イバブラジン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の新規合成方法
【課題】徐脈特性を有し、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理学の治療又は予防と心不全の治療とに役立つ、イバブラジン塩酸塩の提供。
【解決手段】式（Ｉａ）で示されるイバブラジン塩酸塩であって、特定のＸ線回折特性を有するイバブラジン塩酸塩のα結晶形、及びそれを活性成分として含み、薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせてなる医薬組成物。
【解決手段】式（Ｉａ）で示されるイバブラジン塩酸塩であって、特定のＸ線回折特性を有するイバブラジン塩酸塩のα結晶形、及びそれを活性成分として含み、薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせてなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物の工業的合成の方法に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
イバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に貴重な薬理及び治療特性、特に徐脈特性を有していて、そのため、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理学の治療又は予防と、心不全の治療とに役立つ。
【０００５】
イバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、ヨーロッパ特許第0 534 859号の明細書に記載されている。
【０００６】
この特許明細書は、式（II）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
で示される化合物と、式（III）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
で示される化合物とを反応させて、式（IV）：
【００１１】
【化４】
【００１２】
で示される化合物を得て、その接触水素化がイバブラジンを生じ、次いでこれをその塩酸塩へと転換することによる、イバブラジン塩酸塩の合成を記載している。
【００１３】
この方法は、イバブラジン塩酸塩を、全体として３工程にわたって、非常に低い収率、すなわち１７％未満でのみ生じるにすぎないという短所を有する。
【００１４】
イバブラジン及びその塩、特にその塩酸塩の薬物学的価値に鑑みて、最小限の工程数を含み、イバブラジン及びその塩、特にその塩酸塩を、満足できる収率での入を可能にする、効果的な工業的合成法によってそれを得られることは重要であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ここに、本出願人は、イバブラジン塩を、式（II）の化合物の塩から出発する１工程で、非常に優れた収率で得ることを可能にする合成法を開発した。
【００１６】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で示されるイバブラジン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、それによって得られた式（VI）：
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【００２１】
【化７】
【００２２】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法に関するものである。
【００２３】
薬学的に許容し得る酸のうちでも、非限定的な例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、硝酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸を列挙し得る。
【００２４】
この方法は、イバブラジンの付加塩、特にその塩酸塩を、式（II）のアミンの対応する塩から出発する１工程で、優れた純度、及び非常に優れた収率で直接得るのを可能にする。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応に用いることができる触媒のうちでも、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム及びそれらの化合物を、特に、担持された形態、又は酸化物形態で、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒は、好ましくは、パラジウム炭素である。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度は、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４５〜６５℃である。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧は、好ましくは１〜２２０バール、より好ましくは１〜１００バール、さらに好ましくは１〜３０バールである。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応は、好ましくは、非酸性溶媒中で実施する。式（Ｖ）の化合物の水素化反応に用いることができる好適な非酸性溶媒のうちでも、酢酸塩、アルコール、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びキシレンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００２９】
好都合には、式（VI）の中間体化合物は単離せず、未精製の反応生成物を、そのまま、還元性アミノ化反応に用いる。
【００３０】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応に用いることができる触媒のうちでも、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム及びそれらの化合物を、特に、担持された形態、又は酸化物形態で、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応のための触媒は、好ましくは、パラジウム炭素である。
【００３１】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応の温度は、好ましくは３０〜１２０℃、より好ましくは４０〜１００℃、さらに好ましくは６０〜９５℃である。
【００３２】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応の際の水素圧は、好ましくは１〜２２０バール、より好ましくは１〜１００バール、さらに好ましくは１０〜６０バールである。
【００３３】
本発明による方法では、好適に用いられる式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物である。
【００３４】
式（Ｖ）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）の化合物、及び式（VI）の化合物は、化学及び製薬工業において、特にイバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の合成における合成中間体として役立つ、新規生成物であり、その限りで本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３５】
本発明によれば好適である方法は、合成中間体として、式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す式（VIIａ）の化合物を用いる方法であって、これにより、式（Ｉａ）のイバブラジン塩酸塩を生じる。
【００３６】
この場合、本発明による方法は、イバブラジン塩酸塩を、充分に定義され、完全に再現可能であり、かつ濾過、乾燥、安定性、及び配合の容易さの面で価値ある特徴を特に有する結晶形、すなわちα形で生じる。
【００３７】
このα結晶形は、新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。
【００３８】
イバブラジン塩酸塩のα結晶形は、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする：
【００３９】
【表２】
【００４０】
本発明は、適切で、不活性かつ無害な１種類以上の担体とともに、イバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む、医薬組成物にも関するものである。本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は経鼻投与に、また錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、注射可能製剤、及び内服懸濁液に適したそれを列挙し得る。
【００４１】
有用な投与量は、疾患の性質及び重症度、投与経路、並びに患者の年齢及び体重に応じて変動させることができる。投与量は、１回又はそれ以上の投与で、１日あたり１〜５００mgに変動する。
【実施例】
【００４２】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００４３】
Ｘ線粉末回折スペクトルは、下記の実験的条件下で測定した：
・PANalytical X'Pert Pro回折計、X'Celerator検出器、
・電圧４５kV、強度４０mA、
・搭載θ−θ、
・Ｋβ（Ｎｉ）フィルター、
・入射ビーム及び回折ビームのSollerスリット：０．０４ラジアン、
・分散スリットの固定角：１／８度、
・マスク：１０mm、
・散乱防止スリット：１／４度、
・測定モード：０．０１７度の増分で、３〜３０度まで連続：
・１段階あたりの測定時間：１９．７秒、
・総時間：４分３２秒、
・測定速度：毎秒０．１０８度、
・測定温度：環境温度。
【００４４】
例１：α結晶形の３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
オートクレーブ内に、３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン５．５kg、エタノール２７．５L、及びパラジウム炭素５５０gを装荷した。窒素、次いで水素で掃気し、５５℃に加熱し、次いで５バールの圧力下、この温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。
【００４５】
次いで、環境温度まで戻し、オートクレーブ圧を解放した。
【００４６】
次いで、（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩４kg、エタノール１１L、水５．５L、及びパラジウム炭素１kgを加えた。
【００４７】
窒素、次いで水素で掃気し、８５℃に加熱し、次いで３０バールの圧力下、この温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。
【００４８】
次いで、環境温度まで戻し、オートクレーブを掃気し、反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、次いで、イバブラジン塩酸塩を、トルエン／１−メチル−２−ピロリジノン混合物からの結晶化によって単離した。
【００４９】
こうして、イバブラジン塩酸塩を、８５％の収率、及び９９％より高い化学的純度で得た。
【００５０】
Ｘ線粉末回折図表：
α形のイバブラジン塩酸塩のＸ線粉末回折像（回折角）を、順序付けた有意Ｘ線によって下表に示す：
【００５１】
【表３】
【００５２】
例２：医薬組成物
それぞれイバブラジンベースで５mgを含有する、錠剤１，０００個を調製するための処方：
例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．３９g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２g
マンニトール．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６３．９１g
ＰＶＰ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．０．５g
【００５３】
本発明は以下の態様を示す：
Ａ．式（Ｉ）：
【化８】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、こうして得られた式（VI）：
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【化１１】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法。
Ｂ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒がパラジウム炭素である、Ａ記載の合成法。
Ｃ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧が１〜２２０バールである、Ａ又はＢのいずれかに記載の合成法。
Ｄ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が２０〜１００℃である、Ａ〜Ｃのいずれかに記載の合成法。
Ｅ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が４０〜８０℃である、Ｄ記載の合成法。
Ｆ．式（VI）の中間体化合物を単離しない、Ａ〜Ｅのいずれかに記載の合成法。
Ｇ．式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応のための触媒が、パラジウム炭素である、Ａ〜Ｆのいずれかに記載の合成法。
Ｈ．式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応の際の水素圧が、１〜２２０バールである、Ａ〜Ｇのいずれかに記載の合成法。
Ｉ．式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が３０〜１２０℃である、Ａ〜Ｈのいずれかに記載の合成法。
Ｊ．式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が４０〜１００℃である、Ｉ記載の合成法。
Ｋ．式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物を用いる、Ａ〜Ｊのいずれかに記載の合成法。
Ｌ．式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す、式（VIIａ）の中間体化合物を用い、それによってイバブラジン塩酸塩を得る、Ａ〜Ｋのいずれかに記載の合成法。
Ｍ．式（Ｖａ）：
【化１２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
Ｎ．式（VI）：
【化１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
Ｏ．式（Ｉａ）：
【化１４】
で示されるイバブラジン塩酸塩のα結晶形であって、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔ｄ（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする形態：
【表４】
Ｐ．薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせて、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む医薬組成物。
Ｑ．徐脈剤としての用途を有する医薬の製造における、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
Ｒ．狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防と、心不全の治療とに用途を有する医薬の製造における、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物の工業的合成の方法に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
イバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に貴重な薬理及び治療特性、特に徐脈特性を有していて、そのため、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理学の治療又は予防と、心不全の治療とに役立つ。
【０００５】
イバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、ヨーロッパ特許第0 534 859号の明細書に記載されている。
【０００６】
この特許明細書は、式（II）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
で示される化合物と、式（III）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
で示される化合物とを反応させて、式（IV）：
【００１１】
【化４】
【００１２】
で示される化合物を得て、その接触水素化がイバブラジンを生じ、次いでこれをその塩酸塩へと転換することによる、イバブラジン塩酸塩の合成を記載している。
【００１３】
この方法は、イバブラジン塩酸塩を、全体として３工程にわたって、非常に低い収率、すなわち１７％未満でのみ生じるにすぎないという短所を有する。
【００１４】
イバブラジン及びその塩、特にその塩酸塩の薬物学的価値に鑑みて、最小限の工程数を含み、イバブラジン及びその塩、特にその塩酸塩を、満足できる収率での入を可能にする、効果的な工業的合成法によってそれを得られることは重要であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ここに、本出願人は、イバブラジン塩を、式（II）の化合物の塩から出発する１工程で、非常に優れた収率で得ることを可能にする合成法を開発した。
【００１６】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で示されるイバブラジン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【００１７】
【化５】
【００１８】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、それによって得られた式（VI）：
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【００２１】
【化７】
【００２２】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法に関するものである。
【００２３】
薬学的に許容し得る酸のうちでも、非限定的な例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、硝酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸を列挙し得る。
【００２４】
この方法は、イバブラジンの付加塩、特にその塩酸塩を、式（II）のアミンの対応する塩から出発する１工程で、優れた純度、及び非常に優れた収率で直接得るのを可能にする。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応に用いることができる触媒のうちでも、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム及びそれらの化合物を、特に、担持された形態、又は酸化物形態で、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒は、好ましくは、パラジウム炭素である。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度は、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４５〜６５℃である。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧は、好ましくは１〜２２０バール、より好ましくは１〜１００バール、さらに好ましくは１〜３０バールである。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応は、好ましくは、非酸性溶媒中で実施する。式（Ｖ）の化合物の水素化反応に用いることができる好適な非酸性溶媒のうちでも、酢酸塩、アルコール、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びキシレンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００２９】
好都合には、式（VI）の中間体化合物は単離せず、未精製の反応生成物を、そのまま、還元性アミノ化反応に用いる。
【００３０】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応に用いることができる触媒のうちでも、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム及びそれらの化合物を、特に、担持された形態、又は酸化物形態で、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応のための触媒は、好ましくは、パラジウム炭素である。
【００３１】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応の温度は、好ましくは３０〜１２０℃、より好ましくは４０〜１００℃、さらに好ましくは６０〜９５℃である。
【００３２】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の還元性アミノ化反応の際の水素圧は、好ましくは１〜２２０バール、より好ましくは１〜１００バール、さらに好ましくは１０〜６０バールである。
【００３３】
本発明による方法では、好適に用いられる式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物である。
【００３４】
式（Ｖ）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）の化合物、及び式（VI）の化合物は、化学及び製薬工業において、特にイバブラジン、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩の合成における合成中間体として役立つ、新規生成物であり、その限りで本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３５】
本発明によれば好適である方法は、合成中間体として、式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す式（VIIａ）の化合物を用いる方法であって、これにより、式（Ｉａ）のイバブラジン塩酸塩を生じる。
【００３６】
この場合、本発明による方法は、イバブラジン塩酸塩を、充分に定義され、完全に再現可能であり、かつ濾過、乾燥、安定性、及び配合の容易さの面で価値ある特徴を特に有する結晶形、すなわちα形で生じる。
【００３７】
このα結晶形は、新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。
【００３８】
イバブラジン塩酸塩のα結晶形は、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする：
【００３９】
【表２】
【００４０】
本発明は、適切で、不活性かつ無害な１種類以上の担体とともに、イバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む、医薬組成物にも関するものである。本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は経鼻投与に、また錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、注射可能製剤、及び内服懸濁液に適したそれを列挙し得る。
【００４１】
有用な投与量は、疾患の性質及び重症度、投与経路、並びに患者の年齢及び体重に応じて変動させることができる。投与量は、１回又はそれ以上の投与で、１日あたり１〜５００mgに変動する。
【実施例】
【００４２】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００４３】
Ｘ線粉末回折スペクトルは、下記の実験的条件下で測定した：
・PANalytical X'Pert Pro回折計、X'Celerator検出器、
・電圧４５kV、強度４０mA、
・搭載θ−θ、
・Ｋβ（Ｎｉ）フィルター、
・入射ビーム及び回折ビームのSollerスリット：０．０４ラジアン、
・分散スリットの固定角：１／８度、
・マスク：１０mm、
・散乱防止スリット：１／４度、
・測定モード：０．０１７度の増分で、３〜３０度まで連続：
・１段階あたりの測定時間：１９．７秒、
・総時間：４分３２秒、
・測定速度：毎秒０．１０８度、
・測定温度：環境温度。
【００４４】
例１：α結晶形の３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
オートクレーブ内に、３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン５．５kg、エタノール２７．５L、及びパラジウム炭素５５０gを装荷した。窒素、次いで水素で掃気し、５５℃に加熱し、次いで５バールの圧力下、この温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。
【００４５】
次いで、環境温度まで戻し、オートクレーブ圧を解放した。
【００４６】
次いで、（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩４kg、エタノール１１L、水５．５L、及びパラジウム炭素１kgを加えた。
【００４７】
窒素、次いで水素で掃気し、８５℃に加熱し、次いで３０バールの圧力下、この温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。
【００４８】
次いで、環境温度まで戻し、オートクレーブを掃気し、反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、次いで、イバブラジン塩酸塩を、トルエン／１−メチル−２−ピロリジノン混合物からの結晶化によって単離した。
【００４９】
こうして、イバブラジン塩酸塩を、８５％の収率、及び９９％より高い化学的純度で得た。
【００５０】
Ｘ線粉末回折図表：
α形のイバブラジン塩酸塩のＸ線粉末回折像（回折角）を、順序付けた有意Ｘ線によって下表に示す：
【００５１】
【表３】
【００５２】
例２：医薬組成物
それぞれイバブラジンベースで５mgを含有する、錠剤１，０００個を調製するための処方：
例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．３９g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２g
マンニトール．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６３．９１g
ＰＶＰ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．０．５g
【００５３】
本発明は以下の態様を示す：
Ａ．式（Ｉ）：
【化８】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、こうして得られた式（VI）：
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【化１１】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法。
Ｂ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒がパラジウム炭素である、Ａ記載の合成法。
Ｃ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧が１〜２２０バールである、Ａ又はＢのいずれかに記載の合成法。
Ｄ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が２０〜１００℃である、Ａ〜Ｃのいずれかに記載の合成法。
Ｅ．式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が４０〜８０℃である、Ｄ記載の合成法。
Ｆ．式（VI）の中間体化合物を単離しない、Ａ〜Ｅのいずれかに記載の合成法。
Ｇ．式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応のための触媒が、パラジウム炭素である、Ａ〜Ｆのいずれかに記載の合成法。
Ｈ．式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応の際の水素圧が、１〜２２０バールである、Ａ〜Ｇのいずれかに記載の合成法。
Ｉ．式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が３０〜１２０℃である、Ａ〜Ｈのいずれかに記載の合成法。
Ｊ．式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が４０〜１００℃である、Ｉ記載の合成法。
Ｋ．式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物を用いる、Ａ〜Ｊのいずれかに記載の合成法。
Ｌ．式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す、式（VIIａ）の中間体化合物を用い、それによってイバブラジン塩酸塩を得る、Ａ〜Ｋのいずれかに記載の合成法。
Ｍ．式（Ｖａ）：
【化１２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
Ｎ．式（VI）：
【化１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
Ｏ．式（Ｉａ）：
【化１４】
で示されるイバブラジン塩酸塩のα結晶形であって、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔ｄ（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする形態：
【表４】
Ｐ．薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせて、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む医薬組成物。
Ｑ．徐脈剤としての用途を有する医薬の製造における、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
Ｒ．狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防と、心不全の治療とに用途を有する医薬の製造における、Ｏ記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、こうして得られた式（VI）：
【化１７】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【化１８】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒がパラジウム炭素である、請求項１記載の合成法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧が１〜２２０バールである、請求項１又は２のいずれかに記載の合成法。
【請求項４】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が２０〜１００℃である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が４０〜８０℃である、請求項４記載の合成法。
【請求項６】
式（VI）の中間体化合物を単離しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項７】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応のための触媒が、パラジウム炭素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項８】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応の際の水素圧が、１〜２２０バールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項９】
式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が３０〜１２０℃である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１０】
式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が４０〜１００℃である、請求項９記載の合成法。
【請求項１１】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物を用いる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１２】
式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す、式（VIIａ）の中間体化合物を用い、それによってイバブラジン塩酸塩を得る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１３】
式（Ｖａ）：
【化１９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１４】
式（VI）：
【化２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）：
【化２１】
で示されるイバブラジン塩酸塩のα結晶形であって、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔ｄ（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする形態：
【表１】
【請求項１６】
薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせて、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１７】
徐脈剤としての用途を有する医薬の製造における、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【請求項１８】
狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防と、心不全の治療とに用途を有する医薬の製造における、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法であって、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物を、接触水素化反応に付し、次いで、こうして得られた式（VI）：
【化１７】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、水素及び触媒の存在下で、式（VII）：
【化１８】
［式中、ＨＸは、薬学的に許容し得る酸を表す］
で示される化合物との反応に付して、触媒の濾去、及び単離の後、酸ＨＸとのイバブラジンの付加塩を直接得て、遊離イバブラジンを得るのが望ましいときは、場合によりこれを塩基の作用に付すことを特徴とする合成法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応のための触媒がパラジウム炭素である、請求項１記載の合成法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の際の水素圧が１〜２２０バールである、請求項１又は２のいずれかに記載の合成法。
【請求項４】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が２０〜１００℃である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物の水素化反応の温度が４０〜８０℃である、請求項４記載の合成法。
【請求項６】
式（VI）の中間体化合物を単離しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項７】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応のための触媒が、パラジウム炭素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項８】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応の際の水素圧が、１〜２２０バールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項９】
式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が３０〜１２０℃である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１０】
式（VI）及び式（VII）の化合物間の反応の温度が４０〜１００℃である、請求項９記載の合成法。
【請求項１１】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物の特定の場合である、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｖａ）及び（VIａ）の化合物を用いる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１２】
式（VII）の化合物の特定の場合である、ＨＸが塩酸を表す、式（VIIａ）の中間体化合物を用い、それによってイバブラジン塩酸塩を得る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の合成法。
【請求項１３】
式（Ｖａ）：
【化１９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１４】
式（VI）：
【化２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）：
【化２１】
で示されるイバブラジン塩酸塩のα結晶形であって、PANalytical X'Pert Proなる回折計をX'Celeratorなる検出器とともに用いて測定され、線位置（ブラッグ角２θ、度で示される）、線高（カウントで示される）、線面積（カウントｘ度で示される）、半値線幅（「ＦＷＨＭ」、度で示される）及び面間隔ｄ（Åで示される）の形で示される、下記の粉末Ｘ線回折図表を特徴とする形態：
【表１】
【請求項１６】
薬学的に許容し得る、不活性かつ無害な１つ以上の担体と組み合わせて、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１７】
徐脈剤としての用途を有する医薬の製造における、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【請求項１８】
狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防と、心不全の治療とに用途を有する医薬の製造における、請求項１５記載のイバブラジン塩酸塩のα結晶形の使用。
【公開番号】特開２０１０−４７５７８（Ｐ２０１０−４７５７８Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−２２０５５７（Ｐ２００９−２２０５５７）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【分割の表示】特願２００５−４１８１２（Ｐ２００５−４１８１２）の分割
【原出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２０５５７（Ｐ２００９−２２０５５７）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【分割の表示】特願２００５−４１８１２（Ｐ２００５−４１８１２）の分割
【原出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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