カバジタキセルおよびカペシタビンを含む抗腫瘍性組み合わせ
本発明はカバジタキセルおよびカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせに関し、該抗腫瘍薬はどちらも塩基、医薬的に許容される酸性塩、または水和物もしくは溶媒和化合物であってよく、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療を目的とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療における、カバジタキセルおよびカペシタビンを組み合わせた抗腫瘍性組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
［先行技術および技術的問題］
世界の女性人口のうち、大きな割合が乳癌に冒されている。２００２年には世界で１億１５００万の症例がみられ、２０１０年には１億４０００万人が乳癌を発症すると予測されている（ＣＡ ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００５，５５，７４−１０８）。乳癌は女性にもっともよくみられる癌である。
【０００３】
転移性乳癌（ＭＢＣ）は通常アントラサイクリン系およびタキサン系化学療法により治療される（「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ：ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍａｙｏ ｃｌｉｎｉｃ ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００４，７６，８１０−８１６）。
【０００４】
癌は使用される薬剤、特にタキサンに耐性となる可能性があり、とりうる治療の選択肢を制限している。タキサン耐性の幾つかの機構が明らかにされてきた（Ｐ糖タンパク質Ｐｇｐの発現、ｍｄｒ−１遺伝子、改変されたタキサン代謝、チューブリン遺伝子変異等）（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０）。
【０００５】
アントラサイクリンおよび／またはタキサンに基づく前治療の後に癌が進行した患者のために（７５％の患者がこの治療に対する耐性を得る。）、カペシタビンによる単剤治療、またはカペシタビンおよびドセタキセルを組み合わせた組み合わせが指示されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００２，２０（１２），２８１２−２８２３）。
【０００６】
カバジタキセル（またはＸＲＰ６２５８）がタキサン耐性転移性乳癌の治療に有効である可能性があることも示されている（“Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＸＲＰ６２５８ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １−ｈ ｉ．ｖ． ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｔａｘａｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８，１９（９），１５４７−１５５２）。
【０００７】
さらには、標題「新規なタキソイド類ＸＲＰ６２５８によるチミジンホスホリラーゼのインビトロ導入（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ｂｙ ＸＲＰ６２５８，ａ ｎｅｗ ｔａｘｏｉｄ）」フランス薬理学学会（クレルモン＝フェラン，フランス、２００８年４月９−１１日）の要約の結論には、次のことが明記されている。即ち「ＸＰＲ６２５８はＴＰ発現を、特にＭＣＦ−７乳癌細胞で誘導する。」この誘導は、組み合わせによる癌細胞における細胞障害性の増大を予測させ、乳癌患者において評価された、ＸＲＰ６２５８／カペシタビンの組み合わせの分野と臨床的に関連しているかもしれない。
【０００８】
アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に癌が進行した患者において、さらに新規の治療法の選択肢を見出し、最適化する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＣＡ ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００５，５５，７４−１０８
【非特許文献２】「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ：ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍａｙｏ ｃｌｉｎｉｃ ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００４，７６，８１０−８１６
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００２，２０（１２），２８１２−２８２３
【非特許文献５】“Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＸＲＰ６２５８ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １−ｈ ｉ．ｖ． ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｔａｘａｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８，１９（９），１５４７−１５５２
【非特許文献６】標題「新規なタキソイド類ＸＲＰ６２５８によるチミジンホスホリラーゼのインビトロ導入（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ｂｙ ＸＲＰ６２５８，ａ ｎｅｗ ｔａｘｏｉｄ）」フランス薬理学学会（クレルモン＝フェラン，フランス），２００８年４月９−１１日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、カバジタキセルおよびカペシタビンを含む新規の抗腫瘍薬の組み合わせを提供することにより、この必要性にこたえる。このため、この組み合わせの抗腫瘍活性を評価するために、二つの抗腫瘍薬各々の毒性を増悪させず、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療後に進行している患者の治療を可能とする忍容性の良好な組み合わせ方法が得られるように、各々の薬剤の投与量および適切な投与計画を決定することが必要であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
［発明の簡単な説明］
本発明は、式
【００１２】
【化１】
を有するカバジタキセルおよび式
【００１３】
【化２】
を有するカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせに関するものであり、該抗腫瘍薬はどちらも塩基、医薬的に許容される酸性塩、または水和物もしくは溶媒和化合物であってよく、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療を目的とする。
【００１４】
カバジタキセルは特にアセトン溶媒和物であってよい。さらに詳細には、カバジタキセルのアセトン溶媒和物は、５から８重量％、好ましくは５から７％のアセトンを含む。
【００１５】
この組み合わせは有効量のカバジタキセルおよび有効量のカペシタビンを含む。
【００１６】
カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を投与することができる。
【００１７】
カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１日２回投与することができる。
【００１８】
カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を点滴により投与することができ、カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１４日間１日２回経口投与することができる。二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返す。この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。
【００１９】
本発明はまた、前記抗腫瘍薬の組み合わせを調製するための、式のカバジタキセルおよびカペシタビンの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［発明の記述］
定義
・医薬的に許容される酸：毒性の低い有機酸または無機酸（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９参照）；
・有効量：治療する癌に効果をもたらす医薬化合物の量
【００２１】
カバジタキセルについて。カバジタキセルはタキソイド類に属し、下記式で表される。
【００２２】
【化３】
化学名は４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートである。この化合物および製造方法は、ＷＯ ９６／３０３５５に記載されている。 カバジタキセルは塩基（前記式参照）、医薬的に許容される酸性塩、または水和物として投与することができる。溶媒和化合物、即ち結晶化溶媒を有効成分の分子の結晶に取り込むことを特徴とした分子複合体であってもよい。（この点に関しては ｐａｇｅ １２７６ ｏｆ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５，６４（８），１２６９−１２８８参照）。特にアセトン溶媒和物であってよく、さらに詳細にはＷＯ ２００５／０２８４６２に記載されたものものであってよい。５から８重量％、好ましくは５から７％（％はアセトン含量／アセトン＋カバジタキセル含量×１００を意味する。）のアセトンを含むカバジタキセルのアセトン溶媒和物であってよい。アセトン含量の平均値は７％であり、１アセトン分子からなる溶媒和化合物では６．５％であるアセトンの化学量論性を多少示している。以下に示す手順により、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の調整ができる。
【００２３】
アセトン約２リットル中、約９２重量％の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル溶液２０７ｇに雰囲気温度２０±５℃で精製水９４０ｍｌを加える。次に水２０ｍｌ、アセトン２０ｍｌの混合液中アセトン／水に分離された４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナート２ｇの懸濁液で播種を行う。混合物を約１０から２２時間撹拌し、４から５時間かけて精製水１．５リットルを加える。混合物を６０から９０分撹拌し、次に減圧下で懸濁液をろ過する。アセトン４５０ｍｌ、精製水５５０ｍｌから調整した溶液でケーキを濾材上で洗浄してから、減圧下（０．７ｋＰａ）で４時間、５５℃で炉乾燥する。水０．１％、アセトン７．２％を含む４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートアセトン１９７ｇを得る。（理論上は化学量論的溶媒和化合物として６．５％）
【００２４】
カバジタキセルはボーラス投与または点滴による静脈投与等により、非経口的に投与される。点滴による投与に好適なカバジタキセルのガレヌス製剤形は、カバジタキセルが界面活性剤、共溶媒、グルコースまたは塩化ナトリウム等から選択される賦形剤の存在下で水溶液中にある剤形である。例えば、点滴バッグで再希釈するための溶液８ｍｌを得るために、無菌バイアルに入ったカバジタキセルのプレミックス溶液（カバジタキセル８０ｍｇ＋溶媒２ｍｌ＋ポリソルベート８０）を水６ｍｌ、エタノール（９５％エタノール１３重量％）の溶液を含む無菌バイアルで希釈することにより、ガレヌス製剤形のカバジタキセルが調整できる。この再希釈用溶液のカバジタキセルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。次に、この再希釈用溶液の適正量を、水とグルコース（約５％）または塩化ナトリウム（約０．９％）を含む点滴バッグに注入することにより点滴薬を調整する。
【００２５】
カペシタビン（ＣＡＳ ＲＮ １５４３６１−５０−９）について。カペシタビンはＲｏｃｈｅ社よりＸｅｌｏｄａ（商標）で販売されている。これは５−フルオロウラシルのプロドラッグであり、
【００２６】
【化４】
化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン Ｎ−［１−（５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］カルバミン酸 ペンチル エステルである。この化合物はＥＰ０６０２４５４またはＵＳ５４７２９４９に記載されている。カペシタビンは塩基（前記式参照）、医薬的に許容される酸性塩、または水和物もしくは溶媒和化合物として投与することができる。
【００２７】
経口投与に好適なカペシタビンのガレヌス製剤形は、例えば、Ｘｅｌｏｄａ（商標）で販売されている製品であり、これはカペシタビン１５０または５００ｍｇおよび賦形剤として無水乳糖を含む錠剤である。
【００２８】
組み合わせについて。組み合わせとは、二つの異なる医薬品のカバジタキセルおよびカペシタビンを組み合わせたものである。この組み合わせは、転移性乳癌の治療、特にアントラサイクリンおよび／またはタキサンによる治療の後に、なお癌を患っている患者の治療に用いることができる。
【００２９】
この組み合わせは治療を受ける患者（体表面積、前サイクルに対する忍容性等）に応じたプロトコールに従って、繰り返し投与される。カバジタキセルは各投与間に３週間の間隔をあけた断続的な計画に従い、点滴によって患者に投与することができる。この間隔は先行の投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。一方、カペシタビンは毎日、例えば１日２回の摂取で１４日間投与することができる。サイクル内において、カペシタビンの１回目の摂取はカバジタキセルの投与と同時でもよい。
【００３０】
プロトコールの例を下記に挙げる。１日目（サイクルの第１日目）に約１時間かけて点滴によりカバジタキセルを投与する。カペシタビンは、経口的に１日２回、朝と夕方に１日目から１４日目まで（サイクルの第１日目から第１４日目まで）投与される。カバジタキセル（１日目）およびカペシタビン（１日目から１４日目まで）の両方の投与からなるこのサイクルを、３週間（１から２週間延長可能）の間隔をあけて繰り返す。
【００３１】
カバジタキセルおよびカペシタビンの患者への各回の投与量は様々な要因、つまり体表面積、前サイクルに対する忍容性等によって決められる。カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を投与することができる。カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１日２回投与することができる。
【００３２】
好ましくは、第１日目の治療におけるカバジタキセルの推奨投与量は２０ｍｇ／ｍ２であり、第１日目から第１４日目までのカペシタビンの推奨投与量は２×１０００ｍｇ／ｍ２／日である。二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返す。この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。
【実施例】
【００３３】
第Ｉ相／第ＩＩ相試験をヨーロッパの４つの研究機関において実施した。
【００３４】
試験１．カバジタキセルをカペシタビンと組み合わせた際の最大投与量（ＭＡＤ）および推奨投与量（ＲＤ）を決定した。
【００３５】
試験２．推奨投与量での抗腫瘍活性および忍容特性の評価を決定した。
【００３６】
薬剤相互作用試験を含む薬物動態（ＰＫ）についても調査した。
【００３７】
患者
主な患者の選択基準
主な選択基準は、年齢が１８歳以上、手術不可能であった組織学的に判明した転移性のまたは局所再発性の乳癌、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ ＰＳ）が０から２、事前のタキサンとアントラサイクリンへの暴露および適切な血液機能、腎機能、肝機能を備えていることであった。試験２については、選択される患者はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づく、少なくとも１つの測定可能な病変がなければならなかった。
【００３８】
主な除外基準は、併発癌、転移性癌のための１つ以上の化学療法による治療、カペシタビンへの事前暴露、または制御不能の著しい合併症の状態であった。
【００３９】
転移性乳癌患者３３名が本試験に参加し、すべての患者が事前にアントラサイクリンおよびタキサンによる治療を受けていた。試験１に１５名、試験２に１８名が参加した。
【００４０】
治療した患者の特性を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
薬物動態
カバジタキセル、カペシタビンおよびこれらの代謝物の薬物動態パラメータを算出した（Ｃｍａｘ，Ｔｍａｘ，ＡＵＣ０−ｌａｓｔ，ＡＵＣ，ｔ１／２λ）。
【００４３】
本試験１において様々な時期に血液検体を採取し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法により分析した。
【００４４】
薬物動態分析の結果、カバジタキセルおよびカペシタビンの間の明確な相互作用は認められなかった。カバジタキセルおよびこの代謝物の薬物動態は、カペシタビンの同時投与により影響を受けないようであり、逆の場合も同様であった。
【００４５】
試験１．カバジタキセルをカペシタビンと組み合わせた際の最大投与量（ＭＡＤ）および推奨投与量（ＲＤ）の決定
用量制限毒性（ＤＬＴ）、即ちモニターすべきイベントのリストは、投与量の増大を導くことを可能にするが、ＤＬＴはまずＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ分類基準ｖｅｒｓｉｏｎ ３に従い、プロトコールにおいて事前に定義した。
【００４６】
患者３名の群において、ＤＬＴが全く認められない範囲で投与量の増加について調査した。１名の患者でＤＬＴが認められた場合、この群を６名に増やし、少なくとも２名の患者でＤＬＴがみられた場合にＭＡＤに達したものとした。ＲＤは３３％よりも少ない患者がＤＬＴを示した際の最大の投与量とした。
【００４７】
投与量レベル１
−患者３名−カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン８２５ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−患者１名でグレード４のＤＬＴである好中球減少が７日間を超えて認められた。
−群を６名に増加した。さらなるＤＬＴはみられなかった。
【００４８】
投与量レベル２
−患者３名−カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−ＤＬＴは認められなかった。
【００４９】
投与量レベル３
−患者３名−カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−患者１名でグレード４のＤＬＴである好中球減少が７日間を超えて認められた。
−群を６名に増やした。−同じタイプの２度目のＤＬＴが別の患者でみられた。
【００５０】
この結果から、ＭＡＤはカバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２とした。
【００５１】
この結果から、ＲＤはカバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２とした。
【００５２】
試験２．推奨投与量における抗腫瘍活性および忍容特性の評価の調査
本試験２に参加した患者はＲＤで治療を受けた。
【００５３】
有効性を評価する主な基準として奏効率（ＯＲＲ）を使用した。
【００５４】
奏効率はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、分析母集団の患者総数で割った、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）が確認された患者の割合とする。
【００５５】
有効性を評価する第二の基準として奏功期間（ＤＲ）および無増悪期間（ＴＴＰ）を使用した。
【００５６】
無増悪期間（ＴＴＰ）はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、組み合わせ投与の初日から病変の増悪が記録された最初の日までに経過した時間とする。
【００５７】
奏功期間（ＤＲ）はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、客観的な奏功（ＣＲまたはＰＲ）が記録された最初の日から病変の増悪または死亡が記録された最初の日までに経過した時間とした。
【００５８】
カペシタビンは、経口的に１日２回、朝と夕方に１日目から１４日目まで（サイクルの第１日目から第１４日目まで）投与される。１日目（サイクルの第１日目）の朝の投与の２時間後に、約１時間かけて静脈点滴によりカバジタキセルを投与する。カバジタキセル（１日目）およびカペシタビン（１日目から１４日目まで）の両方の投与からなるこのサイクルを、３週間間隔で繰り返す。
【００５９】
表２にサイクルの具体例の詳細を示す。
【００６０】
【表２】
【００６１】
重篤な有害事象（ＡＥ）が起こった場合は、投与量を減らし、治療サイクル期間を延ばしてもよいものとした。治療は病変の増悪、許容できないＡＥの存在または患者の同意の取り下げがあるまで続けられた。
【００６２】
身体検査、総白血球数および各種白血球数、血球数、ならびに血液化学分析は、患者の試験参加前および治療中に定期的に行った。放射線学的腫瘍評価は患者の試験参加時および６週間ごとに行った。奏功は少なくとも４週間あけて、２回の評価によって確定した。補足データを、試験を終了するまで６週間ごとに回収した。
【００６３】
表３に、試験した様々な投与量レベルにおける患者の治療概要を示す。
【００６４】
【表３】
【００６５】
忍容性
もっとも多くみられた有害事象（ＡＥ）は胃腸障害、疲労、手足症候群および血液毒性であった。これらの有害事象はタキサン−カペシタビンの組み合わせの際に一般的に予想される特性と一致する。
【００６６】
表４に、試験した様々な投与量レベルにおける抗腫瘍活性の結果を示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】
推奨投与量を用いたカバジタキセルおよびカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせの忍容性は良好で、二つの抗腫瘍薬各々の毒性を増悪させないことが示されたため、本試験２により、この組み合わせの実現可能性が実証された。さらに、この投与量で抗腫瘍活性シグナルが促進されることが示された。
【００６９】
そのうえ、抗腫瘍活性は試験したすべての投与量レベルにおいて認められた。
【００７０】
合計で、患者７名が客観的な奏功を示した。
【００７１】
事前のタキサン治療における最良効果が病変の進行であった患者４名のうち２名が、カバジタキセルおよびカペシタビンの組み合わせによって癌の安定を経験した一方で、事前のタキサン治療における最良効果で病変が安定であった患者４名がこの治療によって客観的な奏功を得たことは注目すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療における、カバジタキセルおよびカペシタビンを組み合わせた抗腫瘍性組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
［先行技術および技術的問題］
世界の女性人口のうち、大きな割合が乳癌に冒されている。２００２年には世界で１億１５００万の症例がみられ、２０１０年には１億４０００万人が乳癌を発症すると予測されている（ＣＡ ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００５，５５，７４−１０８）。乳癌は女性にもっともよくみられる癌である。
【０００３】
転移性乳癌（ＭＢＣ）は通常アントラサイクリン系およびタキサン系化学療法により治療される（「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ：ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍａｙｏ ｃｌｉｎｉｃ ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００４，７６，８１０−８１６）。
【０００４】
癌は使用される薬剤、特にタキサンに耐性となる可能性があり、とりうる治療の選択肢を制限している。タキサン耐性の幾つかの機構が明らかにされてきた（Ｐ糖タンパク質Ｐｇｐの発現、ｍｄｒ−１遺伝子、改変されたタキサン代謝、チューブリン遺伝子変異等）（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０）。
【０００５】
アントラサイクリンおよび／またはタキサンに基づく前治療の後に癌が進行した患者のために（７５％の患者がこの治療に対する耐性を得る。）、カペシタビンによる単剤治療、またはカペシタビンおよびドセタキセルを組み合わせた組み合わせが指示されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００２，２０（１２），２８１２−２８２３）。
【０００６】
カバジタキセル（またはＸＲＰ６２５８）がタキサン耐性転移性乳癌の治療に有効である可能性があることも示されている（“Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＸＲＰ６２５８ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １−ｈ ｉ．ｖ． ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｔａｘａｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８，１９（９），１５４７−１５５２）。
【０００７】
さらには、標題「新規なタキソイド類ＸＲＰ６２５８によるチミジンホスホリラーゼのインビトロ導入（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ｂｙ ＸＲＰ６２５８，ａ ｎｅｗ ｔａｘｏｉｄ）」フランス薬理学学会（クレルモン＝フェラン，フランス、２００８年４月９−１１日）の要約の結論には、次のことが明記されている。即ち「ＸＰＲ６２５８はＴＰ発現を、特にＭＣＦ−７乳癌細胞で誘導する。」この誘導は、組み合わせによる癌細胞における細胞障害性の増大を予測させ、乳癌患者において評価された、ＸＲＰ６２５８／カペシタビンの組み合わせの分野と臨床的に関連しているかもしれない。
【０００８】
アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に癌が進行した患者において、さらに新規の治療法の選択肢を見出し、最適化する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＣＡ ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００５，５５，７４−１０８
【非特許文献２】「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ：ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍａｙｏ ｃｌｉｎｉｃ ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００４，７６，８１０−８１６
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００２，２０（１２），２８１２−２８２３
【非特許文献５】“Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＸＲＰ６２５８ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １−ｈ ｉ．ｖ． ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｔａｘａｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８，１９（９），１５４７−１５５２
【非特許文献６】標題「新規なタキソイド類ＸＲＰ６２５８によるチミジンホスホリラーゼのインビトロ導入（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ｂｙ ＸＲＰ６２５８，ａ ｎｅｗ ｔａｘｏｉｄ）」フランス薬理学学会（クレルモン＝フェラン，フランス），２００８年４月９−１１日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、カバジタキセルおよびカペシタビンを含む新規の抗腫瘍薬の組み合わせを提供することにより、この必要性にこたえる。このため、この組み合わせの抗腫瘍活性を評価するために、二つの抗腫瘍薬各々の毒性を増悪させず、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療後に進行している患者の治療を可能とする忍容性の良好な組み合わせ方法が得られるように、各々の薬剤の投与量および適切な投与計画を決定することが必要であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
［発明の簡単な説明］
本発明は、式
【００１２】
【化１】
を有するカバジタキセルおよび式
【００１３】
【化２】
を有するカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせに関するものであり、該抗腫瘍薬はどちらも塩基、医薬的に許容される酸性塩、または水和物もしくは溶媒和化合物であってよく、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療を目的とする。
【００１４】
カバジタキセルは特にアセトン溶媒和物であってよい。さらに詳細には、カバジタキセルのアセトン溶媒和物は、５から８重量％、好ましくは５から７％のアセトンを含む。
【００１５】
この組み合わせは有効量のカバジタキセルおよび有効量のカペシタビンを含む。
【００１６】
カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を投与することができる。
【００１７】
カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１日２回投与することができる。
【００１８】
カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を点滴により投与することができ、カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１４日間１日２回経口投与することができる。二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返す。この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。
【００１９】
本発明はまた、前記抗腫瘍薬の組み合わせを調製するための、式のカバジタキセルおよびカペシタビンの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［発明の記述］
定義
・医薬的に許容される酸：毒性の低い有機酸または無機酸（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９参照）；
・有効量：治療する癌に効果をもたらす医薬化合物の量
【００２１】
カバジタキセルについて。カバジタキセルはタキソイド類に属し、下記式で表される。
【００２２】
【化３】
化学名は４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートである。この化合物および製造方法は、ＷＯ ９６／３０３５５に記載されている。 カバジタキセルは塩基（前記式参照）、医薬的に許容される酸性塩、または水和物として投与することができる。溶媒和化合物、即ち結晶化溶媒を有効成分の分子の結晶に取り込むことを特徴とした分子複合体であってもよい。（この点に関しては ｐａｇｅ １２７６ ｏｆ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５，６４（８），１２６９−１２８８参照）。特にアセトン溶媒和物であってよく、さらに詳細にはＷＯ ２００５／０２８４６２に記載されたものものであってよい。５から８重量％、好ましくは５から７％（％はアセトン含量／アセトン＋カバジタキセル含量×１００を意味する。）のアセトンを含むカバジタキセルのアセトン溶媒和物であってよい。アセトン含量の平均値は７％であり、１アセトン分子からなる溶媒和化合物では６．５％であるアセトンの化学量論性を多少示している。以下に示す手順により、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の調整ができる。
【００２３】
アセトン約２リットル中、約９２重量％の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル溶液２０７ｇに雰囲気温度２０±５℃で精製水９４０ｍｌを加える。次に水２０ｍｌ、アセトン２０ｍｌの混合液中アセトン／水に分離された４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナート２ｇの懸濁液で播種を行う。混合物を約１０から２２時間撹拌し、４から５時間かけて精製水１．５リットルを加える。混合物を６０から９０分撹拌し、次に減圧下で懸濁液をろ過する。アセトン４５０ｍｌ、精製水５５０ｍｌから調整した溶液でケーキを濾材上で洗浄してから、減圧下（０．７ｋＰａ）で４時間、５５℃で炉乾燥する。水０．１％、アセトン７．２％を含む４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートアセトン１９７ｇを得る。（理論上は化学量論的溶媒和化合物として６．５％）
【００２４】
カバジタキセルはボーラス投与または点滴による静脈投与等により、非経口的に投与される。点滴による投与に好適なカバジタキセルのガレヌス製剤形は、カバジタキセルが界面活性剤、共溶媒、グルコースまたは塩化ナトリウム等から選択される賦形剤の存在下で水溶液中にある剤形である。例えば、点滴バッグで再希釈するための溶液８ｍｌを得るために、無菌バイアルに入ったカバジタキセルのプレミックス溶液（カバジタキセル８０ｍｇ＋溶媒２ｍｌ＋ポリソルベート８０）を水６ｍｌ、エタノール（９５％エタノール１３重量％）の溶液を含む無菌バイアルで希釈することにより、ガレヌス製剤形のカバジタキセルが調整できる。この再希釈用溶液のカバジタキセルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。次に、この再希釈用溶液の適正量を、水とグルコース（約５％）または塩化ナトリウム（約０．９％）を含む点滴バッグに注入することにより点滴薬を調整する。
【００２５】
カペシタビン（ＣＡＳ ＲＮ １５４３６１−５０−９）について。カペシタビンはＲｏｃｈｅ社よりＸｅｌｏｄａ（商標）で販売されている。これは５−フルオロウラシルのプロドラッグであり、
【００２６】
【化４】
化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン Ｎ−［１−（５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］カルバミン酸 ペンチル エステルである。この化合物はＥＰ０６０２４５４またはＵＳ５４７２９４９に記載されている。カペシタビンは塩基（前記式参照）、医薬的に許容される酸性塩、または水和物もしくは溶媒和化合物として投与することができる。
【００２７】
経口投与に好適なカペシタビンのガレヌス製剤形は、例えば、Ｘｅｌｏｄａ（商標）で販売されている製品であり、これはカペシタビン１５０または５００ｍｇおよび賦形剤として無水乳糖を含む錠剤である。
【００２８】
組み合わせについて。組み合わせとは、二つの異なる医薬品のカバジタキセルおよびカペシタビンを組み合わせたものである。この組み合わせは、転移性乳癌の治療、特にアントラサイクリンおよび／またはタキサンによる治療の後に、なお癌を患っている患者の治療に用いることができる。
【００２９】
この組み合わせは治療を受ける患者（体表面積、前サイクルに対する忍容性等）に応じたプロトコールに従って、繰り返し投与される。カバジタキセルは各投与間に３週間の間隔をあけた断続的な計画に従い、点滴によって患者に投与することができる。この間隔は先行の投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。一方、カペシタビンは毎日、例えば１日２回の摂取で１４日間投与することができる。サイクル内において、カペシタビンの１回目の摂取はカバジタキセルの投与と同時でもよい。
【００３０】
プロトコールの例を下記に挙げる。１日目（サイクルの第１日目）に約１時間かけて点滴によりカバジタキセルを投与する。カペシタビンは、経口的に１日２回、朝と夕方に１日目から１４日目まで（サイクルの第１日目から第１４日目まで）投与される。カバジタキセル（１日目）およびカペシタビン（１日目から１４日目まで）の両方の投与からなるこのサイクルを、３週間（１から２週間延長可能）の間隔をあけて繰り返す。
【００３１】
カバジタキセルおよびカペシタビンの患者への各回の投与量は様々な要因、つまり体表面積、前サイクルに対する忍容性等によって決められる。カバジタキセルは１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を投与することができる。カペシタビンは６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）を１日２回投与することができる。
【００３２】
好ましくは、第１日目の治療におけるカバジタキセルの推奨投与量は２０ｍｇ／ｍ２であり、第１日目から第１４日目までのカペシタビンの推奨投与量は２×１０００ｍｇ／ｍ２／日である。二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返す。この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる。
【実施例】
【００３３】
第Ｉ相／第ＩＩ相試験をヨーロッパの４つの研究機関において実施した。
【００３４】
試験１．カバジタキセルをカペシタビンと組み合わせた際の最大投与量（ＭＡＤ）および推奨投与量（ＲＤ）を決定した。
【００３５】
試験２．推奨投与量での抗腫瘍活性および忍容特性の評価を決定した。
【００３６】
薬剤相互作用試験を含む薬物動態（ＰＫ）についても調査した。
【００３７】
患者
主な患者の選択基準
主な選択基準は、年齢が１８歳以上、手術不可能であった組織学的に判明した転移性のまたは局所再発性の乳癌、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ ＰＳ）が０から２、事前のタキサンとアントラサイクリンへの暴露および適切な血液機能、腎機能、肝機能を備えていることであった。試験２については、選択される患者はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づく、少なくとも１つの測定可能な病変がなければならなかった。
【００３８】
主な除外基準は、併発癌、転移性癌のための１つ以上の化学療法による治療、カペシタビンへの事前暴露、または制御不能の著しい合併症の状態であった。
【００３９】
転移性乳癌患者３３名が本試験に参加し、すべての患者が事前にアントラサイクリンおよびタキサンによる治療を受けていた。試験１に１５名、試験２に１８名が参加した。
【００４０】
治療した患者の特性を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
薬物動態
カバジタキセル、カペシタビンおよびこれらの代謝物の薬物動態パラメータを算出した（Ｃｍａｘ，Ｔｍａｘ，ＡＵＣ０−ｌａｓｔ，ＡＵＣ，ｔ１／２λ）。
【００４３】
本試験１において様々な時期に血液検体を採取し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法により分析した。
【００４４】
薬物動態分析の結果、カバジタキセルおよびカペシタビンの間の明確な相互作用は認められなかった。カバジタキセルおよびこの代謝物の薬物動態は、カペシタビンの同時投与により影響を受けないようであり、逆の場合も同様であった。
【００４５】
試験１．カバジタキセルをカペシタビンと組み合わせた際の最大投与量（ＭＡＤ）および推奨投与量（ＲＤ）の決定
用量制限毒性（ＤＬＴ）、即ちモニターすべきイベントのリストは、投与量の増大を導くことを可能にするが、ＤＬＴはまずＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ分類基準ｖｅｒｓｉｏｎ ３に従い、プロトコールにおいて事前に定義した。
【００４６】
患者３名の群において、ＤＬＴが全く認められない範囲で投与量の増加について調査した。１名の患者でＤＬＴが認められた場合、この群を６名に増やし、少なくとも２名の患者でＤＬＴがみられた場合にＭＡＤに達したものとした。ＲＤは３３％よりも少ない患者がＤＬＴを示した際の最大の投与量とした。
【００４７】
投与量レベル１
−患者３名−カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン８２５ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−患者１名でグレード４のＤＬＴである好中球減少が７日間を超えて認められた。
−群を６名に増加した。さらなるＤＬＴはみられなかった。
【００４８】
投与量レベル２
−患者３名−カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−ＤＬＴは認められなかった。
【００４９】
投与量レベル３
−患者３名−カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２（１日目）およびカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２１日２回（１日目から１４日目）
−患者１名でグレード４のＤＬＴである好中球減少が７日間を超えて認められた。
−群を６名に増やした。−同じタイプの２度目のＤＬＴが別の患者でみられた。
【００５０】
この結果から、ＭＡＤはカバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２とした。
【００５１】
この結果から、ＲＤはカバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２とした。
【００５２】
試験２．推奨投与量における抗腫瘍活性および忍容特性の評価の調査
本試験２に参加した患者はＲＤで治療を受けた。
【００５３】
有効性を評価する主な基準として奏効率（ＯＲＲ）を使用した。
【００５４】
奏効率はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、分析母集団の患者総数で割った、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）が確認された患者の割合とする。
【００５５】
有効性を評価する第二の基準として奏功期間（ＤＲ）および無増悪期間（ＴＴＰ）を使用した。
【００５６】
無増悪期間（ＴＴＰ）はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、組み合わせ投与の初日から病変の増悪が記録された最初の日までに経過した時間とする。
【００５７】
奏功期間（ＤＲ）はＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０００，９２，２０５−２１６）に基づき、客観的な奏功（ＣＲまたはＰＲ）が記録された最初の日から病変の増悪または死亡が記録された最初の日までに経過した時間とした。
【００５８】
カペシタビンは、経口的に１日２回、朝と夕方に１日目から１４日目まで（サイクルの第１日目から第１４日目まで）投与される。１日目（サイクルの第１日目）の朝の投与の２時間後に、約１時間かけて静脈点滴によりカバジタキセルを投与する。カバジタキセル（１日目）およびカペシタビン（１日目から１４日目まで）の両方の投与からなるこのサイクルを、３週間間隔で繰り返す。
【００５９】
表２にサイクルの具体例の詳細を示す。
【００６０】
【表２】
【００６１】
重篤な有害事象（ＡＥ）が起こった場合は、投与量を減らし、治療サイクル期間を延ばしてもよいものとした。治療は病変の増悪、許容できないＡＥの存在または患者の同意の取り下げがあるまで続けられた。
【００６２】
身体検査、総白血球数および各種白血球数、血球数、ならびに血液化学分析は、患者の試験参加前および治療中に定期的に行った。放射線学的腫瘍評価は患者の試験参加時および６週間ごとに行った。奏功は少なくとも４週間あけて、２回の評価によって確定した。補足データを、試験を終了するまで６週間ごとに回収した。
【００６３】
表３に、試験した様々な投与量レベルにおける患者の治療概要を示す。
【００６４】
【表３】
【００６５】
忍容性
もっとも多くみられた有害事象（ＡＥ）は胃腸障害、疲労、手足症候群および血液毒性であった。これらの有害事象はタキサン−カペシタビンの組み合わせの際に一般的に予想される特性と一致する。
【００６６】
表４に、試験した様々な投与量レベルにおける抗腫瘍活性の結果を示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】
推奨投与量を用いたカバジタキセルおよびカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせの忍容性は良好で、二つの抗腫瘍薬各々の毒性を増悪させないことが示されたため、本試験２により、この組み合わせの実現可能性が実証された。さらに、この投与量で抗腫瘍活性シグナルが促進されることが示された。
【００６９】
そのうえ、抗腫瘍活性は試験したすべての投与量レベルにおいて認められた。
【００７０】
合計で、患者７名が客観的な奏功を示した。
【００７１】
事前のタキサン治療における最良効果が病変の進行であった患者４名のうち２名が、カバジタキセルおよびカペシタビンの組み合わせによって癌の安定を経験した一方で、事前のタキサン治療における最良効果で病変が安定であった患者４名がこの治療によって客観的な奏功を得たことは注目すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
を有するカバジタキセルおよび式
【化２】
を有するカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせであって、該抗腫瘍薬はどちらも塩基の形態、医薬的に許容される酸性塩の形態、または水和物もしくは溶媒和化合物の形態であってよく、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療を目的とした、抗腫瘍薬の組み合わせ。
【請求項２】
有効量のカバジタキセルおよび有効量のカペシタビンを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
カバジタキセルがアセトン溶媒和物の形態である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
カバジタキセルのアセトン溶媒和物が５から８重量％、好ましくは５から７％のアセトンを含む、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
カバジタキセルを１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で投与する、請求項１から４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
カペシタビンを６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で１日２回投与する、請求項１から５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
カペシタビンを１４日間投与する、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
カバジタキセルを１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量で点滴により投与し、カペシタビンを６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で１４日間１日２回経口投与し、二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返し、この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる、請求項１から７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
第１日目の治療においてカバジタキセルを２０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与し、ならびに第１日目から第１４日目までの治療においてカペシタビンを２×１０００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与する、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
サイクル内において、カペシタビンの１回目の摂取はカバジタキセルの投与と同時に行われる、請求項８または９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
式
【化３】
を有するカバジタキセルおよび式
【化４】
を有するカペシタビンの使用であって、請求項１から１０の一項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせを調製するための使用。
【請求項１】
式
【化１】
を有するカバジタキセルおよび式
【化２】
を有するカペシタビンを含む抗腫瘍薬の組み合わせであって、該抗腫瘍薬はどちらも塩基の形態、医薬的に許容される酸性塩の形態、または水和物もしくは溶媒和化合物の形態であってよく、アントラサイクリンおよびタキサンによる前治療の後に進行する転移性乳癌の患者の治療を目的とした、抗腫瘍薬の組み合わせ。
【請求項２】
有効量のカバジタキセルおよび有効量のカペシタビンを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
カバジタキセルがアセトン溶媒和物の形態である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
カバジタキセルのアセトン溶媒和物が５から８重量％、好ましくは５から７％のアセトンを含む、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
カバジタキセルを１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で投与する、請求項１から４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
カペシタビンを６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で１日２回投与する、請求項１から５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
カペシタビンを１４日間投与する、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
カバジタキセルを１５から２５ｍｇ／ｍ２の投与量で点滴により投与し、カペシタビンを６７５から１２５０ｍｇ／ｍ２、特に８２５から１０００ｍｇ／ｍ２の投与量（投与ごとに決められる。）で１４日間１日２回経口投与し、二つの抗腫瘍薬のこの投与サイクルを、カバジタキセルの２回の投与の間に３週間の間隔をあけて繰り返し、この間隔は先行のカバジタキセル投与に対する忍容性により１から２週間延長することができる、請求項１から７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
第１日目の治療においてカバジタキセルを２０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与し、ならびに第１日目から第１４日目までの治療においてカペシタビンを２×１０００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与する、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
サイクル内において、カペシタビンの１回目の摂取はカバジタキセルの投与と同時に行われる、請求項８または９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
式
【化３】
を有するカバジタキセルおよび式
【化４】
を有するカペシタビンの使用であって、請求項１から１０の一項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせを調製するための使用。
【公表番号】特表２０１２−５２６０８９（Ｐ２０１２−５２６０８９Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９０７７（Ｐ２０１２−５０９０７７）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０８７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８２５８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０８７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８２５８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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