イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法
【課題】収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の製造方法ならびに新規イソオキサゾール誘導体。
【解決手段】式（３）
【化１３】
[式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基などを示す。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４）
【化１４】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【解決手段】式（３）
【化１３】
[式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基などを示す。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４）
【化１４】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法に関し、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用することにより、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法ならびに該製造方法により得られる新規なイソオキサゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソオキサゾール誘導体は制癌作用、抗炎症作用及び免疫調節作用など様々な薬理作用を有する化合物であることが知られている。また一方で、へテロ環であるイソオキサゾール環は還元的開環によりα，β−不飽和ケトン、β−ジケトン、β−ヒドロキシケトンおよびγ−アミルアルコールなどに変換できる有機合成上や薬学分野にとって有用な反応中間体である。そこで、このイソオキサゾール誘導体をより効率よく合成する方法を発明することは、非常に有意義なことであると期待される。
【０００３】
従来、これらへテロ環の構築はケトン化合物からオキシムを経由し、ニトリルオキシドに導き、１，３−環化付加による方法に依存していた。
【０００４】
また、アルケンまたはアルキンといった炭素−炭素不飽和結合を持つ化合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（通称ＣＡＮ（IV）を、アセトン中還流条件下またはアセト
フェノン中８０℃において、作用させると、溶媒分子のニトロ化．ニトリルオキシドの生成を経由し１，３−双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が１段階で高収率にて得られること、また、ＣＡＮ（IV)の代わりにＣＡＮ（III）とギ酸を用いても同様の
反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することが知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。
【非特許文献１】Ｉｔｏｈ，Ｋ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ；Ｕｅｋｉ，Ｔ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ ａｎｄ Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ；ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥＲＳ，４３，（２００２），p.７０３５−７０３７．
【非特許文献２】Ｉｔｏｈ，Ｋ ａｎｄ Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ；ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，６０，（２００４），p.１６７１−１６８１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１、２に記載されるような硝酸セリウム（IV）アンモニウム
あるいは硝酸セリウム（III）アンモニウムを用いる合成法は、環境汚染につながる廃棄物等が排出され、廃棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではないなど問題があった。
【０００６】
このような状況に鑑み、本発明者らは、硝酸セリウム以外の金属塩を用いての反応の進行を見込み、様々な金属の塩を用いて検討を行った。その結果、セリウム塩に比べて安価で、副生成物の処理もしやすく環境に順応した金属である塩化鉄（III）を用いかつこれにＮＯ2ガスを併用すると同様の反応が進行することを見出した。
【０００７】
この発明の目的は、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法を提供することにある。
【０００８】
また、この発明の目的は、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するアルキン化合物からの新規なイソオキサゾール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この発明は、前記課題を解決するために、イソオキサゾール誘導体の製造方法、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するイソオキサゾール誘導体の製造方法において、以下の構成を有することを特徴とするものである。
【００１０】
（i）式（１）
【００１１】
【化６】
【００１２】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基を示す。]で表される１−アルケン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【００１３】
【化７】
【００１４】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
（ii）前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われる前項（i）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１６】
（iii）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１７】
（iv）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１８】
（v）式（３）
【００１９】
【化８】
【００２０】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４）
【００２１】
【化９】
【００２２】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００２３】
（vi）式（４）
【００２４】
【化１０】
【００２５】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【００２６】
（vii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体である前項（vi）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【００２７】
（viii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールである前項（vi）または（vii）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【発明の効果】
【００２８】
請求項１、３および４に記載される発明の構成によれば、反応において塩化鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり処理もしやすい優れた試薬であるので、環境にやさしく、かつ、セリウム塩を用いた場合と比べて、反応時間は若干長くかかるがより収率よく目的化合物であるイソオキサゾール誘導体を得ることができる。また、ＮＯ2という環境に悪影響を与える廃棄ガスを有効に再利用できる。１段階でイソオキサゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得られる。
【００２９】
請求項２に記載される発明の構成によれば、反応中にマイクロウエーブを照射しない場合に比べて収率良く薬理作用を有する有用な新規化合物を合成することができるという効果を奏する。
【００３０】
請求項５に記載される発明の構成によれば、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。
【００３１】
請求項６〜８に記載される発明の構成によれば、薬理作用をもつ有用な新規構造のイソオキサゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、この発明の各構成要件について詳細に説明する。
【００３３】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1は、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。
【００３４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数３〜９のアルキル基が挙げられる。
【００３５】
該アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、１，１−ジエチルペンチル基、１，４−ジエチルペンチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−２．２−ジメチルプロピル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、１，１−ジメチルへキシル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ｎ−ノニル基、１−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、１，１−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデカン基、１−メチルデシル基、ｎ−ドデシル基などが挙げられる。
【００３６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数５および６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００３７】
該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、[２．２．１]ヘプチル基、[２．２．２]オクチル基などが挙げられる。
【００３８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜６のアルコキシル基が挙げられる。
【００３９】
該アルコキシル基の具体例としては、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、エトキシ基、ブロモエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、プロポシキ基、３−クロロプロポシキ基、ブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。
【００４０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキルチオ基が挙げられる。
【００４１】
該アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、n-ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００４２】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルシアノ基としては、好ましくは炭素数０〜６のアルキルシアノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜３のアルキルシアノ基が挙げられる。
【００４３】
該アルキルシアノ基の具体例としては、シアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基、ｎ-プロピルシアノ基などが挙げられる。
【００４４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４５】
該アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ-プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基などが挙げられる。
【００４６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００４７】
該アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロピキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基としては、好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボキシル基が挙げられる。
【００４９】
該アルキルカルボキシル基の具体例としては、メチルカルボキシル基、エチルカルボキシル基、ｎ-プロピルカルボキシル基、１−メチルエチルカルボキシル基、n-ブチルカルボキシル基、１−メチルプロピルカルボキシル基、ｎ−ペンチルカルボキシル基、２−メチルブチルカルボキシル基、ｎ−ヘキシルカルボキシル基、１−エチルブチルカルボキシル基などが挙げられる。
【００５０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェニル基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェニル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェニル基が挙げられる。
【００５１】
該フェニル基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−エチルフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブトキシフェニル基などが挙げられる。
【００５２】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいナフチル基としては、好ましくは炭素数１０〜１７のナフチル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１０〜１２のナフチル基が挙げられる。
【００５３】
該ナフチル基の具体例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基などが挙げられる。
【００５４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェノキシ基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェノキシ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェノキシ基が挙げられる。
【００５５】
該フェノキシ基の具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基などが挙げられる。
【００５６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基としては、好ましくは５〜７員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられ、特に好ましくは５および６員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５７】
該芳香族あるいは非芳香族複素環基の具体例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジニル基、モリホリニル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基などが挙げられる。
【００５８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有するアルキルアミノ基としては、好ましくは炭素数０〜１３のアルキルアミノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜１０のアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５９】
該アルキルアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
【００６０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアシル基としては、好ましくは炭素数２〜１３のアシル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００６１】
該アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００６２】
前記置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメチルチオ、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのフェニル基、置換されていてもよい１−ピロリジル、ピペリジン、モルホリノなどの非芳香族複素環基、置換されていてもよい２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾイル、１−ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ノニルオキシなどのアルコキシ基、置換されていてもよいカルボン酸エステル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、置換されていてもよいメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノなどのアミノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシヘキシルオキシなどのヒドロキシル基、エチルチオ、シクロブチルチオ、フェニルチオ、２−ピリジンチオなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルなどのエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
【００６３】
この発明において用い得る反応温度は、基質の種類などに応じて適当に選択することができるが、好ましくは５〜３５℃であり、特に好ましくは室温である。反応温度が５℃未満でも、３５℃を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６４】
反応は、任意の圧力下で行うことができる。
【００６５】
反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、収率アップの点から、約２０秒間とするのが好ましい。
【００６６】
この発明において用いられる塩化鉄（III）の使用量は、基質に対して好ましくは０．５〜２．０モル当量であり、特に好ましくは基質０．５ｍｍｏｌに対して塩化鉄（III）０．５ｍｍｏｌの等モル当量である。塩化鉄（III）の使用量が基質に対して０．５モル当量未満でも、また２．０モル当量を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６７】
導入するＮＯ2ガスの流量は、好ましくは０．５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分である。特に好ましくは約４５ｍｌ／分である。ＮＯ2ガスの流量が０．５ｍｌ／分未満でも、４５ｍｌ／分を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６８】
この発明において反応に用い得る媒体としては、アセトン又はアセトフェノンである。
【００６９】
この発明においてマイクロウエーブを用いる場合には、その出力は９０〜２５０ワット（Ｗ）であることが好ましく。また、その圧力は２〜１６バールとすることが好ましく、約１５バールとすることが特に好ましい。マイクロウエーブの出力及び圧力が上述した範囲を超えると収率が悪化するので好ましくない。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発明はその要旨を超えない限りこの範囲に限定されるものではない。
【００７１】
なお、この発明の実施例において使用した基質および塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3とも、すべて市販されているものを用いた。
【００７２】
また、この発明の生成物であるイソオキサゾール誘導体の構造ならびに物性の測定には下記の測定装置を使用した。
【００７３】
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０（日本分光製）
ＮＭＲ：ＪＥＯＬＧＳＸ４００（日本電子製）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所製）
ＧＣＬ：ＨＰ５８９０（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋｅｒｄ社製）
【００７４】
＜実験方法＞
基質（０．５ｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｏｌ）をアセトン（３または４ｍｌ）中、ＮＯ2ガスを約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間導入しながら室温または還流条件下において攪拌しながら反応させる。反応終了後、ハイフロスーパーセルにより鉄を濾過、反応混合液を５０ｍｌのジエチルエーテルにて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水、蒸留水の順で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。ここで、アセトフェノンを用いた場合には減圧蒸留にて除去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離・生成を行い、ＮＭＲ、ＩＲ、ＧＣ−ＭＳなどの各スペクトルを測定し構造決定を行った。
【００７５】
（実施例１〜１２）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した１−オクテンとアセトンとの反応＞
１−オクテンを基質として、アセトン中で１−オクテンと塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスとを、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量を０〜４．０モル当量変化させて反応させた。
【００７６】
その結果、下記表１に示されるように、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量が１．０モル当量の時ジヒドロイソオキサゾール誘導体（１ａ）の収率が高収率で得られることが分かった。
【００７７】
【表１】
【００７８】
また、アセトン中で塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用する場合の反応経路および反応機構を下記化１１に示す。
【００７９】
【化１１】
【００８０】
（実施例１３）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した下記基質２１とアセトンとの反応＞
下記基質２１（０．５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｍｏｌ）およびアセトン４．０ｍｌを、室温下、約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間攪拌しながら反応させた。得られたイソオキサゾール２１ａの収率は５１％であった。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
[スペクトルデータ]
（実施例１３）において単離・精製した新規化合物（２１ａ）のスペクトルデータを以下に示す。
【００８３】
３−アセチル−５−フェニルイソオキサゾール（２１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５および１５９３ｃｍ-1 ．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）および０，９８−１，０２ （ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．４，１６２．１，９９．２，２８．６，２７．２，２０．８および１３．５ ．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５３（１．４４），１３８（０．８７），１２４（０．０７），１０９（０．０６），８３（０．２１）および６７（０．７４）．
ＨＲ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１５７．０７８８［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ8Ｈ11ＮＯ2：Ｍ，１５７．０７９０ ．
【技術分野】
【０００１】
この発明は、イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法に関し、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用することにより、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法ならびに該製造方法により得られる新規なイソオキサゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソオキサゾール誘導体は制癌作用、抗炎症作用及び免疫調節作用など様々な薬理作用を有する化合物であることが知られている。また一方で、へテロ環であるイソオキサゾール環は還元的開環によりα，β−不飽和ケトン、β−ジケトン、β−ヒドロキシケトンおよびγ−アミルアルコールなどに変換できる有機合成上や薬学分野にとって有用な反応中間体である。そこで、このイソオキサゾール誘導体をより効率よく合成する方法を発明することは、非常に有意義なことであると期待される。
【０００３】
従来、これらへテロ環の構築はケトン化合物からオキシムを経由し、ニトリルオキシドに導き、１，３−環化付加による方法に依存していた。
【０００４】
また、アルケンまたはアルキンといった炭素−炭素不飽和結合を持つ化合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（通称ＣＡＮ（IV）を、アセトン中還流条件下またはアセト
フェノン中８０℃において、作用させると、溶媒分子のニトロ化．ニトリルオキシドの生成を経由し１，３−双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が１段階で高収率にて得られること、また、ＣＡＮ（IV)の代わりにＣＡＮ（III）とギ酸を用いても同様の
反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することが知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。
【非特許文献１】Ｉｔｏｈ，Ｋ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ；Ｕｅｋｉ，Ｔ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ ａｎｄ Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ；ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥＲＳ，４３，（２００２），p.７０３５−７０３７．
【非特許文献２】Ｉｔｏｈ，Ｋ ａｎｄ Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｃ．Ａ；ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，６０，（２００４），p.１６７１−１６８１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１、２に記載されるような硝酸セリウム（IV）アンモニウム
あるいは硝酸セリウム（III）アンモニウムを用いる合成法は、環境汚染につながる廃棄物等が排出され、廃棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではないなど問題があった。
【０００６】
このような状況に鑑み、本発明者らは、硝酸セリウム以外の金属塩を用いての反応の進行を見込み、様々な金属の塩を用いて検討を行った。その結果、セリウム塩に比べて安価で、副生成物の処理もしやすく環境に順応した金属である塩化鉄（III）を用いかつこれにＮＯ2ガスを併用すると同様の反応が進行することを見出した。
【０００７】
この発明の目的は、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法を提供することにある。
【０００８】
また、この発明の目的は、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するアルキン化合物からの新規なイソオキサゾール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この発明は、前記課題を解決するために、イソオキサゾール誘導体の製造方法、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するイソオキサゾール誘導体の製造方法において、以下の構成を有することを特徴とするものである。
【００１０】
（i）式（１）
【００１１】
【化６】
【００１２】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基を示す。]で表される１−アルケン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【００１３】
【化７】
【００１４】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
（ii）前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われる前項（i）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１６】
（iii）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１７】
（iv）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１８】
（v）式（３）
【００１９】
【化８】
【００２０】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４）
【００２１】
【化９】
【００２２】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００２３】
（vi）式（４）
【００２４】
【化１０】
【００２５】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【００２６】
（vii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体である前項（vi）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【００２７】
（viii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールである前項（vi）または（vii）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【発明の効果】
【００２８】
請求項１、３および４に記載される発明の構成によれば、反応において塩化鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり処理もしやすい優れた試薬であるので、環境にやさしく、かつ、セリウム塩を用いた場合と比べて、反応時間は若干長くかかるがより収率よく目的化合物であるイソオキサゾール誘導体を得ることができる。また、ＮＯ2という環境に悪影響を与える廃棄ガスを有効に再利用できる。１段階でイソオキサゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得られる。
【００２９】
請求項２に記載される発明の構成によれば、反応中にマイクロウエーブを照射しない場合に比べて収率良く薬理作用を有する有用な新規化合物を合成することができるという効果を奏する。
【００３０】
請求項５に記載される発明の構成によれば、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。
【００３１】
請求項６〜８に記載される発明の構成によれば、薬理作用をもつ有用な新規構造のイソオキサゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、この発明の各構成要件について詳細に説明する。
【００３３】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1は、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。
【００３４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数３〜９のアルキル基が挙げられる。
【００３５】
該アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、１，１−ジエチルペンチル基、１，４−ジエチルペンチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−２．２−ジメチルプロピル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、１，１−ジメチルへキシル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ｎ−ノニル基、１−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、１，１−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデカン基、１−メチルデシル基、ｎ−ドデシル基などが挙げられる。
【００３６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数５および６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００３７】
該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、[２．２．１]ヘプチル基、[２．２．２]オクチル基などが挙げられる。
【００３８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜６のアルコキシル基が挙げられる。
【００３９】
該アルコキシル基の具体例としては、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、エトキシ基、ブロモエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、プロポシキ基、３−クロロプロポシキ基、ブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。
【００４０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキルチオ基が挙げられる。
【００４１】
該アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、n-ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００４２】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルシアノ基としては、好ましくは炭素数０〜６のアルキルシアノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜３のアルキルシアノ基が挙げられる。
【００４３】
該アルキルシアノ基の具体例としては、シアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基、ｎ-プロピルシアノ基などが挙げられる。
【００４４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４５】
該アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ-プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基などが挙げられる。
【００４６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００４７】
該アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロピキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基としては、好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボキシル基が挙げられる。
【００４９】
該アルキルカルボキシル基の具体例としては、メチルカルボキシル基、エチルカルボキシル基、ｎ-プロピルカルボキシル基、１−メチルエチルカルボキシル基、n-ブチルカルボキシル基、１−メチルプロピルカルボキシル基、ｎ−ペンチルカルボキシル基、２−メチルブチルカルボキシル基、ｎ−ヘキシルカルボキシル基、１−エチルブチルカルボキシル基などが挙げられる。
【００５０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェニル基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェニル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェニル基が挙げられる。
【００５１】
該フェニル基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−エチルフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブトキシフェニル基などが挙げられる。
【００５２】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいナフチル基としては、好ましくは炭素数１０〜１７のナフチル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１０〜１２のナフチル基が挙げられる。
【００５３】
該ナフチル基の具体例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基などが挙げられる。
【００５４】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェノキシ基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェノキシ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェノキシ基が挙げられる。
【００５５】
該フェノキシ基の具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基などが挙げられる。
【００５６】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基としては、好ましくは５〜７員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられ、特に好ましくは５および６員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５７】
該芳香族あるいは非芳香族複素環基の具体例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジニル基、モリホリニル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基などが挙げられる。
【００５８】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有するアルキルアミノ基としては、好ましくは炭素数０〜１３のアルキルアミノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜１０のアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５９】
該アルキルアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
【００６０】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアシル基としては、好ましくは炭素数２〜１３のアシル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００６１】
該アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００６２】
前記置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメチルチオ、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのフェニル基、置換されていてもよい１−ピロリジル、ピペリジン、モルホリノなどの非芳香族複素環基、置換されていてもよい２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾイル、１−ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ノニルオキシなどのアルコキシ基、置換されていてもよいカルボン酸エステル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、置換されていてもよいメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノなどのアミノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシヘキシルオキシなどのヒドロキシル基、エチルチオ、シクロブチルチオ、フェニルチオ、２−ピリジンチオなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルなどのエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
【００６３】
この発明において用い得る反応温度は、基質の種類などに応じて適当に選択することができるが、好ましくは５〜３５℃であり、特に好ましくは室温である。反応温度が５℃未満でも、３５℃を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６４】
反応は、任意の圧力下で行うことができる。
【００６５】
反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、収率アップの点から、約２０秒間とするのが好ましい。
【００６６】
この発明において用いられる塩化鉄（III）の使用量は、基質に対して好ましくは０．５〜２．０モル当量であり、特に好ましくは基質０．５ｍｍｏｌに対して塩化鉄（III）０．５ｍｍｏｌの等モル当量である。塩化鉄（III）の使用量が基質に対して０．５モル当量未満でも、また２．０モル当量を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６７】
導入するＮＯ2ガスの流量は、好ましくは０．５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分である。特に好ましくは約４５ｍｌ／分である。ＮＯ2ガスの流量が０．５ｍｌ／分未満でも、４５ｍｌ／分を越えても収率が悪化するので好ましくない。
【００６８】
この発明において反応に用い得る媒体としては、アセトン又はアセトフェノンである。
【００６９】
この発明においてマイクロウエーブを用いる場合には、その出力は９０〜２５０ワット（Ｗ）であることが好ましく。また、その圧力は２〜１６バールとすることが好ましく、約１５バールとすることが特に好ましい。マイクロウエーブの出力及び圧力が上述した範囲を超えると収率が悪化するので好ましくない。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発明はその要旨を超えない限りこの範囲に限定されるものではない。
【００７１】
なお、この発明の実施例において使用した基質および塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3とも、すべて市販されているものを用いた。
【００７２】
また、この発明の生成物であるイソオキサゾール誘導体の構造ならびに物性の測定には下記の測定装置を使用した。
【００７３】
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０（日本分光製）
ＮＭＲ：ＪＥＯＬＧＳＸ４００（日本電子製）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所製）
ＧＣＬ：ＨＰ５８９０（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋｅｒｄ社製）
【００７４】
＜実験方法＞
基質（０．５ｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｏｌ）をアセトン（３または４ｍｌ）中、ＮＯ2ガスを約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間導入しながら室温または還流条件下において攪拌しながら反応させる。反応終了後、ハイフロスーパーセルにより鉄を濾過、反応混合液を５０ｍｌのジエチルエーテルにて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水、蒸留水の順で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。ここで、アセトフェノンを用いた場合には減圧蒸留にて除去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離・生成を行い、ＮＭＲ、ＩＲ、ＧＣ−ＭＳなどの各スペクトルを測定し構造決定を行った。
【００７５】
（実施例１〜１２）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した１−オクテンとアセトンとの反応＞
１−オクテンを基質として、アセトン中で１−オクテンと塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスとを、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量を０〜４．０モル当量変化させて反応させた。
【００７６】
その結果、下記表１に示されるように、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量が１．０モル当量の時ジヒドロイソオキサゾール誘導体（１ａ）の収率が高収率で得られることが分かった。
【００７７】
【表１】
【００７８】
また、アセトン中で塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用する場合の反応経路および反応機構を下記化１１に示す。
【００７９】
【化１１】
【００８０】
（実施例１３）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した下記基質２１とアセトンとの反応＞
下記基質２１（０．５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｍｏｌ）およびアセトン４．０ｍｌを、室温下、約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間攪拌しながら反応させた。得られたイソオキサゾール２１ａの収率は５１％であった。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
[スペクトルデータ]
（実施例１３）において単離・精製した新規化合物（２１ａ）のスペクトルデータを以下に示す。
【００８３】
３−アセチル−５−フェニルイソオキサゾール（２１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５および１５９３ｃｍ-1 ．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）および０，９８−１，０２ （ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．４，１６２．１，９９．２，２８．６，２７．２，２０．８および１３．５ ．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５３（１．４４），１３８（０．８７），１２４（０．０７），１０９（０．０６），８３（０．２１）および６７（０．７４）．
ＨＲ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１５７．０７８８［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ8Ｈ11ＮＯ2：Ｍ，１５７．０７９０ ．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基あるいは置換基を有してもよいニトロ基を示す。]で表される１−アルケン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われることを特徴とする請求項１に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルジヒドロイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルジヒドロイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
式（３）
【化３】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（４）
【化４】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
式（４）
【化５】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項７】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項６に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項８】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールであることを特徴とする請求項６または７に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項１】
式（１）
【化１】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基あるいは置換基を有してもよいニトロ基を示す。]で表される１−アルケン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われることを特徴とする請求項１に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルジヒドロイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルジヒドロイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１または２に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
式（３）
【化３】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（４）
【化４】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
式（４）
【化５】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項７】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項６に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項８】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールであることを特徴とする請求項６または７に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【公開番号】特開２００６−３０６８０６（Ｐ２００６−３０６８０６Ａ）
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１３２８６３（Ｐ２００５−１３２８６３）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（３０００７１５７９）学校法人立教学院 (42)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（３０００７１５７９）学校法人立教学院 (42)
【Ｆターム（参考）】
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