イブプロフェン及び塩酸アンブロキソール含有固形製剤
【課題】 イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供すること。
【解決手段】 イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とする固形製剤。
【解決手段】 イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とする固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を有する解熱消炎鎮痛剤、塩酸アンブロキソールは肺表面活性物質の分泌促進作用、気道液の分泌促進作用及び線毛運動亢進作用により喀痰喀出を促進する気道潤滑去痰剤であって、共に感冒薬として常用されている成分である。そして、例えば、特開２００１−１８１２０６号公報（特許文献１）には、粘液溶解薬及びビタミンＣ類を配合することを特徴とする固形剤が開示されており、明細書中においてイブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを共に配合した固形剤が記載されている。
【０００３】
一方、刺激性のある苦味を有する薬物については服用性の向上の観点から、例えば、特開２０００−２７３０３７号公報（特許文献２）には、苦味又は刺激性を有する解熱及び／又は鎮痛薬を含有するチュアブル錠であって、苦味又は刺激性を有する薬物１００重量部に対して、１重量部以上の水不溶性化合物及び被覆剤を含有する解熱・鎮痛チュアブル錠が開示されている。また、特開２００３−１０４８９２号公報（特許文献３）には、芯粒子の表面にイトラコナゾール、親水性のポリマー及び凝集防止剤の被膜層を形成してなるイトラコナゾール経口用固形製剤において、前記芯粒子が直径約５００μｍ（３０メッシュ）以下のものであることを特徴とするイトラコナゾール経口用固形製剤が開示されており、明細書中においてコーティング工程時に固形製剤が凝集するという問題を解決する目的で、コーティング液にステアリン酸マグネシウム等の凝集防止剤を加えたものを使用することが記載されている。
【特許文献１】特開２００１−１８１２０６号公報
【特許文献２】特開２０００−２７３０３７号公報
【特許文献３】特開２００３−１０４８９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者が、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを共に含有する固形製剤を調製したところ、塩酸アンブロキソールの安定性が著しく低下することがわかった。また、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールを別々に配合した顆粒を調製し、イブプロフェンの苦味をマスキングするためにイブプロフェン含有顆粒にステアリン酸マグネシウムを含有するコーティング液を用いてフィルムコートし、塩酸アンブロキソール含有顆粒と混合したところ、直接混合して製剤化した場合とほとんど変わらずに塩酸アンブロキソールの経時的安定性が著しく低下することがわかった。
【０００５】
本発明は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、イブプロフェンを含有する核粒子をタルクを含有するコーティング液を用いてフィルムコーティングしてイブプロフェン含有製剤を得た後に、イブプロフェン含有製剤と塩酸アンブロキソール含有製剤とを混合することによりコーティング工程時の凝集がなく作業性に優れ、しかも驚くべきことに塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の固形製剤は、イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の固形製剤においては、前記イブプロフェン含有製剤及び前記塩酸アンブロキソール含有製剤が造粒物であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１１】
本発明の固形製剤は、（i）イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、（ii）塩酸アンブロキソール含有製剤を含有するものである。そして、本発明にかかるイブプロフェン含有製剤は、イブプロフェンを含有する核粒子を備える。本発明にかかるイブプロフェンとは、フェニルプロピオン酸系の解熱消炎鎮痛剤であり、医療用医薬品として慢性関節リウマチ、関節痛及び神経痛に対して用いられているほか、一般用医薬品では解熱鎮痛薬やかぜ薬として用いられているものをいい、イブプロフェンの他にイブプロフェンの製薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００１２】
このようなイブプロフェンを含有する核粒子は、イブプロフェン以外の添加成分を含んでいてもよく、例えば、添加剤、水溶性高分子、その他の有効成分を含んでいてもよい。このような添加剤としては、特に限定されないが、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、含水二酸化ケイ素、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アメ粉、粉糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール等を挙げることができる。また、このような水溶性高分子としては、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、澱粉等を挙げることができる。さらに、その他の有効成分としては、イブプロフェンとの間に配禁性を有さないものであればよく、特に限定されないが、リボフラビン、リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、アスコルビン酸、マレイン酸クロルフェニラミン等を挙げることができる。
【００１３】
また、本発明にかかるイブプロフェンの配合量は、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して２０〜５０質量％の範囲であることが好ましい。なお、本発明で使用するイブプロフェンの配合量は、効果の点から成人１日あたり１５０〜６００ｍｇの投与量となる範囲の量に相当することが好ましい。
【００１４】
さらに、イブプロフェンを含有する核粒子は造粒物であることが好ましい。そして、このような造粒物は、例えば、イブプロフェンを添加成分と混合し、前記水溶性高分子を溶媒（水、エタノール又はエタノール及び水の混合物）に溶解した溶液を用いて造粒することにより得られる。また、このように造粒する方法としては、一般的な造粒法でよく、特に限定されないが、例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動造粒法、練合造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒法、噴霧造粒法が挙げられる。さらに、イブプロフェンを含有する核粒子の平均粒径は特に制限されないが、７５〜４００μｍの範囲であることが好ましい。
【００１５】
本発明にかかるイブプロフェン含有製剤は、前記イブプロフェンを含有する核粒子が、タルク及びコーティング基剤を含有するコーティング層によって覆われている。本発明にかかるタルクとは、マグネシウムの含水ケイ酸塩鉱物を医療用に微粉化したものをいう。
【００１６】
このようなタルクの配合量は、凝集抑制と製剤の大きさの観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して２〜６質量％の範囲であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明にかかるコーティング基剤としては、通常各種固形製剤のコーティング基剤として使用されるものであればよく、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを挙げることができる。これらのコーティング基剤の中でも、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、エチルセルロースが好ましい。さらに、本発明にかかるコーティング基剤の配合量は、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して１〜１５質量％の範囲であることが好ましい。
【００１８】
本発明にかかるコーティング層は、前記タルク及び前記コーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆う層である。このようなコーティング層の前記イブプロフェン含有製剤全体に対する割合としては、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して５〜２０質量％の範囲であることが好ましい。また、このようなコーティング層における前記タルクと前記コーティング基剤との割合としては、質量比で２：８〜５：５（タルク：コーティング基剤）の範囲であることが好ましく、４：６（タルク：コーティング基剤）程度であることが特に好ましい。さらに、このようなコーティング層と前記核粒子との割合としては、質量比で０．５：９．５〜４：６（コーティング層：核粒子）の範囲であることが好ましい。
【００１９】
また、前記核粒子を前記コーティング層でコーティングする方法としては、一般的な方法を用いることができ、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法が挙げられる。さらに、このような方法に用いられるコーティング液は、前記コーティング基剤と、前記タルクと、溶媒（好ましくは、エタノール又はエタノール及び水の混合物）とを混合することにより得られる。そして、このようなコーティング液の固形分濃度としては、このようなコーティング液の全体質量に対して５〜１５質量％の範囲であることが好ましい。
【００２０】
本発明の固形製剤は、前述のイブプロフェン含有製剤と共に塩酸アンブロキソール含有製剤を含有する。本発明にかかる塩酸アンブロキソールとは、肺表面活性物質分泌促進作用、気道液分泌促進作用及び線毛運動動更亢進作用により気道壁を潤滑にして喀痰喀出を促進する気道潤滑去痰剤であり、錠剤、内用液剤、シロップ剤等の剤型として広く用いられているものをいい、アンブロキソールの塩酸塩の他にアンブロキソールの製薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００２１】
本発明にかかる塩酸アンブロキソール含有製剤は、塩酸アンブロキソール以外の成分を含んでいてもよく、例えば、添加剤、水溶性高分子、その他の有効成分を含んでいてもよい。このような添加剤及び水溶性高分子としては、前述したイブプロフェンを含有する核粒子における添加剤及び水溶性高分子と同様のものが挙げられる。また、その他の有効成分としては、塩酸アンブロキソールとの間に配禁性を有さないものであればよく、特に限定されないが、リボフラビン、カフェイン−無水、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等を挙げることができる。さらに、本発明にかかる塩酸アンブロキソールの配合量としては、前記塩酸アンブロキソール含有製剤の全体質量に対して１〜１０質量％の範囲であることが好ましい。なお、本発明で使用する塩酸アンブロキソールの配合量は、効果の点から成人１日あたり３０〜６０ｍｇの投与量となる範囲の量に相当することが好ましい。
【００２２】
また、塩酸アンブロキソール含有製剤は造粒物であることが好ましい。そして、このような造粒物は塩酸アンブロキソールと前記水溶性高分子以外の添加成分と混合し、前記水溶性高分子を溶媒（水、エタノール又はエタノール及び水の混合物）に溶解した溶液を用いて造粒することにより得られる。また、このように造粒する方法としては、前述したイブプロフェンを含有する核粒子における造粒する方法と同様の方法が挙げられる。さらに、このような塩酸アンブロキソール含有製剤の平均粒径は特に制限されないが、７５〜４００μｍの範囲であることが好ましい。
【００２３】
本発明の固形製剤は、前記イブプロフェン含有製剤と前記塩酸アンブロキソール含有製剤とを混合した後に、例えば、混合された製剤を打錠する方法等の常法により調製することができる。また、このような固形製剤の投与形態としては、特に限定されないが、例えば、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤、カプセル剤を挙げることができる。
【００２４】
また、本発明においてはイブプロフェン含有製剤及び塩酸アンブロキソール含有製剤以外に、適応症に応じてその他の有効成分含有製剤を混合することができる。このような有効成分含有製剤としては、特に限定されないが、例えば、非ステロイド抗炎症薬、消炎酵素薬、気管支拡張薬、中枢神経興奮薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬、抗コリン薬、他のビタミン類、制酸薬、生薬を含有する製剤を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上を混合して用いることができ、例えば医薬品製造指針に収載されている風邪薬基準等に準拠して配合することができる。
【００２５】
さらに、本発明においては前述した成分以外に、補助成分として服用時の不快感を軽減するために、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、香料、甘味剤（例えば、ステビア抽出精製物）等を混合することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２７】
（製造例１）イブプロフェンを含有する核粒子の製造
表１に記載した処方（Ａ顆粒／核粒子）に従って諸成分を配合して得られた配合物を転動流動層造粒機（パウレック社製）に仕込み、転動流動層造粒法にてイブプロフェン含有核粒子を造粒した。得られたイブプロフェン含有核粒子の平均粒径は３００μｍであった。
【００２８】
（製造例２）イブプロフェン含有顆粒（コーティング層にタルク含有）の製造
先ず、表１に記載した実施例１に関する処方（Ａ顆粒／コーティング層）に従って諸成分を配合して得られた配合物を仕込み、さらに、エタノール１１３１ｇ及び水８５８ｇと混合してコーティング液を調製した。次いで、得られたコーティング液をドラフトチューブ付噴流層（パウレック社製）を用いて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子に塗布することによりイブプロフェン含有顆粒１を調製した。なお、イブプロフェン含有顆粒１を調製する際に凝集は起こらず、作業性に問題はなかった。
【００２９】
（製造例３）イブプロフェン含有顆粒（コーティング層にステアリン酸マグネシウム含有）の製造
先ず、表１に記載した比較例２に関する処方（Ａ顆粒／コーティング層）に従って諸成分を配合して得られた配合物を仕込み、さらに、エタノール８６４ｇ及び水７２９ｇと混合してコーティング液を調製した。次いで、得られたコーティング液をドラフトチューブ付噴流層（パウレック社製）を用いて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子に塗布することによりイブプロフェン含有顆粒２を調製した。なお、イブプロフェン含有顆粒２を調製する際に凝集は起こらず、作業性に問題はなかった。
【００３０】
（製造例４）塩酸アンブロキソール含有顆粒の製造
表１に記載した処方（Ｂ顆粒）に従って諸成分を配合して得られた配合物を高速撹拌造粒機（パウレック社製）に仕込み、高速撹拌造粒法にて塩酸アンブロキソール含有顆粒を調製した。
【００３１】
（製造例５）その他の有効成分含有顆粒の製造
表１に記載した処方（Ｃ顆粒）に従って諸成分を配合して得られた配合物を高速撹拌造粒機（パウレック社製）に仕込み、高速撹拌造粒法にてその他の有効成分含有顆粒を調製した。
【００３２】
（実施例１）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１と、製造例４で得られた塩酸アンブロキソール含有顆粒と、製造例５で得られたその他の有効成分含有顆粒とを混合し、さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３２．５ｇ及び香料３．９ｇと混合して顆粒剤を得た。
【００３３】
（比較例１）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１に代えて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子をコーティング層を形成させずにそのまま用いた以外は実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
【００３４】
（比較例２）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１に代えて、製造例３で得られたイブプロフェン含有顆粒２を用いた以外は実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
【００３５】
【表１】
【００３６】
＜経時的安定性の評価＞
実施例１及び比較例１〜２で得られた各顆粒剤について、塩酸アンブロキソールの経時的安定性を以下の方法で評価した。得られた結果を表２に示す。
【００３７】
（i）塩酸アンブロキソールの経時的安定性の評価方法
先ず、実施例１及び比較例１〜２で得られた顆粒剤を透明ビンに７ｇずつ充填、密栓し、５℃及び６５℃で１週間保存してサンプルを作製した。次に、サンプル中のイブプロフェン及び塩酸アンブロキソールの量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により測定し、それらの結果に基いて各薬物の残存率を求めた。そして、６５℃で１週間保存したサンプル中の薬物の残存率の５℃で１週間保存したサンプル中の薬物の残存率に対する百分率（６５℃−１週薬物残存率／５℃−１週薬物残存率）が９０％以上の場合には、薬物の経時的安定性が「十分」と判定し、それ以外の場合には、薬物の経時的安定性が「不十分」と判定した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
（ii）塩酸アンブロキソールの経時的安定性の評価結果
表２に記載した結果からも明らかなように、塩酸アンブロキソールと配禁性を有するイブプロフェンを別顆粒とした３顆粒法による製剤設計において、イブプロフェン含有顆粒がコーティング層を有さない顆粒剤（比較例１）、イブプロフェン含有顆粒のコーティング層にステアリン酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する顆粒剤（比較例２）は塩酸アンブロキソールの経時的安定性が「不十分」であったが、イブプロフェン含有顆粒のコーティング層にタルクを含有する顆粒剤（実施例１）は塩酸アンブロキソールの経時的安定性が「十分」となることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
以上説明したように、本発明によれば、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することが可能となる。
【００４１】
したがって、本発明の固形製剤は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、製剤中の塩酸アンブロキソールを安定化させる技術として非常に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは抗炎症、鎮痛、解熱等の作用を有する解熱消炎鎮痛剤、塩酸アンブロキソールは肺表面活性物質の分泌促進作用、気道液の分泌促進作用及び線毛運動亢進作用により喀痰喀出を促進する気道潤滑去痰剤であって、共に感冒薬として常用されている成分である。そして、例えば、特開２００１−１８１２０６号公報（特許文献１）には、粘液溶解薬及びビタミンＣ類を配合することを特徴とする固形剤が開示されており、明細書中においてイブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを共に配合した固形剤が記載されている。
【０００３】
一方、刺激性のある苦味を有する薬物については服用性の向上の観点から、例えば、特開２０００−２７３０３７号公報（特許文献２）には、苦味又は刺激性を有する解熱及び／又は鎮痛薬を含有するチュアブル錠であって、苦味又は刺激性を有する薬物１００重量部に対して、１重量部以上の水不溶性化合物及び被覆剤を含有する解熱・鎮痛チュアブル錠が開示されている。また、特開２００３−１０４８９２号公報（特許文献３）には、芯粒子の表面にイトラコナゾール、親水性のポリマー及び凝集防止剤の被膜層を形成してなるイトラコナゾール経口用固形製剤において、前記芯粒子が直径約５００μｍ（３０メッシュ）以下のものであることを特徴とするイトラコナゾール経口用固形製剤が開示されており、明細書中においてコーティング工程時に固形製剤が凝集するという問題を解決する目的で、コーティング液にステアリン酸マグネシウム等の凝集防止剤を加えたものを使用することが記載されている。
【特許文献１】特開２００１−１８１２０６号公報
【特許文献２】特開２０００−２７３０３７号公報
【特許文献３】特開２００３−１０４８９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者が、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを共に含有する固形製剤を調製したところ、塩酸アンブロキソールの安定性が著しく低下することがわかった。また、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールを別々に配合した顆粒を調製し、イブプロフェンの苦味をマスキングするためにイブプロフェン含有顆粒にステアリン酸マグネシウムを含有するコーティング液を用いてフィルムコートし、塩酸アンブロキソール含有顆粒と混合したところ、直接混合して製剤化した場合とほとんど変わらずに塩酸アンブロキソールの経時的安定性が著しく低下することがわかった。
【０００５】
本発明は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、イブプロフェンを含有する核粒子をタルクを含有するコーティング液を用いてフィルムコーティングしてイブプロフェン含有製剤を得た後に、イブプロフェン含有製剤と塩酸アンブロキソール含有製剤とを混合することによりコーティング工程時の凝集がなく作業性に優れ、しかも驚くべきことに塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の固形製剤は、イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の固形製剤においては、前記イブプロフェン含有製剤及び前記塩酸アンブロキソール含有製剤が造粒物であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１１】
本発明の固形製剤は、（i）イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、（ii）塩酸アンブロキソール含有製剤を含有するものである。そして、本発明にかかるイブプロフェン含有製剤は、イブプロフェンを含有する核粒子を備える。本発明にかかるイブプロフェンとは、フェニルプロピオン酸系の解熱消炎鎮痛剤であり、医療用医薬品として慢性関節リウマチ、関節痛及び神経痛に対して用いられているほか、一般用医薬品では解熱鎮痛薬やかぜ薬として用いられているものをいい、イブプロフェンの他にイブプロフェンの製薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００１２】
このようなイブプロフェンを含有する核粒子は、イブプロフェン以外の添加成分を含んでいてもよく、例えば、添加剤、水溶性高分子、その他の有効成分を含んでいてもよい。このような添加剤としては、特に限定されないが、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、含水二酸化ケイ素、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アメ粉、粉糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール等を挙げることができる。また、このような水溶性高分子としては、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、澱粉等を挙げることができる。さらに、その他の有効成分としては、イブプロフェンとの間に配禁性を有さないものであればよく、特に限定されないが、リボフラビン、リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、アスコルビン酸、マレイン酸クロルフェニラミン等を挙げることができる。
【００１３】
また、本発明にかかるイブプロフェンの配合量は、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して２０〜５０質量％の範囲であることが好ましい。なお、本発明で使用するイブプロフェンの配合量は、効果の点から成人１日あたり１５０〜６００ｍｇの投与量となる範囲の量に相当することが好ましい。
【００１４】
さらに、イブプロフェンを含有する核粒子は造粒物であることが好ましい。そして、このような造粒物は、例えば、イブプロフェンを添加成分と混合し、前記水溶性高分子を溶媒（水、エタノール又はエタノール及び水の混合物）に溶解した溶液を用いて造粒することにより得られる。また、このように造粒する方法としては、一般的な造粒法でよく、特に限定されないが、例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動造粒法、練合造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒法、噴霧造粒法が挙げられる。さらに、イブプロフェンを含有する核粒子の平均粒径は特に制限されないが、７５〜４００μｍの範囲であることが好ましい。
【００１５】
本発明にかかるイブプロフェン含有製剤は、前記イブプロフェンを含有する核粒子が、タルク及びコーティング基剤を含有するコーティング層によって覆われている。本発明にかかるタルクとは、マグネシウムの含水ケイ酸塩鉱物を医療用に微粉化したものをいう。
【００１６】
このようなタルクの配合量は、凝集抑制と製剤の大きさの観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して２〜６質量％の範囲であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明にかかるコーティング基剤としては、通常各種固形製剤のコーティング基剤として使用されるものであればよく、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを挙げることができる。これらのコーティング基剤の中でも、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、エチルセルロースが好ましい。さらに、本発明にかかるコーティング基剤の配合量は、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して１〜１５質量％の範囲であることが好ましい。
【００１８】
本発明にかかるコーティング層は、前記タルク及び前記コーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆う層である。このようなコーティング層の前記イブプロフェン含有製剤全体に対する割合としては、苦味マスキング、薬物の安定性、薬物の溶出性等の観点から、前記イブプロフェン含有製剤の全体質量に対して５〜２０質量％の範囲であることが好ましい。また、このようなコーティング層における前記タルクと前記コーティング基剤との割合としては、質量比で２：８〜５：５（タルク：コーティング基剤）の範囲であることが好ましく、４：６（タルク：コーティング基剤）程度であることが特に好ましい。さらに、このようなコーティング層と前記核粒子との割合としては、質量比で０．５：９．５〜４：６（コーティング層：核粒子）の範囲であることが好ましい。
【００１９】
また、前記核粒子を前記コーティング層でコーティングする方法としては、一般的な方法を用いることができ、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法が挙げられる。さらに、このような方法に用いられるコーティング液は、前記コーティング基剤と、前記タルクと、溶媒（好ましくは、エタノール又はエタノール及び水の混合物）とを混合することにより得られる。そして、このようなコーティング液の固形分濃度としては、このようなコーティング液の全体質量に対して５〜１５質量％の範囲であることが好ましい。
【００２０】
本発明の固形製剤は、前述のイブプロフェン含有製剤と共に塩酸アンブロキソール含有製剤を含有する。本発明にかかる塩酸アンブロキソールとは、肺表面活性物質分泌促進作用、気道液分泌促進作用及び線毛運動動更亢進作用により気道壁を潤滑にして喀痰喀出を促進する気道潤滑去痰剤であり、錠剤、内用液剤、シロップ剤等の剤型として広く用いられているものをいい、アンブロキソールの塩酸塩の他にアンブロキソールの製薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００２１】
本発明にかかる塩酸アンブロキソール含有製剤は、塩酸アンブロキソール以外の成分を含んでいてもよく、例えば、添加剤、水溶性高分子、その他の有効成分を含んでいてもよい。このような添加剤及び水溶性高分子としては、前述したイブプロフェンを含有する核粒子における添加剤及び水溶性高分子と同様のものが挙げられる。また、その他の有効成分としては、塩酸アンブロキソールとの間に配禁性を有さないものであればよく、特に限定されないが、リボフラビン、カフェイン−無水、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等を挙げることができる。さらに、本発明にかかる塩酸アンブロキソールの配合量としては、前記塩酸アンブロキソール含有製剤の全体質量に対して１〜１０質量％の範囲であることが好ましい。なお、本発明で使用する塩酸アンブロキソールの配合量は、効果の点から成人１日あたり３０〜６０ｍｇの投与量となる範囲の量に相当することが好ましい。
【００２２】
また、塩酸アンブロキソール含有製剤は造粒物であることが好ましい。そして、このような造粒物は塩酸アンブロキソールと前記水溶性高分子以外の添加成分と混合し、前記水溶性高分子を溶媒（水、エタノール又はエタノール及び水の混合物）に溶解した溶液を用いて造粒することにより得られる。また、このように造粒する方法としては、前述したイブプロフェンを含有する核粒子における造粒する方法と同様の方法が挙げられる。さらに、このような塩酸アンブロキソール含有製剤の平均粒径は特に制限されないが、７５〜４００μｍの範囲であることが好ましい。
【００２３】
本発明の固形製剤は、前記イブプロフェン含有製剤と前記塩酸アンブロキソール含有製剤とを混合した後に、例えば、混合された製剤を打錠する方法等の常法により調製することができる。また、このような固形製剤の投与形態としては、特に限定されないが、例えば、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤、カプセル剤を挙げることができる。
【００２４】
また、本発明においてはイブプロフェン含有製剤及び塩酸アンブロキソール含有製剤以外に、適応症に応じてその他の有効成分含有製剤を混合することができる。このような有効成分含有製剤としては、特に限定されないが、例えば、非ステロイド抗炎症薬、消炎酵素薬、気管支拡張薬、中枢神経興奮薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬、抗コリン薬、他のビタミン類、制酸薬、生薬を含有する製剤を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上を混合して用いることができ、例えば医薬品製造指針に収載されている風邪薬基準等に準拠して配合することができる。
【００２５】
さらに、本発明においては前述した成分以外に、補助成分として服用時の不快感を軽減するために、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、香料、甘味剤（例えば、ステビア抽出精製物）等を混合することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２７】
（製造例１）イブプロフェンを含有する核粒子の製造
表１に記載した処方（Ａ顆粒／核粒子）に従って諸成分を配合して得られた配合物を転動流動層造粒機（パウレック社製）に仕込み、転動流動層造粒法にてイブプロフェン含有核粒子を造粒した。得られたイブプロフェン含有核粒子の平均粒径は３００μｍであった。
【００２８】
（製造例２）イブプロフェン含有顆粒（コーティング層にタルク含有）の製造
先ず、表１に記載した実施例１に関する処方（Ａ顆粒／コーティング層）に従って諸成分を配合して得られた配合物を仕込み、さらに、エタノール１１３１ｇ及び水８５８ｇと混合してコーティング液を調製した。次いで、得られたコーティング液をドラフトチューブ付噴流層（パウレック社製）を用いて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子に塗布することによりイブプロフェン含有顆粒１を調製した。なお、イブプロフェン含有顆粒１を調製する際に凝集は起こらず、作業性に問題はなかった。
【００２９】
（製造例３）イブプロフェン含有顆粒（コーティング層にステアリン酸マグネシウム含有）の製造
先ず、表１に記載した比較例２に関する処方（Ａ顆粒／コーティング層）に従って諸成分を配合して得られた配合物を仕込み、さらに、エタノール８６４ｇ及び水７２９ｇと混合してコーティング液を調製した。次いで、得られたコーティング液をドラフトチューブ付噴流層（パウレック社製）を用いて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子に塗布することによりイブプロフェン含有顆粒２を調製した。なお、イブプロフェン含有顆粒２を調製する際に凝集は起こらず、作業性に問題はなかった。
【００３０】
（製造例４）塩酸アンブロキソール含有顆粒の製造
表１に記載した処方（Ｂ顆粒）に従って諸成分を配合して得られた配合物を高速撹拌造粒機（パウレック社製）に仕込み、高速撹拌造粒法にて塩酸アンブロキソール含有顆粒を調製した。
【００３１】
（製造例５）その他の有効成分含有顆粒の製造
表１に記載した処方（Ｃ顆粒）に従って諸成分を配合して得られた配合物を高速撹拌造粒機（パウレック社製）に仕込み、高速撹拌造粒法にてその他の有効成分含有顆粒を調製した。
【００３２】
（実施例１）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１と、製造例４で得られた塩酸アンブロキソール含有顆粒と、製造例５で得られたその他の有効成分含有顆粒とを混合し、さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３２．５ｇ及び香料３．９ｇと混合して顆粒剤を得た。
【００３３】
（比較例１）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１に代えて、製造例１で得られたイブプロフェン含有核粒子をコーティング層を形成させずにそのまま用いた以外は実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
【００３４】
（比較例２）
製造例２で得られたイブプロフェン含有顆粒１に代えて、製造例３で得られたイブプロフェン含有顆粒２を用いた以外は実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
【００３５】
【表１】
【００３６】
＜経時的安定性の評価＞
実施例１及び比較例１〜２で得られた各顆粒剤について、塩酸アンブロキソールの経時的安定性を以下の方法で評価した。得られた結果を表２に示す。
【００３７】
（i）塩酸アンブロキソールの経時的安定性の評価方法
先ず、実施例１及び比較例１〜２で得られた顆粒剤を透明ビンに７ｇずつ充填、密栓し、５℃及び６５℃で１週間保存してサンプルを作製した。次に、サンプル中のイブプロフェン及び塩酸アンブロキソールの量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により測定し、それらの結果に基いて各薬物の残存率を求めた。そして、６５℃で１週間保存したサンプル中の薬物の残存率の５℃で１週間保存したサンプル中の薬物の残存率に対する百分率（６５℃−１週薬物残存率／５℃−１週薬物残存率）が９０％以上の場合には、薬物の経時的安定性が「十分」と判定し、それ以外の場合には、薬物の経時的安定性が「不十分」と判定した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
（ii）塩酸アンブロキソールの経時的安定性の評価結果
表２に記載した結果からも明らかなように、塩酸アンブロキソールと配禁性を有するイブプロフェンを別顆粒とした３顆粒法による製剤設計において、イブプロフェン含有顆粒がコーティング層を有さない顆粒剤（比較例１）、イブプロフェン含有顆粒のコーティング層にステアリン酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する顆粒剤（比較例２）は塩酸アンブロキソールの経時的安定性が「不十分」であったが、イブプロフェン含有顆粒のコーティング層にタルクを含有する顆粒剤（実施例１）は塩酸アンブロキソールの経時的安定性が「十分」となることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
以上説明したように、本発明によれば、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、イブプロフェン含有製剤のコーティング中に凝集が起こらず作業性に優れ、且つ塩酸アンブロキソールの経時的分解が十分に抑制されて安定な固形製剤を提供することが可能となる。
【００４１】
したがって、本発明の固形製剤は、イブプロフェンと塩酸アンブロキソールとを含有する固形製剤において、製剤中の塩酸アンブロキソールを安定化させる技術として非常に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記イブプロフェン含有製剤及び前記塩酸アンブロキソール含有製剤が造粒物であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１】
イブプロフェンを含有する核粒子と、タルク及びコーティング基剤を含有し且つ前記核粒子を覆うコーティング層とを備えるイブプロフェン含有製剤、並びに、
塩酸アンブロキソール含有製剤、
を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記イブプロフェン含有製剤及び前記塩酸アンブロキソール含有製剤が造粒物であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【公開番号】特開２００７−５５９２４（Ｐ２００７−５５９２４Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２４２０８１（Ｐ２００５−２４２０８１）
【出願日】平成１７年８月２４日（２００５．８．２４）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１００１０７１９１
【弁理士】
【氏名又は名称】長濱 範明
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２４日（２００５．８．２４）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１００１０７１９１
【弁理士】
【氏名又は名称】長濱 範明
【Ｆターム（参考）】
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