アゼピン核を含むヒスタミン受容体拮抗物質
本発明は、式（Ｉ）
で表される化合物、及びその塩、それらの調製方法に関し、それらを含む組成物、さらにはさまざまな障害、例えばアレルギー性鼻炎、の治療におけるその使用にも関する。
で表される化合物、及びその塩、それらの調製方法に関し、それらを含む組成物、さらにはさまざまな障害、例えばアレルギー性鼻炎、の治療におけるその使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物に関し、さらにはさまざまな疾患、特に呼吸器気道の炎症性及び／又はアレルギー性の疾患の治療におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎及びうっ血は、多くの場合、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎などの他の状態が関与している病気状態である。一般に、これらの状態には、さまざまな細胞（特にマスト細胞）からのヒスタミンの放出が関与している炎症が、少なくとも一部、介在している。
【０００３】
「枯草熱（hay fever）」とも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、世界中で、人口の大部分に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプがあり、季節性と通年性である。季節性のアレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと刺激、クシャミ、及び多くの場合鼻うっ血を伴う水様鼻汁が挙げられる。通年性のアレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻の閉塞がよりひどくなり得る以外は似たようなものである。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉及び／又は眼の痒み、流涙、眼の周りの浮腫のような他の症状も引き起こし得る。アレルギー性鼻炎の症状は、その程度は、迷惑レベルから衰弱まで、変化し得る。
【０００４】
アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー状態には、さまざまな細胞系、中でも特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理的な影響には、古典学的には、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在している。Ｈ１受容体は中枢神経系及び末梢神経系全体に亘って広く分布しており、覚醒状態及び急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応答して、胃酸分泌に介在している。Ｈ３受容体は、中枢神経系及び末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制に介在している［非特許文献１］。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが明らかにされ、Ｈ４受容体と命名された［非特許文献２］。Ｈ４受容体の分布は免疫系及び炎症系の細胞に限られているように見えるが、この受容体についての生理学的な役割はまだ明らかになっていない。
【０００５】
血管及び神経終末中のＨ１受容体の活性化は、多くのアレルギー性鼻炎の症状の原因となっている。そのような症状としては、痒み、クシャミ、及び水様鼻汁産生が挙げられる。選択的Ｈ１受容体拮抗薬である、クロルフェニラミン（chlorphenyramine）、セチリジン（cetirizine）、デスロラチジン（desloratidine）及びフェキソフェナジン（fexofenadine）のような経口抗ヒスタミン化合物、並びにアゼラスチン（azelastine）及びレボカバスチン（levocabastine）のような鼻内抗ヒスタミン薬は、アレルギー性鼻炎が関与している痒み、クシャミ及び鼻汁を治療するのには有効であるが、鼻うっ血症状に対しては有効でない［非特許文献３］。つまり、アレルギー性鼻炎の鼻うっ血症状を治療するためには、Ｈ１受容体拮抗薬は、プソイドエフェドリン（pseudoephedrine）又はオキシメタゾリン（oxymetazoline）のような交感神経作用薬との組み合わせで投与されてきた。これらの薬物は、鼻粘膜中のβ−アドレナリン受容体を活性化して、血管の脈管緊張を高めることによって脱うっ血作用を生み出していると考えられている。鼻うっ血を治療するのに交感神経作用薬を用いることは、多くの場合、その中枢神経系への刺激特性、及びその血圧及び心拍数への影響により、限定されている。それゆえ、中枢神経系及び心血管系への影響なしに鼻うっ血を低下させる治療法は、既存の治療法を凌駕する利点を提供し得る。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系終末及び末梢神経終末のいずれにも広く発現しており、神経伝達物質放出の抑制に介在している。単離されたヒト伏在静脈中の末梢交感神経をインビトロ電気刺激すると、ノルアドレナリン放出と平滑筋収縮の増大を生じるが、これは、ヒスタミンＨ３受容体作動物質によって抑制され得る［非特許文献４；非特許文献５］。Ｈ３受容体作動物質はまた、ブタ鼻粘膜における血管緊張に対する交感神経活性化の影響も抑制する［非特許文献６］。インビボでは、Ｈ３受容体作動物質は、交感神経活性化によって生じる鼻気道抵抗における低下を抑制する［非特許文献７］。ヒト鼻粘膜中のヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する［非特許文献８］。さらに、Ｈ３受容体拮抗物質は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質との組み合わせで、鼻うっ血の指標である鼻気道抵抗及び鼻腔体積に及ぼすマスト細胞活性化の影響を逆転させることが明らかになっており［非特許文献９］、さらにはヒスタミン誘発鼻閉塞に対してのＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常なヒト被験者に対して行われた、ヒスタミンを鼻に負荷して行った研究によって提供されている［非特許文献１０］。この点に関してのＨ３の機序は、新規で、前例がないように見えるが、最終的には、臨床的には何も言ってないということになるかも知れない。
【０００７】
特許文献１には、置換されたピペラジン、（１，４）ジアゼピン、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが、ヒスタミンＨ３もしくはヒスタミンＨ１／Ｈ３デュアル拮抗物質又は逆作動物質として開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)
【非特許文献６】Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., British J. Pharmacol., 1-8, (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
デュアルヒスタミンＨ１及びＨ３受容体拮抗物質である新規な化合物の群が見出された。「デュアル」ヒスタミンＨ１及びＨ３受容体拮抗物質とは、化合物が、いずれの受容体サブタイプにおいても活性を有していることを意味する。例えば、Ｈ１受容体における活性は、Ｈ３受容体における活性の、およそ１００倍以内であり得、例えばおよそ１０倍未満であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
つまり、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）
【化１】
【００１２】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１により、５、６、又は７位においてＲ２により置換され得；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールを表し；
ｎは、０又は１を表す］
で表される化合物又はその塩が提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな疾患、特に、呼吸器気道の炎症性及び／又はアレルギー性の疾患のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、マスト細胞のような細胞からのヒスタミンの放出が関与しているアレルギー性鼻炎の治療に有用であると期待され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下の特性の１つ以上を有し得るという点で、改善されたプロファイルを示し得る：
（ｉ）ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７よりも大きい（例えば約８よりも大きい）Ｈ３拮抗及び／又は逆作動活性；
（ｉｉ）ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７よりも大きい（例えば約８よりも大きい）Ｈ１受容体拮抗及び／又は逆作動活性；
（ｉｉｉ）より低いＣＮＳ浸透。
【００１４】
そのようなプロファイルを有する化合物は、鼻内送達に適し得、及び／又は１日１回の投与が可能となり得、及び／又はさらには他の既存の治療薬と比較して改善された副作用プロファイルを有し得る。
【００１５】
もう１つの態様では、キノリニル環が、２位においてＲ１によって置換された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
もう１つの態様では、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
もう１つの態様では、キノリニル環が、６位においてＲ２によって置換された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
もう１つの態様では、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル又はエチル）、フェニル、又は−Ｃ１〜４アルキルフェニル（例えば−メチルフェニル）を表す式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
もう１つの態様では、ｎは、１である。
【００２０】
もう１つの態様では、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物又はその塩、特に薬学的に許容されるその塩、が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の代表的な化合物としては、限定するものではないが、本明細書に記載されている実施例１〜６の化合物ならびにその塩が挙げられる。
【００２２】
本発明では、本明細書に記載した基、態様及び置換基のあらゆるあり得る組み合わせも包含されることは理解すべきである。
【００２３】
Ｃ１〜６アルキルは、単独であれ、又は別の基の一部としてであれ、直鎖又は分枝であり得る。代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル及びエチルのようなＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル）である。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、遊離塩基として、ならびにその塩として（例えば薬学的に許容される塩として）保護するものであることは理解すべきである。
【００２５】
さらに、本明細書の以下の記載における、本発明の化合物又は式（Ｉ）の化合物との記載は、遊離塩基としての、又は塩としての、又は溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味することも理解すべきである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬に使用される可能性があるので、望ましくは、薬学的に許容されるものである。適している薬学的に許容される塩としては、酸又は塩基付加塩が挙げられ得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使われる場合、受容者に投与した場合、式（Ｉ）の化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができる本発明の化合物の薬学的に許容される任意の塩又は溶媒和物を意味する。適している塩についてのレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照されたい。薬学的に許容される塩は、典型的には、所望の酸又は塩基を適宜用いることにより容易に調製され得るものである。得られる塩は、溶液から沈殿し得、そして濾過により捕集され得、あるいは溶媒を蒸発させることにより、回収され得る。
【００２７】
薬学的に許容される塩基付加塩は、場合によっては適している溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を適している無機又は有機の塩基、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン又はヒスチジンと反応させて、その塩基付加塩（これは、通常、例えば、結晶化及び濾過により単離される）を得ることにより生成され得る。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアリカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに有機塩基との塩（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような一級、二級及び三級アミンとの塩）が挙げられる。
【００２８】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒のような適している溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適している無機又は有機の酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸）と反応させて、その塩（これは、通常、例えば、結晶化及び濾過により単離される）を得ることにより生成され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）又はヘキサン酸塩を含み得る、又はそれらであり得る。
【００２９】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はそのギ酸塩が提供される。
【００３０】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩やトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物を単離するのに用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明では、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の、あらゆるあり得る化学量論形態及び非化学量論形態が含まれる。
【００３２】
多くの有機化合物は、その化合物の反応が行われる、又はその化合物の沈殿又は結晶化が行われる溶媒と、複合体を形成し得ることは理解されるだろう。このような複合体は、「溶媒和物」と呼ばれる。例えば、水との複合体は、「水和物」と呼ばれる。溶媒和物を形成させるためには、水、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール及びエタノールのような高沸点を有する、及び／又は水素結合を形成することができる溶媒が用いられ得る。溶媒和物の特定方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲ及び微量分析が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に入る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶の形態であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の一部の結晶形態は、多形体としても存在し得、これも、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形体が、特に、関心の対象である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含めた、多くの慣用の分析手法を用いて、特性評価及び区別され得る。
【００３５】
さらに、本発明には、式（Ｉ）の化合物の、シス配置及びトランス配置も含めた幾何異性体、及びエキソ二重結合及びエンド二重結合（例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ及び−ＣＨ−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨ）も含めた位置異性体が、実質的に他の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体としてであれ、あるいはそれらの混合物としてであれ、いずれにしても包含されることは理解されるだろう。つまり、例えば、本発明には、他の異性体が１０％未満、例えば１％未満や０．１％未満で存在しているような、実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋な）ように単離された個々の異性体が、包含されている。幾何異性体の分離は、慣用の手法により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣを用いて、達成され得る。
【００３６】
一部の式（Ｉ）の化合物は、いくつかある互変形態のうちの１つの形態で存在し得る。本発明では、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変体が、個々の互変体としてであれ、あるいはそれらの混合物としてであれ、いずれにしても包含されることは、理解されるだろう。
【００３７】
上記から、本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、水和物、複合体、異性体及び多形体であることは理解されるだろう。
【００３８】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はその塩の調製方法も提供する。
【００３９】
第１の方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を脱保護することにより、調製され得る：
【化２】
【００４０】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１ａによって、さらには５、６、又は７位においてＲ２によって置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１のエステルのような、Ｒ１の保護された誘導体、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲｘ［式中、Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル又はｔ−ブチル、特にメチル）及びその異性体のような保護基を表す］を表し；Ｒ２及びｎは、先に式（Ｉ）で定義したとおりである］。
【００４１】
脱保護は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、カルボン酸エステルの加水分解は、適している塩基、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの存在下に、メタノール／水又はテトラヒドロフラン／水のような適している水性溶媒系中で、場合によっては還流のような高められた温度で、行われ得る。あるいは、カルボン酸エステルの加水分解、例えば、ｔ−ブチルエステルの加水分解は、塩化水素のような適している酸の存在下に、ジオキサン中で、酸加水分解のための標準的な条件下で、行われ得る。
【００４２】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３】
【００４３】
［式中、キノリニル環は、本明細書において先に定義したとおりに置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書において先に定義したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化４】
【００４４】
［式中、Ｌは、活性化されたヒドロキシル（例えばメシレートやトシレート）のような脱離基を表す］
の化合物と反応させることにより調製され得る。この三級アミンは、本明細書に記載するような二級アミンのＮ−アルキル化のための標準的な条件下で、典型的には塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）及びアセトニトリルのような適している溶媒の存在下に、約８０℃のような高められた温度で、調製され得る。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の一般反応スキームに従って調製され得る：
【化５】
【００４６】
試薬及び反応条件：（ｉ）適している塩基例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒例えば２−ブタノン、通常高められた温度で、場合によりマイクロ波照射を用いて、さらには場合により触媒量の活性化作用物質例えばヨウ化カリウムを用いて；（ｉｉ）適している活性化作用物質例えば塩化トシル（ＴｓＣｌ）又は塩化メシル（ＭｓＣｌ）、適切な塩基例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、適している溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ））中で。
【００４７】
１−ブロモ−３−クロロプロパン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン及び式Ｖの化合物（２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから、市販されている。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム１〜３）に従って、調製され得る：
スキーム１
【化６】
【００４９】
［式中、キノリニル環は、３位においてＣＨ３によって置換されており、さらにはｎが１である場合は、５、６、又は７位においてＢｒによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書において先に定義したとおりであり、Ｐは、ベンジルカルバメート（ｃｂｚ）やジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ）のような保護基を表す］。
【００５０】
試薬及び反応条件：（ｉ）炭酸カリウムのような適している塩基の存在下にある適している溶媒例えばジメチルスルホキシド中でのピペラジンとの反応、高められた温度例えば約１００℃〜約１５０℃で；（ｉｉ）ベンジルクロロホルメート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いてのｃｂｚ又はＢＯＣのような適している保護基による保護、典型的にはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミノピリジンのような適している塩基の存在下に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適切な溶媒中で；（ｉｉｉ）二酸化セレンのような適している酸化剤による酸化、ジオキサンのような適切な溶媒中で、約５５℃〜約８０℃のような高められた温度で、窒素下で；（ｉｖ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適している溶媒中でのメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート又はカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランのような適しているリンイリドとのウィッティッヒ（Wittig）反応、約６５℃のような高められた温度で；（ｖ）トリエチルボラン又はＢ−ベンジル−９−ボラビシクロノナンのような適切なアルキルボロンによるアルキル化、典型的にはパラジウムの触媒作用下で、適している塩基例えば炭酸カリウムの存在下に、ＤＭＦのような適している溶媒中で、場合によっては高められた温度で、又は、ＴＨＦ：Ｎ−メチルピロリジノン（９：１）のような溶媒中でアセト酢酸鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ａｃａｃ）３）のような鉄触媒の存在下で適切なグリニャール試薬から行う別の方法では、典型的には５℃〜２０℃で；（ｖｉ）トリフルオロ酢酸、又は、ＢＯＣ脱保護の場合は、塩化水素／ジオキサンのような適している酸の存在下のような標準的な条件下での脱保護。
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物は、公知又は市販の物質から作出され得る。メチル基が２位にある式（ＸＩ）の化合物は、スクラウプ（Skraup）キノリン合成（典型的には、５Ｍ塩化水素のような強酸の存在下、適している溶媒例えばトルエン中、約１００℃のような適切な高められた温度でのクロトンアルデヒドと適切なアニリンとの反応が、含まれる）によって調製され得る。入手可能なアニリンとしては、４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び５−ブロモ−２−フルオロアニリンが挙げられ、これらは、例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている。３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンが、Acta Chem. Scand. Series B, 1975, B29, 981-2に開示されているが、これは、当業者には周知の方法を用いて、例えば、適切な還元剤（例えば塩化スズもしくは鉄）を用いて、そのニトロ基を、適切な酸、例えば塩酸で還元することによって、３−ブロモ−２−フルオロアニリンに変換され得る。
【００５２】
スキーム１中にある、ｎが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームによっても調製され得る（スキーム２）：
スキーム２
【化７】
【００５３】
［式中、キノリニル環は、表示されているように、２又は３位においてＣＨＯ又はＲ１ａによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書中先に定義したとおりである］。
【００５４】
試薬及び反応条件：（ｉ）先に述べたイリドのような適しているイリドを用いたウィッティッヒ（Wittig）反応、トルエンのような適している溶媒中で、場合によっては高められた温度例えば約５０℃で；（ｉｉ）酢酸エチルのような適している溶媒中の１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素の存在下での場合による水素化により、Ｒ１ａが−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ［式中、Ｒｘは、本明細書中先に定義したとおりである］を表す化合物を得る；（ｉｉｉ）適している活性化剤例えばＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）による活性化、適している塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、ＤＭＦのような適している溶媒中で、又は、ピリジンの存在下で、低められた温度例えば約０℃での無水トリフルオロメタンスルホン酸による活性化；（ｉｖ）適している溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート、炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルによるアルキル化、場合によっては高められた温度で。
【００５５】
式（ＸＶ）の化合物、例えば８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドは、Ａｃｒｏｓから市販されているが、公知の物質からも調製され得る。つまり、例えば、アルデヒド基が３位にある式（ＸＶ）の化合物は、対応するメチルキノリン（これは、Tetrahedron, 1996, 52, 2937-2944（scheme 2, compound 2aを参照されたい）に開示されている）から、適切な酸化剤（例えば二酸化セレン）で酸化させることにより調製され得る。
【００５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、本明細書に記載したような標準的な条件下での水素化のような慣用の相互転換手順を用いた、式（ＶＩＩ）の他の化合物からの相互転換によっても、さらには、これも本明細書に記載した、幾何異性体の異性化によっても、調製され得ることは、理解されるだろう。
【００５７】
ｎが０である、スキーム１中にある式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームによっても調製され得る（スキーム３）：
スキーム３
【化８】
【００５８】
［式中、キノリニル環は、表示されているように、３位においてＩ又はＲ１ａによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書中、先に記載したとおりである］。
【００５９】
試薬及び反応条件：（ｉ）ピペラジンとの反応、適している溶媒例えばジメチルスルホキシド中で、炭酸カリウムのような適している塩基の存在下に、約１００℃〜約１５０℃のような高められた温度で；（ｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いた、ＢＯＣのような適している保護基による保護、典型的にはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミノピリジンのような適している塩基の存在下に、ＤＣＭのような適切な溶媒中で；（ｉｉｉ）メチルメタクリレート、エチルメタクリレート又はｔ−ブチルメタクリレートのようなアクリル酸エステル、トリエチルアミンのような適している塩基、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適している触媒によるヘック（Heck）反応、ＤＭＦのような適している溶媒中で、高められた温度（例えば約１００℃）で。
【００６０】
３位にヨウ素が置換している式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（すなわち８−フルオロ−３−ヨードキノリン）は、国際特許出願である国際公開第０５／０９５３４６号パンフレット（Description 1, page 12を参照）に開示されており、及び／又は国際特許出願である国際公開第２００７０３９２２０号パンフレット（page 16, Description 1を参照されたい）に記載されている。
【００６１】
アクリル酸エステルは公知であり、及び／又は市販もされている。つまり、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート及びｔ−ブチルメタクリレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ及び／又はＡｃｒｏｓから入手可能である。
【００６２】
別の方法では、ｎが０である式（Ｉａ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物又は式（ＸＩＸ）
【化９】
【００６３】
［式中、キノリニル環は、２又は３位においてＲ１ａによって置換されている］
の化合物を、式（ＸＸ）
【化１０】
【００６４】
の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００６５】
このブッフバルト（Buechwald）反応は、典型的には、適している塩基例えば炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルのようなリガンドの存在下に、ＴＨＦのような適している溶媒中、高められた温度例えば還流で行われる。
【００６６】
式（ＸＩＸ）の化合物は、先に述べたウィッティッヒ（Wittig）反応と同じような条件下で、式（ＸＸＩ）：
【化１１】
【００６７】
の化合物を適切なリンイリドと反応させるウィッティッヒ（Wittig）反応によって調製され得る。
【００６８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、適切なメチルキノリンを、本明細書に記載したようにして酸化させることによって、調製され得る。メチルキノリンは、市販されている、及び／又は公知であり、例えば、８−ブロモ−２−メチルキノリンはＡＣＢ Ｂｌｏｃｋｓから入手可能であり、又はLeir, C. M., J. Org. Chem. 42(5):911-913 (1977)（Table 1を参照されたい）によって記載されている方法によっても調製され得る。８−ヨード−２−メチルキノリンは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能であり、８−ブロモ−３−メチルキノリンは、国際特許出願である国際公開第２００２／０１０１３１号パンフレットに開示されている。
【００６９】
式（ＸＸ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１２】
【００７０】
試薬及び反応条件：（ｉ）塩基例えば重炭酸ナトリウム、溶媒例えばアセトニトリル、場合によっては高められた温度例えば還流で；（ｉｉ）脱保護例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下にある適している溶媒例えばテトラヒドロフラン中で；（ｉｉｉ）適している塩基例えば炭酸カリウム、適している溶媒例えば２−ブタノンの存在下での１−ブロモ−３−クロロプロパンによるアルキル化；（ｉｖ）適している塩基例えば炭酸カリウム、適している溶媒例えば２−ブタノンの存在下でのホモピペラジンによるアルキル化、場合によっては活性化剤例えばヨウ化カリウムの存在下、さらには場合によっては高められた温度例えば還流で；（ｖ）脱保護例えばトリフルオロ酢酸の存在下で。
【００７１】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生成させる；及び
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を脱保護させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
ことによって調製され得る。方法（Ｂ）では、中間体化合物である式（Ｉａ）を、単離する必要がない。
【００７２】
第３の方法、Ｃ、によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物からの相互転換によって調製され得る。つまり、式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体の異性化例えばシスとトランス異性体間の相互転換やエキソ二重結合とエンド二重結合との相互転換のような慣用の相互転換手順、例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨと−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨとの相互転換を用いて、式（Ｉ）の他の化合物からも調製され得る。つまり、式（Ｉ）の他の化合物からの相互転換（方法Ｃ）は、本発明のなおさらなる態様を形成する。
【００７３】
第４の方法、Ｄ、によれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンの交換、つまり遊離塩基から得られるそのような塩の沈殿によって、調製され得る。
【００７４】
記載した合成経路に用いられ得る保護基の例ならびにその除去方法は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)に記載されている。適しているアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、適宜、加水分解により（例えば、塩化水素／ジオキサンや、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンのような酸を用いて）、又は還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解や、亜鉛／酢酸を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去され得る。他の適しているアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは、塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基（例えばメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン（Ellman）リンカー）（これは、酸開裂により、例えばトリフルオロ酢酸で、除去され得る）が挙げられる。
【００７５】
本明細書に記載した新規な中間体は、本発明のもう１つの態様を形成することは、理解されるだろう。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物（又はその薬学的に許容される塩）が、有効な抗炎症及び／又は抗アレルギー効果を有していると期待され得る疾患状態の例としては、呼吸器気道の炎症及び／又はアレルギー疾患、例えば気管支炎（慢性気管支炎も含めて）、喘息（アレルゲン誘発喘息反応も含めて）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、副鼻腔炎及びアレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）のようなアレルギー性鼻炎や他の疾患が挙げられる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、腎炎、乾癬のような皮膚疾患、湿疹、アレルギー性皮膚炎、及び超過敏反応、の治療に有用であり得る。さらには、式（Ｉ）の化合物は、虫刺されの治療にも有用であり得る。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、鼻腔ポリープ症、結膜炎又は掻痒の治療にも、有用であり得る。
【００７９】
特に関心の対象となる疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【００８０】
ヒスタミンが病理生理的な役割を有し得る他の疾患としては、非アレルギー性鼻炎、さらには、炎症性腸疾患（例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎）、及び放射線曝露又はアレルゲン曝露に続発性の腸管炎症疾患も含めた腸管炎症疾患のような胃腸管の疾患、も挙げられる。
【００８１】
本明細書で治療又は治療薬を言及する場合は、確立された病態の治療と並んで予防にも及ぶことは、当業者なら理解するだろう。
【００８２】
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、治療薬として有用であり得る。つまり、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８３】
もう１つの実施形態では、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である、治療で使用するための化合物、又はその薬学的に許容される塩、が提供される。
【００８４】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８５】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、の使用が提供される。
【００８６】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかの治療方法が提供され、該方法には、治療を必要とするヒト又は動物対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００８７】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかの治療方法が提供され、該方法には、治療を必要とするヒト又は動物対象に、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、の有効量を投与することが含まれる。
【００８８】
治療で使用する場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、適している組成物に製剤化され得る。そのような組成物は、標準的な手順を用いて、調製され得る。
【００８９】
つまり、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【００９０】
さらに、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む組成物も提供される。
【００９１】
好適には環境温度及び大気圧での混合により調製され得る、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、局所投与（これには、経皮投与、吸入投与、鼻腔内投与又は経眼投与が含まれる）、経腸投与（これには、経口投与及び経直腸投与が含まれる）、又は非経口投与（例えば注射又は輸液による）に適し得る。関心の対象となるのは、局所投与に適した、特に、鼻腔内投与に適した、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
【００９２】
一般に、組成物は、投与の経路からの必要性に応じ、溶液もしくは懸濁液（水性又は非水性）、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、フォーム、再組成可能粉末、又は坐剤の形態であり得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、一般に、約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の全体重量を基準にして）の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得るが、投与の経路によっても左右される。前記した疾患の治療に使用される本化合物の用量は、慣例のとおり、疾患の重症度、病人の体重、さらには他の似たような要因により、変わるものである。しかしながら、一般的な指針としては、適している単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．０５〜２００ｍｇであり得、さらにはそのような単位用量は、１日あたり１回よりも多く、例えば１日あたり２回又は３回あるいは望まれるとおりに、投与され得る。このような治療は、何週間あるいは何ヶ月にも及び得る。
【００９４】
局所用組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の割合は、調製される組成物の正確な種類及び投与の具体的な経路によって左右されるものであるが、一般には、組成物の全体重量を基準にして、約０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。しかしながら、ほとんどの種類の調製物にとっては、その割合は、一般には、組成物の全体重量を基準にして約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、あるいは約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。しかしながら、吸入用の粉末では、用いられる割合は、一般には、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。
【００９５】
一般には、鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物は、都合よくは、場合によっては水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調整剤、抗酸化剤、及び／又は防腐薬などの１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒にして、エアロゾル、溶液、懸濁液、ドロップ、ジェル、又は乾燥粉末として製剤化され得る。
【００９６】
鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、粒子サイズが小さくされた形態であり得るが、これは、慣用の手法、例えば、マイクロナイゼーション、ミリングによって、調製され得る。一般には、サイズが小さくなった（例えば、マイクロナイゼーションされた）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｄ５０値が、約０．５〜１０ミクロン、例えば約２〜４ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）であると定義され得る。
【００９７】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、鼻腔内投与に適している。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、その化合物を、鼻腔のあらゆる部分（その標的組織）に、さらにはそれを超えて、送達させ得、またその化合物を、標的組織と長期間接触を続けさせ得る。鼻腔内用組成物のための１つの適している投与方法は、患者が、鼻腔をきれいにした後、鼻からゆっくり吸入する方法であろう。投与の際は、組成物は、一方の外鼻孔を手で押さえつけながらもう一方の外鼻孔に投与されるものである。この後、この手順は、もう一方の外鼻孔に対して繰り返されるものである。典型的には、外鼻孔あたり１回又は２回のスプレーが、上記手順により、それぞれの日あたり２回又は３回まで（原則的には１日１回）投与されるものである。特に関心の対象となるのは、１日１回の投与に適した鼻腔内用組成物である。
【００９８】
鼻腔内用組成物は、場合により、１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐薬、１種以上の湿潤剤及び／又は１種以上の等張性調整剤を所望どおりに含み得る。鼻腔内投与に適した組成物は、場合により、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、味覚マスキング剤（例えばメントール）及び甘味料（例えば、デキストロース、グリセロール、サッカリン及び／又はソルビトール）のような他の賦形剤をさらに含み得る。
【００９９】
懸濁化剤は、含まれる場合は、典型的には、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で存在するものである。懸濁化剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（veegum）、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられ、例えば微結晶セルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウムである。懸濁化剤は、吸入投与、経眼投与及び経口投与に適した組成物にも適宜含まれ得る。
【０１００】
安定性のために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、防腐薬を含ませることにより微生物又は菌類による汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物薬つまり防腐薬の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（cetrimide）、及び塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール（thimerosal））、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、さらにはクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（例えばソルビン酸カリウム）ならびにポリミキシンのような他の抗微生物薬が挙げられ得る。薬学的に許容される抗菌剤つまり防腐薬の例としては安息香酸ナトリウムも挙げられ得る。防腐薬は、含まれる場合は、組成物の全体重量を基準にして約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％（ｗ／ｗ）、の量で存在し得る。防腐薬は、他の投与の経路に適した組成物にも適宜含まれ得る。
【０１０１】
懸濁化された医薬を含む組成物は、医薬粒子を湿潤化させて、組成物水相中でのその分散を容易にするように働く薬学的に許容される湿潤剤を含み得る。用いる湿潤剤の量は、典型的には、混合の際に分散物の泡立ちを引き起こさないような量にするものである。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）が挙げられる。湿潤剤は、鼻腔内用組成物中には、組成物の全体重量を基準にして約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ）、の量で存在し得る。湿潤剤は、他の投与の経路、例えば吸入投与及び／又は経眼投与に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０２】
体液（例えば鼻腔液）との等張性を確立させるための等張性調整剤が含まれていると、刺激のレベルが低くなり得る。等張性調整剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが挙げられる。等張性調整剤は、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）、の量で鼻腔内用組成物中に含まれ得る。等張性調整剤は、他の投与の経路に適した組成物中、例えば吸入投与、経眼投与、経口液体投与、ならびに非経口投与に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０３】
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム（例えばその十二水和物、七水和物、二水和物及び無水物形態）やリン酸ナトリウムのようなリン酸塩、及びこれらの混合物のような適している緩衝剤を加えることによって緩衝化され得る。緩衝剤は、他の投与の経路に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０４】
鼻炎を治療するために、例えば鼻又は肺に局所的に投与するための組成物としては、加圧式エアゾール組成物、及びポンプ加圧により鼻腔に送達される水性組成物が挙げられる。非加圧式であり、且つ局所的に鼻腔に投与されるように適応されている組成物は、特に、関心の対象である。この目的のために、適している組成物は、水を希釈剤又は担体として含んでいる。肺又は鼻に投与するための水性組成物は、緩衝剤、等張性調整剤などのような慣用の賦形剤と一緒にして、提供され得る。水性組成物は、噴霧によっても、鼻に投与され得る。
【０１０５】
鼻腔に流体組成物を送達させるためには、典型的には、流体ディスペンサーが用いられ得る。流体組成物は水性又は非水性であり得るが、典型的には水性である。そのような流体ディスペンサーは、放出ノズル又は放出オリフィスを有し得、流体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が加える力が加えられると、ここから流体組成物の計量用量が放出される。そのような流体ディスペンサーは、一般に、流体組成物の複数計量用量の貯槽を具備しており、ポンプを連続的に動かすとその用量が放出可能となっている。放出ノズル又はオリフィスは、流体組成物が鼻腔の中にスプレー放出されるよう、使用者の外鼻孔の中に挿入される形に設計され得る。上記したタイプの流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレット（これの全内容をここにおいて参照により本明細書に組み込む）に記載・説明されている。このディスペンサーは、ハウジングを有しており、ハウジングの中には流体吐出装置が収容されており、流体吐出装置は圧縮ポンプを有しており、この圧縮ポンプは流体組成物を入れるための容器に取り付けられている。ハウジングは少なくとも１個の、指で操作できるサイドレバーを有しており、このサイドレバーはハウジングに対して中の方へ動かせるようになっていて、容器を、ハウジングの中を上の方へカム移動させ、それによってポンプが圧縮され、組成物の計量用量がポンプステムからハウジングの鼻腔ノズルを通って吐出されるようになっている。１つの実施形態では、この流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に図示されている一般的なタイプのものである。
【０１０６】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物が提供される。もう１つの態様では、そのような鼻腔内用組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないものである。
【０１０７】
吸入投与には、肺への局所投与、例えばエアゾール組成物又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与も含まれる。
【０１０８】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、化合物の、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒溶液又は微細懸濁液を含み得る。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液か又は溶液であり得、一般には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンあるいはこれらの混合物、例えばヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物、のような適している推進剤とを含む。エアゾール組成物は、場合によっては、界面活性剤や共溶媒のような当技術分野で周知のさらなる賦形剤も含み得る。界面活性剤の例としては、限定するものではないが、オレイン酸、レシチン、例えば国際公開第９４／２１２２９号パンフレット及び国際公開第９８／３４５９６号パンフレットに記載のオリゴ乳酸又は誘導体が挙げられる。共溶媒の例としては、限定するものではないが、エタノールが挙げられる。エアゾール組成物は、１回用量又は複数回用量の量で、滅菌形態にて密封容器に入れて提供され得、該密封容器は、噴霧装置又は吸入器と一緒に使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態を取り得る。あるいは、密封容器は、単一用量鼻腔内吸入器や計量バルブが装着されたエアゾールディスペンサー（計量用量吸入器）のような、一旦容器の内容物が使い果たされると廃棄されることになる一体型放出装置であり得る。
【０１０９】
乾燥粉末吸入可能組成物は、吸入器又は吹き入れ器に入れて使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル又はカートリッジの形態、あるいは例えば積層アルミフォイルでできたブリスターの形態、をとり得る。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とラクトースやデンプンのような適している粉末基剤との粉末ミックスを含めて、製剤化され得る。
【０１１０】
乾燥粉末吸入可能組成物では、場合により、吸入投与に適した組成物は、適している吸入装置内部にあるストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封された用量容器（例えば、乾燥粉末組成物が、含まれている）の中に組み込まれ得る。この容器は、オンデマンドで開裂可能又は剥離開口可能となっており、例えば乾燥粉末組成物の用量が、ＤＩＳＫＵＳ（商標）装置（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されている）のような装置を介して吸入により投与され得る。このＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えば、英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書に記載されており、さらにはそのような装置においては、粉末形態にある組成物のための少なくとも１個の容器（この容器（１個又は複数個）は、例えば、ストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封された用量容器であり得る）が、互いに剥離可能に貼り付けられた２枚の部材間に画定されており、該装置は、そのような容器（１個又は複数個）のための開口部場を画定する手段；その開口部場で部材を剥ぎ離して容器を開口するための手段；及びその開口された容器と連通している放出口（この放出口を通して、使用者は、その開口された容器から、粉末形態にある組成物を吸入することができる）；を有している。
【０１１１】
エアゾール組成物は、典型的には、エアゾールの各計量用量又は「一吸い（puff）」が、約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇ、の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むように準備される。投与は１日１回又は１日数回（例えば２、３、４又は８回）であり得、各回１、２又は３用量が与えられ得る。エアゾールによる１日あたりの全体用量は、約１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内、例えば約２００μｇ〜２０００μｇ、となるだろう。吸入器又は吹き入れ器中のカプセル及びカートリッジによって送達される１日あたりの全体用量及び計量用量は、一般には、エアゾール組成物によるものの二倍になるだろう。
【０１１２】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経皮投与に適している組成物が提供される。１日あたり１回以上の塗布により、冒された部分（例えば皮膚）に塗布されることになる経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、エマルジョン、ローション、フォーム、スプレー、水性ジェル、又はマイクロエマルジョンの形態にあり得る。そのような組成物は、１種以上の可溶化剤、皮膚浸透促進剤、界面活性剤、芳香剤、防腐薬、又は乳化剤を、場合により含み得る。
【０１１３】
軟膏剤、クリーム剤、及びジェル剤は、例えば、適している増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を加えて水性又は油性の基剤と一緒にして、製剤化され得る。つまり、そのような基剤としては、例えば、水、及び／又は液状パラフィンのような油、又は落花生油やひまし油のような植物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられ得る。基剤の特質に応じて用いられ得る増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル、及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。ローション剤は水性又は油性基剤と一緒にして製剤化され得、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、又は増粘剤も含むものである。
【０１１４】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経眼投与に適している組成物が提供される。そのような組成物は、１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐薬、１種以上の湿潤／潤滑剤、及び／又は１種以上の等張性調整剤を、場合により含み得る。眼湿潤／潤滑剤の例としては、セルロース誘導体であるデキストラン７０、ゼラチン、液状ポリオール、ポリビニルアルコール、ならびにセルロース誘導体、及びポリオールのようなポビドンが挙げられ得る。
【０１１５】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与に適している組成物が提供される。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態にあり得、さらには慣用の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤潤滑剤、崩壊剤、及び許容される湿潤剤、を含み得る。錠剤は、通常の製薬の実務においてよく知られている方法に従って、被覆され得る。
【０１１６】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得、あるいは使用前に水又は他の適しているビヒクルと一緒にして再構成される乾燥製剤の形態であり得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これには食用油が挙げられ得る）、防腐薬、及び、所望なら、慣用の矯味矯臭剤や着色剤、のような慣用の添加剤を含み得る。
【０１１７】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、非経口投与に適している組成物が提供される。非経口投与に適した流体単位投与形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、滅菌ビヒクル（これは水ベース、又は油ベースであり得る）とを用いて調製され得る。化合物は、用いるビヒクル及び濃度にも左右されるが、ビヒクル中に懸濁か、又は溶解され得る。溶液剤を調製する際は、注射用には、化合物は、溶解され、濾過滅菌された後、適しているバイアル又はアンプルの中に充填されて、密封され得る。場合により、局所麻酔剤、防腐薬及び緩衝剤のような佐剤がビヒクル中に溶解され得る。安定性を増すために、組成物は、バイアルの中に充填した後凍結させて、その水を、真空下で除去し得る。凍結乾燥された非経口用組成物は、投与直前に適している溶媒と一緒にして、再構成され得る。非経口用懸濁液剤は、化合物がビヒクル中に溶解されるのではなくて懸濁される以外は、実質的に同じようにして調製され得るが、滅菌は、濾過によっては行うことができない。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に、エチレンオキサイドに晒すことによって滅菌され得る。化合物の均一な分散を促進させるために、組成物には界面活性剤又は湿潤剤を含ませ得る。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１種以上の他の治療薬、例えば、他の抗ヒスタミン薬（例えばＨ４受容体拮抗薬）、抗コリン薬、抗炎症薬（例えばコルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブデゾニド及びフルチカゾンフロエート））又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、ＩＫＫ拮抗薬、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬、及びアデノシン２ａ作動薬；又はベータアドレナリン作動薬（例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、ならびに国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／２７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット及び国際公開第０３／０７２５３９号パンフレットに記載されているベータ作動薬及びその塩）；又は抗感染症薬（例えば抗生剤（例えばレタパムリン））及び抗ウイルス剤；との組み合わせでも用いられ得るし、又はそれらを含み得る。
【０１１９】
上記他の治療薬は、適切な場合は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩、又は酸付加塩として）、又はプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療薬の活性及び／又は安定性及び／又は物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは、当業者には明らかであろう。適切な場合は、上記治療薬は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０１２０】
もう１つの態様では、１種以上（例えば１種又は２種、例えば１種）の他の治療的に有効な薬物と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に含む組み合わせが提供される。
【０１２１】
単独で用いられ得る、又デュアルＨ１／Ｈ３受容体拮抗薬との組み合わせでも用いられ得る他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ４受容体の拮抗薬（及び／又は逆作動薬）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１２２】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とβ２−アドレナリン受容体作動薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１２３】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（これは、ラセミ化合物、又は単一エナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）であり得る）、サルブタモール（これは、ラセミ化合物、又は単一エナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）であり得る）、ホルモテロール（これは、ラセミ化合物、又は単一ジアステレオマー（例えばＲ，Ｒ−ジアステレオマー）であり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ならびにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせには、長期作用性β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、約１２時間以上の気管支拡張効果をもたらす化合物が、含まれ得る。
【０１２４】
他のβ２−アドレナリン受容体作動薬としては、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット及び国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１２５】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
が挙げられる。
【０１２６】
β２−アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、シンナム酸、置換されたシンナム酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であり得る。
【０１２７】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗炎症薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１２８】
抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物との組み合わせで用いられ得る適しているコルチコステロイドは、抗炎症活性を有している経口用及び吸入用のコルチコステロイド及びそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステル又はその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６が挙げられる。特に関心の対象となるコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、及びモメタゾンフロエートが挙げられ得る。１つの実施形態では、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、又はモメタゾンフロエートである。
【０１２９】
もう１つの態様では、コルチコステロイド、例えばフルチカゾンプロピオネート又は６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）又はモメタゾンフロエート、と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせが提供される。そのような組み合わせは、鼻腔内投与では、特に関心の対象となり得る。
【０１３０】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とグルココルチコイド系作動薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１３１】
転写促進よりも転写抑制に対して選択性をもっていると思われる、且つ組み合わせ療法で有用であり得る、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物としては、以下の特許出願及び特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット、国際公開第０６／０００４０１号パンフレット、国際公開第０６／０００３９８号パンフレット及び国際公開第０６／０１５８７０号パンフレット、で保護されているものが挙げられる。
【０１３２】
抗炎症薬としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【０１３３】
ＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬、又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）阻害薬（例えば経口ｉＮＯＳ阻害薬）、ＩＫＫ拮抗薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体作動薬又は拮抗薬（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えばケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、又はＣＣＲ８拮抗薬）又はサイトカイン合成阻害薬、又は５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０１３４】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬とを含む組み合わせが提供される。この実施形態で有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、つまりＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されており、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であって、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３及びＰＤＥ５を、ＰＤＥ４と同じように阻害する化合物ではない、任意の化合物であり得る。
【０１３５】
関心の対象となり得る化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５５５２４３８号明細書に記載されている。
【０１３６】
他のＰＤＥ４阻害薬としては、Ｅｌｂｉｏｎ社が提供のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ社）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社が提供のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Ｐｆｉｚｅｒ社のものであるとされるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が国際公開第９９／１６７６６号パンフレットに開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が提供のＫ−３４；Ｎａｐｐ社が提供のＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社が提供のロフルミラスト（roflumilast）（CAS reference No 162401-32-3）及びフタラジノン（pthalazinone）（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）；プマフェントリン（Pumafentrine）、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社（現在はＡｌｔａｎａ社）が調製し、発表している混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ社が開発中のアロフィリン（arofylline）；Ｖｅｒｎａｌｉｓ社が提供のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、及びＴ２５８５が挙げられる。
【０１３７】
関心の対象となり得るさらなる化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）及び国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）に開示されている。
【０１３８】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗コリン薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１３９】
抗コリン薬は、ムスカリン性受容体のところで拮抗薬として作用する化合物であり、特に、Ｍ１受容体又はＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３受容体又はＭ２／Ｍ３受容体のデュアル拮抗薬、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）拮抗薬である化合物である。吸入による投与用の化合物の例としては、イプラトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 30286-75-0）、及びチオトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、その臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）、及び国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も関心の対象である。経口投与用の化合物の例としては、ピレンゼピン（例えば、CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（例えば、CAS 133099-04-4、又は商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されているその臭化水素酸塩であるCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（例えば、CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（例えば、CAS 15793-40-5）、トルテロジン（例えば、CAS 124937-51-5、又はその酒石酸塩であるCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、その臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、トロスピウムクロリド（例えば、CAS 10405-02-4）、及びソリフェナシン（例えば、CAS 242478-37-1、又はCAS 242478-38-2、又はＹＭ−９０５とも呼ばれ且つ商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩）が挙げられる。
【０１４０】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号明細書に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物：
【化１３】
【０１４１】
［式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり；
Ｒ３１及びＲ３２は、独立に、例えば１〜６個の炭素原子を有している直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個より多い炭素原子を有していないアルキル基で置換されたフェニル、及び４個より多い炭素原子を有していないアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合している陰イオンを表し、Ｘ−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンであり得る］
が挙げられ、例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４２】
さらなる抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）又は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
【０１４３】
［式中、
矢印で示されているＨ原子は、エキソ配置にあり；
Ｒ４１−は、Ｎ原子の正電荷と会合している陰イオンを表し、Ｒ４１−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンであり得；
Ｒ４２及びＲ４３は、（例えば１〜６個の炭素原子を有している）直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有している）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有している）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立に選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から、独立に選択される］
が挙げられ、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４４】
有用であり得る好ましい抗コリン化合物としては：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４５】
上記に記載した組み合わせは、使用のためには医薬組成物の形態で都合よく提供され得る、つまり、上記に定義した組み合わせを、場合によっては薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物で順次に、及び組み合わせの医薬組成物で同時に、のいずれでも投与され得る。追加の治療活性成分は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、組成物中に懸濁され得る。公知の治療薬の適切な用量は、当業者なら、容易に解るものである。
【実施例】
【０１４７】
本発明の化合物は、以下に記載する方法、又は同じような方法によって、調製され得る。つまり、以下の中間体及び化合物の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものと、とるべきでない。
【０１４８】
一般実験事項
実施例をとおして、以下の略記号が使われ得る。
【０１４９】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ：Ｂ−ベンジル−９−ボラビシクロノナン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分光分析
ＭＤＡＰ：質量直結自動分取ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴ：保持時間
ｈ：時
ｍｉｎ：分
【０１５０】
フラッシュシリカゲルとは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．９３８５を指し；シリカゲルとは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．７７３４を指す。
【０１５１】
ＳＣＸカートリッジとは、静止相が高分子ベンゼンスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するのに用いられる。
【０１５２】
ＳＣＸ２カートリッジは、静止相が高分子プロピルスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するのに用いられる。
【０１５３】
有機溶液は、例えば硫酸マグネシウムか、又は硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【０１５４】
ＬＣＭＳは、０．１％ＨＣＯ２Ｈ及び０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）と、０．０５％ＨＣＯ２Ｈ及び５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）とで溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で行い、流量３ｍＬ／ｍｉｎで以下の溶離勾配：０．０〜０．７ｍｉｎ ０％Ｂ；０．７〜４．２ｍｉｎ １００％Ｂ；４．２〜５．３ｍｉｎ ０％Ｂ；５．３〜５．５ｍｉｎ ０％Ｂを用いた。マススペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅ及びＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で記録した。
【０１５５】
ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザー型フラッシュクロマトグラフィー装置であり、使い捨て順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。四元オンライン溶媒混合が可能になっていて、勾配法を行うことができるようになっている。サンプルは、溶媒、流量、勾配プロファイル及びコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、列に並べられる。この装置には、Ｋｎａｕｅｒ波長可変式ＵＶ検出器及びＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動的なピークカット、コレクション及びトラッキングが可能になっている。
【０１５６】
質量直結自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ装置で行った。この装置は、ポンプ揚程が延長されたＷａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００自動サンプラー、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ、及び１０ｃｍ×内径２．５４ｃｍＡＢＺ＋カラム上のＧｉｌｓｏｎ２０２フラクションコレクターから構成されており、０．１％ギ酸／水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）とで溶離し、流量２０ｍｌ／ｍｉｎで１５ｍｉｎに亘る溶離勾配を適宜用い、室温にて２００〜３２０ｎｍで検出した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（オルタネートスキャン）を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分光計で記録した。用いたソフトウエアは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ及びＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘのオプションが付いたＭａｓｓＬｙｎｘ３．５であった。
【０１５７】
反応は、当業者にはよく知られている方法、例えばＴＬＣ、ＬＣＭＳ及び／又はＨＰＬＣにより、定期的にモニタリングした。そのような方法は、反応が完結まで行ったかどうかを判定するのに用いられるので、それによって、反応時間は、変えられ得る。
【０１５８】
中間体化合物及び実施例化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学物質命名ソフトウエア（Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。
【０１５９】
中間体
（中間体１）
６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン
トルエン（４０ｍｌ）及びクロトンアルデヒド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（４．９５ｍｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．７ｇ）の５Ｍ塩酸（１３５ｍｌ）攪拌溶液に加え、得られた混合物を３時間１００℃で加熱した。この混合物を放冷させ、その層を分離させた。この水相を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にすると、紫色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過により捕集し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させて、１００ｇシリカＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩカートリッジに負荷した。カートリッジを、６０分かけて０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶離した。適切な画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（３．６４ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４０／２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
溶媒を、さらなる画分の群から蒸発させて残留物を得、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる５０ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより４０分かけて精製した。適切な画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４２８ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４０／２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６１】
（中間体２）
６−ブロモ−２−メチル−８−（１−ピペラジニル）キノリン
６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（例えば、中間体１で調製した）（１．４３ｇ）とピペラジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．１３４ｇ）との混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波オーブン中で、マイクロ波照射により３０分間１５０℃で加熱した。冷却させたこの混合物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配させ、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物（２．０５５ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３０６／３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６２】
（中間体３）
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−メチル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
０℃にある６−ブロモ−２−メチル−８−（１−ピペラジニル）キノリン（例えば、中間体２で調製した）（２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８０ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｍｌ）のアセトニトリル（２６ｍｌ）中攪拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１４ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を、０℃で１５分間、その後室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、その溶媒を蒸発させた。この残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより４０分かけて精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（２．１７０８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４０６／４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
（中間体４）
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
窒素雰囲気下の５５℃にある二酸化セレン（４９４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−メチル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３で調製した）（１ｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、濾過し、蒸発させて、残留物を得、これをＤＣＭに溶解させ、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭで溶離し、溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．０２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４２０／４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６４】
（中間体５）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体４で調製した）（１ｇ）とメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８７５ｍｇ）との無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下の６５℃で１８時間攪拌した。さらなる量のイリド（８５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２２時間加熱した。この混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに負荷した。カートリッジをトルエンで溶離し、溶媒を、適切な画分から蒸発させた。この残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる７０ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩによりさらに精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（８０２ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．９５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７６／４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
（中間体６）
１，１−ジメチルエチル４−［２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−６−（フェニルメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体５で調製した）（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．４ｍｇ、５モル％）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）中混合物をＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液の１．６８ｍｌ）で処理した。この混合物を、密封されたＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で、３時間６５℃で加熱した。さらなる量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ）及びＢ−ベンジル−９ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液の１．６８ｍｌ）を加え、混合物をさらに９２時間攪拌した。溶媒を反応混合物から蒸発させて、表題の化合物を得、さらに精製することなくこれを用いた（ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．０１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１６６】
（中間体７）
メチル（２Ｅ）−３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］−２−プロペノエート
１，１−ジメチルエチル４−［２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−６−（フェニルメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体６で調製した）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で２０分間攪拌した。この混合物を蒸発させて残留物を得、これをトルエンで処理して、再蒸発させた。この残留物を最小量のＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ調整済みＳＣＸイオン交換カートリッジ（２０ｇ）に負荷した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（３カラム体積）で、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（３カラム体積）で溶離した。このアンモニア含有画分から溶媒を蒸発させて、表題化合物の粗製サンプルを得、これをさらに精製することなく用いた（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．６５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
（中間体８）
メチル３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］−２−プロペノエート（例えば、中間体７で調製した）、酢酸（１ｍｌ）及び１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中混合物を、大気圧で２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、その溶媒を蒸発させた。この残留物を、５％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離する１２Ｍ ＫＰ−ＳｉｌカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題化合物の粗製サンプル（５５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
（中間体９）
メチル３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパノエート
メチル３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体８で調製した）（５５ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ）及び２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下の８０℃で６５時間加熱した。この反応混合物を濾過して、蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
（中間体１０）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−エチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体５で調製した）（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．４ｍｇ、５モル％）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）中混合物を、トリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．８４ｍｌ）で処理した。この混合物を、密封されたＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で、６５℃で３時間加熱した。さらなる量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ）及びトリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．８４ｍｌ）を加え、混合物をさらに９２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、シリカＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒカートリッジ（２０ｇ）に負荷した。このカートリッジを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で４０分かけて溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（９８ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．９１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
（中間体１１）
メチル３−［６−エチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−エチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１０で調製した）（９７ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させて残留物を得、これをトルエンで処理して、再蒸発させた。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解させて、１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ）の存在下に１時間大気圧で水素化した。反応混合物をセライトカートリッジで濾過し、濾液を蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨに溶解させて、ＭｅＯＨ調整ＳＣＸイオン交換カートリッジ（１０ｇ）に負荷した。カートリッジを、ＭｅＯＨで、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。溶媒をアンモニア含有画分から蒸発させて、表題の化合物（７３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．２２分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７１】
（中間体１２）
メチル３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−［６−（エチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体１１で調製した）（７２．９ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）及び２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（８０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中混合物を攪拌しながら８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＭＰ−イソシアネートレジン（２００ｍｇ、負荷＝１．５６ミリモル／ｇ）を加えた。この混合物を４時間震盪し、濾過し、蒸発させて、表題化合物の粗製サンプルを得、これを、さらに精製することなく用いた。
【０１７２】
（中間体１３）
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール）（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０ｇ、７２ミリモル）を２−ブタノン（２５０ｍｌ）に溶解させ、その後炭酸カリウム（１９．９ｇ、０．１４４モル）を加え、その後１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８．５４ｍｌ、０．１４４モル）を加え、この反応混合物を１８時間８０℃で加熱した。冷却させたこの反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈して、層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（３×１００ｇシリカカートリッジ）により０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで４０分かけて溶離して、表題の化合物（１４．１２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８４分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋）。
【０１７３】
（中間体１４）
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール（例えば、中間体１３で調製した）（１４ｇ、０．０６５モル）の２−ブタノン（２００ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（１７．９６ｇ、０．１３モル）、ヨウ化カリウム（１．２４ｇ、７．５ミリモル）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１４．７１ｍｌ、０．１３０８モル）で処理し、窒素下の８０℃で１８時間加熱した。冷却させたこの反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈して、層を分離させ、その水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて、黄色の油状物（２３ｇ）を得た。この一部（１０ｇ）を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで１５分かけて、その後１００％ＥｔＯＡｃで１０分間、その後０〜１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭで１５分間、その後１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭで１０分間溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（１００ｇシリカカートリッジ）により精製して、表題の化合物（５．３ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７４】
（中間体１５）
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール（例えば、中間体１４で調製した）（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３４ミリモル）中溶液をメタンスルホニルクロリド（０．０２６ｍｌ、０．３４ミリモル）で２０℃にて処理し、この混合物を２時間攪拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈して、その相を、疎水性フリットを用いて分離させた。この有機相を減圧下で濃縮して、表題の化合物（０．１０１ｇ、１００％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７５】
（中間体１６）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから市販されている）（７５．７４ｇ、４０７ミリモル）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液を重炭酸ナトリウム（４５．５７ｇ、５４２ミリモル）で処理し、この混合物を１５分間攪拌した。２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（国際公開第２００３０９１２０４号パンフレットに開示されている；ページ６１、実施例２８のパート（ｉｉ）を参照されたい）（１０３．３２ｇ、３１３ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍｌ）溶液をこの混合物に２０分かけて加え、窒素下で２３時間還流に加熱した。ＨＰＬＣにより、９％の出発物質がまだ存在していることが示されたので、この混合物をさらに１９時間還流に加熱した。混合物を室温まで放冷させ、そのアセトニトリルを減圧下で除去した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：４〜１：１）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１０１．７ｇ）NMR δ (CDCl3) 7.05 (2H, d), 6.76 (2H, d), 3.48-3.44 (4H, m), 2.76-2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.49-2.43 (4H, m), 1.47 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.19 (6H, s)、及び純度の低いバッチ（５．５ｇ）を得た。
【０１７６】
（中間体１７）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１６で調製した）（１０１．７ｇ、２４２ミリモル）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（１Ｍ、２６６ｍｌ）で処理し、この混合物を室温にて３時間窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とに分配させた。この分離漏斗中で結晶化が起こったので、その結晶を濾過により捕集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題の化合物（２９．１６ｇ）を得た。濾液を水とＥｔＯＡｃとに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固形物を濾過により捕集して、表題の化合物（３６．３９ｇ）1H NMR δ (CDCl3) 7.05 (2H, d, J 8 Hz), 6.75 (2H, d, J 8 Hz) 5.08 (1H, br), 3.48 (4H, m), 2.77-2.71 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.50-2.45 (4H, m), 1.47 (9H, s)を得た。
【０１７７】
（中間体１８）
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１７で調製した）（３６．３９ｇ、１１９ミリモル）のメチルエチルケトン（３００ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（１８．０５ｇ、１３１ミリモル）で処理し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１８．１ｍｌ、１８３ミリモル）を加え、この混合物を窒素下の室温にて一晩攪拌し、その後さらに２４時間還流に加熱した。混合物を室温まで放冷させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）及びその後ブラインで４回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この残留物（４９．１２ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：１）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２５．７８ｇ）1H NMR δ (CDCl3) 7.12 (2H, d, J 8 Hz), 6.84 (2H, d, J 8 Hz), 4.10 (2H, t, J 6 Hz), 3.75 (2H, t, J 6 Hz), 3.47 (4H, m), 2.78-2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.23 (2H, m), 1.47 (9H, s)を得た。
【０１７８】
（中間体１９）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１８で調製した）（１１．５ｇ、３０ミリモル）、ホモピペラジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．０７ｍｌ、４５ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ミリモル）の２−ブタノン（１００ｍｌ）中混合物を１６時間還流に加熱し、その後室温まで放冷させた。この反応混合物を、ＤＣＭと水とに分配させた。この有機相を乾燥（疎水フリット）させて、濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ、その後０〜１０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）／ＤＣＭの勾配で溶離するｂｉｏｔａｇｅカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１１．６ｇ）ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９２分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１７９】
（中間体２０）
１−［３−（｛４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１９で調製した）（１１．６ｇ、２６．０６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理し、この混合物を３時間攪拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、この反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、その後ＳＣＸカートリッジに適用し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。塩基性の画分を減圧下で濃縮して、表題の化合物（９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．１分、ｍ／ｚ ３４６ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８０】
（中間体２１）
エチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート
（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．３ｇ、１２．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を窒素下で０℃まで冷却させ、その後水素化ナトリウム（６０％油分散物、０．５１ｇ、１２．７ミリモル）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Ａｃｒｏｓから市販されている）（２．０ｇ、１１．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を上記溶液に滴下で加え、その混合物を１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、その水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製して、表題の化合物（２．１９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８２分および３．１９分、(１：４、Ｚ及びＥ異性体）、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４４ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８１】
（中間体２２）
エチル（２Ｅ）−３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート
エチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２１で調製した）（１ｇ、４．１１ミリモル）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液を窒素下で０℃まで冷却させた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｍｌ、６．１８ミリモル）を加え、この混合物を４５分間０℃にて攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌し、その後氷に注いだ。この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物を、０〜３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１．８６ｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．５７分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１８２】
（中間体２３）
メチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート及びエチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート
１−［３−（｛４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体２０で調製した）（１．６８ｇ、４．８７ミリモル）、炭酸セシウム（４．３３ｇ、１３．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０９７ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７７ｍｇ、０．１９５ミリモル）の混合物をエチル（２Ｅ）−３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２２で調製した）（１．６６ｇ、４．４３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液で処理し、この混合物を一晩窒素下で還流に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）−ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の混合物（１．６８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１３分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋およびＲＴ＝２．２２分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８３】
（中間体２４）
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート及びエチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエートとエチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２３で調製した）（４００ｍｇ、０．７２ミリモル）との混合物のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）で一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題の化合物（３７０ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０７分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋およびＲＴ＝２．１６分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１８４】
（中間体２５）
メチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート及びメチル（２Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート
８−ヒドロキシ−２−キノリンカルバルデヒド（例えば、Ｆｌｕｋａ及び／又はＡｃｒｏｓから市販されている）（３．８１ｇ）の無水トルエン（４０ｍｌ）溶液を（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ及び／又はＡｌｆａ Ａｌｓａｒから市販されている）（７．３６ｇ）で少しずつ処理し、得られた混合物を１時間５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨに溶解させ、７０ｇ ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジで精製して、表題化合物の混合物（４．９８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．０９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋およびＲＴ＝２．６４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
（中間体２６）
メチル３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエートとメチル（２Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２５で調製した）（４．９８ｇ）との混合物のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中溶液を１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素（３．８ｇ）の存在下で１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４．７２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８６】
（中間体２７）
メチル３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体２６で調製した）（４．７２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８．７５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。さらなる量のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．６５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．４２ｍｌ）を加え、この混合物をさらに６時間攪拌した。反応混合物を水とトルエンとに分配させ、その有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物のサンプル４ｇを、０〜１００％のＤＣＭ−シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．７６ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。この粗製物質のさらなるサンプル５．５ｇを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．７０ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。上記精製のいずれからも不純画分を合わせ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより再精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （２．６７ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
（中間体２８）
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
メチル３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体で調製した２７）（４１７ｍｇ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（２３５ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１２４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）及び［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］ビフェニル（２０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中混合物をＲｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ（商標）中で８０℃にて一晩加熱した。反応を、２Ｍ塩酸を加えることによりクエンチし、その後重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この混合物をＤＣＭで抽出し、抽出液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（５１０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．３６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
（中間体２９）
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体２８で調製した）（５１０ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、この混合物を３０分間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、１０ｇ ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製して、表題の化合物（３３０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
（中間体３０）
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体２９で調製した）（９３ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（５２ｍｇ）を２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（１１１ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を一晩８０℃にて攪拌した。混合物を濾過（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）し、ＭＤＡＰにより精製して、表題の化合物（３４ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．２０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
（中間体３１）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば中間体５で調製した）（２．３８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、水（１．８ｍｌ）、続いてヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）六量体（２．３５ｇ）を加えた。この混合物を室温にて４５分間攪拌し、その後さらなる量のヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）六量体（１．１８ｇ）を加え、攪拌を１時間続けた。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。この残留物を、４０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶離する１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（２．２９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７８／４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
（中間体３２）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブチル−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
窒素雰囲気下にある１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３１で調製した）（２．０６ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３５ｇ）及びトリブチルボラン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．５ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃で５時間加熱し、その後室温まで冷却させ、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。この残留物を、４０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配で溶離する１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（１．７９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．８９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
（中間体３３）
メチル３−［６−ブチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブチル−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３２で調製した）（１．７７ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた。３０分後、この混合物を蒸発させて、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、ＭｅＯＨ前調整済２０ｇ ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに適用して、カートリッジをＭｅＯＨ、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。このアンモニア含有画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（１．２８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
（中間体３４）
メチル３−（６−ブチル−８−｛４−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
窒素雰囲気下にある２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）酢酸塩酸塩（例えば、中間体４１で調製した）（６５６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）攪拌懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０６ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．５５ｍｌ）を加えた。２０分後、メチル３−［６−ブチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体３３で調製した）（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加えた。攪拌を室温にて４時間続け、その後この混合物を蒸発させた。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させて、表題の化合物（８７４ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９４】
（中間体３５）
３−ヨード−８−（１−ピペラジニル）キノリン
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（国際特許出願である国際公開第２００７／０３９２２０号パンフレットに開示されている、page 16, Description 1を参照されたい）（１．３６ｇ、５ミリモル）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ミリモル）及びピペラジン（３．４４ｇ、４０ミリモル）の混合物をＤＭＳＯ（７ｍｌ）で処理し、その懸濁液を２２．５時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水で希釈した。この有機溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、４Ｍ塩化水素溶液（５０ｍｌ）で抽出した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し、その後固体炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ミリモル）に加えた。水（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相をもう一度ＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．３ｇ、７７％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９５】
（中間体３６）
１，１−ジメチルエチル４−（３−ヨード−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
３−ヨード−８−（１−ピペラジニル）キノリン（例えば、中間体３５で調製した）（１．３ｇ、３．８ミリモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）及びＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．６６ミリモル）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０４ｇ、４．７５ミリモル）で処理し、この混合物を室温で３日間放置しておいた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩化水素溶液、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残留物をＤＣＭで希釈し、シリカカートリッジ（７０ｇ）に適用し、６０分かけて０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．４５ｇ、８７％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９６】
（中間体３７）
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（３−ヨード−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３６で調製した）（５５５ｍｇ、１．２６ミリモル）、メチルアクリレート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（０．３４５ｍｌ、３．８ミリモル）、ＮＥｔ３（１．１４ｍｌ、８．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３３ｍｇ、０．１２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を一晩１００℃に加熱した。この混合物を減圧下で濃縮して、その残留物を、ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に負荷した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（９０ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９７】
（中間体３８）
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３７で調製した）（３５０ｍｇ、０．８８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）溶液を１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で１．５時間室温にて水素下した。さらなる触媒（５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに４時間水素化した。触媒を、セライトカートリッジを通す濾過により除去して、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（２９３ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．１４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９８】
（中間体３９）
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３８で調製した）（２９３ｍｇ、０．７３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、この混合物を、窒素下室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をトルエンに溶解させて再蒸発させた（２×３０ｍｌ）。この残留物（３３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨで、続いて２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に適用した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ＳＣＸカートリッジに再適用し、先と同じように溶離して、表題の化合物（２０３ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３００ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９９】
（中間体４０）
メチル（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセテート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．５５ｇ、１１．１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．９１ｇ、１１．１ミリモル）とのＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物を窒素下で−２０℃〜−２５℃に冷却した。この間に、３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−プロパノール（例えば、E. L. Strogryn, J. Med. Chem. 1970, 13, 864-6によって調製されている、及び／又は、例えば、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから市販されている）（１．８０ｇ、１１．４ミリモル）及びメチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１．６７ｇ、１０．０ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁させて、１０分後に最初の溶液に加えた。混合物を、室温まで昇温させ、一晩窒素下で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルとブラインとに分配させた。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に適用し、ＭｅＯＨで、続いて１０％０．８８アンモニア水溶液／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア性溶液を合わせ、蒸発させた。この残留物（２．５９ｇ）を、６０分かけて０〜３０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）−ＤＣＭで溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．７７ｇ、５７％）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２００】
（中間体４１）
（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）酢酸、塩酸塩
メチル（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセテート（例えば、中間体４０で調製した）（１．３７９ｇ、４．５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で処理し、得られた混合物を一晩周囲温度にて攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを、希塩酸（９ｍｌの２Ｍを水で２５ｍｌに希釈）と３：１クロロホルム−イソプロパノール（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を、さらにクロロホルム−イソプロパノール混合物で抽出した（４×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（１．４６４６ｇ）として得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
実施例
（実施例１）
３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸、ギ酸塩
【化１５】
【０２０２】
メチル３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体９で調製した）（３２ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１時間６５℃で加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、溶媒を蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（１１．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR δ (400 MHz, MeOD) 1.71 (s, 4 H), 1.89 (s, 4 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 2.80 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 4 H), 3.23 - 3.26 (m, J=7.03 Hz, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 3.31 - 3.34 (m, 4 H), 3.48 (s, 4 H), 4.02 - 4.08 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 7 H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
【０２０３】
（実施例２）
３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化１６】
【０２０４】
メチル３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体１２で調製した）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を攪拌しながら２時間６５℃で加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを、ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２８７ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。
【０２０５】
（実施例３）
３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩（１：２）
【化１７】
【０２０６】
（ａ）メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート及びエチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体２４で調製した）（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）で処理し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。酢酸（１０ｍｌ）を加え、この混合物を濃縮した。その残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に適用し、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物がすべての画分で見出されたので、それらを合わせ、蒸発させた。この粗製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）でもう一度処理し、４時間攪拌した。酢酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を濃縮した。この残留物を、先ずＭｅＯＨで、その後アンモニア／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用した。塩基性の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物の遊離塩基を得た（３４７ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．００分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２７３ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。この遊離塩基の一部をＭＤＡＰによりさらに精製して、表題の化合物を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２７３／２７４ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。
【０２０７】
（ｂ）３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体３０で調製した）（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４時間攪拌した時点で２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０８】
（実施例４）
（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペン酸−ギ酸（１：１）
【化１８】
【０２０９】
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート−ギ酸（１：１）（例えば、中間体２３で調製した）（１５．２ｍｇ、０．０２５２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。反応を酢酸（０．５ｍｌ）でクエンチし、２ｇ ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、これを、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。一部の生成物は、ＭｅＯＨ画分中に溶離した。したがって、ＭｅＯＨ画分とＭｅＯＨ／アンモニア画分のいずれをも合わせて、蒸発させた。この粗製物質をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、表題の化合物（２．９ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２７２ （Ｍ／２＋Ｈ）＋， ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１０】
（実施例５）
３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化１９】
【０２１１】
実施例１の化合物で述べた方法と同じような方法により実施例５の化合物を調製した。２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）とメチル３−［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体３９で調製した）との反応を、中間体９で述べたと同じようにして行い、続いてその生成物のエステル加水分解を、実施例１で述べた方法に従って行った。
【０２１２】
（実施例６）
３−（６−ブチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化２０】
【０２１３】
窒素雰囲気下にあるメチル３−（６−ブチル−８−｛４−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体３４で調製した）（８６７ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、カルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６３ｍｇ）及びジフェニルシラン（０．５４ｍｌ）を加えた。１時間攪拌した後、さらなる量のカルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２５ｍｇ）及びジフェニルシラン（０．２２ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、その後エーテル（３０ｍｌ）で希釈して、１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）で抽出した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより水層を塩基性にし、その後ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させ、その後ＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間７０℃で加熱し、その後室温まで冷却させた。２Ｍ塩酸を加えることにより混合物をｐＨ８に調整し、水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させ、その後ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）に溶解させて、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３３６ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１４】
生物学的データ
本発明の化合物は、例えば、以下のアッセイ（又は同じようなアッセイ）に従って、インビトロ生物学的活性について試験され得る。
【０２１５】
Ｈ１受容体細胞系作出及びＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
【０２１６】
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作出
ヒトＨ１受容体を、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)］に記載されている既知の手順を用いてクローン化する。ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)］に記載されている既知の手順に従って作出する。
【０２１７】
（ヒスタミンＨ１機能的拮抗物質アッセイ：機能的ｐＫｉ値の決定）
ヒスタミンＨ１細胞系を、非コート黒色壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中の、１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）が補充されたアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩保持する。
【０２１８】
各ウェルから過剰の培地を除去して１０μｌを残す。３０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）中に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ及び２μＭ Ｆｌｕｏ−４）を各ウェルに加え、プレートを、５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。
【０２１９】
Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド中に必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。プレートを、この後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136中）に記載されている方法で、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のヒスタミン１０μｌを加える前及び後の、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。
【０２２０】
機能的拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるヒスタミン誘発蛍光発光増加の低下によって示される。濃度効果曲線から、標準的な薬理数学解析を用いて、機能的アフィニティーを決定する。
【０２２１】
（ヒスタミンＨ１機能的拮抗物質アッセイ：拮抗物質ｐＡ２及び持続時間の決定）
ヒスタミンＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞を、先に述べたようにして非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０２２２】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、２００μｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ及び１μＭ Ｆｌｕｏ−４）で置き換える。細胞を、３７℃で４５分間インキュベートする。負荷緩衝液を除去し、細胞を先と同じようにして洗浄し、９０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドを各ウェルに加える。Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド中に必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
【０２２３】
プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136中）に記載されている方法で、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲に亘るヒスタミン５０μｌを加える前及び後の、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。得られる濃度応答曲線を、標準的な４パラメータ論理式を用いて非線型回帰により解析して、ヒスタミンＥＣ５０（ヒスタミンに対する最大応答の５０％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度）を決定する。拮抗物質ｐＡ２を、以下の標準式：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、ＤＲ＝用量比で、ＥＣ５０拮抗物質-処理／ＥＣ５０対照と定義され、［Ｂ］＝拮抗物質の濃度）を用いて計算する。
【０２２４】
拮抗物質の持続時間を決定するためには、非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中で細胞を一晩培養し、ＰＢＳで洗浄し、およそのＤＲが３０〜３００の範囲にあるように選択された濃度の拮抗物質と一緒にしてインキュベートする。３０分の拮抗物質インキュベーション期間が過ぎた後、細胞を、２回又は３回、２００μｌのＰＢＳで洗浄し、次いで１００μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液を各ウェルに加えて、拮抗物質の解離を開始させる。予め決められた時間に亘る、典型的には３０〜２７０ｍｉｎに亘る、３７℃でのインキュベーションが過ぎた後、先に記載したようにして、細胞を、次いで、２００μｌのＰＢＳでもう一度洗浄して、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、プロベネシド及びＦｌｕｏ−４を含む１００μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液と一緒にして、３７℃で４５ｍｉｎ間インキュベートする。この期間が過ぎた後、先に記載したようにしてＦＬＩＰＲ（商標）中で細胞をヒスタミンで負荷試験する。各時間点における用量比を用いて、以下の式：受容体占拠率＝（ＤＲ−１）／ＤＲにより、Ｈ１受容体占拠率を決定する。受容体占拠の時間と共にの低下はほぼ直線と同じになるので、線型回帰で解析する。この直線近似の勾配は、拮抗物質解離速度の指標として用いられる。拮抗物質処理細胞での用量比、及び各時間点での拮抗物質処理及び洗浄細胞での用量比を用いて、相対用量比（ｒｅｌ ＤＲ）を計算する（これは、拮抗物質持続時間の指標としても用いられる）。長い作用持続時間を有する拮抗物質は、１に近いｒｅｌ ＤＲ値を生じ、一方短い作用持続時間を有する拮抗物質は、拮抗物質処理のみで得られる用量比の値に近いｒｅｌ ＤＲ値を生じる。
【０２２５】
２．Ｈ３受容体細胞系作出、膜調製、及び機能的ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
【０２２６】
（ヒスタミンＨ３細胞系の作出）
酵素ＢａｍＨ１及びＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化により、ヒスタミンＨ３ ｃＤＮＡを、その保有ベクターであるｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にライゲーションする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）装置（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされる装置）を、米国特許第５３６４７９１号、第５８７４５３４号及び第５９３５９３４号明細書に記載されているようにして、実行する。ライゲーションされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質導入し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅ及びｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞のセレクションを可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌ含むＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含むコロニーを、制限分析により特定する。このｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含んでいる宿主細菌の２５０ｍｌ培養液から、哺乳動物細胞中へトランスフェクションされるためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて、製造業者ガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）のとおりにして、単離する。
【０２２７】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）が前もってトランスフェクションされたＣＨＯ Ｋ１細胞を、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、及びハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＨａｍｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有しているＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍに、使用の２４時間前に、Ｔ７５フラスコ１個あたり２×１０６細胞で接種する。この細胞の中に、プラスミドＤＮＡを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｐｌｕｓを用いて製造者のガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従ってトランスフェクションする。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）が補充された完全培地の中に入れる。
【０２２８】
セレクションの１０〜１４日後に、１０ｎＭのＭｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導する。誘導の１８時間後に、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから引き離し、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）で数回洗浄した後、フェノールレッドを含まない、且つＥａｒｌｅｓ塩及び３％Ｆｏｅｔａｌ ＣｌｏｎｅＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充された、Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）を含むＳｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ中に再懸濁させる。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色することにより、およそ１×１０７個の細胞を受容体発現について調べ、氷上で６０分間インキュベートし、続いてｓｏｒｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ中で２回洗浄する。受容体結合抗体を、Ａｌｅｘａ ４８８蛍光発光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）がコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間細胞をインキュベートすることにより検出する。Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍでさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍ Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、その後、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｕｎｉｔが装着されたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析を行う。対照の細胞は、同じような方法で処理された非誘導細胞である。陽性に染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）を含むＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍが入っている９６ウェルプレート中に単一種細胞としてソートし、増殖させてから、受容体発現について抗体とリガンドとの結合研究により再分析する。膜調製用に１つのクローン（３Ｈ３）を選択する。
【０２２９】
（培養細胞からの膜調製）
このプロトコルの全てのステップは、４℃で、且つ予冷却された試薬を用いて行う。細胞ペレットを１０体積の均質化緩衝液（５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、及び２×１０−６ＭペプスタインＡ（Ｓｉｇｍａ））に再懸濁させる。細胞をこの後１リットルガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間バーストすることによりホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液をこの後４８，０００ｇで３０分間遠心する。５秒間ボルテックスすることにより、ペレットを均質化緩衝液（４×元の細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）でホモジナイズする。この時点で調製物をポリプロピレン試験管中にアリコートし、−８０℃で保存する。
【０２３０】
（ヒスタミンＨ３機能的拮抗物質アッセイ）
アッセイされている各化合物（単白色３８４ウェルプレート中にある）について：
（ａ）ＤＭＳＯ中に必要とされる濃度まで希釈された０．５μｌの試験化合物（又は対照としての０．５μｌのＤＭＳＯ）；
（ｂ）Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上述した方法に従って調製）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に希釈して、５μｇの蛋白、１ウェルあたり０．２５ｍｇのビーズ、及び１０μＭ最終アッセイ濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液中に希釈）を含む３０μｌの最終体積を得、これをローラー上で６０分間室温にてインキュベートすることによって調製される３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のもの）；
を加える。
【０２３１】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いるＶｉｅｗｌｕｘカウンターで１プレートあたり５分間カウントする。データを、４パラメーター論理式を用いて解析する。基底活性、すなわちヒスタミンがウェルに加えられていないものを、最小値として用いる。
【０２３２】
（ボーラス投与によるＣＮＳ浸透）
化合物を、雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、１ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で静脈内的に投与する。化合物は、５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水中に製剤化する。投与５分後に、血液サンプルを、イソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは、直接ヘパリン試験管の中に採取する。血液サンプルは、分析のためには、蛋白質沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイゼーション及びそれに続いての蛋白質沈殿を用いる脳からの薬物抽出により調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって決定する。
【０２３３】
結果
実施例１〜６の化合物を、上記の（又は同じような）アッセイ／方法により試験した。以下の結果が得られた。
【０２３４】
（ｉ）７．０よりも大きい平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）。
【０２３５】
（ｉｉ）８．０より大きいＨ３における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）。
【０２３６】
（ｉｉｉ）実施例５は、およそ７．０よりも大きい平均ｐＡ２値を有していた。実施例１、２、３ａ及び６は、およそ８．０よりも大きい平均ｐＡ２値を有していた。
【０２３７】
（ｉｖ）実施例１、２及び３は、低ＣＮＳ浸透を示した。他の化合物は、低ＣＮＳ浸透を有していると、予測される。
【０２３８】
引用したすべての文献、刊行物、特許及び特許出願の内容は、本明細書にその全部が組み込まれているのと同じように、扱うものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物に関し、さらにはさまざまな疾患、特に呼吸器気道の炎症性及び／又はアレルギー性の疾患の治療におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎及びうっ血は、多くの場合、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎などの他の状態が関与している病気状態である。一般に、これらの状態には、さまざまな細胞（特にマスト細胞）からのヒスタミンの放出が関与している炎症が、少なくとも一部、介在している。
【０００３】
「枯草熱（hay fever）」とも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、世界中で、人口の大部分に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプがあり、季節性と通年性である。季節性のアレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと刺激、クシャミ、及び多くの場合鼻うっ血を伴う水様鼻汁が挙げられる。通年性のアレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻の閉塞がよりひどくなり得る以外は似たようなものである。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉及び／又は眼の痒み、流涙、眼の周りの浮腫のような他の症状も引き起こし得る。アレルギー性鼻炎の症状は、その程度は、迷惑レベルから衰弱まで、変化し得る。
【０００４】
アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー状態には、さまざまな細胞系、中でも特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理的な影響には、古典学的には、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在している。Ｈ１受容体は中枢神経系及び末梢神経系全体に亘って広く分布しており、覚醒状態及び急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応答して、胃酸分泌に介在している。Ｈ３受容体は、中枢神経系及び末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制に介在している［非特許文献１］。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが明らかにされ、Ｈ４受容体と命名された［非特許文献２］。Ｈ４受容体の分布は免疫系及び炎症系の細胞に限られているように見えるが、この受容体についての生理学的な役割はまだ明らかになっていない。
【０００５】
血管及び神経終末中のＨ１受容体の活性化は、多くのアレルギー性鼻炎の症状の原因となっている。そのような症状としては、痒み、クシャミ、及び水様鼻汁産生が挙げられる。選択的Ｈ１受容体拮抗薬である、クロルフェニラミン（chlorphenyramine）、セチリジン（cetirizine）、デスロラチジン（desloratidine）及びフェキソフェナジン（fexofenadine）のような経口抗ヒスタミン化合物、並びにアゼラスチン（azelastine）及びレボカバスチン（levocabastine）のような鼻内抗ヒスタミン薬は、アレルギー性鼻炎が関与している痒み、クシャミ及び鼻汁を治療するのには有効であるが、鼻うっ血症状に対しては有効でない［非特許文献３］。つまり、アレルギー性鼻炎の鼻うっ血症状を治療するためには、Ｈ１受容体拮抗薬は、プソイドエフェドリン（pseudoephedrine）又はオキシメタゾリン（oxymetazoline）のような交感神経作用薬との組み合わせで投与されてきた。これらの薬物は、鼻粘膜中のβ−アドレナリン受容体を活性化して、血管の脈管緊張を高めることによって脱うっ血作用を生み出していると考えられている。鼻うっ血を治療するのに交感神経作用薬を用いることは、多くの場合、その中枢神経系への刺激特性、及びその血圧及び心拍数への影響により、限定されている。それゆえ、中枢神経系及び心血管系への影響なしに鼻うっ血を低下させる治療法は、既存の治療法を凌駕する利点を提供し得る。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系終末及び末梢神経終末のいずれにも広く発現しており、神経伝達物質放出の抑制に介在している。単離されたヒト伏在静脈中の末梢交感神経をインビトロ電気刺激すると、ノルアドレナリン放出と平滑筋収縮の増大を生じるが、これは、ヒスタミンＨ３受容体作動物質によって抑制され得る［非特許文献４；非特許文献５］。Ｈ３受容体作動物質はまた、ブタ鼻粘膜における血管緊張に対する交感神経活性化の影響も抑制する［非特許文献６］。インビボでは、Ｈ３受容体作動物質は、交感神経活性化によって生じる鼻気道抵抗における低下を抑制する［非特許文献７］。ヒト鼻粘膜中のヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する［非特許文献８］。さらに、Ｈ３受容体拮抗物質は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質との組み合わせで、鼻うっ血の指標である鼻気道抵抗及び鼻腔体積に及ぼすマスト細胞活性化の影響を逆転させることが明らかになっており［非特許文献９］、さらにはヒスタミン誘発鼻閉塞に対してのＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常なヒト被験者に対して行われた、ヒスタミンを鼻に負荷して行った研究によって提供されている［非特許文献１０］。この点に関してのＨ３の機序は、新規で、前例がないように見えるが、最終的には、臨床的には何も言ってないということになるかも知れない。
【０００７】
特許文献１には、置換されたピペラジン、（１，４）ジアゼピン、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが、ヒスタミンＨ３もしくはヒスタミンＨ１／Ｈ３デュアル拮抗物質又は逆作動物質として開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)
【非特許文献６】Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., British J. Pharmacol., 1-8, (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
デュアルヒスタミンＨ１及びＨ３受容体拮抗物質である新規な化合物の群が見出された。「デュアル」ヒスタミンＨ１及びＨ３受容体拮抗物質とは、化合物が、いずれの受容体サブタイプにおいても活性を有していることを意味する。例えば、Ｈ１受容体における活性は、Ｈ３受容体における活性の、およそ１００倍以内であり得、例えばおよそ１０倍未満であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
つまり、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）
【化１】
【００１２】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１により、５、６、又は７位においてＲ２により置換され得；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールを表し；
ｎは、０又は１を表す］
で表される化合物又はその塩が提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな疾患、特に、呼吸器気道の炎症性及び／又はアレルギー性の疾患のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、マスト細胞のような細胞からのヒスタミンの放出が関与しているアレルギー性鼻炎の治療に有用であると期待され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下の特性の１つ以上を有し得るという点で、改善されたプロファイルを示し得る：
（ｉ）ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７よりも大きい（例えば約８よりも大きい）Ｈ３拮抗及び／又は逆作動活性；
（ｉｉ）ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７よりも大きい（例えば約８よりも大きい）Ｈ１受容体拮抗及び／又は逆作動活性；
（ｉｉｉ）より低いＣＮＳ浸透。
【００１４】
そのようなプロファイルを有する化合物は、鼻内送達に適し得、及び／又は１日１回の投与が可能となり得、及び／又はさらには他の既存の治療薬と比較して改善された副作用プロファイルを有し得る。
【００１５】
もう１つの態様では、キノリニル環が、２位においてＲ１によって置換された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
もう１つの態様では、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
もう１つの態様では、キノリニル環が、６位においてＲ２によって置換された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
もう１つの態様では、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチル又はエチル）、フェニル、又は−Ｃ１〜４アルキルフェニル（例えば−メチルフェニル）を表す式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
もう１つの態様では、ｎは、１である。
【００２０】
もう１つの態様では、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物又はその塩、特に薬学的に許容されるその塩、が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の代表的な化合物としては、限定するものではないが、本明細書に記載されている実施例１〜６の化合物ならびにその塩が挙げられる。
【００２２】
本発明では、本明細書に記載した基、態様及び置換基のあらゆるあり得る組み合わせも包含されることは理解すべきである。
【００２３】
Ｃ１〜６アルキルは、単独であれ、又は別の基の一部としてであれ、直鎖又は分枝であり得る。代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル及びエチルのようなＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル）である。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、遊離塩基として、ならびにその塩として（例えば薬学的に許容される塩として）保護するものであることは理解すべきである。
【００２５】
さらに、本明細書の以下の記載における、本発明の化合物又は式（Ｉ）の化合物との記載は、遊離塩基としての、又は塩としての、又は溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味することも理解すべきである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬に使用される可能性があるので、望ましくは、薬学的に許容されるものである。適している薬学的に許容される塩としては、酸又は塩基付加塩が挙げられ得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使われる場合、受容者に投与した場合、式（Ｉ）の化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができる本発明の化合物の薬学的に許容される任意の塩又は溶媒和物を意味する。適している塩についてのレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照されたい。薬学的に許容される塩は、典型的には、所望の酸又は塩基を適宜用いることにより容易に調製され得るものである。得られる塩は、溶液から沈殿し得、そして濾過により捕集され得、あるいは溶媒を蒸発させることにより、回収され得る。
【００２７】
薬学的に許容される塩基付加塩は、場合によっては適している溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を適している無機又は有機の塩基、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン又はヒスチジンと反応させて、その塩基付加塩（これは、通常、例えば、結晶化及び濾過により単離される）を得ることにより生成され得る。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアリカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに有機塩基との塩（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような一級、二級及び三級アミンとの塩）が挙げられる。
【００２８】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒のような適している溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適している無機又は有機の酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸）と反応させて、その塩（これは、通常、例えば、結晶化及び濾過により単離される）を得ることにより生成され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）又はヘキサン酸塩を含み得る、又はそれらであり得る。
【００２９】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はそのギ酸塩が提供される。
【００３０】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩やトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物を単離するのに用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明では、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の、あらゆるあり得る化学量論形態及び非化学量論形態が含まれる。
【００３２】
多くの有機化合物は、その化合物の反応が行われる、又はその化合物の沈殿又は結晶化が行われる溶媒と、複合体を形成し得ることは理解されるだろう。このような複合体は、「溶媒和物」と呼ばれる。例えば、水との複合体は、「水和物」と呼ばれる。溶媒和物を形成させるためには、水、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール及びエタノールのような高沸点を有する、及び／又は水素結合を形成することができる溶媒が用いられ得る。溶媒和物の特定方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲ及び微量分析が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に入る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶の形態であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の一部の結晶形態は、多形体としても存在し得、これも、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形体が、特に、関心の対象である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含めた、多くの慣用の分析手法を用いて、特性評価及び区別され得る。
【００３５】
さらに、本発明には、式（Ｉ）の化合物の、シス配置及びトランス配置も含めた幾何異性体、及びエキソ二重結合及びエンド二重結合（例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ及び−ＣＨ−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨ）も含めた位置異性体が、実質的に他の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体としてであれ、あるいはそれらの混合物としてであれ、いずれにしても包含されることは理解されるだろう。つまり、例えば、本発明には、他の異性体が１０％未満、例えば１％未満や０．１％未満で存在しているような、実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋な）ように単離された個々の異性体が、包含されている。幾何異性体の分離は、慣用の手法により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣを用いて、達成され得る。
【００３６】
一部の式（Ｉ）の化合物は、いくつかある互変形態のうちの１つの形態で存在し得る。本発明では、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変体が、個々の互変体としてであれ、あるいはそれらの混合物としてであれ、いずれにしても包含されることは、理解されるだろう。
【００３７】
上記から、本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、水和物、複合体、異性体及び多形体であることは理解されるだろう。
【００３８】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はその塩の調製方法も提供する。
【００３９】
第１の方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を脱保護することにより、調製され得る：
【化２】
【００４０】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１ａによって、さらには５、６、又は７位においてＲ２によって置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１のエステルのような、Ｒ１の保護された誘導体、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲｘ［式中、Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル又はｔ−ブチル、特にメチル）及びその異性体のような保護基を表す］を表し；Ｒ２及びｎは、先に式（Ｉ）で定義したとおりである］。
【００４１】
脱保護は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、カルボン酸エステルの加水分解は、適している塩基、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの存在下に、メタノール／水又はテトラヒドロフラン／水のような適している水性溶媒系中で、場合によっては還流のような高められた温度で、行われ得る。あるいは、カルボン酸エステルの加水分解、例えば、ｔ−ブチルエステルの加水分解は、塩化水素のような適している酸の存在下に、ジオキサン中で、酸加水分解のための標準的な条件下で、行われ得る。
【００４２】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３】
【００４３】
［式中、キノリニル環は、本明細書において先に定義したとおりに置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書において先に定義したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化４】
【００４４】
［式中、Ｌは、活性化されたヒドロキシル（例えばメシレートやトシレート）のような脱離基を表す］
の化合物と反応させることにより調製され得る。この三級アミンは、本明細書に記載するような二級アミンのＮ−アルキル化のための標準的な条件下で、典型的には塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）及びアセトニトリルのような適している溶媒の存在下に、約８０℃のような高められた温度で、調製され得る。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の一般反応スキームに従って調製され得る：
【化５】
【００４６】
試薬及び反応条件：（ｉ）適している塩基例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒例えば２−ブタノン、通常高められた温度で、場合によりマイクロ波照射を用いて、さらには場合により触媒量の活性化作用物質例えばヨウ化カリウムを用いて；（ｉｉ）適している活性化作用物質例えば塩化トシル（ＴｓＣｌ）又は塩化メシル（ＭｓＣｌ）、適切な塩基例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、適している溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ））中で。
【００４７】
１−ブロモ−３−クロロプロパン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン及び式Ｖの化合物（２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから、市販されている。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム１〜３）に従って、調製され得る：
スキーム１
【化６】
【００４９】
［式中、キノリニル環は、３位においてＣＨ３によって置換されており、さらにはｎが１である場合は、５、６、又は７位においてＢｒによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書において先に定義したとおりであり、Ｐは、ベンジルカルバメート（ｃｂｚ）やジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ）のような保護基を表す］。
【００５０】
試薬及び反応条件：（ｉ）炭酸カリウムのような適している塩基の存在下にある適している溶媒例えばジメチルスルホキシド中でのピペラジンとの反応、高められた温度例えば約１００℃〜約１５０℃で；（ｉｉ）ベンジルクロロホルメート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いてのｃｂｚ又はＢＯＣのような適している保護基による保護、典型的にはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミノピリジンのような適している塩基の存在下に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適切な溶媒中で；（ｉｉｉ）二酸化セレンのような適している酸化剤による酸化、ジオキサンのような適切な溶媒中で、約５５℃〜約８０℃のような高められた温度で、窒素下で；（ｉｖ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適している溶媒中でのメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート又はカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランのような適しているリンイリドとのウィッティッヒ（Wittig）反応、約６５℃のような高められた温度で；（ｖ）トリエチルボラン又はＢ−ベンジル−９−ボラビシクロノナンのような適切なアルキルボロンによるアルキル化、典型的にはパラジウムの触媒作用下で、適している塩基例えば炭酸カリウムの存在下に、ＤＭＦのような適している溶媒中で、場合によっては高められた温度で、又は、ＴＨＦ：Ｎ−メチルピロリジノン（９：１）のような溶媒中でアセト酢酸鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ａｃａｃ）３）のような鉄触媒の存在下で適切なグリニャール試薬から行う別の方法では、典型的には５℃〜２０℃で；（ｖｉ）トリフルオロ酢酸、又は、ＢＯＣ脱保護の場合は、塩化水素／ジオキサンのような適している酸の存在下のような標準的な条件下での脱保護。
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物は、公知又は市販の物質から作出され得る。メチル基が２位にある式（ＸＩ）の化合物は、スクラウプ（Skraup）キノリン合成（典型的には、５Ｍ塩化水素のような強酸の存在下、適している溶媒例えばトルエン中、約１００℃のような適切な高められた温度でのクロトンアルデヒドと適切なアニリンとの反応が、含まれる）によって調製され得る。入手可能なアニリンとしては、４−ブロモ−２−フルオロアニリン及び５−ブロモ−２−フルオロアニリンが挙げられ、これらは、例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている。３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンが、Acta Chem. Scand. Series B, 1975, B29, 981-2に開示されているが、これは、当業者には周知の方法を用いて、例えば、適切な還元剤（例えば塩化スズもしくは鉄）を用いて、そのニトロ基を、適切な酸、例えば塩酸で還元することによって、３−ブロモ−２−フルオロアニリンに変換され得る。
【００５２】
スキーム１中にある、ｎが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームによっても調製され得る（スキーム２）：
スキーム２
【化７】
【００５３】
［式中、キノリニル環は、表示されているように、２又は３位においてＣＨＯ又はＲ１ａによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書中先に定義したとおりである］。
【００５４】
試薬及び反応条件：（ｉ）先に述べたイリドのような適しているイリドを用いたウィッティッヒ（Wittig）反応、トルエンのような適している溶媒中で、場合によっては高められた温度例えば約５０℃で；（ｉｉ）酢酸エチルのような適している溶媒中の１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素の存在下での場合による水素化により、Ｒ１ａが−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ［式中、Ｒｘは、本明細書中先に定義したとおりである］を表す化合物を得る；（ｉｉｉ）適している活性化剤例えばＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）による活性化、適している塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、ＤＭＦのような適している溶媒中で、又は、ピリジンの存在下で、低められた温度例えば約０℃での無水トリフルオロメタンスルホン酸による活性化；（ｉｖ）適している溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート、炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルによるアルキル化、場合によっては高められた温度で。
【００５５】
式（ＸＶ）の化合物、例えば８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドは、Ａｃｒｏｓから市販されているが、公知の物質からも調製され得る。つまり、例えば、アルデヒド基が３位にある式（ＸＶ）の化合物は、対応するメチルキノリン（これは、Tetrahedron, 1996, 52, 2937-2944（scheme 2, compound 2aを参照されたい）に開示されている）から、適切な酸化剤（例えば二酸化セレン）で酸化させることにより調製され得る。
【００５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、本明細書に記載したような標準的な条件下での水素化のような慣用の相互転換手順を用いた、式（ＶＩＩ）の他の化合物からの相互転換によっても、さらには、これも本明細書に記載した、幾何異性体の異性化によっても、調製され得ることは、理解されるだろう。
【００５７】
ｎが０である、スキーム１中にある式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームによっても調製され得る（スキーム３）：
スキーム３
【化８】
【００５８】
［式中、キノリニル環は、表示されているように、３位においてＩ又はＲ１ａによって置換されており、Ｒ１ａは、本明細書中、先に記載したとおりである］。
【００５９】
試薬及び反応条件：（ｉ）ピペラジンとの反応、適している溶媒例えばジメチルスルホキシド中で、炭酸カリウムのような適している塩基の存在下に、約１００℃〜約１５０℃のような高められた温度で；（ｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いた、ＢＯＣのような適している保護基による保護、典型的にはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミノピリジンのような適している塩基の存在下に、ＤＣＭのような適切な溶媒中で；（ｉｉｉ）メチルメタクリレート、エチルメタクリレート又はｔ−ブチルメタクリレートのようなアクリル酸エステル、トリエチルアミンのような適している塩基、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適している触媒によるヘック（Heck）反応、ＤＭＦのような適している溶媒中で、高められた温度（例えば約１００℃）で。
【００６０】
３位にヨウ素が置換している式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（すなわち８−フルオロ−３−ヨードキノリン）は、国際特許出願である国際公開第０５／０９５３４６号パンフレット（Description 1, page 12を参照）に開示されており、及び／又は国際特許出願である国際公開第２００７０３９２２０号パンフレット（page 16, Description 1を参照されたい）に記載されている。
【００６１】
アクリル酸エステルは公知であり、及び／又は市販もされている。つまり、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート及びｔ−ブチルメタクリレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ及び／又はＡｃｒｏｓから入手可能である。
【００６２】
別の方法では、ｎが０である式（Ｉａ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物又は式（ＸＩＸ）
【化９】
【００６３】
［式中、キノリニル環は、２又は３位においてＲ１ａによって置換されている］
の化合物を、式（ＸＸ）
【化１０】
【００６４】
の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００６５】
このブッフバルト（Buechwald）反応は、典型的には、適している塩基例えば炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルのようなリガンドの存在下に、ＴＨＦのような適している溶媒中、高められた温度例えば還流で行われる。
【００６６】
式（ＸＩＸ）の化合物は、先に述べたウィッティッヒ（Wittig）反応と同じような条件下で、式（ＸＸＩ）：
【化１１】
【００６７】
の化合物を適切なリンイリドと反応させるウィッティッヒ（Wittig）反応によって調製され得る。
【００６８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、適切なメチルキノリンを、本明細書に記載したようにして酸化させることによって、調製され得る。メチルキノリンは、市販されている、及び／又は公知であり、例えば、８−ブロモ−２−メチルキノリンはＡＣＢ Ｂｌｏｃｋｓから入手可能であり、又はLeir, C. M., J. Org. Chem. 42(5):911-913 (1977)（Table 1を参照されたい）によって記載されている方法によっても調製され得る。８−ヨード−２−メチルキノリンは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能であり、８−ブロモ−３−メチルキノリンは、国際特許出願である国際公開第２００２／０１０１３１号パンフレットに開示されている。
【００６９】
式（ＸＸ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１２】
【００７０】
試薬及び反応条件：（ｉ）塩基例えば重炭酸ナトリウム、溶媒例えばアセトニトリル、場合によっては高められた温度例えば還流で；（ｉｉ）脱保護例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下にある適している溶媒例えばテトラヒドロフラン中で；（ｉｉｉ）適している塩基例えば炭酸カリウム、適している溶媒例えば２−ブタノンの存在下での１−ブロモ−３−クロロプロパンによるアルキル化；（ｉｖ）適している塩基例えば炭酸カリウム、適している溶媒例えば２−ブタノンの存在下でのホモピペラジンによるアルキル化、場合によっては活性化剤例えばヨウ化カリウムの存在下、さらには場合によっては高められた温度例えば還流で；（ｖ）脱保護例えばトリフルオロ酢酸の存在下で。
【００７１】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生成させる；及び
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を脱保護させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
ことによって調製され得る。方法（Ｂ）では、中間体化合物である式（Ｉａ）を、単離する必要がない。
【００７２】
第３の方法、Ｃ、によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物からの相互転換によって調製され得る。つまり、式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体の異性化例えばシスとトランス異性体間の相互転換やエキソ二重結合とエンド二重結合との相互転換のような慣用の相互転換手順、例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨと−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨとの相互転換を用いて、式（Ｉ）の他の化合物からも調製され得る。つまり、式（Ｉ）の他の化合物からの相互転換（方法Ｃ）は、本発明のなおさらなる態様を形成する。
【００７３】
第４の方法、Ｄ、によれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンの交換、つまり遊離塩基から得られるそのような塩の沈殿によって、調製され得る。
【００７４】
記載した合成経路に用いられ得る保護基の例ならびにその除去方法は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)に記載されている。適しているアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、適宜、加水分解により（例えば、塩化水素／ジオキサンや、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンのような酸を用いて）、又は還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解や、亜鉛／酢酸を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去され得る。他の適しているアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは、塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基（例えばメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン（Ellman）リンカー）（これは、酸開裂により、例えばトリフルオロ酢酸で、除去され得る）が挙げられる。
【００７５】
本明細書に記載した新規な中間体は、本発明のもう１つの態様を形成することは、理解されるだろう。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物（又はその薬学的に許容される塩）が、有効な抗炎症及び／又は抗アレルギー効果を有していると期待され得る疾患状態の例としては、呼吸器気道の炎症及び／又はアレルギー疾患、例えば気管支炎（慢性気管支炎も含めて）、喘息（アレルゲン誘発喘息反応も含めて）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、副鼻腔炎及びアレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）のようなアレルギー性鼻炎や他の疾患が挙げられる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、腎炎、乾癬のような皮膚疾患、湿疹、アレルギー性皮膚炎、及び超過敏反応、の治療に有用であり得る。さらには、式（Ｉ）の化合物は、虫刺されの治療にも有用であり得る。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、鼻腔ポリープ症、結膜炎又は掻痒の治療にも、有用であり得る。
【００７９】
特に関心の対象となる疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【００８０】
ヒスタミンが病理生理的な役割を有し得る他の疾患としては、非アレルギー性鼻炎、さらには、炎症性腸疾患（例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎）、及び放射線曝露又はアレルゲン曝露に続発性の腸管炎症疾患も含めた腸管炎症疾患のような胃腸管の疾患、も挙げられる。
【００８１】
本明細書で治療又は治療薬を言及する場合は、確立された病態の治療と並んで予防にも及ぶことは、当業者なら理解するだろう。
【００８２】
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、治療薬として有用であり得る。つまり、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８３】
もう１つの実施形態では、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である、治療で使用するための化合物、又はその薬学的に許容される塩、が提供される。
【００８４】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８５】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、の使用が提供される。
【００８６】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかの治療方法が提供され、該方法には、治療を必要とするヒト又は動物対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することが含まれる。
【００８７】
もう１つの実施形態では、上記疾患のいずれかの治療方法が提供され、該方法には、治療を必要とするヒト又は動物対象に、３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、の有効量を投与することが含まれる。
【００８８】
治療で使用する場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、適している組成物に製剤化され得る。そのような組成物は、標準的な手順を用いて、調製され得る。
【００８９】
つまり、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【００９０】
さらに、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む組成物も提供される。
【００９１】
好適には環境温度及び大気圧での混合により調製され得る、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、局所投与（これには、経皮投与、吸入投与、鼻腔内投与又は経眼投与が含まれる）、経腸投与（これには、経口投与及び経直腸投与が含まれる）、又は非経口投与（例えば注射又は輸液による）に適し得る。関心の対象となるのは、局所投与に適した、特に、鼻腔内投与に適した、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
【００９２】
一般に、組成物は、投与の経路からの必要性に応じ、溶液もしくは懸濁液（水性又は非水性）、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、フォーム、再組成可能粉末、又は坐剤の形態であり得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、一般に、約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の全体重量を基準にして）の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得るが、投与の経路によっても左右される。前記した疾患の治療に使用される本化合物の用量は、慣例のとおり、疾患の重症度、病人の体重、さらには他の似たような要因により、変わるものである。しかしながら、一般的な指針としては、適している単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．０５〜２００ｍｇであり得、さらにはそのような単位用量は、１日あたり１回よりも多く、例えば１日あたり２回又は３回あるいは望まれるとおりに、投与され得る。このような治療は、何週間あるいは何ヶ月にも及び得る。
【００９４】
局所用組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の割合は、調製される組成物の正確な種類及び投与の具体的な経路によって左右されるものであるが、一般には、組成物の全体重量を基準にして、約０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。しかしながら、ほとんどの種類の調製物にとっては、その割合は、一般には、組成物の全体重量を基準にして約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、あるいは約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。しかしながら、吸入用の粉末では、用いられる割合は、一般には、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるものである。
【００９５】
一般には、鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物は、都合よくは、場合によっては水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調整剤、抗酸化剤、及び／又は防腐薬などの１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒にして、エアロゾル、溶液、懸濁液、ドロップ、ジェル、又は乾燥粉末として製剤化され得る。
【００９６】
鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、粒子サイズが小さくされた形態であり得るが、これは、慣用の手法、例えば、マイクロナイゼーション、ミリングによって、調製され得る。一般には、サイズが小さくなった（例えば、マイクロナイゼーションされた）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｄ５０値が、約０．５〜１０ミクロン、例えば約２〜４ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）であると定義され得る。
【００９７】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、鼻腔内投与に適している。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、その化合物を、鼻腔のあらゆる部分（その標的組織）に、さらにはそれを超えて、送達させ得、またその化合物を、標的組織と長期間接触を続けさせ得る。鼻腔内用組成物のための１つの適している投与方法は、患者が、鼻腔をきれいにした後、鼻からゆっくり吸入する方法であろう。投与の際は、組成物は、一方の外鼻孔を手で押さえつけながらもう一方の外鼻孔に投与されるものである。この後、この手順は、もう一方の外鼻孔に対して繰り返されるものである。典型的には、外鼻孔あたり１回又は２回のスプレーが、上記手順により、それぞれの日あたり２回又は３回まで（原則的には１日１回）投与されるものである。特に関心の対象となるのは、１日１回の投与に適した鼻腔内用組成物である。
【００９８】
鼻腔内用組成物は、場合により、１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐薬、１種以上の湿潤剤及び／又は１種以上の等張性調整剤を所望どおりに含み得る。鼻腔内投与に適した組成物は、場合により、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、味覚マスキング剤（例えばメントール）及び甘味料（例えば、デキストロース、グリセロール、サッカリン及び／又はソルビトール）のような他の賦形剤をさらに含み得る。
【００９９】
懸濁化剤は、含まれる場合は、典型的には、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で存在するものである。懸濁化剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（veegum）、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられ、例えば微結晶セルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウムである。懸濁化剤は、吸入投与、経眼投与及び経口投与に適した組成物にも適宜含まれ得る。
【０１００】
安定性のために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、防腐薬を含ませることにより微生物又は菌類による汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物薬つまり防腐薬の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（cetrimide）、及び塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール（thimerosal））、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、さらにはクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（例えばソルビン酸カリウム）ならびにポリミキシンのような他の抗微生物薬が挙げられ得る。薬学的に許容される抗菌剤つまり防腐薬の例としては安息香酸ナトリウムも挙げられ得る。防腐薬は、含まれる場合は、組成物の全体重量を基準にして約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％（ｗ／ｗ）、の量で存在し得る。防腐薬は、他の投与の経路に適した組成物にも適宜含まれ得る。
【０１０１】
懸濁化された医薬を含む組成物は、医薬粒子を湿潤化させて、組成物水相中でのその分散を容易にするように働く薬学的に許容される湿潤剤を含み得る。用いる湿潤剤の量は、典型的には、混合の際に分散物の泡立ちを引き起こさないような量にするものである。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）が挙げられる。湿潤剤は、鼻腔内用組成物中には、組成物の全体重量を基準にして約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ）、の量で存在し得る。湿潤剤は、他の投与の経路、例えば吸入投与及び／又は経眼投与に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０２】
体液（例えば鼻腔液）との等張性を確立させるための等張性調整剤が含まれていると、刺激のレベルが低くなり得る。等張性調整剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが挙げられる。等張性調整剤は、組成物の全体重量を基準にして約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）、の量で鼻腔内用組成物中に含まれ得る。等張性調整剤は、他の投与の経路に適した組成物中、例えば吸入投与、経眼投与、経口液体投与、ならびに非経口投与に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０３】
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム（例えばその十二水和物、七水和物、二水和物及び無水物形態）やリン酸ナトリウムのようなリン酸塩、及びこれらの混合物のような適している緩衝剤を加えることによって緩衝化され得る。緩衝剤は、他の投与の経路に適した組成物中にも適宜含まれ得る。
【０１０４】
鼻炎を治療するために、例えば鼻又は肺に局所的に投与するための組成物としては、加圧式エアゾール組成物、及びポンプ加圧により鼻腔に送達される水性組成物が挙げられる。非加圧式であり、且つ局所的に鼻腔に投与されるように適応されている組成物は、特に、関心の対象である。この目的のために、適している組成物は、水を希釈剤又は担体として含んでいる。肺又は鼻に投与するための水性組成物は、緩衝剤、等張性調整剤などのような慣用の賦形剤と一緒にして、提供され得る。水性組成物は、噴霧によっても、鼻に投与され得る。
【０１０５】
鼻腔に流体組成物を送達させるためには、典型的には、流体ディスペンサーが用いられ得る。流体組成物は水性又は非水性であり得るが、典型的には水性である。そのような流体ディスペンサーは、放出ノズル又は放出オリフィスを有し得、流体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が加える力が加えられると、ここから流体組成物の計量用量が放出される。そのような流体ディスペンサーは、一般に、流体組成物の複数計量用量の貯槽を具備しており、ポンプを連続的に動かすとその用量が放出可能となっている。放出ノズル又はオリフィスは、流体組成物が鼻腔の中にスプレー放出されるよう、使用者の外鼻孔の中に挿入される形に設計され得る。上記したタイプの流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレット（これの全内容をここにおいて参照により本明細書に組み込む）に記載・説明されている。このディスペンサーは、ハウジングを有しており、ハウジングの中には流体吐出装置が収容されており、流体吐出装置は圧縮ポンプを有しており、この圧縮ポンプは流体組成物を入れるための容器に取り付けられている。ハウジングは少なくとも１個の、指で操作できるサイドレバーを有しており、このサイドレバーはハウジングに対して中の方へ動かせるようになっていて、容器を、ハウジングの中を上の方へカム移動させ、それによってポンプが圧縮され、組成物の計量用量がポンプステムからハウジングの鼻腔ノズルを通って吐出されるようになっている。１つの実施形態では、この流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に図示されている一般的なタイプのものである。
【０１０６】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内用組成物が提供される。もう１つの態様では、そのような鼻腔内用組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないものである。
【０１０７】
吸入投与には、肺への局所投与、例えばエアゾール組成物又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与も含まれる。
【０１０８】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、化合物の、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒溶液又は微細懸濁液を含み得る。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液か又は溶液であり得、一般には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンあるいはこれらの混合物、例えばヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物、のような適している推進剤とを含む。エアゾール組成物は、場合によっては、界面活性剤や共溶媒のような当技術分野で周知のさらなる賦形剤も含み得る。界面活性剤の例としては、限定するものではないが、オレイン酸、レシチン、例えば国際公開第９４／２１２２９号パンフレット及び国際公開第９８／３４５９６号パンフレットに記載のオリゴ乳酸又は誘導体が挙げられる。共溶媒の例としては、限定するものではないが、エタノールが挙げられる。エアゾール組成物は、１回用量又は複数回用量の量で、滅菌形態にて密封容器に入れて提供され得、該密封容器は、噴霧装置又は吸入器と一緒に使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態を取り得る。あるいは、密封容器は、単一用量鼻腔内吸入器や計量バルブが装着されたエアゾールディスペンサー（計量用量吸入器）のような、一旦容器の内容物が使い果たされると廃棄されることになる一体型放出装置であり得る。
【０１０９】
乾燥粉末吸入可能組成物は、吸入器又は吹き入れ器に入れて使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル又はカートリッジの形態、あるいは例えば積層アルミフォイルでできたブリスターの形態、をとり得る。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とラクトースやデンプンのような適している粉末基剤との粉末ミックスを含めて、製剤化され得る。
【０１１０】
乾燥粉末吸入可能組成物では、場合により、吸入投与に適した組成物は、適している吸入装置内部にあるストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封された用量容器（例えば、乾燥粉末組成物が、含まれている）の中に組み込まれ得る。この容器は、オンデマンドで開裂可能又は剥離開口可能となっており、例えば乾燥粉末組成物の用量が、ＤＩＳＫＵＳ（商標）装置（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されている）のような装置を介して吸入により投与され得る。このＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えば、英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書に記載されており、さらにはそのような装置においては、粉末形態にある組成物のための少なくとも１個の容器（この容器（１個又は複数個）は、例えば、ストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封された用量容器であり得る）が、互いに剥離可能に貼り付けられた２枚の部材間に画定されており、該装置は、そのような容器（１個又は複数個）のための開口部場を画定する手段；その開口部場で部材を剥ぎ離して容器を開口するための手段；及びその開口された容器と連通している放出口（この放出口を通して、使用者は、その開口された容器から、粉末形態にある組成物を吸入することができる）；を有している。
【０１１１】
エアゾール組成物は、典型的には、エアゾールの各計量用量又は「一吸い（puff）」が、約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇ、の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むように準備される。投与は１日１回又は１日数回（例えば２、３、４又は８回）であり得、各回１、２又は３用量が与えられ得る。エアゾールによる１日あたりの全体用量は、約１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内、例えば約２００μｇ〜２０００μｇ、となるだろう。吸入器又は吹き入れ器中のカプセル及びカートリッジによって送達される１日あたりの全体用量及び計量用量は、一般には、エアゾール組成物によるものの二倍になるだろう。
【０１１２】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経皮投与に適している組成物が提供される。１日あたり１回以上の塗布により、冒された部分（例えば皮膚）に塗布されることになる経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、エマルジョン、ローション、フォーム、スプレー、水性ジェル、又はマイクロエマルジョンの形態にあり得る。そのような組成物は、１種以上の可溶化剤、皮膚浸透促進剤、界面活性剤、芳香剤、防腐薬、又は乳化剤を、場合により含み得る。
【０１１３】
軟膏剤、クリーム剤、及びジェル剤は、例えば、適している増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を加えて水性又は油性の基剤と一緒にして、製剤化され得る。つまり、そのような基剤としては、例えば、水、及び／又は液状パラフィンのような油、又は落花生油やひまし油のような植物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられ得る。基剤の特質に応じて用いられ得る増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル、及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。ローション剤は水性又は油性基剤と一緒にして製剤化され得、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、又は増粘剤も含むものである。
【０１１４】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経眼投与に適している組成物が提供される。そのような組成物は、１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐薬、１種以上の湿潤／潤滑剤、及び／又は１種以上の等張性調整剤を、場合により含み得る。眼湿潤／潤滑剤の例としては、セルロース誘導体であるデキストラン７０、ゼラチン、液状ポリオール、ポリビニルアルコール、ならびにセルロース誘導体、及びポリオールのようなポビドンが挙げられ得る。
【０１１５】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与に適している組成物が提供される。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態にあり得、さらには慣用の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤潤滑剤、崩壊剤、及び許容される湿潤剤、を含み得る。錠剤は、通常の製薬の実務においてよく知られている方法に従って、被覆され得る。
【０１１６】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得、あるいは使用前に水又は他の適しているビヒクルと一緒にして再構成される乾燥製剤の形態であり得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これには食用油が挙げられ得る）、防腐薬、及び、所望なら、慣用の矯味矯臭剤や着色剤、のような慣用の添加剤を含み得る。
【０１１７】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、非経口投与に適している組成物が提供される。非経口投与に適した流体単位投与形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、滅菌ビヒクル（これは水ベース、又は油ベースであり得る）とを用いて調製され得る。化合物は、用いるビヒクル及び濃度にも左右されるが、ビヒクル中に懸濁か、又は溶解され得る。溶液剤を調製する際は、注射用には、化合物は、溶解され、濾過滅菌された後、適しているバイアル又はアンプルの中に充填されて、密封され得る。場合により、局所麻酔剤、防腐薬及び緩衝剤のような佐剤がビヒクル中に溶解され得る。安定性を増すために、組成物は、バイアルの中に充填した後凍結させて、その水を、真空下で除去し得る。凍結乾燥された非経口用組成物は、投与直前に適している溶媒と一緒にして、再構成され得る。非経口用懸濁液剤は、化合物がビヒクル中に溶解されるのではなくて懸濁される以外は、実質的に同じようにして調製され得るが、滅菌は、濾過によっては行うことができない。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に、エチレンオキサイドに晒すことによって滅菌され得る。化合物の均一な分散を促進させるために、組成物には界面活性剤又は湿潤剤を含ませ得る。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１種以上の他の治療薬、例えば、他の抗ヒスタミン薬（例えばＨ４受容体拮抗薬）、抗コリン薬、抗炎症薬（例えばコルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブデゾニド及びフルチカゾンフロエート））又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、ＩＫＫ拮抗薬、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬、及びアデノシン２ａ作動薬；又はベータアドレナリン作動薬（例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、ならびに国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／２７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット及び国際公開第０３／０７２５３９号パンフレットに記載されているベータ作動薬及びその塩）；又は抗感染症薬（例えば抗生剤（例えばレタパムリン））及び抗ウイルス剤；との組み合わせでも用いられ得るし、又はそれらを含み得る。
【０１１９】
上記他の治療薬は、適切な場合は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩、又は酸付加塩として）、又はプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療薬の活性及び／又は安定性及び／又は物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは、当業者には明らかであろう。適切な場合は、上記治療薬は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０１２０】
もう１つの態様では、１種以上（例えば１種又は２種、例えば１種）の他の治療的に有効な薬物と一緒の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に含む組み合わせが提供される。
【０１２１】
単独で用いられ得る、又デュアルＨ１／Ｈ３受容体拮抗薬との組み合わせでも用いられ得る他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ４受容体の拮抗薬（及び／又は逆作動薬）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１２２】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とβ２−アドレナリン受容体作動薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１２３】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（これは、ラセミ化合物、又は単一エナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）であり得る）、サルブタモール（これは、ラセミ化合物、又は単一エナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）であり得る）、ホルモテロール（これは、ラセミ化合物、又は単一ジアステレオマー（例えばＲ，Ｒ−ジアステレオマー）であり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ならびにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせには、長期作用性β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、約１２時間以上の気管支拡張効果をもたらす化合物が、含まれ得る。
【０１２４】
他のβ２−アドレナリン受容体作動薬としては、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット及び国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１２５】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
が挙げられる。
【０１２６】
β２−アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、シンナム酸、置換されたシンナム酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であり得る。
【０１２７】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗炎症薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１２８】
抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物との組み合わせで用いられ得る適しているコルチコステロイドは、抗炎症活性を有している経口用及び吸入用のコルチコステロイド及びそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステル又はその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６が挙げられる。特に関心の対象となるコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、及びモメタゾンフロエートが挙げられ得る。１つの実施形態では、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、又はモメタゾンフロエートである。
【０１２９】
もう１つの態様では、コルチコステロイド、例えばフルチカゾンプロピオネート又は６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）又はモメタゾンフロエート、と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせが提供される。そのような組み合わせは、鼻腔内投与では、特に関心の対象となり得る。
【０１３０】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とグルココルチコイド系作動薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１３１】
転写促進よりも転写抑制に対して選択性をもっていると思われる、且つ組み合わせ療法で有用であり得る、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物としては、以下の特許出願及び特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット、国際公開第０６／０００４０１号パンフレット、国際公開第０６／０００３９８号パンフレット及び国際公開第０６／０１５８７０号パンフレット、で保護されているものが挙げられる。
【０１３２】
抗炎症薬としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【０１３３】
ＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬、又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）阻害薬（例えば経口ｉＮＯＳ阻害薬）、ＩＫＫ拮抗薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体作動薬又は拮抗薬（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えばケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、又はＣＣＲ８拮抗薬）又はサイトカイン合成阻害薬、又は５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０１３４】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬とを含む組み合わせが提供される。この実施形態で有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、つまりＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されており、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であって、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３及びＰＤＥ５を、ＰＤＥ４と同じように阻害する化合物ではない、任意の化合物であり得る。
【０１３５】
関心の対象となり得る化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５５５２４３８号明細書に記載されている。
【０１３６】
他のＰＤＥ４阻害薬としては、Ｅｌｂｉｏｎ社が提供のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ社）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社が提供のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Ｐｆｉｚｅｒ社のものであるとされるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が国際公開第９９／１６７６６号パンフレットに開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が提供のＫ−３４；Ｎａｐｐ社が提供のＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社が提供のロフルミラスト（roflumilast）（CAS reference No 162401-32-3）及びフタラジノン（pthalazinone）（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）；プマフェントリン（Pumafentrine）、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社（現在はＡｌｔａｎａ社）が調製し、発表している混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ社が開発中のアロフィリン（arofylline）；Ｖｅｒｎａｌｉｓ社が提供のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、及びＴ２５８５が挙げられる。
【０１３７】
関心の対象となり得るさらなる化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）及び国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）に開示されている。
【０１３８】
もう１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗コリン薬とを含む組み合わせが提供される。
【０１３９】
抗コリン薬は、ムスカリン性受容体のところで拮抗薬として作用する化合物であり、特に、Ｍ１受容体又はＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３受容体又はＭ２／Ｍ３受容体のデュアル拮抗薬、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）拮抗薬である化合物である。吸入による投与用の化合物の例としては、イプラトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 30286-75-0）、及びチオトロピウム（例えば、その臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、その臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）、及び国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も関心の対象である。経口投与用の化合物の例としては、ピレンゼピン（例えば、CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（例えば、CAS 133099-04-4、又は商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されているその臭化水素酸塩であるCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（例えば、CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（例えば、CAS 15793-40-5）、トルテロジン（例えば、CAS 124937-51-5、又はその酒石酸塩であるCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、その臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、トロスピウムクロリド（例えば、CAS 10405-02-4）、及びソリフェナシン（例えば、CAS 242478-37-1、又はCAS 242478-38-2、又はＹＭ−９０５とも呼ばれ且つ商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩）が挙げられる。
【０１４０】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号明細書に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物：
【化１３】
【０１４１】
［式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり；
Ｒ３１及びＲ３２は、独立に、例えば１〜６個の炭素原子を有している直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個より多い炭素原子を有していないアルキル基で置換されたフェニル、及び４個より多い炭素原子を有していないアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合している陰イオンを表し、Ｘ−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンであり得る］
が挙げられ、例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４２】
さらなる抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）又は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
【０１４３】
［式中、
矢印で示されているＨ原子は、エキソ配置にあり；
Ｒ４１−は、Ｎ原子の正電荷と会合している陰イオンを表し、Ｒ４１−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンであり得；
Ｒ４２及びＲ４３は、（例えば１〜６個の炭素原子を有している）直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有している）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有している）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立に選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から、独立に選択される］
が挙げられ、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４４】
有用であり得る好ましい抗コリン化合物としては：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
が挙げられる。
【０１４５】
上記に記載した組み合わせは、使用のためには医薬組成物の形態で都合よく提供され得る、つまり、上記に定義した組み合わせを、場合によっては薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物で順次に、及び組み合わせの医薬組成物で同時に、のいずれでも投与され得る。追加の治療活性成分は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、組成物中に懸濁され得る。公知の治療薬の適切な用量は、当業者なら、容易に解るものである。
【実施例】
【０１４７】
本発明の化合物は、以下に記載する方法、又は同じような方法によって、調製され得る。つまり、以下の中間体及び化合物の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものと、とるべきでない。
【０１４８】
一般実験事項
実施例をとおして、以下の略記号が使われ得る。
【０１４９】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ：Ｂ−ベンジル−９−ボラビシクロノナン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分光分析
ＭＤＡＰ：質量直結自動分取ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴ：保持時間
ｈ：時
ｍｉｎ：分
【０１５０】
フラッシュシリカゲルとは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．９３８５を指し；シリカゲルとは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．７７３４を指す。
【０１５１】
ＳＣＸカートリッジとは、静止相が高分子ベンゼンスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するのに用いられる。
【０１５２】
ＳＣＸ２カートリッジは、静止相が高分子プロピルスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するのに用いられる。
【０１５３】
有機溶液は、例えば硫酸マグネシウムか、又は硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【０１５４】
ＬＣＭＳは、０．１％ＨＣＯ２Ｈ及び０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）と、０．０５％ＨＣＯ２Ｈ及び５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）とで溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で行い、流量３ｍＬ／ｍｉｎで以下の溶離勾配：０．０〜０．７ｍｉｎ ０％Ｂ；０．７〜４．２ｍｉｎ １００％Ｂ；４．２〜５．３ｍｉｎ ０％Ｂ；５．３〜５．５ｍｉｎ ０％Ｂを用いた。マススペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅ及びＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で記録した。
【０１５５】
ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザー型フラッシュクロマトグラフィー装置であり、使い捨て順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。四元オンライン溶媒混合が可能になっていて、勾配法を行うことができるようになっている。サンプルは、溶媒、流量、勾配プロファイル及びコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、列に並べられる。この装置には、Ｋｎａｕｅｒ波長可変式ＵＶ検出器及びＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動的なピークカット、コレクション及びトラッキングが可能になっている。
【０１５６】
質量直結自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ装置で行った。この装置は、ポンプ揚程が延長されたＷａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００自動サンプラー、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ、及び１０ｃｍ×内径２．５４ｃｍＡＢＺ＋カラム上のＧｉｌｓｏｎ２０２フラクションコレクターから構成されており、０．１％ギ酸／水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）とで溶離し、流量２０ｍｌ／ｍｉｎで１５ｍｉｎに亘る溶離勾配を適宜用い、室温にて２００〜３２０ｎｍで検出した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（オルタネートスキャン）を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分光計で記録した。用いたソフトウエアは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ及びＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘのオプションが付いたＭａｓｓＬｙｎｘ３．５であった。
【０１５７】
反応は、当業者にはよく知られている方法、例えばＴＬＣ、ＬＣＭＳ及び／又はＨＰＬＣにより、定期的にモニタリングした。そのような方法は、反応が完結まで行ったかどうかを判定するのに用いられるので、それによって、反応時間は、変えられ得る。
【０１５８】
中間体化合物及び実施例化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学物質命名ソフトウエア（Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。
【０１５９】
中間体
（中間体１）
６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン
トルエン（４０ｍｌ）及びクロトンアルデヒド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（４．９５ｍｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．７ｇ）の５Ｍ塩酸（１３５ｍｌ）攪拌溶液に加え、得られた混合物を３時間１００℃で加熱した。この混合物を放冷させ、その層を分離させた。この水相を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にすると、紫色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過により捕集し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させて、１００ｇシリカＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩカートリッジに負荷した。カートリッジを、６０分かけて０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶離した。適切な画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（３．６４ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４０／２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
溶媒を、さらなる画分の群から蒸発させて残留物を得、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる５０ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより４０分かけて精製した。適切な画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４２８ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４０／２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６１】
（中間体２）
６−ブロモ−２−メチル−８−（１−ピペラジニル）キノリン
６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（例えば、中間体１で調製した）（１．４３ｇ）とピペラジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．１３４ｇ）との混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波オーブン中で、マイクロ波照射により３０分間１５０℃で加熱した。冷却させたこの混合物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配させ、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物（２．０５５ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３０６／３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６２】
（中間体３）
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−メチル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
０℃にある６−ブロモ−２−メチル−８−（１−ピペラジニル）キノリン（例えば、中間体２で調製した）（２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８０ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｍｌ）のアセトニトリル（２６ｍｌ）中攪拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１４ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を、０℃で１５分間、その後室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、その溶媒を蒸発させた。この残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより４０分かけて精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（２．１７０８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４０６／４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
（中間体４）
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
窒素雰囲気下の５５℃にある二酸化セレン（４９４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−メチル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３で調製した）（１ｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、濾過し、蒸発させて、残留物を得、これをＤＣＭに溶解させ、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭで溶離し、溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．０２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４２０／４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６４】
（中間体５）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体４で調製した）（１ｇ）とメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８７５ｍｇ）との無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下の６５℃で１８時間攪拌した。さらなる量のイリド（８５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２２時間加熱した。この混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに負荷した。カートリッジをトルエンで溶離し、溶媒を、適切な画分から蒸発させた。この残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる７０ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩによりさらに精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（８０２ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．９５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７６／４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
（中間体６）
１，１−ジメチルエチル４−［２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−６−（フェニルメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体５で調製した）（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．４ｍｇ、５モル％）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）中混合物をＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液の１．６８ｍｌ）で処理した。この混合物を、密封されたＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で、３時間６５℃で加熱した。さらなる量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ）及びＢ−ベンジル−９ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液の１．６８ｍｌ）を加え、混合物をさらに９２時間攪拌した。溶媒を反応混合物から蒸発させて、表題の化合物を得、さらに精製することなくこれを用いた（ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．０１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１６６】
（中間体７）
メチル（２Ｅ）−３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］−２−プロペノエート
１，１−ジメチルエチル４−［２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−６−（フェニルメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体６で調製した）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で２０分間攪拌した。この混合物を蒸発させて残留物を得、これをトルエンで処理して、再蒸発させた。この残留物を最小量のＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ調整済みＳＣＸイオン交換カートリッジ（２０ｇ）に負荷した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（３カラム体積）で、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（３カラム体積）で溶離した。このアンモニア含有画分から溶媒を蒸発させて、表題化合物の粗製サンプルを得、これをさらに精製することなく用いた（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．６５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
（中間体８）
メチル３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］−２−プロペノエート（例えば、中間体７で調製した）、酢酸（１ｍｌ）及び１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中混合物を、大気圧で２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、その溶媒を蒸発させた。この残留物を、５％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離する１２Ｍ ＫＰ−ＳｉｌカートリッジでのＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題化合物の粗製サンプル（５５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
（中間体９）
メチル３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパノエート
メチル３−［６−（フェニルメチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体８で調製した）（５５ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ）及び２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下の８０℃で６５時間加熱した。この反応混合物を濾過して、蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
（中間体１０）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−エチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体５で調製した）（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．４ｍｇ、５モル％）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）中混合物を、トリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．８４ｍｌ）で処理した。この混合物を、密封されたＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で、６５℃で３時間加熱した。さらなる量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ）及びトリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．８４ｍｌ）を加え、混合物をさらに９２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、シリカＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒカートリッジ（２０ｇ）に負荷した。このカートリッジを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で４０分かけて溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（９８ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．９１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
（中間体１１）
メチル３−［６−エチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−エチル−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１０で調製した）（９７ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させて残留物を得、これをトルエンで処理して、再蒸発させた。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解させて、１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ）の存在下に１時間大気圧で水素化した。反応混合物をセライトカートリッジで濾過し、濾液を蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨに溶解させて、ＭｅＯＨ調整ＳＣＸイオン交換カートリッジ（１０ｇ）に負荷した。カートリッジを、ＭｅＯＨで、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。溶媒をアンモニア含有画分から蒸発させて、表題の化合物（７３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．２２分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７１】
（中間体１２）
メチル３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−［６−（エチル）−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体１１で調製した）（７２．９ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）及び２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（８０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中混合物を攪拌しながら８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＭＰ−イソシアネートレジン（２００ｍｇ、負荷＝１．５６ミリモル／ｇ）を加えた。この混合物を４時間震盪し、濾過し、蒸発させて、表題化合物の粗製サンプルを得、これを、さらに精製することなく用いた。
【０１７２】
（中間体１３）
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール）（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０ｇ、７２ミリモル）を２−ブタノン（２５０ｍｌ）に溶解させ、その後炭酸カリウム（１９．９ｇ、０．１４４モル）を加え、その後１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８．５４ｍｌ、０．１４４モル）を加え、この反応混合物を１８時間８０℃で加熱した。冷却させたこの反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈して、層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（３×１００ｇシリカカートリッジ）により０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで４０分かけて溶離して、表題の化合物（１４．１２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８４分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋）。
【０１７３】
（中間体１４）
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール（例えば、中間体１３で調製した）（１４ｇ、０．０６５モル）の２−ブタノン（２００ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（１７．９６ｇ、０．１３モル）、ヨウ化カリウム（１．２４ｇ、７．５ミリモル）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１４．７１ｍｌ、０．１３０８モル）で処理し、窒素下の８０℃で１８時間加熱した。冷却させたこの反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈して、層を分離させ、その水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて、黄色の油状物（２３ｇ）を得た。この一部（１０ｇ）を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで１５分かけて、その後１００％ＥｔＯＡｃで１０分間、その後０〜１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭで１５分間、その後１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭで１０分間溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（１００ｇシリカカートリッジ）により精製して、表題の化合物（５．３ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７４】
（中間体１５）
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール（例えば、中間体１４で調製した）（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３４ミリモル）中溶液をメタンスルホニルクロリド（０．０２６ｍｌ、０．３４ミリモル）で２０℃にて処理し、この混合物を２時間攪拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈して、その相を、疎水性フリットを用いて分離させた。この有機相を減圧下で濃縮して、表題の化合物（０．１０１ｇ、１００％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７５】
（中間体１６）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから市販されている）（７５．７４ｇ、４０７ミリモル）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液を重炭酸ナトリウム（４５．５７ｇ、５４２ミリモル）で処理し、この混合物を１５分間攪拌した。２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（国際公開第２００３０９１２０４号パンフレットに開示されている；ページ６１、実施例２８のパート（ｉｉ）を参照されたい）（１０３．３２ｇ、３１３ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍｌ）溶液をこの混合物に２０分かけて加え、窒素下で２３時間還流に加熱した。ＨＰＬＣにより、９％の出発物質がまだ存在していることが示されたので、この混合物をさらに１９時間還流に加熱した。混合物を室温まで放冷させ、そのアセトニトリルを減圧下で除去した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：４〜１：１）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１０１．７ｇ）NMR δ (CDCl3) 7.05 (2H, d), 6.76 (2H, d), 3.48-3.44 (4H, m), 2.76-2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.49-2.43 (4H, m), 1.47 (9H, s), 0.98 (9H, s), 0.19 (6H, s)、及び純度の低いバッチ（５．５ｇ）を得た。
【０１７６】
（中間体１７）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１６で調製した）（１０１．７ｇ、２４２ミリモル）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（１Ｍ、２６６ｍｌ）で処理し、この混合物を室温にて３時間窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とに分配させた。この分離漏斗中で結晶化が起こったので、その結晶を濾過により捕集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題の化合物（２９．１６ｇ）を得た。濾液を水とＥｔＯＡｃとに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固形物を濾過により捕集して、表題の化合物（３６．３９ｇ）1H NMR δ (CDCl3) 7.05 (2H, d, J 8 Hz), 6.75 (2H, d, J 8 Hz) 5.08 (1H, br), 3.48 (4H, m), 2.77-2.71 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.50-2.45 (4H, m), 1.47 (9H, s)を得た。
【０１７７】
（中間体１８）
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１７で調製した）（３６．３９ｇ、１１９ミリモル）のメチルエチルケトン（３００ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（１８．０５ｇ、１３１ミリモル）で処理し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１８．１ｍｌ、１８３ミリモル）を加え、この混合物を窒素下の室温にて一晩攪拌し、その後さらに２４時間還流に加熱した。混合物を室温まで放冷させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）及びその後ブラインで４回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この残留物（４９．１２ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：１）で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２５．７８ｇ）1H NMR δ (CDCl3) 7.12 (2H, d, J 8 Hz), 6.84 (2H, d, J 8 Hz), 4.10 (2H, t, J 6 Hz), 3.75 (2H, t, J 6 Hz), 3.47 (4H, m), 2.78-2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.23 (2H, m), 1.47 (9H, s)を得た。
【０１７８】
（中間体１９）
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１８で調製した）（１１．５ｇ、３０ミリモル）、ホモピペラジン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．０７ｍｌ、４５ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ミリモル）の２−ブタノン（１００ｍｌ）中混合物を１６時間還流に加熱し、その後室温まで放冷させた。この反応混合物を、ＤＣＭと水とに分配させた。この有機相を乾燥（疎水フリット）させて、濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ、その後０〜１０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）／ＤＣＭの勾配で溶離するｂｉｏｔａｇｅカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１１．６ｇ）ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９２分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０１７９】
（中間体２０）
１−［３−（｛４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体１９で調製した）（１１．６ｇ、２６．０６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理し、この混合物を３時間攪拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、この反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、その後ＳＣＸカートリッジに適用し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。塩基性の画分を減圧下で濃縮して、表題の化合物（９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．１分、ｍ／ｚ ３４６ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８０】
（中間体２１）
エチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート
（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（５．３ｇ、１２．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を窒素下で０℃まで冷却させ、その後水素化ナトリウム（６０％油分散物、０．５１ｇ、１２．７ミリモル）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Ａｃｒｏｓから市販されている）（２．０ｇ、１１．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を上記溶液に滴下で加え、その混合物を１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、その水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製して、表題の化合物（２．１９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８２分および３．１９分、(１：４、Ｚ及びＥ異性体）、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２４４ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８１】
（中間体２２）
エチル（２Ｅ）−３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート
エチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２１で調製した）（１ｇ、４．１１ミリモル）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液を窒素下で０℃まで冷却させた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｍｌ、６．１８ミリモル）を加え、この混合物を４５分間０℃にて攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌し、その後氷に注いだ。この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残留物を、０〜３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１．８６ｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．５７分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１８２】
（中間体２３）
メチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート及びエチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート
１−［３−（｛４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体２０で調製した）（１．６８ｇ、４．８７ミリモル）、炭酸セシウム（４．３３ｇ、１３．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０９７ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７７ｍｇ、０．１９５ミリモル）の混合物をエチル（２Ｅ）−３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２２で調製した）（１．６６ｇ、４．４３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液で処理し、この混合物を一晩窒素下で還流に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）−ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の混合物（１．６８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１３分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋およびＲＴ＝２．２２分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１８３】
（中間体２４）
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート及びエチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエートとエチル（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２３で調製した）（４００ｍｇ、０．７２ミリモル）との混合物のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）で一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題の化合物（３７０ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０７分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋およびＲＴ＝２．１６分 ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１８４】
（中間体２５）
メチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート及びメチル（２Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート
８−ヒドロキシ−２−キノリンカルバルデヒド（例えば、Ｆｌｕｋａ及び／又はＡｃｒｏｓから市販されている）（３．８１ｇ）の無水トルエン（４０ｍｌ）溶液を（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ及び／又はＡｌｆａ Ａｌｓａｒから市販されている）（７．３６ｇ）で少しずつ処理し、得られた混合物を１時間５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨに溶解させ、７０ｇ ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジで精製して、表題化合物の混合物（４．９８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．０９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋およびＲＴ＝２．６４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
（中間体２６）
メチル３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）プロパノエート
メチル（２Ｅ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエートとメチル（２Ｚ）−３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）−２−プロペノエート（例えば、中間体２５で調製した）（４．９８ｇ）との混合物のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中溶液を１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素（３．８ｇ）の存在下で１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４．７２ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８６】
（中間体２７）
メチル３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体２６で調製した）（４．７２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（８．７５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。さらなる量のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．６５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．４２ｍｌ）を加え、この混合物をさらに６時間攪拌した。反応混合物を水とトルエンとに分配させ、その有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物のサンプル４ｇを、０〜１００％のＤＣＭ−シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．７６ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。この粗製物質のさらなるサンプル５．５ｇを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （１．７０ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。上記精製のいずれからも不純画分を合わせ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配を用いる１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより再精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物 （２．６７ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
（中間体２８）
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
メチル３−（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体で調製した２７）（４１７ｍｇ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（２３５ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１２４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）及び［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］ビフェニル（２０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中混合物をＲｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ（商標）中で８０℃にて一晩加熱した。反応を、２Ｍ塩酸を加えることによりクエンチし、その後重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この混合物をＤＣＭで抽出し、抽出液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（５１０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．３６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
（中間体２９）
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体２８で調製した）（５１０ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、この混合物を３０分間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、１０ｇ ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製して、表題の化合物（３３０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
（中間体３０）
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体２９で調製した）（９３ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（５２ｍｇ）を２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）（１１１ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を一晩８０℃にて攪拌した。混合物を濾過（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）し、ＭＤＡＰにより精製して、表題の化合物（３４ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．２０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
（中間体３１）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば中間体５で調製した）（２．３８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、水（１．８ｍｌ）、続いてヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）六量体（２．３５ｇ）を加えた。この混合物を室温にて４５分間攪拌し、その後さらなる量のヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）六量体（１．１８ｇ）を加え、攪拌を１時間続けた。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。この残留物を、４０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶離する１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（２．２９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７８／４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
（中間体３２）
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブチル−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
窒素雰囲気下にある１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブロモ−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３１で調製した）（２．０６ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３５ｇ）及びトリブチルボラン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．５ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃で５時間加熱し、その後室温まで冷却させ、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。この残留物を、４０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配で溶離する１００ｇシリカカートリッジでのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（１．７９ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．８９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
（中間体３３）
メチル３−［６−ブチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛６−ブチル−２−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３２で調製した）（１．７７ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた。３０分後、この混合物を蒸発させて、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、ＭｅＯＨ前調整済２０ｇ ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに適用して、カートリッジをＭｅＯＨ、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。このアンモニア含有画分から溶媒を蒸発させて、表題の化合物（１．２８ｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
（中間体３４）
メチル３−（６−ブチル−８−｛４−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート
窒素雰囲気下にある２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）酢酸塩酸塩（例えば、中間体４１で調製した）（６５６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）攪拌懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０６ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．５５ｍｌ）を加えた。２０分後、メチル３−［６−ブチル−８−（１−ピペラジニル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体３３で調製した）（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加えた。攪拌を室温にて４時間続け、その後この混合物を蒸発させた。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させて、表題の化合物（８７４ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９４】
（中間体３５）
３−ヨード−８−（１−ピペラジニル）キノリン
８−フルオロ−３−ヨードキノリン（国際特許出願である国際公開第２００７／０３９２２０号パンフレットに開示されている、page 16, Description 1を参照されたい）（１．３６ｇ、５ミリモル）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ミリモル）及びピペラジン（３．４４ｇ、４０ミリモル）の混合物をＤＭＳＯ（７ｍｌ）で処理し、その懸濁液を２２．５時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水で希釈した。この有機溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、４Ｍ塩化水素溶液（５０ｍｌ）で抽出した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し、その後固体炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ミリモル）に加えた。水（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相をもう一度ＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．３ｇ、７７％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９５】
（中間体３６）
１，１−ジメチルエチル４−（３−ヨード−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
３−ヨード−８−（１−ピペラジニル）キノリン（例えば、中間体３５で調製した）（１．３ｇ、３．８ミリモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）及びＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．６６ミリモル）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０４ｇ、４．７５ミリモル）で処理し、この混合物を室温で３日間放置しておいた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩化水素溶液、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残留物をＤＣＭで希釈し、シリカカートリッジ（７０ｇ）に適用し、６０分かけて０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶離するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．４５ｇ、８７％）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．７１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１９６】
（中間体３７）
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（３−ヨード−８−キノリニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３６で調製した）（５５５ｍｇ、１．２６ミリモル）、メチルアクリレート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（０．３４５ｍｌ、３．８ミリモル）、ＮＥｔ３（１．１４ｍｌ、８．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３３ｍｇ、０．１２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を一晩１００℃に加熱した。この混合物を減圧下で濃縮して、その残留物を、ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に負荷した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（９０ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９７】
（中間体３８）
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３７で調製した）（３５０ｍｇ、０．８８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）溶液を１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で１．５時間室温にて水素下した。さらなる触媒（５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに４時間水素化した。触媒を、セライトカートリッジを通す濾過により除去して、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（２９３ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．１４分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９８】
（中間体３９）
メチル３−［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル４−｛３−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（例えば、中間体３８で調製した）（２９３ｍｇ、０．７３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、この混合物を、窒素下室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をトルエンに溶解させて再蒸発させた（２×３０ｍｌ）。この残留物（３３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨで、続いて２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に適用した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ＳＣＸカートリッジに再適用し、先と同じように溶離して、表題の化合物（２０３ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３００ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９９】
（中間体４０）
メチル（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセテート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．５５ｇ、１１．１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．９１ｇ、１１．１ミリモル）とのＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物を窒素下で−２０℃〜−２５℃に冷却した。この間に、３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−プロパノール（例えば、E. L. Strogryn, J. Med. Chem. 1970, 13, 864-6によって調製されている、及び／又は、例えば、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから市販されている）（１．８０ｇ、１１．４ミリモル）及びメチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１．６７ｇ、１０．０ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁させて、１０分後に最初の溶液に加えた。混合物を、室温まで昇温させ、一晩窒素下で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルとブラインとに分配させた。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に適用し、ＭｅＯＨで、続いて１０％０．８８アンモニア水溶液／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア性溶液を合わせ、蒸発させた。この残留物（２．５９ｇ）を、６０分かけて０〜３０％ＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）−ＤＣＭで溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（１．７７ｇ、５７％）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３０６ （Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２００】
（中間体４１）
（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）酢酸、塩酸塩
メチル（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセテート（例えば、中間体４０で調製した）（１．３７９ｇ、４．５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で処理し、得られた混合物を一晩周囲温度にて攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを、希塩酸（９ｍｌの２Ｍを水で２５ｍｌに希釈）と３：１クロロホルム−イソプロパノール（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を、さらにクロロホルム−イソプロパノール混合物で抽出した（４×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（１．４６４６ｇ）として得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
実施例
（実施例１）
３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸、ギ酸塩
【化１５】
【０２０２】
メチル３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体９で調製した）（３２ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１時間６５℃で加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、溶媒を蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（１１．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR δ (400 MHz, MeOD) 1.71 (s, 4 H), 1.89 (s, 4 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 2.80 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 4 H), 3.23 - 3.26 (m, J=7.03 Hz, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 3.31 - 3.34 (m, 4 H), 3.48 (s, 4 H), 4.02 - 4.08 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 7 H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
【０２０３】
（実施例２）
３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化１６】
【０２０４】
メチル３−（６−エチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体１２で調製した）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を攪拌しながら２時間６５℃で加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを、ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２８７ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。
【０２０５】
（実施例３）
３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩（１：２）
【化１７】
【０２０６】
（ａ）メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート及びエチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体２４で調製した）（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）で処理し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。酢酸（１０ｍｌ）を加え、この混合物を濃縮した。その残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に適用し、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物がすべての画分で見出されたので、それらを合わせ、蒸発させた。この粗製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）でもう一度処理し、４時間攪拌した。酢酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を濃縮した。この残留物を、先ずＭｅＯＨで、その後アンモニア／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用した。塩基性の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物の遊離塩基を得た（３４７ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．００分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２７３ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。この遊離塩基の一部をＭＤＡＰによりさらに精製して、表題の化合物を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２７３／２７４ （Ｍ／２＋Ｈ）＋）。
【０２０７】
（ｂ）３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体３０で調製した）（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４時間攪拌した時点で２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０８】
（実施例４）
（２Ｅ）−３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペン酸−ギ酸（１：１）
【化１８】
【０２０９】
メチル３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）−２−プロペノエート−ギ酸（１：１）（例えば、中間体２３で調製した）（１５．２ｍｇ、０．０２５２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。反応を酢酸（０．５ｍｌ）でクエンチし、２ｇ ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、これを、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。一部の生成物は、ＭｅＯＨ画分中に溶離した。したがって、ＭｅＯＨ画分とＭｅＯＨ／アンモニア画分のいずれをも合わせて、蒸発させた。この粗製物質をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、表題の化合物（２．９ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２７２ （Ｍ／２＋Ｈ）＋， ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２１０】
（実施例５）
３−（８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化１９】
【０２１１】
実施例１の化合物で述べた方法と同じような方法により実施例５の化合物を調製した。２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（例えば、中間体１５で調製した）とメチル３−［８−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］プロパノエート（例えば、中間体３９で調製した）との反応を、中間体９で述べたと同じようにして行い、続いてその生成物のエステル加水分解を、実施例１で述べた方法に従って行った。
【０２１２】
（実施例６）
３−（６−ブチル−８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化２０】
【０２１３】
窒素雰囲気下にあるメチル３−（６−ブチル−８−｛４−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝−２−キノリニル）プロパノエート（例えば、中間体３４で調製した）（８６７ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、カルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６３ｍｇ）及びジフェニルシラン（０．５４ｍｌ）を加えた。１時間攪拌した後、さらなる量のカルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２５ｍｇ）及びジフェニルシラン（０．２２ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、その後エーテル（３０ｍｌ）で希釈して、１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）で抽出した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより水層を塩基性にし、その後ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させ、その後ＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間７０℃で加熱し、その後室温まで冷却させた。２Ｍ塩酸を加えることにより混合物をｐＨ８に調整し、水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残留物をＤＣＭから再蒸発させ、その後ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）に溶解させて、ＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物（３３６ｍｇ）（ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３８分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１４】
生物学的データ
本発明の化合物は、例えば、以下のアッセイ（又は同じようなアッセイ）に従って、インビトロ生物学的活性について試験され得る。
【０２１５】
Ｈ１受容体細胞系作出及びＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
【０２１６】
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作出
ヒトＨ１受容体を、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)］に記載されている既知の手順を用いてクローン化する。ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)］に記載されている既知の手順に従って作出する。
【０２１７】
（ヒスタミンＨ１機能的拮抗物質アッセイ：機能的ｐＫｉ値の決定）
ヒスタミンＨ１細胞系を、非コート黒色壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中の、１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）が補充されたアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩保持する。
【０２１８】
各ウェルから過剰の培地を除去して１０μｌを残す。３０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）中に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ及び２μＭ Ｆｌｕｏ−４）を各ウェルに加え、プレートを、５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。
【０２１９】
Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド中に必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。プレートを、この後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136中）に記載されている方法で、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のヒスタミン１０μｌを加える前及び後の、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。
【０２２０】
機能的拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるヒスタミン誘発蛍光発光増加の低下によって示される。濃度効果曲線から、標準的な薬理数学解析を用いて、機能的アフィニティーを決定する。
【０２２１】
（ヒスタミンＨ１機能的拮抗物質アッセイ：拮抗物質ｐＡ２及び持続時間の決定）
ヒスタミンＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞を、先に述べたようにして非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０２２２】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、２００μｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ及び１μＭ Ｆｌｕｏ−４）で置き換える。細胞を、３７℃で４５分間インキュベートする。負荷緩衝液を除去し、細胞を先と同じようにして洗浄し、９０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドを各ウェルに加える。Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド中に必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
【０２２３】
プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136中）に記載されている方法で、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲に亘るヒスタミン５０μｌを加える前及び後の、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。得られる濃度応答曲線を、標準的な４パラメータ論理式を用いて非線型回帰により解析して、ヒスタミンＥＣ５０（ヒスタミンに対する最大応答の５０％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度）を決定する。拮抗物質ｐＡ２を、以下の標準式：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、ＤＲ＝用量比で、ＥＣ５０拮抗物質-処理／ＥＣ５０対照と定義され、［Ｂ］＝拮抗物質の濃度）を用いて計算する。
【０２２４】
拮抗物質の持続時間を決定するためには、非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中で細胞を一晩培養し、ＰＢＳで洗浄し、およそのＤＲが３０〜３００の範囲にあるように選択された濃度の拮抗物質と一緒にしてインキュベートする。３０分の拮抗物質インキュベーション期間が過ぎた後、細胞を、２回又は３回、２００μｌのＰＢＳで洗浄し、次いで１００μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液を各ウェルに加えて、拮抗物質の解離を開始させる。予め決められた時間に亘る、典型的には３０〜２７０ｍｉｎに亘る、３７℃でのインキュベーションが過ぎた後、先に記載したようにして、細胞を、次いで、２００μｌのＰＢＳでもう一度洗浄して、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、プロベネシド及びＦｌｕｏ−４を含む１００μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液と一緒にして、３７℃で４５ｍｉｎ間インキュベートする。この期間が過ぎた後、先に記載したようにしてＦＬＩＰＲ（商標）中で細胞をヒスタミンで負荷試験する。各時間点における用量比を用いて、以下の式：受容体占拠率＝（ＤＲ−１）／ＤＲにより、Ｈ１受容体占拠率を決定する。受容体占拠の時間と共にの低下はほぼ直線と同じになるので、線型回帰で解析する。この直線近似の勾配は、拮抗物質解離速度の指標として用いられる。拮抗物質処理細胞での用量比、及び各時間点での拮抗物質処理及び洗浄細胞での用量比を用いて、相対用量比（ｒｅｌ ＤＲ）を計算する（これは、拮抗物質持続時間の指標としても用いられる）。長い作用持続時間を有する拮抗物質は、１に近いｒｅｌ ＤＲ値を生じ、一方短い作用持続時間を有する拮抗物質は、拮抗物質処理のみで得られる用量比の値に近いｒｅｌ ＤＲ値を生じる。
【０２２５】
２．Ｈ３受容体細胞系作出、膜調製、及び機能的ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
【０２２６】
（ヒスタミンＨ３細胞系の作出）
酵素ＢａｍＨ１及びＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化により、ヒスタミンＨ３ ｃＤＮＡを、その保有ベクターであるｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にライゲーションする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）装置（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされる装置）を、米国特許第５３６４７９１号、第５８７４５３４号及び第５９３５９３４号明細書に記載されているようにして、実行する。ライゲーションされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質導入し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅ及びｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞のセレクションを可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌ含むＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含むコロニーを、制限分析により特定する。このｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含んでいる宿主細菌の２５０ｍｌ培養液から、哺乳動物細胞中へトランスフェクションされるためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて、製造業者ガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）のとおりにして、単離する。
【０２２７】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）が前もってトランスフェクションされたＣＨＯ Ｋ１細胞を、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、及びハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＨａｍｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有しているＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍに、使用の２４時間前に、Ｔ７５フラスコ１個あたり２×１０６細胞で接種する。この細胞の中に、プラスミドＤＮＡを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｐｌｕｓを用いて製造者のガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従ってトランスフェクションする。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）が補充された完全培地の中に入れる。
【０２２８】
セレクションの１０〜１４日後に、１０ｎＭのＭｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導する。誘導の１８時間後に、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから引き離し、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）で数回洗浄した後、フェノールレッドを含まない、且つＥａｒｌｅｓ塩及び３％Ｆｏｅｔａｌ ＣｌｏｎｅＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充された、Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）を含むＳｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ中に再懸濁させる。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色することにより、およそ１×１０７個の細胞を受容体発現について調べ、氷上で６０分間インキュベートし、続いてｓｏｒｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ中で２回洗浄する。受容体結合抗体を、Ａｌｅｘａ ４８８蛍光発光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）がコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間細胞をインキュベートすることにより検出する。Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍでさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍ Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、その後、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｕｎｉｔが装着されたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析を行う。対照の細胞は、同じような方法で処理された非誘導細胞である。陽性に染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）を含むＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍが入っている９６ウェルプレート中に単一種細胞としてソートし、増殖させてから、受容体発現について抗体とリガンドとの結合研究により再分析する。膜調製用に１つのクローン（３Ｈ３）を選択する。
【０２２９】
（培養細胞からの膜調製）
このプロトコルの全てのステップは、４℃で、且つ予冷却された試薬を用いて行う。細胞ペレットを１０体積の均質化緩衝液（５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、及び２×１０−６ＭペプスタインＡ（Ｓｉｇｍａ））に再懸濁させる。細胞をこの後１リットルガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間バーストすることによりホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液をこの後４８，０００ｇで３０分間遠心する。５秒間ボルテックスすることにより、ペレットを均質化緩衝液（４×元の細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）でホモジナイズする。この時点で調製物をポリプロピレン試験管中にアリコートし、−８０℃で保存する。
【０２３０】
（ヒスタミンＨ３機能的拮抗物質アッセイ）
アッセイされている各化合物（単白色３８４ウェルプレート中にある）について：
（ａ）ＤＭＳＯ中に必要とされる濃度まで希釈された０．５μｌの試験化合物（又は対照としての０．５μｌのＤＭＳＯ）；
（ｂ）Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上述した方法に従って調製）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に希釈して、５μｇの蛋白、１ウェルあたり０．２５ｍｇのビーズ、及び１０μＭ最終アッセイ濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液中に希釈）を含む３０μｌの最終体積を得、これをローラー上で６０分間室温にてインキュベートすることによって調製される３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のもの）；
を加える。
【０２３１】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いるＶｉｅｗｌｕｘカウンターで１プレートあたり５分間カウントする。データを、４パラメーター論理式を用いて解析する。基底活性、すなわちヒスタミンがウェルに加えられていないものを、最小値として用いる。
【０２３２】
（ボーラス投与によるＣＮＳ浸透）
化合物を、雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、１ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で静脈内的に投与する。化合物は、５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水中に製剤化する。投与５分後に、血液サンプルを、イソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは、直接ヘパリン試験管の中に採取する。血液サンプルは、分析のためには、蛋白質沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイゼーション及びそれに続いての蛋白質沈殿を用いる脳からの薬物抽出により調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって決定する。
【０２３３】
結果
実施例１〜６の化合物を、上記の（又は同じような）アッセイ／方法により試験した。以下の結果が得られた。
【０２３４】
（ｉ）７．０よりも大きい平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）。
【０２３５】
（ｉｉ）８．０より大きいＨ３における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）。
【０２３６】
（ｉｉｉ）実施例５は、およそ７．０よりも大きい平均ｐＡ２値を有していた。実施例１、２、３ａ及び６は、およそ８．０よりも大きい平均ｐＡ２値を有していた。
【０２３７】
（ｉｖ）実施例１、２及び３は、低ＣＮＳ浸透を示した。他の化合物は、低ＣＮＳ浸透を有していると、予測される。
【０２３８】
引用したすべての文献、刊行物、特許及び特許出願の内容は、本明細書にその全部が組み込まれているのと同じように、扱うものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１により、５、６、又は７位においてＲ２により置換され得；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールを表し；
ｎは、０又は１を表す］
で表される化合物及びその塩。
【請求項２】
キノリニル環が、２位においてＲ１により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜４アルキルフェニルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその塩。
【請求項６】
治療で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
炎症及び／又はアレルギー疾患の治療で使用するための、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の他の治療用化合物とを含む、組み合わせ。
【請求項１１】
炎症及び／又はアレルギー疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
障害が、アレルギー性鼻炎である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症及び／又はアレルギー疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
本明細書に開示されている方法Ａ〜Ｄから選択される、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
キノリニル環は、２又は３位においてＲ１により、５、６、又は７位においてＲ２により置換され得；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールを表し；
ｎは、０又は１を表す］
で表される化合物及びその塩。
【請求項２】
キノリニル環が、２位においてＲ１により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又は−Ｃ１〜４アルキルフェニルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
３−［８−｛４−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−６−（フェニルメチル）−２−キノリニル］プロパン酸である化合物、又はその塩。
【請求項６】
治療で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
炎症及び／又はアレルギー疾患の治療で使用するための、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の他の治療用化合物とを含む、組み合わせ。
【請求項１１】
炎症及び／又はアレルギー疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
障害が、アレルギー性鼻炎である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症及び／又はアレルギー疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
本明細書に開示されている方法Ａ〜Ｄから選択される、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００９−５３７４８８（Ｐ２００９−５３７４８８Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０４６４（Ｐ２００９−５１０４６４）
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５０８１
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５０８１
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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