細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも１つの調節を提供するのに十分な量で、帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含む、界面動電的に改変された流体（ガス富化された界面動電流体）、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態または障害（例えば、インスリン耐性）、あるいはその症状の治療において使用するための治療組成物および方法を提供する。他の治療剤と任意に組み合わせた、界面動電的に改変されたイオン水性流体を提供する。特定の態様は、細胞膜、膜電位、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が挙げられるが、これに限定されない膜受容体等の膜タンパク質、ならびに細胞間結合（例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム）のうちの少なくとも１つの調節による、前記炎症反応と関連する細胞内シグナル変換の調整または調節を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病または糖尿病に関連する状態もしくは疾患、あるいはその症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、約１００ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、糖尿病または糖尿病に関連する状態もしくは疾患、あるいはその少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量で、前記イオン水性流体中に安定的に構成された、治療有効量の界面動電的に改変された水性流体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、流体中での主要な帯電安定化したガス含有のナノ構造種である、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項３】
前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造として流体中に存在する溶解酸素分子の割合は、０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、および９５％超からなる群から選択される割合である、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項４】
全ての溶解酸素は、前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造に実質的に存在する、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項５】
前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、９０ｎｍ、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、４０ｎｍ、３０ｎｍ、２０ｎｍ、１０ｎｍ、および５ｎｍ未満からなる群から選択される大きさより小さい平均直径を実質的に有する、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項６】
前記イオン水溶液は、食塩溶液を含む、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項７】
前記流体は、超酸素化されている、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項８】
前記流体は、溶媒和電子の形態を含む、請求項１に記載の界面動電流体。
【請求項９】
前記界面動電的に改変された水性流体の改変は、流体力学的に誘起された、局在界面動電効果への前記流体の暴露を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記局在界面動電効果への暴露は、電圧パルスおよび電流パルスのうちの少なくとも１つへの暴露を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
流体力学的に誘起された、局在界面動電効果への前記流体の暴露は、前記流体を生成するために使用される装置の界面動電効果を誘起する構造特性への前記流体の暴露を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖尿病に関連する状態もしくは疾患は、糖尿病、インスリン依存性糖尿病もしくはＩＤＤＭ（１型）、非インスリン依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ（２型）、インスリン耐性、および糖尿病性網膜症からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖尿病に関連する状態もしくは疾患は、糖尿病およびインスリン耐性の少なくとも１つを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記糖尿病に関連する状態もしくは疾患は、糖尿病を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記糖尿病に関連する状態もしくは疾患の前記少なくとも１つの症状は、慢性炎症、急性炎症、インスリン耐性からなる群から選択される少なくとも１つの状態に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記界面動電的に改変された水性流体は、一酸化窒素の局在性または細胞内レベルを調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記界面動電的に改変された水性流体は、投与部位で、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、およびＴＮＦ−βからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの局在性の低下を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
別の抗炎症剤を用いて、同時に、または補助的に前記対象を治療することにより炎症の相乗的または非相乗的阻害または減少を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記他の抗炎症剤は、ステロイドまたはグルココルチコイドステロイドを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記グルココルチコイドステロイドは、ブデソニドまたはその活性誘導体を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加の治療剤が、前記患者に投与される、併用療法を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの追加の治療剤は、ビグアニド（メトホルミン、ブホルミン、およびフェンホルミンを含む）、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＤＰＰ−４阻害剤、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトールを含む）、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、およびアログリプチンを含む）、スルホニル尿素（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリプジド、グリクラジド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリキドン、グリコピラミド、およびグリメピリドを含む）、メグリチニド（ナテグリニド、ミチグリニド、およびレパグリニドを含む）、チアゾリジンジオン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロジグリタゾンを含む）、ＭＭＰの阻害剤（ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−２の阻害剤を含む）、短時間作用型β_２−アゴニスト、長時間作用型β_２−アゴニスト、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、マスト細胞安定剤、ロイコトリエン修飾剤、メチルキサンチン、β_２−アゴニスト、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、抗コリン作用薬（イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む）、コルチコステロイド（ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含む）、ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジレウトンを含む）、マスト細胞安定剤（クロモリンおよびネドクロミルを含む）、メチルキサンチン（テオフィリンを含む）、併用薬物（イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、ブデソニドおよびホルモテロールを含む）、抗ヒスタミン剤（ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む）、免疫系調節剤（タクロリムスおよびピメクロリムスを含む）、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの追加の治療剤は、ＴＳＬＰおよび／またはＴＳＬＰＲアンタゴニストである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴＳＬＰおよび／またはＴＳＬＰＲアンタゴニストは、ＴＳＬＰおよび前記ＴＳＬＰ受容体に対して特異的な中和抗体、可溶性ＴＳＬＰ受容体分子、およびＴＳＬＰ受容体融合タンパク質からなる群から選択され、１つより多い受容体鎖の構成要素をコードするＴＳＬＰＲ免疫グロブリンＦｃ分子またはポリペプチドを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療は、膜結合タンパク質の立体配座、リガンド結合活性、または触媒活性のうちの少なくとも１つの改変を含む、細胞膜構造または機能のうちの少なくとも１つの改変を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記膜結合タンパク質は、受容体、膜貫通受容体、イオンチャネルタンパク質、細胞内付着タンパク質、細胞接着タンパク質、およびインテグリンからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記膜貫通受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、Ｇタンパク質αサブユニットと相互作用する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｇタンパク質αサブユニットは、Ｇα_ｓ、Ｇα_ｉ、Ｇα_ｑ、およびＧα_１２からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのＧタンパク質αサブユニットは、Ｇα_ｑである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、前記イオン水性流体による生細胞の接触時に、細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも１つの調節を提供するのに十分な量で、前記イオン水性流体中に安定的に構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
細胞膜伝導性の調節は、全細胞伝導性の調節を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
全細胞伝導性の調節は、前記全細胞伝導性のうちの少なくとも１つの電位依存性寄与の調節を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
カルシウム依存性の細胞伝達経路またはシステムの調節を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ホスホリパーゼＣ活性の調節を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）活性の調節を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
慢性炎症、急性炎症、インスリン耐性からなる群から選択される少なくとも１つの状態または症状に関連する細胞内シグナル変換の調節を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
細胞ネットワークまたは層への投与を含み、その中の細胞間結合の調節を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞間結合は、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム（ｄｅｓｍａｓｏｍｅ）からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記細胞ネットワークまたは層は、ＣＮＳ血管の内皮細胞、内皮星状細胞密着結合、血液脳脊髄流体密着結合または関門、肺上皮型結合、気管支上皮型結合、および腸上皮型結合からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記界面動電的に改変された水性流体は、含酸素であり、流体中の前記酸素は、大気圧で、少なくとも８ｐｐｍ、少なくとも１５ｐｐｍ、少なくとも２５ｐｐｍ、少なくとも３０ｐｐｍ、少なくとも４０ｐｐｍ、少なくとも５０ｐｐｍ、または少なくとも６０ｐｐｍの酸素の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記界面動電的に改変された水性流体は、溶媒和電子、および界面動電的に修飾された、もしくは荷電された酸素種の形態の少なくとも１つを含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒和電子、または界面動電的に修飾された、もしくは荷電された酸素種は、少なくとも０．０１ｐｐｍ、少なくとも０．１ｐｐｍ、少なくとも０．５ｐｐｍ、少なくとも１ｐｐｍ、少なくとも３ｐｐｍ、少なくとも５ｐｐｍ、少なくとも７ｐｐｍ、少なくとも１０ｐｐｍ、少なくとも１５ｐｐｍ、または少なくとも２０ｐｐｍの量で存在する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記界面動電的に改変された含酸素水性流体は、分子酸素により、少なくとも部分的に安定化された溶媒和電子を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
細胞内シグナル変換の調節を提供するのに十分な細胞膜構造または機能を改変する能力は、密閉された気密性容器内において、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、またはそれ以上の長期間持続する、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記界面動電的に改変された流体の帯電安定化した酸素含有のナノ構造に存在する酸素量は、大気圧で、少なくとも８ｐｐｍ、少なくとも１５ｐｐｍ、少なくとも２０ｐｐｍ、少なくとも２５ｐｐｍ、少なくとも３０ｐｐｍ、少なくとも４０ｐｐｍ、少なくとも５０ｐｐｍ、または少なくとも６０ｐｐｍの酸素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
糖尿病、または糖尿病関連状態もしくは障害、またはその症状を治療するのに適している治療剤を製剤化する方法であって、
対象の、糖尿病、または糖尿病関連状態もしくは障害、またはその症状を治療するのに適している治療剤を得ることと、
約１００ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、炎症またはそれらの少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量において、イオン水性流体中に安定的に構成された、界面動電的に改変された水性流体量を、治療剤と組み合わせることと、を含み、糖尿病、または糖尿病関連状態もしくは障害、またはその症状を治療するのに適している治療剤を製剤化することができる、方法。
【請求項４８】
前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、流体により生細胞に接触した際に、細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも１つの調節を提供するのに十分な量において、イオン水性流体中に安定的に構成される、請求項４８に記載の方法。
【請求項４９】
医薬組成物であって、対象の、糖尿病、または糖尿病関連状態もしくは障害、またはその症状を治療するのに適している治療剤、および約１００ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、炎症またはそれらの少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量において、イオン水性流体中に安定的に構成された、界面動電的に改変された水性流体量を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４８の方法によって調製される、医薬組成物。
【請求項５１】
治療は、局所、吸入、鼻腔内、および静脈内のうちの少なくとも１つによる投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記膜結合タンパク質は、ＣＣＲ３を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項５３】
治療は、細胞内ＮＦ−κＢ発現および／または活性の調節を含む、請求項１に記載の方法。

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２９】

【図３６】

【図７８】

【図７９】

【図８０】

【図８１】

【図８２】

【図９５】

【図１２１Ａ】

【図１２１Ｂ】

【図１】

【図２】

【図３】

【図２７】

【図２８】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１−１】

【図４１−２】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【図７４】

【図７５】

【図７６】

【図７７】

【図８３】

【図８４】

【図８５】

【図８６】

【図８７】

【図８８】

【図８９】

【図９０】

【図９１】

【図９２】

【図９３】

【図９４】

【図９６】

【図９７】

【図９８】

【図９９】

【図１００】

【図１０１】

【図１０２】

【図１０３】

【図１０４】

【図１０５】

【図１０６】

【図１０７】

【図１０８】

【図１０９】

【図１１０】

【図１１１】

【図１１２】

【図１１３】

【図１１４】

【図１１５】

【図１１６】

【図１１７−１】

【図１１７−２】

【図１１８】

【図１１９−１】

【図１１９−２】

【図１２０−１】

【図１２０−２】

【図１２２】

【図１２３】

【図１２４】

【公表番号】特表２０１２−５２５３９６（Ｐ２０１２−５２５３９６Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８６０５（Ｐ２０１２−５０８６０５）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２６２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２６９０８
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１０１１５７７５）レバレジオ　コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】