てんかんおよびその併発症の治療および予防のためのビンポセチンおよびその誘導体の使用
本発明は、ビンポセチンおよびその化合物から誘導され、同じ効果を奏する誘導体をてんかんおよびその併発症の治療に使用することに関する。我々の研究は、てんかんの２種の実験モデルにおいてインビボで発作時および発作後期間に観察されるてんかん性皮質活動に付随するＡＢＲ波のすべての異常をビンポセチンが阻止すること、ビンポセチンが、作用機構の異なる２種のけいれん誘発剤によって引き起される顕著な聴力損失および特徴的なＥＥＧの変化をも阻止することを示している。これらの知見は、抗てんかん薬としてのビンポセチンの能力が好ましくない二次作用を伴わないことをも示している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんおよびその併発症、とりわけ聴覚路に関連した併発症の治療のためのビンポセチンならびにその化合物から誘導され、同じ効果を奏する誘導体の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
てんかんの一つの大問題は、この疾患が引き起す認知および行動上の有害な転帰（非特許文献１〜４）ならびに現行の抗てんかん薬による処置が引き起す認知および行動上の有害な転帰（非特許文献５〜８）である。
【０００３】
全身てんかんの病態生理において聴性脳幹核が密接に関係していることは、全身てんかん患者で観察される聴性脳幹反応（ＡＢＲ）の後期波の潜伏時間および／または振幅の変化によって示される（非特許文献９〜１４）。薬物を投与されていない動物において２つの痙攣因子によって引き起される急性てんかんには、ＡＢＲの後期波の異常および顕著な聴力低下が伴う（非特許文献１５）。
【０００４】
ＡＢＲは、聴覚刺激後１０ｍｓ（ミリ秒）以内に生起するいくつかの波からなる遠隔電場誘発電位である。ＡＢＲの後期波の変化は、聴性脳幹の特定の核の変性を示すものである（非特許文献１６）ので、ＡＢＲは、後迷路損傷の臨床診断に際して普通に用いられている。さらに、聴覚感度が低下していくときにはＡＢＲを惹起させるのに漸次高い強度（ｄＢ単位で）の刺激が必要とされるので、ＡＢＲ閾値が聴覚感度の臨床診断に用いられている。それゆえ、ＡＢＲ閾値の上昇は、聴力低下を客観的に定量化するものである。
【０００５】
カルバマゼピン、バルプロ酸塩、フェニトイン、フェノバルビタール、クロナゼパムおよびビガバトリンを含めての抗てんかん薬は、ＡＢＲ波の異常ならびに聴覚欠損をも引き起す（非特許文献１７〜２２）。
【０００６】
１９６０年代後半に発見されたビンポセチン（エチル・アポビンカミン−２２−オエート）は、何十年にもわたり、脳血管起源の中枢神経系障害の治療において成功裏に使用されてきた。低酸素症および虚血の動物モデルにおいて、ビンポセチンは、ニューロン損傷に対して有利な効果を示す（非特許文献２３、２４）。
【０００７】
より最近では、ビンポセチンは、先行する動物およびヒトでの研究に基づいて、記憶改善のためにも使用されている（非特許文献２５〜２７）。
【０００８】
ビンポセチンはＮａ＋チャンネル遮断剤である（非特許文献２８）。脳の摘出神経終末において、我々は、シナプス前Ｎａ＋チャンネル透過性の上昇によって引き起される神経伝達物質の放出をビンポセチンが選択的に阻害することを示した（非特許文献２９〜３０）。さらに、我々は、モルモットにおいてインビボ（生体内）で、アミカシン（非特許文献３１）および他のアミノグリコシド系抗生物質（未発表成績）によって引き起されるＡＢＲ波の変化、聴力損失および死亡率をビンポセチンが長期間抑制・阻止することを示した。
【０００９】
てんかんの治療には保障のない医療の必要がある。「旧世代および新世代」のいずれの抗てんかん薬を投与しても、発作抑制にはプラスの作用を奏する（てんかん患者の少なくとも約７０％において）が、認知機能を低下させ（非特許文献３２〜３５）、それが該疾患によって引き起こされた認知機能減退を増悪させる可能性がある（非特許文献３６〜３９）。抗てんかん薬は、また、ＡＢＲ波の変化をも惹起し（非特許文献４０〜４５）、その結果、聴力低下がおこりうる（非特許文献４６）；また、最初の発作ののちに該疾患を予防するについて認めうるほどの影響を生じさせることができない可能性がある（非特許文献４７〜）。
【００１０】
【非特許文献１】Prevey et al.,1998,Epilepsy Res.30:1
【非特許文献２】Jokeit and Ebner,1999,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 67:44
【非特許文献３】Theodore et al.,1999,Neurology 52:132
【非特許文献４】Meador,2001,Epilepsy Behav.2:307
【非特許文献５】Gates,2000,Epilepsy Behav.1:153
【非特許文献６】Kwan and Brodie,2001,Lancet 357:216
【非特許文献７】Brunbech and Sabers,2002,Drugs 62:593
【非特許文献８】Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献９】Rodin et al.,1982,Clin.Electroencephalogr.13:154
【非特許文献１０】Mervaala et al.,1986,Epilepsia 27:542
【００１１】
【非特許文献１１】Phillips et al.,1990,Clin.Electroencephalogr.21:135
【非特許文献１２】Soliman et al.,1993,Ear Hear 14:235
【非特許文献１３】コウサカ et al.,1999,Brain Res.837:277
【非特許文献１４】コウサカ et al.,2001,Brain Res.903:53
【非特許文献１５】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献１６】Hughes,J.R.,Fino,J.J.,1985,J.Clin.Neurophysiol.2:355
【非特許文献１７】Mervaala et al.,1987,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.68:475
【非特許文献１８】Armon et al.,1990,Neurology 40:1896
【非特許文献１９】ヒロセ et al.,1990,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.75:543
【非特許文献２０】Yuksel et al.,1995,Childs Nerv.Syst.11:474
【００１２】
【非特許文献２１】De la Cruz and Bance,1999,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.125:225
【非特許文献２２】Zgorzalewicz and Galas-Zgorzalewicz,2000,Clin.Neurophysiol.111:2150
【非特許文献２３】King,1987,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.286:299
【非特許文献２４】アラキ et al.,1990,Res.Exp.Med.190:19
【非特許文献２５】Subhan and Hindmarch,1985,Eur.J.Clin.Pharmacol.28:567
【非特許文献２６】Bhatti and Hindmarch,1987,Int,Clin.Psychopharmacol.2:325
【非特許文献２７】DeNoble,1987,Pharmacol.Biochem.Behav.26:183
【非特許文献２８】Erdo et al.,1996,Europ.J.Pharmacol.314:69
【非特許文献２９】Sitges and Nekrassov,1999,Neurochem.Res.24:1587
【非特許文献３０】Trejo et al.,2001,Brain Res.909:59
【００１３】
【非特許文献３１】Nekrassov and Sitges,2000,Brain Res.868:222
【非特許文献３２】Vermeulen and Aldenkamp,1995,Epilepsy Res.22:65
【非特許文献３３】Gates,2000,Epilepsy Behav.1:153
【非特許文献３４】Brunbech and Sabers,2002,Drugs 62:593
【非特許文献３５】Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献３６】Prevey et al.,1998,Epilepsy Res.30:1
【非特許文献３７】Jokeit and Ebner,1999,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 67:44
【非特許文献３８】Theodore et al.,1999,Neurology 52:132
【非特許文献３９】Meador,2001,Epilepsy Behav.2:307
【非特許文献４０】Mervaala et al.,1987,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.68:475
【００１４】
【非特許文献４１】Armon et al.,1990,Neurology 40:1896
【非特許文献４２】ヒロセ et al.,1990,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.75:543
【非特許文献４３】Yuksel et al.,1995,Childs Nerv.Syst.11;474
【非特許文献４４】De la Cruz and Bance,1999,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.125:225
【非特許文献４５】Zgorzalewicz and Galas-Zgorzalewicz,2000,Clin.Neurophysiol.111:2150
【非特許文献４６】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献４７】Hernandez,1997,Trends Pharmacol.Sci.18:59
【非特許文献４８】Temkin et al.,2001,Drugs 61:1045;Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献４９】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献５０】Wada and Starr,1983,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.56:326;56:340;56:352
【非特許文献５１】Tollin,2003,Neuroscientist 9:127
【非特許文献５２】Hindmarch et al.,1991,Int.Clin.Psychopharmacol.6:31
【非特許文献５３】Nekrassov and Sitges,2000,Brain Res.868:222
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在入手可能な抗てんかん薬は、多くの場合に、日常生活を限定する重大な変化のゆえに、患者らを処置の中断に導くようないくつかの有害な二次的効果を引き起す。
【００１６】
本発明は、てんかんの治療における好ましい薬剤の調製のために、ビンポセチンおよびその化合物から誘導され、同じ効果を奏する誘導体を使用することに関する。本発明は、発作時および発作後の期間の皮質のてんかん性活動を阻止し、該疾患により惹起され、現行の抗てんかん薬によって増悪させられるもっとも重要な諸障害を予防するためのビンポセチンの有益な作用を記述する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
以前の研究で、我々は、ＡＢＲの後期波のパラメータ（振幅および潜伏時間）の異常として反映されるところの上オリーブ複合体の外側核および内側核の活動の変化がてんかんによって引き起される聴力低下と関連していることを示した（非特許文献４９）。
【００１８】
本発明は、てんかんの２種の実験動物モデルにおいてインビボで観察される後期ＡＢＲ波の振幅および潜伏時間の変化ならびに聴力低下および特徴的なてんかん性皮質活動をビンポセチンが阻止することを実証するものである。
【００１９】
てんかんは、実験動物において、インビボで、脳抑制性伝達を低下させるかまたは脳興奮性伝達を増大させることによって誘発できる。これは、それぞれＧＡＢＡ拮抗物質、ＰＴＺまたはグルタミン酸放出因子、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）の注射によって達成できる。モルモットでの我々の結果は、ＰＴＺの注射の４時間前または４−ＡＰ注射の１時間前にビンポセチンを２ｍｇ／ｋｇの濃度で腹腔内投与するとき、これらのけいれん誘発物質のいずれもが、後期ＡＢＲ波の振幅および潜伏時間の変化を惹起できず、聴力低下を生じさせることもできず、てんかん性皮質活動を引き起すこともできないことを示している。
【００２０】
モルモットにおいては、ＡＢＲのＰ３およびＰ４波が、それぞれ、内側および外側上オリーブ核の活動を表わす（非特許文献５０）。上オリーブの核のうち、Ｐ４発生器が音源位置確認において決定力がある（非特許文献５１）。ＡＢＲのこれらの後期波における変化は、後迷路性変調を示すものである。ビンポセチンは、ＰＴＺまたは４−ＡＰによって誘起される後迷路性異常（Ｐ３および／またはＰ４パラメータの変化により証明される）をすべて消去し、これによって、両けいれん誘発剤によって誘起される聴力低下を阻止する。
【００２１】
現在利用可能な抗てんかん薬は、ＡＢＲ波の諸パラメータの変化および聴覚欠損を引き起すが、これは、当該疾患によって誘発される異常および聴力損失を増悪させる可能性がある。抗てんかん薬の投与は、発作の制御には積極的な効果を奏するが、好ましくない二次作用をも生じ、それらのうちでも、認知能低下および聴力損失が特に重要である。ビンポセチンはよく忍容され、ヒトにおいて６０ｍｇ／日という高用量でも禁忌がない（非特許文献５２）。我々の結果は、ビンポセチンが、妥当な用量（２ｍｇ／ｋｇ）で、ＰＴＺおよび４−ＡＰによって誘発される発作時および発作後の皮質活動ならびにそれら２種のけいれん誘発剤によって引き起される聴力損失を完全に無にすることを示している。てんかんおよび古典的抗てんかん薬が及ぼす聴力損失ないしは低下が認知に及ぼす寄与がビンポセチンによって阻止されるが、このことは、ビンポセチンを抗てんかん薬として使用することが古典的抗てんかん治療法よりも有利であることを示している。
【００２２】
現行の抗てんかん薬のもう一つの問題は、てんかん誘発または当該疾患の進行に対してそれらが目立った影響を及ぼせないことである。先の研究で、我々は、ビンポセチンが、高用量のアミカシンでの処置により誘発されるＡＢＲ波の変化、聴力損失および死亡率に対して長期間（半年以上）の保護作用を及ぼすことを示した（非特許文献５３）が、このことは、ビンポセチンがてんかんの治療において重要な予防作用をも奏しうることを示唆している。
【００２３】
要約すると、我々の知見は、発作時および発作後の期間のてんかん性皮質活動ならびに結果として聴力損失をもたらし、てんかんおよび利用可能な抗てんかん薬の認知に対する好ましくない作用に寄与するＡＢＲ波の変化をビンポセチンが阻止することを示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
初期体重が３４９±３８ｇの雄性着色成熟モルモットで実験を行なった。ＡＢＲ記録を用いて各動物の聴覚状態を評価し、ＥＥＧ記録を用いて皮質興奮性の変化を評価した。ＡＢＲおよびＥＥＧの記録は、我々が先に報告した方法（非特許文献４６）に従って得た。すべての実験操作法が、動物の使用および保護に関する研究施設内委員会によって承認された。
【００２５】
麻酔動物において３つのタイプの記録、すなわち高強度（１００ｄＢ）の刺激によって誘発させたＡＢＲの記録、聴覚閾値決定のためのＡＢＲの記録およびＥＥＧの記録を行なった。
【００２６】
ＡＢＲ波パラメータの測定。４および８ｋＨｚの純音周波数での１００ｄＢの刺激によって誘発させたＡＢＲの各波成分の潜伏時間および振幅を、それぞれの特定時点で異なる実験条件下で得たすべてのＡＢＲ記録において測定した。各ＡＢＲ波の潜伏時間（ｍｓ（ミリ秒）単位）とは、聴覚刺激の開始と当該波の正のピークとの間の時間間隔のことである。刺激の開始は、図１の記録の最下部の縦の矢印で示されている。ＡＢＲの各波のピーク振幅（μＶ単位）は、当該波の正のピークと参照基線（図１における刺激と最初のＡＢＲ波の出現との間の軌跡）との差である。
【００２７】
ＡＢＲ閾値の測定。徐々に強度（ｄＢ単位）を低下させながらの刺激によって誘発させたＡＢＲ記録を用いて、聴覚閾値を求めた。該閾値は、ＡＢＲのＰ３波が３回の連続した試行においてなお記録できた最低刺激強度（ｄＢ単位）であると定義する。
【００２８】
スチューデントのｔ検定を用いて、けいれん誘発剤注射前の結果と注射後の特定時点での結果との差を評価した。すべての測定について、統計的有意性判断基準はＰ≦０．０５であった。すべてのデータは平均±平均の標準誤差として表現している。各図および表において、統計的有意差を示すのに、＊なる記号を用いている。
【実施例１】
【００２９】
脳抑制性伝達の低下に由来するてんかんにより誘発されたＡＢＲおよびＥＥＧ記録の変化に対するビンポセチンの影響を試験するのに用いた実験計画。
この研究には、８匹の雄性モルモットを参加させた。ＰＴＺを食塩水に溶解させ、ビンポセチンは、酸性化し（ＨＣｌで）、ｐＨ４に調整した（ＮａＯＨで）食塩水に溶解させた。モルモットに担体（ビンポセチンの溶解に用いた酸性化食塩水）を注射してから４時間後に、動物に麻酔をほどこし、けいれん誘発剤ＰＴＺの注射（腹腔内）に先立ち、最初の一組のＡＢＲおよびＥＥＧの記録をとった。動物にＰＴＺ（１００ｍｇ／ｋｇ）を注射し、ＰＴＺ注射の約２分後（発作期間）にＥＥＧ記録をとった。つぎに、発作後期間内の特定の諸時点で他の系列のＡＢＲおよびＥＥＧ記録をとった。２週間後に、同じ系列の記録をとったが、担体に代えて、ＰＴＺ注射の４時間前にビンポセチン（２ｍｇ／ｋｇ）を動物に注射した。
【００３０】
つぎの表は、ＰＴＺにより誘発されたＰ４波ピーク振幅の減少をビンポセチンが阻止することを示している。対照動物（担体を予備注射した）では、２つの音響周波数（８および４ｋＨｚ）での１００ｄＢの刺激によって誘発されるＡＢＲのＰ４波の振幅が、ＰＴＺによって漸次減少させられる（左欄）が、ビンポセチンを予備注射した動物では、ＰＴＺによって引き起されるＰ４振幅の減少が認められない（右欄）。表に示した値は，けいれん誘発剤（ＰＴＺ）注射の前および注射後の指定時点で８動物から得られたμＶ単位でのＰ４波振幅の平均±標準誤差である。
【００３１】
【表１】
【００３２】
ビンポセチンは、また、４および８ｋＨｚの音響周波数での１００ｄＢの刺激によって誘発されるＡＢＲのＰ２、Ｐ３およびＰ４波の潜伏時間がＰＴＺ注射後に増大するのを阻止する（図２）。
【００３３】
つぎの表は、けいれん誘発剤ＰＴＺによって引き起される聴力損失をビンポセチンが阻止することを示している。ＰＴＺによって引き起される４および８ｋＨｚ音響周波数での聴覚閾値の顕著な上昇（左欄）が、ＰＴＺ投与前にビンポセチンを予備注射した動物では生じない（右欄）。表に示した値は、８動物で得られたｄＢ単位での閾値の平均±標準誤差である。
【００３４】
【表２】
【００３５】
ビンポセチンは、ＰＴＺが引き起すＥＥＧ上でのすべての変化を阻止する。ＰＴＺを注射した麻酔動物はすべて全身発作を起した。ＥＥＧ記録における反復性高振幅スパイク（棘波）状鋭波の活動によって特徴付けられる発作活動の発現は、ＰＴＺ注射後の最初の２分間以内に突然現われる。けいれんの間に麻酔動物においてＰＴＺにより引き起される皮質活動のこの突然の変化に続いて、高振幅の律動性のスパイク状突発波を特徴とする典型的な皮質活動パターンが現われる。けいれんの伴わない、この典型的な皮質活動パターンの持続時間を、発作後期間と呼ぶ。
【００３６】
ビンポセチンは、発作時および発作後期間にわたりＰＴＺによって誘発された皮質活動の変化を完全に阻止する。
【００３７】
図３および４の一番上の記録は、対照条件下での（すなわちＰＴＺ注射前の）特徴的なＥＥＧ記録を示す。担体を予備注射した動物におけるＰＴＺの注射から約２分後にＥＥＧに引き起される劇的な変化（発作期間）は、ビンポセチンを予備注射した動物にＰＴＺを注射するときには消失する（図３）。同様に、ＰＴＺの注射から１０、２０、３０および５０分後にＰＴＺによって引き起される変化（図４ａ）が、ビンポセチンを予備注射した動物では消失する（図４ｂ）。
【実施例２】
【００３８】
脳興奮性伝達の増大により誘発されるＡＢＲおよびＥＥＧ記録の変化に対するビンポセチンの影響を試験するために用いた実験計画。
５匹のモルモットを試験に参加させた。担体（ビンポセチンを溶解させるために用いた酸性化食塩水）をモルモットに注射してから１時間後に、動物を麻酔し、けいれん誘発剤４−ＡＰの注射（腹腔内）に先立ち、最初の１組のＡＢＲおよびＥＥＧ記録を行なった。動物に４−ＡＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を注射し、４−ＡＰの注射から約２０分後（発作期間）にＥＥＧを記録した。つぎに、発作後期間内の特定の諸時点で他の系列のＡＢＲおよびＥＥＧを記録した。２週間後に、担体に代えて、４−ＡＰの注射の１時間前にビンポセチン（２ｍｇ／ｋｇ）を動物に注射して、同じ諸系列の記録を反復した。
【００３９】
ビンポセチンは、４−ＡＰにより誘発されるＰ３およびＰ４波の振幅の変化をも阻止する。たとえば、対照動物において４−ＡＰにより引き起されるＡＢＲのＰ３波の振幅の漸次の増大（図５ａ）が、ビンポセチン処置動物では消失され（図５ｂ）、対照動物で４−ＡＰにより引き起されるＰ４振幅の減少（図５ｃ）が、ビンポセチン処置動物では顕著に減少する（図５ｄ）。
【００４０】
つぎの表は、対照動物において４−ＡＰの注射後の所定の諸時点で観察されるところの４および８ｋＨｚの音響周波数での１００ｄＢの刺激が誘発するＡＢＲのＰ４波の潜伏時間の延長（左欄）が、ビンポセチン予備処理動物で４−ＡＰを注射するときにはなくなる（右欄）ことを示している。
【００４１】
【表３】
【００４２】
ビンポセチンは、４−ＡＰが引き起す聴力損失を阻止する。つぎの表は、対照動物において４−ＡＰが誘発する８および４ｋＨｚの音響周波数での聴覚閾値の上昇（左欄）が、ビンポセチン処置動物ではなくなる（右欄）ことを示している。
【００４３】
【表４】
【００４４】
ビンポセチンは、ＥＥＧにおいて４−ＡＰが誘発するすべての変化を阻止する。４−ＡＰを注射したすべての麻酔動物が、４−ＡＰの注射から約２０分後に現われるＥＥＧ記録上の反復性の高振幅スパイク状鋭波活動によって特徴付けられる全身発作を起した。発作期間中に４−ＡＰが誘発する皮質活動上のこの変化に続いて、４−ＡＰの注射から約１時間後にＥＥＧ上に現われる高振幅の孤立性スパイクを特徴とする発作後期間が現われる。ビンポセチンは、発作時および発作後の両期間の４−ＡＰが誘発する皮質活動の変化を完全に阻止する。
【００４５】
図６のそれぞれの上の方の記録は、担体を予備注射した動物（ａ）およびビンポセチンを予備注射した動物（ｂ）において４−ＡＰ注射前に測定した特徴的なＥＥＧ記録を示す。発作期間に４−ＡＰが誘発した変化を図６ａの二番目の記録に示す。ビンポセチン処置動物では、４−ＡＰは発作活動を誘発させることができなかった（図６ｂの二番目の記録）。図７ａは、４−ＡＰが惹起した発作後活動を示すが、これが、ビンポセチン予備処理動物にけいれん誘発剤（４−ＡＰ）を注射したときには、なくなっている（図７ｂ）。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）注射前の代表的な動物（ａ）において、ＰＴＺの４時間前に担体を予備注射した動物（ｂ）においてＰＴＺ注射５０分後に、ならびにＰＴＺの４時間前にビンポセチンを予備注射した動物（ｃ）においてＰＴＺ注射５０分後にそれぞれ作成したＡＢＲ記録を示す。各動物は、矢印によって示されている高周波数（８ｋＨｚ）、高強度（１００ｄＢ）の純音単耳刺激を受けた。
【図２】図２は、ＰＴＺによって誘発されたＡＢＲのＰ２、Ｐ３およびＰ４波の潜伏時間の増大をビンポセチンが阻止することを示している。音響周波数８ｋＨｚ（左側のグラフ）および４ｋＨｚ（右側のグラフ）での１００ｄＢの刺激によって誘発されるそれらの波の潜伏時間は、担体を予備注射された対照動物（黒丸）および２ｍｇ／ｋｇのビンポセチンを予備注射された動物（白抜きの丸）において、ＰＴＺの注射前（Ｂｅｆ．）および注射１０、２０、３０および５０分後に測定した。結果は、動物８個体の平均±ＳＥＭ（標準偏差）値である。
【図３】図３は、発作期間中にＰＴＺにより引き起される脳電図（ＥＥＧ；脳波）の変化をビンポセチンが阻止することを示している。図示したＥＥＧは、ＰＴＺ注射前の代表的動物において（上方の記録）、ＰＴＺより４時間前に担体を予備注射した動物（中央の記録）またはＰＴＺより４時間前にビンポセチンを予備注射した動物（下方の記録）においてＰＴＺ注射の約２分後に記録したものである。
【図４】図４は、ＰＴＺにより引き起される発作後の期間のＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。ＥＥＧは、ＰＴＺ注射の前に担体を予備注射された（一番上の記録）およびＰＴＺ注射から１０、２０、３０および５０分後の代表的動物で記録された。また、ＰＴＺ注射の前にビンポセチンを予備注射された（一番上の記録）およびＰＴＺ注射から１０、２０、３０および５０分後の代表的動物で記録された。
【図５】図５は、別のけいれん誘発剤４−アミノピリジン（４−ＡＰ）によって誘発された後期ＡＢＲ波の振幅の変化をビンポセチンが阻止することを示している。それらのＡＢＲは、８ｋＨｚで１００ｄＢの刺激によって誘発された。対照動物（ａ）において４−ＡＰの注射後に観測されるＡＢＲのＰ３波の振幅の漸次の振幅増大が、ビンポセチンを予備注射した動物（ｂ）では消去され、対象動物（ｃ）で４−ＡＰの注射後に観測されるＡＢＲのＰ４波の振幅の顕著な低減が、ビンポセチン投与動物（ｄ）では顕著に減少することを示している。
【図６】図６は、発作期間に４−ＡＰにより誘発されたＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。（ａ）に示したＥＥＧは、担体を予備注射した動物において４−ＡＰの注射前および注射から約２０分後の代表的動物で記録したものである。（ｂ）に示したＥＥＧは、２ｍｇ／ｋｇのビンポセチンを予備注射した動物において４−ＡＰの注射前および注射から約２０分後の代表的動物で記録したものである。
【図７】図７は、４−ＡＰによって誘発される発作後の期間のＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。（ａ）に示したＥＥＧは、担体を予備注射した代表的動物において、４−ＡＰの注射の前（一番上の記録）および注射から３０、６０および８０分後に記録したものである。（ｂ）に示したＥＥＧは、ビンポセチンを予備注射した代表的動物において、４−ＡＰの注射の前（一番上の記録）および注射から３０、６０および８０分後に記録したものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんおよびその併発症、とりわけ聴覚路に関連した併発症の治療のためのビンポセチンならびにその化合物から誘導され、同じ効果を奏する誘導体の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
てんかんの一つの大問題は、この疾患が引き起す認知および行動上の有害な転帰（非特許文献１〜４）ならびに現行の抗てんかん薬による処置が引き起す認知および行動上の有害な転帰（非特許文献５〜８）である。
【０００３】
全身てんかんの病態生理において聴性脳幹核が密接に関係していることは、全身てんかん患者で観察される聴性脳幹反応（ＡＢＲ）の後期波の潜伏時間および／または振幅の変化によって示される（非特許文献９〜１４）。薬物を投与されていない動物において２つの痙攣因子によって引き起される急性てんかんには、ＡＢＲの後期波の異常および顕著な聴力低下が伴う（非特許文献１５）。
【０００４】
ＡＢＲは、聴覚刺激後１０ｍｓ（ミリ秒）以内に生起するいくつかの波からなる遠隔電場誘発電位である。ＡＢＲの後期波の変化は、聴性脳幹の特定の核の変性を示すものである（非特許文献１６）ので、ＡＢＲは、後迷路損傷の臨床診断に際して普通に用いられている。さらに、聴覚感度が低下していくときにはＡＢＲを惹起させるのに漸次高い強度（ｄＢ単位で）の刺激が必要とされるので、ＡＢＲ閾値が聴覚感度の臨床診断に用いられている。それゆえ、ＡＢＲ閾値の上昇は、聴力低下を客観的に定量化するものである。
【０００５】
カルバマゼピン、バルプロ酸塩、フェニトイン、フェノバルビタール、クロナゼパムおよびビガバトリンを含めての抗てんかん薬は、ＡＢＲ波の異常ならびに聴覚欠損をも引き起す（非特許文献１７〜２２）。
【０００６】
１９６０年代後半に発見されたビンポセチン（エチル・アポビンカミン−２２−オエート）は、何十年にもわたり、脳血管起源の中枢神経系障害の治療において成功裏に使用されてきた。低酸素症および虚血の動物モデルにおいて、ビンポセチンは、ニューロン損傷に対して有利な効果を示す（非特許文献２３、２４）。
【０００７】
より最近では、ビンポセチンは、先行する動物およびヒトでの研究に基づいて、記憶改善のためにも使用されている（非特許文献２５〜２７）。
【０００８】
ビンポセチンはＮａ＋チャンネル遮断剤である（非特許文献２８）。脳の摘出神経終末において、我々は、シナプス前Ｎａ＋チャンネル透過性の上昇によって引き起される神経伝達物質の放出をビンポセチンが選択的に阻害することを示した（非特許文献２９〜３０）。さらに、我々は、モルモットにおいてインビボ（生体内）で、アミカシン（非特許文献３１）および他のアミノグリコシド系抗生物質（未発表成績）によって引き起されるＡＢＲ波の変化、聴力損失および死亡率をビンポセチンが長期間抑制・阻止することを示した。
【０００９】
てんかんの治療には保障のない医療の必要がある。「旧世代および新世代」のいずれの抗てんかん薬を投与しても、発作抑制にはプラスの作用を奏する（てんかん患者の少なくとも約７０％において）が、認知機能を低下させ（非特許文献３２〜３５）、それが該疾患によって引き起こされた認知機能減退を増悪させる可能性がある（非特許文献３６〜３９）。抗てんかん薬は、また、ＡＢＲ波の変化をも惹起し（非特許文献４０〜４５）、その結果、聴力低下がおこりうる（非特許文献４６）；また、最初の発作ののちに該疾患を予防するについて認めうるほどの影響を生じさせることができない可能性がある（非特許文献４７〜）。
【００１０】
【非特許文献１】Prevey et al.,1998,Epilepsy Res.30:1
【非特許文献２】Jokeit and Ebner,1999,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 67:44
【非特許文献３】Theodore et al.,1999,Neurology 52:132
【非特許文献４】Meador,2001,Epilepsy Behav.2:307
【非特許文献５】Gates,2000,Epilepsy Behav.1:153
【非特許文献６】Kwan and Brodie,2001,Lancet 357:216
【非特許文献７】Brunbech and Sabers,2002,Drugs 62:593
【非特許文献８】Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献９】Rodin et al.,1982,Clin.Electroencephalogr.13:154
【非特許文献１０】Mervaala et al.,1986,Epilepsia 27:542
【００１１】
【非特許文献１１】Phillips et al.,1990,Clin.Electroencephalogr.21:135
【非特許文献１２】Soliman et al.,1993,Ear Hear 14:235
【非特許文献１３】コウサカ et al.,1999,Brain Res.837:277
【非特許文献１４】コウサカ et al.,2001,Brain Res.903:53
【非特許文献１５】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献１６】Hughes,J.R.,Fino,J.J.,1985,J.Clin.Neurophysiol.2:355
【非特許文献１７】Mervaala et al.,1987,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.68:475
【非特許文献１８】Armon et al.,1990,Neurology 40:1896
【非特許文献１９】ヒロセ et al.,1990,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.75:543
【非特許文献２０】Yuksel et al.,1995,Childs Nerv.Syst.11:474
【００１２】
【非特許文献２１】De la Cruz and Bance,1999,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.125:225
【非特許文献２２】Zgorzalewicz and Galas-Zgorzalewicz,2000,Clin.Neurophysiol.111:2150
【非特許文献２３】King,1987,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.286:299
【非特許文献２４】アラキ et al.,1990,Res.Exp.Med.190:19
【非特許文献２５】Subhan and Hindmarch,1985,Eur.J.Clin.Pharmacol.28:567
【非特許文献２６】Bhatti and Hindmarch,1987,Int,Clin.Psychopharmacol.2:325
【非特許文献２７】DeNoble,1987,Pharmacol.Biochem.Behav.26:183
【非特許文献２８】Erdo et al.,1996,Europ.J.Pharmacol.314:69
【非特許文献２９】Sitges and Nekrassov,1999,Neurochem.Res.24:1587
【非特許文献３０】Trejo et al.,2001,Brain Res.909:59
【００１３】
【非特許文献３１】Nekrassov and Sitges,2000,Brain Res.868:222
【非特許文献３２】Vermeulen and Aldenkamp,1995,Epilepsy Res.22:65
【非特許文献３３】Gates,2000,Epilepsy Behav.1:153
【非特許文献３４】Brunbech and Sabers,2002,Drugs 62:593
【非特許文献３５】Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献３６】Prevey et al.,1998,Epilepsy Res.30:1
【非特許文献３７】Jokeit and Ebner,1999,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 67:44
【非特許文献３８】Theodore et al.,1999,Neurology 52:132
【非特許文献３９】Meador,2001,Epilepsy Behav.2:307
【非特許文献４０】Mervaala et al.,1987,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.68:475
【００１４】
【非特許文献４１】Armon et al.,1990,Neurology 40:1896
【非特許文献４２】ヒロセ et al.,1990,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.75:543
【非特許文献４３】Yuksel et al.,1995,Childs Nerv.Syst.11;474
【非特許文献４４】De la Cruz and Bance,1999,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.125:225
【非特許文献４５】Zgorzalewicz and Galas-Zgorzalewicz,2000,Clin.Neurophysiol.111:2150
【非特許文献４６】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献４７】Hernandez,1997,Trends Pharmacol.Sci.18:59
【非特許文献４８】Temkin et al.,2001,Drugs 61:1045;Schmidt,2002,Epilepsy Res.50:21
【非特許文献４９】Nekrassov and Sitges,2003,Epilepsy Res.53:245
【非特許文献５０】Wada and Starr,1983,Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.56:326;56:340;56:352
【非特許文献５１】Tollin,2003,Neuroscientist 9:127
【非特許文献５２】Hindmarch et al.,1991,Int.Clin.Psychopharmacol.6:31
【非特許文献５３】Nekrassov and Sitges,2000,Brain Res.868:222
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在入手可能な抗てんかん薬は、多くの場合に、日常生活を限定する重大な変化のゆえに、患者らを処置の中断に導くようないくつかの有害な二次的効果を引き起す。
【００１６】
本発明は、てんかんの治療における好ましい薬剤の調製のために、ビンポセチンおよびその化合物から誘導され、同じ効果を奏する誘導体を使用することに関する。本発明は、発作時および発作後の期間の皮質のてんかん性活動を阻止し、該疾患により惹起され、現行の抗てんかん薬によって増悪させられるもっとも重要な諸障害を予防するためのビンポセチンの有益な作用を記述する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
以前の研究で、我々は、ＡＢＲの後期波のパラメータ（振幅および潜伏時間）の異常として反映されるところの上オリーブ複合体の外側核および内側核の活動の変化がてんかんによって引き起される聴力低下と関連していることを示した（非特許文献４９）。
【００１８】
本発明は、てんかんの２種の実験動物モデルにおいてインビボで観察される後期ＡＢＲ波の振幅および潜伏時間の変化ならびに聴力低下および特徴的なてんかん性皮質活動をビンポセチンが阻止することを実証するものである。
【００１９】
てんかんは、実験動物において、インビボで、脳抑制性伝達を低下させるかまたは脳興奮性伝達を増大させることによって誘発できる。これは、それぞれＧＡＢＡ拮抗物質、ＰＴＺまたはグルタミン酸放出因子、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）の注射によって達成できる。モルモットでの我々の結果は、ＰＴＺの注射の４時間前または４−ＡＰ注射の１時間前にビンポセチンを２ｍｇ／ｋｇの濃度で腹腔内投与するとき、これらのけいれん誘発物質のいずれもが、後期ＡＢＲ波の振幅および潜伏時間の変化を惹起できず、聴力低下を生じさせることもできず、てんかん性皮質活動を引き起すこともできないことを示している。
【００２０】
モルモットにおいては、ＡＢＲのＰ３およびＰ４波が、それぞれ、内側および外側上オリーブ核の活動を表わす（非特許文献５０）。上オリーブの核のうち、Ｐ４発生器が音源位置確認において決定力がある（非特許文献５１）。ＡＢＲのこれらの後期波における変化は、後迷路性変調を示すものである。ビンポセチンは、ＰＴＺまたは４−ＡＰによって誘起される後迷路性異常（Ｐ３および／またはＰ４パラメータの変化により証明される）をすべて消去し、これによって、両けいれん誘発剤によって誘起される聴力低下を阻止する。
【００２１】
現在利用可能な抗てんかん薬は、ＡＢＲ波の諸パラメータの変化および聴覚欠損を引き起すが、これは、当該疾患によって誘発される異常および聴力損失を増悪させる可能性がある。抗てんかん薬の投与は、発作の制御には積極的な効果を奏するが、好ましくない二次作用をも生じ、それらのうちでも、認知能低下および聴力損失が特に重要である。ビンポセチンはよく忍容され、ヒトにおいて６０ｍｇ／日という高用量でも禁忌がない（非特許文献５２）。我々の結果は、ビンポセチンが、妥当な用量（２ｍｇ／ｋｇ）で、ＰＴＺおよび４−ＡＰによって誘発される発作時および発作後の皮質活動ならびにそれら２種のけいれん誘発剤によって引き起される聴力損失を完全に無にすることを示している。てんかんおよび古典的抗てんかん薬が及ぼす聴力損失ないしは低下が認知に及ぼす寄与がビンポセチンによって阻止されるが、このことは、ビンポセチンを抗てんかん薬として使用することが古典的抗てんかん治療法よりも有利であることを示している。
【００２２】
現行の抗てんかん薬のもう一つの問題は、てんかん誘発または当該疾患の進行に対してそれらが目立った影響を及ぼせないことである。先の研究で、我々は、ビンポセチンが、高用量のアミカシンでの処置により誘発されるＡＢＲ波の変化、聴力損失および死亡率に対して長期間（半年以上）の保護作用を及ぼすことを示した（非特許文献５３）が、このことは、ビンポセチンがてんかんの治療において重要な予防作用をも奏しうることを示唆している。
【００２３】
要約すると、我々の知見は、発作時および発作後の期間のてんかん性皮質活動ならびに結果として聴力損失をもたらし、てんかんおよび利用可能な抗てんかん薬の認知に対する好ましくない作用に寄与するＡＢＲ波の変化をビンポセチンが阻止することを示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
初期体重が３４９±３８ｇの雄性着色成熟モルモットで実験を行なった。ＡＢＲ記録を用いて各動物の聴覚状態を評価し、ＥＥＧ記録を用いて皮質興奮性の変化を評価した。ＡＢＲおよびＥＥＧの記録は、我々が先に報告した方法（非特許文献４６）に従って得た。すべての実験操作法が、動物の使用および保護に関する研究施設内委員会によって承認された。
【００２５】
麻酔動物において３つのタイプの記録、すなわち高強度（１００ｄＢ）の刺激によって誘発させたＡＢＲの記録、聴覚閾値決定のためのＡＢＲの記録およびＥＥＧの記録を行なった。
【００２６】
ＡＢＲ波パラメータの測定。４および８ｋＨｚの純音周波数での１００ｄＢの刺激によって誘発させたＡＢＲの各波成分の潜伏時間および振幅を、それぞれの特定時点で異なる実験条件下で得たすべてのＡＢＲ記録において測定した。各ＡＢＲ波の潜伏時間（ｍｓ（ミリ秒）単位）とは、聴覚刺激の開始と当該波の正のピークとの間の時間間隔のことである。刺激の開始は、図１の記録の最下部の縦の矢印で示されている。ＡＢＲの各波のピーク振幅（μＶ単位）は、当該波の正のピークと参照基線（図１における刺激と最初のＡＢＲ波の出現との間の軌跡）との差である。
【００２７】
ＡＢＲ閾値の測定。徐々に強度（ｄＢ単位）を低下させながらの刺激によって誘発させたＡＢＲ記録を用いて、聴覚閾値を求めた。該閾値は、ＡＢＲのＰ３波が３回の連続した試行においてなお記録できた最低刺激強度（ｄＢ単位）であると定義する。
【００２８】
スチューデントのｔ検定を用いて、けいれん誘発剤注射前の結果と注射後の特定時点での結果との差を評価した。すべての測定について、統計的有意性判断基準はＰ≦０．０５であった。すべてのデータは平均±平均の標準誤差として表現している。各図および表において、統計的有意差を示すのに、＊なる記号を用いている。
【実施例１】
【００２９】
脳抑制性伝達の低下に由来するてんかんにより誘発されたＡＢＲおよびＥＥＧ記録の変化に対するビンポセチンの影響を試験するのに用いた実験計画。
この研究には、８匹の雄性モルモットを参加させた。ＰＴＺを食塩水に溶解させ、ビンポセチンは、酸性化し（ＨＣｌで）、ｐＨ４に調整した（ＮａＯＨで）食塩水に溶解させた。モルモットに担体（ビンポセチンの溶解に用いた酸性化食塩水）を注射してから４時間後に、動物に麻酔をほどこし、けいれん誘発剤ＰＴＺの注射（腹腔内）に先立ち、最初の一組のＡＢＲおよびＥＥＧの記録をとった。動物にＰＴＺ（１００ｍｇ／ｋｇ）を注射し、ＰＴＺ注射の約２分後（発作期間）にＥＥＧ記録をとった。つぎに、発作後期間内の特定の諸時点で他の系列のＡＢＲおよびＥＥＧ記録をとった。２週間後に、同じ系列の記録をとったが、担体に代えて、ＰＴＺ注射の４時間前にビンポセチン（２ｍｇ／ｋｇ）を動物に注射した。
【００３０】
つぎの表は、ＰＴＺにより誘発されたＰ４波ピーク振幅の減少をビンポセチンが阻止することを示している。対照動物（担体を予備注射した）では、２つの音響周波数（８および４ｋＨｚ）での１００ｄＢの刺激によって誘発されるＡＢＲのＰ４波の振幅が、ＰＴＺによって漸次減少させられる（左欄）が、ビンポセチンを予備注射した動物では、ＰＴＺによって引き起されるＰ４振幅の減少が認められない（右欄）。表に示した値は，けいれん誘発剤（ＰＴＺ）注射の前および注射後の指定時点で８動物から得られたμＶ単位でのＰ４波振幅の平均±標準誤差である。
【００３１】
【表１】
【００３２】
ビンポセチンは、また、４および８ｋＨｚの音響周波数での１００ｄＢの刺激によって誘発されるＡＢＲのＰ２、Ｐ３およびＰ４波の潜伏時間がＰＴＺ注射後に増大するのを阻止する（図２）。
【００３３】
つぎの表は、けいれん誘発剤ＰＴＺによって引き起される聴力損失をビンポセチンが阻止することを示している。ＰＴＺによって引き起される４および８ｋＨｚ音響周波数での聴覚閾値の顕著な上昇（左欄）が、ＰＴＺ投与前にビンポセチンを予備注射した動物では生じない（右欄）。表に示した値は、８動物で得られたｄＢ単位での閾値の平均±標準誤差である。
【００３４】
【表２】
【００３５】
ビンポセチンは、ＰＴＺが引き起すＥＥＧ上でのすべての変化を阻止する。ＰＴＺを注射した麻酔動物はすべて全身発作を起した。ＥＥＧ記録における反復性高振幅スパイク（棘波）状鋭波の活動によって特徴付けられる発作活動の発現は、ＰＴＺ注射後の最初の２分間以内に突然現われる。けいれんの間に麻酔動物においてＰＴＺにより引き起される皮質活動のこの突然の変化に続いて、高振幅の律動性のスパイク状突発波を特徴とする典型的な皮質活動パターンが現われる。けいれんの伴わない、この典型的な皮質活動パターンの持続時間を、発作後期間と呼ぶ。
【００３６】
ビンポセチンは、発作時および発作後期間にわたりＰＴＺによって誘発された皮質活動の変化を完全に阻止する。
【００３７】
図３および４の一番上の記録は、対照条件下での（すなわちＰＴＺ注射前の）特徴的なＥＥＧ記録を示す。担体を予備注射した動物におけるＰＴＺの注射から約２分後にＥＥＧに引き起される劇的な変化（発作期間）は、ビンポセチンを予備注射した動物にＰＴＺを注射するときには消失する（図３）。同様に、ＰＴＺの注射から１０、２０、３０および５０分後にＰＴＺによって引き起される変化（図４ａ）が、ビンポセチンを予備注射した動物では消失する（図４ｂ）。
【実施例２】
【００３８】
脳興奮性伝達の増大により誘発されるＡＢＲおよびＥＥＧ記録の変化に対するビンポセチンの影響を試験するために用いた実験計画。
５匹のモルモットを試験に参加させた。担体（ビンポセチンを溶解させるために用いた酸性化食塩水）をモルモットに注射してから１時間後に、動物を麻酔し、けいれん誘発剤４−ＡＰの注射（腹腔内）に先立ち、最初の１組のＡＢＲおよびＥＥＧ記録を行なった。動物に４−ＡＰ（２ｍｇ／ｋｇ）を注射し、４−ＡＰの注射から約２０分後（発作期間）にＥＥＧを記録した。つぎに、発作後期間内の特定の諸時点で他の系列のＡＢＲおよびＥＥＧを記録した。２週間後に、担体に代えて、４−ＡＰの注射の１時間前にビンポセチン（２ｍｇ／ｋｇ）を動物に注射して、同じ諸系列の記録を反復した。
【００３９】
ビンポセチンは、４−ＡＰにより誘発されるＰ３およびＰ４波の振幅の変化をも阻止する。たとえば、対照動物において４−ＡＰにより引き起されるＡＢＲのＰ３波の振幅の漸次の増大（図５ａ）が、ビンポセチン処置動物では消失され（図５ｂ）、対照動物で４−ＡＰにより引き起されるＰ４振幅の減少（図５ｃ）が、ビンポセチン処置動物では顕著に減少する（図５ｄ）。
【００４０】
つぎの表は、対照動物において４−ＡＰの注射後の所定の諸時点で観察されるところの４および８ｋＨｚの音響周波数での１００ｄＢの刺激が誘発するＡＢＲのＰ４波の潜伏時間の延長（左欄）が、ビンポセチン予備処理動物で４−ＡＰを注射するときにはなくなる（右欄）ことを示している。
【００４１】
【表３】
【００４２】
ビンポセチンは、４−ＡＰが引き起す聴力損失を阻止する。つぎの表は、対照動物において４−ＡＰが誘発する８および４ｋＨｚの音響周波数での聴覚閾値の上昇（左欄）が、ビンポセチン処置動物ではなくなる（右欄）ことを示している。
【００４３】
【表４】
【００４４】
ビンポセチンは、ＥＥＧにおいて４−ＡＰが誘発するすべての変化を阻止する。４−ＡＰを注射したすべての麻酔動物が、４−ＡＰの注射から約２０分後に現われるＥＥＧ記録上の反復性の高振幅スパイク状鋭波活動によって特徴付けられる全身発作を起した。発作期間中に４−ＡＰが誘発する皮質活動上のこの変化に続いて、４−ＡＰの注射から約１時間後にＥＥＧ上に現われる高振幅の孤立性スパイクを特徴とする発作後期間が現われる。ビンポセチンは、発作時および発作後の両期間の４−ＡＰが誘発する皮質活動の変化を完全に阻止する。
【００４５】
図６のそれぞれの上の方の記録は、担体を予備注射した動物（ａ）およびビンポセチンを予備注射した動物（ｂ）において４−ＡＰ注射前に測定した特徴的なＥＥＧ記録を示す。発作期間に４−ＡＰが誘発した変化を図６ａの二番目の記録に示す。ビンポセチン処置動物では、４−ＡＰは発作活動を誘発させることができなかった（図６ｂの二番目の記録）。図７ａは、４−ＡＰが惹起した発作後活動を示すが、これが、ビンポセチン予備処理動物にけいれん誘発剤（４−ＡＰ）を注射したときには、なくなっている（図７ｂ）。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）注射前の代表的な動物（ａ）において、ＰＴＺの４時間前に担体を予備注射した動物（ｂ）においてＰＴＺ注射５０分後に、ならびにＰＴＺの４時間前にビンポセチンを予備注射した動物（ｃ）においてＰＴＺ注射５０分後にそれぞれ作成したＡＢＲ記録を示す。各動物は、矢印によって示されている高周波数（８ｋＨｚ）、高強度（１００ｄＢ）の純音単耳刺激を受けた。
【図２】図２は、ＰＴＺによって誘発されたＡＢＲのＰ２、Ｐ３およびＰ４波の潜伏時間の増大をビンポセチンが阻止することを示している。音響周波数８ｋＨｚ（左側のグラフ）および４ｋＨｚ（右側のグラフ）での１００ｄＢの刺激によって誘発されるそれらの波の潜伏時間は、担体を予備注射された対照動物（黒丸）および２ｍｇ／ｋｇのビンポセチンを予備注射された動物（白抜きの丸）において、ＰＴＺの注射前（Ｂｅｆ．）および注射１０、２０、３０および５０分後に測定した。結果は、動物８個体の平均±ＳＥＭ（標準偏差）値である。
【図３】図３は、発作期間中にＰＴＺにより引き起される脳電図（ＥＥＧ；脳波）の変化をビンポセチンが阻止することを示している。図示したＥＥＧは、ＰＴＺ注射前の代表的動物において（上方の記録）、ＰＴＺより４時間前に担体を予備注射した動物（中央の記録）またはＰＴＺより４時間前にビンポセチンを予備注射した動物（下方の記録）においてＰＴＺ注射の約２分後に記録したものである。
【図４】図４は、ＰＴＺにより引き起される発作後の期間のＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。ＥＥＧは、ＰＴＺ注射の前に担体を予備注射された（一番上の記録）およびＰＴＺ注射から１０、２０、３０および５０分後の代表的動物で記録された。また、ＰＴＺ注射の前にビンポセチンを予備注射された（一番上の記録）およびＰＴＺ注射から１０、２０、３０および５０分後の代表的動物で記録された。
【図５】図５は、別のけいれん誘発剤４−アミノピリジン（４−ＡＰ）によって誘発された後期ＡＢＲ波の振幅の変化をビンポセチンが阻止することを示している。それらのＡＢＲは、８ｋＨｚで１００ｄＢの刺激によって誘発された。対照動物（ａ）において４−ＡＰの注射後に観測されるＡＢＲのＰ３波の振幅の漸次の振幅増大が、ビンポセチンを予備注射した動物（ｂ）では消去され、対象動物（ｃ）で４−ＡＰの注射後に観測されるＡＢＲのＰ４波の振幅の顕著な低減が、ビンポセチン投与動物（ｄ）では顕著に減少することを示している。
【図６】図６は、発作期間に４−ＡＰにより誘発されたＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。（ａ）に示したＥＥＧは、担体を予備注射した動物において４−ＡＰの注射前および注射から約２０分後の代表的動物で記録したものである。（ｂ）に示したＥＥＧは、２ｍｇ／ｋｇのビンポセチンを予備注射した動物において４−ＡＰの注射前および注射から約２０分後の代表的動物で記録したものである。
【図７】図７は、４−ＡＰによって誘発される発作後の期間のＥＥＧの変化をビンポセチンが阻止することを示している。（ａ）に示したＥＥＧは、担体を予備注射した代表的動物において、４−ＡＰの注射の前（一番上の記録）および注射から３０、６０および８０分後に記録したものである。（ｂ）に示したＥＥＧは、ビンポセチンを予備注射した代表的動物において、４−ＡＰの注射の前（一番上の記録）および注射から３０、６０および８０分後に記録したものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経疾患、とりわけてんかんの治療および予防に有用であり、該疾患に付随する聴性脳幹反応（ＡＢＲ）波の変化および聴力損失に拮抗しうる薬物の製造のためのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項２】
発作時および発作後期間のてんかん性皮質活動の阻止を特徴とする抗てんかん薬としての請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項３】
ＡＢＲの種々の波の振幅および潜伏時間の変化の阻止を特徴とする、後迷路起源の変化を処置するための請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項４】
種々の化学薬剤、すなわちペンチレンテトラゾール、４−アミノピリジンおよびいくつかのアミノグリコシド系抗生物質によって引き起される聴覚閾値の上昇の阻害を特徴とする、聴力損失を処置するための請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項５】
いくつかのアミノグリコシド系抗生物質によって引き起されるＡＢＲ波の変化に対する長期の保護作用を特徴とする神経疾患予防における請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項６】
医薬として許容される担体中に含有させて経口または非経口的に投与できることを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の医薬の使用。
【請求項１】
神経疾患、とりわけてんかんの治療および予防に有用であり、該疾患に付随する聴性脳幹反応（ＡＢＲ）波の変化および聴力損失に拮抗しうる薬物の製造のためのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項２】
発作時および発作後期間のてんかん性皮質活動の阻止を特徴とする抗てんかん薬としての請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項３】
ＡＢＲの種々の波の振幅および潜伏時間の変化の阻止を特徴とする、後迷路起源の変化を処置するための請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項４】
種々の化学薬剤、すなわちペンチレンテトラゾール、４−アミノピリジンおよびいくつかのアミノグリコシド系抗生物質によって引き起される聴覚閾値の上昇の阻害を特徴とする、聴力損失を処置するための請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項５】
いくつかのアミノグリコシド系抗生物質によって引き起されるＡＢＲ波の変化に対する長期の保護作用を特徴とする神経疾患予防における請求項１に従ってのビンポセチンおよびその誘導体の使用。
【請求項６】
医薬として許容される担体中に含有させて経口または非経口的に投与できることを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の医薬の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５２１２４１（Ｐ２００７−５２１２４１Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９８７９（Ｐ２００５−５０９８７９）
【出願日】平成１５年１０月２８日（２００３．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＭＸ２００３／００００８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９４８２
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１４５１３１）ウニヴェルシダ ナシオナル アウトノマ デ メヒコ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２８日（２００３．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＭＸ２００３／００００８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９４８２
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１４５１３１）ウニヴェルシダ ナシオナル アウトノマ デ メヒコ (1)
【Ｆターム（参考）】
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