ガバペンチンの精製方法
ガバペンチンの無機塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒から結晶化させることを含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガバペンチンの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン（非特許文献１）は、抗てんかん活性を有する公知の薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１の記載である。
【０００３】
ガバペンチンの調製方法としては数種が文献報告されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４等参照）。
【０００４】
実質的に、これらの方法はいずれも精製の最終工程として、ガバペンチンの塩（通常、塩酸塩）の水溶液を弱塩基性イオン交換樹脂に通すカラムクロマトグラフィーを行うことになる。
【０００５】
同一出願人による特許文献５には、ガバペンチンの塩酸塩水溶液を強カチオン性イオン交換樹脂に通すクロマトグラフィーを用いる精製方法が記載されている。
【０００６】
上で引用した国際特許公報に記載の方法は非常に効率的で、溶出液を濃縮し次いで結晶化すると高純度の生成物を得ることができる。この生成物は、一定の毒性を有する物質である対応するラクタムを殆ど含まない（非特許文献２）。
【０００７】
カチオン性樹脂を用いたクロマトグラフィーの段階において、ガバペンチンは樹脂に固定され、その他の物質、特に合成プロセスから生じる有機不純物を通過させる。
【０００８】
ガバペンチンは次いで、アンモニア水溶液（濃度約３〜４％）と水とを順次用いて溶出される。
【０００９】
ガバペンチンを含有する画分を回収し、真空濃縮して固体残渣を得、次いで有機溶媒、好ましくはアルコール性溶媒から結晶化してガバペンチンを単離する。
【００１０】
上述の方法はそれ自体、ガバペンチンの精製に関して最適であると考えられる。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号
【特許文献２】米国特許４０２４１７５号
【特許文献３】米国特許５０６８４１３号
【特許文献４】米国特許５０９１５６７号
【特許文献５】国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号
【非特許文献１】メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３
【非特許文献２】フォン Ａ．エンデルス(Von A. Enders)ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１０、（１９６０）、２４３〜２５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながらこの方法は、大量のアンモニア溶液（ガバペンチン３５０ｋｇに対し３％溶液で約４５００Ｌ）を必要とする。事後、アンモニア溶液はバイオ排出システムによって排出される必要があり、その結果コスト高となると共に排出システム自体の使用時間が長くなる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで本発明者らは、国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号に記載の方法に対する変法として、アンモニア溶液の使用量を著しく低減させうると共に、同等の純度の生成物を実質的に同収率で得ることができる方法を見出した。
【００１３】
この変法は、強カチオン性樹脂に固定されたガバペンチンをアンモニアと水酸化アルカリとを含む水溶液で溶出させるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
従って本発明は、ガバペンチンの無機塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法を提供することを目的とする。
【００１５】
単に経済的な理由ではあるが、水酸化アルカリは水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１６】
本発明の方法に有用な強カチオン性樹脂としては、ＩＲＡ１２０やＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１Ｂ、ＩＭＡＣ ＨＰ１１１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
ガバペンチンと共に溶出して、ガバペンチンのアルカリ塩を生成する水酸化アルカリの量を最小限にするため、水酸化アルカリの量はカチオン性樹脂の使用量（モル）を超えてはならない。
【００１８】
好ましくは、溶離液中のＮＨ3濃度は約３〜４重量％であり、ＮａＯＨ濃度は約７重量％である。ＮＨ3とＮａＯＨの比は、１：１〜１：２であることが好ましい。
【００１９】
溶出後に、カラムを脱塩水(demineralised water)で洗浄する。
【００２０】
実際に、本発明に係る方法によって、水酸化ナトリウムでアンモニアの相当量（約６０〜７０％）を置換し、その結果、アンモニア溶液の排出時間とコストを著しく低減させることができる。
【００２１】
更に付随的な利点としては、溶出液の体積が約２０％減少するためコストと時間が更に低減される。
【００２２】
従って、例えば国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号に記載の方法では、ガバペンチン３５０ｋｇ毎に３％のＮＨ3水溶液が４５００Ｌ必要であったのに対し、本発明の方法によれば、同量のガバペンチンに対し３％のＮＨ3水溶液（１４００Ｌ）と７％のＮａＯＨ溶液（２７００Ｌ）の４１００Ｌで十分である。
【００２３】
溶出液はまた、少量の水酸化アルカリをガバペンチンの塩（例えば、ナトリウム塩等）として含有するが、この水酸化アルカリはガバペンチンを不安定にする作用を有する場合もある。
【００２４】
しかしながらナトリウム塩は、溶液に少量の無機酸、好ましくはＨＣｌを加えることによって除去することができる。
【００２５】
ＨＣｌ（希釈水溶液）は溶出液に直接加えてもよいし、蒸留によって溶出液を約５０％に濃縮後（即ち、アンモニアを実質的に除去した後）加えてもよい。
【００２６】
知られた技法による更なる結晶化を行うと、添加した塩化物の大部分が除去され、塩化物を３０〜７０ｐｐｍ（即ち、薬局方の条件（１００ｐｐｍ未満）に沿う）含有するガバペンチンが得られる。
【００２７】
本発明の方法の実際の実施形態においては、強カチオン性樹脂にガバペンチンを固定すること、無機酸を除去するために水で洗浄すること、樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチンを含有する画分の回収、溶液の約５０％までの濃縮、存在するガバペンチンのナトリウム塩のＨＣｌでの中和、更に濃い残渣が得られるまでの濃縮、アルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む。
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【００２９】
多孔質の隔壁を有するガラス製カラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）に、適切に活性化され再生された樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＳＫ１Ｂ（５００ｍＬ）を充填した。
【００３０】
ガバペンチンの塩酸塩溶液（１４．４８％溶液（６５２ｇ）、ガバペンチン９４．４ｇに相当）をカラムに通し溶出させた。
【００３１】
次いで、カラムを脱塩水（約１５００ｇ）で洗浄し、ｐＨ７になるまで溶出させた。
【００３２】
次いで、３％アンモニア溶液（２４０ｇ）と７％のＮａＯＨ溶液（４８０ｇ）の混合物（７２０ｇ）をカラムに通し溶出させた。
【００３３】
最後に、カラムに脱塩水を通しｐＨ７になるまで溶出させた（約１５００ｇ）。
【００３４】
ガバペンチンを含有する溶出液の画分を回収し、ガバペンチン（４．２５％、９２．３ｇ）含有溶液（２１７１ｇ）を得た。
【００３５】
この溶液に、３．９９％ ＨＣｌ溶液（２３．４ｇ、ＨＣｌ ０．９３４ｇに相当）を加えた。
【００３６】
次いで、この溶液を４０℃未満で真空下で濃縮し、ガバペンチン（９７．６％）含有粗製物（９１．２ｇ）を得た。
【００３７】
５００ｍＬの反応器に窒素雰囲気下、粗製ガバペンチン（７０ｇ）、脱塩水（３４．７ｇ）及びメタノール（４３．７ｇ）を充填した。
【００３８】
得られた懸濁液を５０℃で３０分間加熱し、次いでイソプロピルアルコール（１８０．５ｇ）を３０分間で滴下した。
【００３９】
混合物を更に３０分間５０℃に保持し、次いで２５℃で２時間冷却し、更に１時間−５℃で冷却して、この温度を更に２時間保持した。
【００４０】
濾取した固体をそのままフィルター上で−５℃の冷イソプロピルアルコールで洗浄した。
【００４１】
オーブン中４５℃で乾燥後、純度９９％超でガバペンチン（６４ｇ）を得、ラクタムは０．０１％未満、塩化物（Ｃｌ-で表される）は６９ｐｐｍであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明はガバペンチンの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン（非特許文献１）は、抗てんかん活性を有する公知の薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１の記載である。
【０００３】
ガバペンチンの調製方法としては数種が文献報告されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４等参照）。
【０００４】
実質的に、これらの方法はいずれも精製の最終工程として、ガバペンチンの塩（通常、塩酸塩）の水溶液を弱塩基性イオン交換樹脂に通すカラムクロマトグラフィーを行うことになる。
【０００５】
同一出願人による特許文献５には、ガバペンチンの塩酸塩水溶液を強カチオン性イオン交換樹脂に通すクロマトグラフィーを用いる精製方法が記載されている。
【０００６】
上で引用した国際特許公報に記載の方法は非常に効率的で、溶出液を濃縮し次いで結晶化すると高純度の生成物を得ることができる。この生成物は、一定の毒性を有する物質である対応するラクタムを殆ど含まない（非特許文献２）。
【０００７】
カチオン性樹脂を用いたクロマトグラフィーの段階において、ガバペンチンは樹脂に固定され、その他の物質、特に合成プロセスから生じる有機不純物を通過させる。
【０００８】
ガバペンチンは次いで、アンモニア水溶液（濃度約３〜４％）と水とを順次用いて溶出される。
【０００９】
ガバペンチンを含有する画分を回収し、真空濃縮して固体残渣を得、次いで有機溶媒、好ましくはアルコール性溶媒から結晶化してガバペンチンを単離する。
【００１０】
上述の方法はそれ自体、ガバペンチンの精製に関して最適であると考えられる。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号
【特許文献２】米国特許４０２４１７５号
【特許文献３】米国特許５０６８４１３号
【特許文献４】米国特許５０９１５６７号
【特許文献５】国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号
【非特許文献１】メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３
【非特許文献２】フォン Ａ．エンデルス(Von A. Enders)ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１０、（１９６０）、２４３〜２５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながらこの方法は、大量のアンモニア溶液（ガバペンチン３５０ｋｇに対し３％溶液で約４５００Ｌ）を必要とする。事後、アンモニア溶液はバイオ排出システムによって排出される必要があり、その結果コスト高となると共に排出システム自体の使用時間が長くなる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで本発明者らは、国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号に記載の方法に対する変法として、アンモニア溶液の使用量を著しく低減させうると共に、同等の純度の生成物を実質的に同収率で得ることができる方法を見出した。
【００１３】
この変法は、強カチオン性樹脂に固定されたガバペンチンをアンモニアと水酸化アルカリとを含む水溶液で溶出させるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
従って本発明は、ガバペンチンの無機塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法を提供することを目的とする。
【００１５】
単に経済的な理由ではあるが、水酸化アルカリは水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１６】
本発明の方法に有用な強カチオン性樹脂としては、ＩＲＡ１２０やＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１Ｂ、ＩＭＡＣ ＨＰ１１１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
ガバペンチンと共に溶出して、ガバペンチンのアルカリ塩を生成する水酸化アルカリの量を最小限にするため、水酸化アルカリの量はカチオン性樹脂の使用量（モル）を超えてはならない。
【００１８】
好ましくは、溶離液中のＮＨ3濃度は約３〜４重量％であり、ＮａＯＨ濃度は約７重量％である。ＮＨ3とＮａＯＨの比は、１：１〜１：２であることが好ましい。
【００１９】
溶出後に、カラムを脱塩水(demineralised water)で洗浄する。
【００２０】
実際に、本発明に係る方法によって、水酸化ナトリウムでアンモニアの相当量（約６０〜７０％）を置換し、その結果、アンモニア溶液の排出時間とコストを著しく低減させることができる。
【００２１】
更に付随的な利点としては、溶出液の体積が約２０％減少するためコストと時間が更に低減される。
【００２２】
従って、例えば国際特許公報第ＷＯ０２／３４７０９号に記載の方法では、ガバペンチン３５０ｋｇ毎に３％のＮＨ3水溶液が４５００Ｌ必要であったのに対し、本発明の方法によれば、同量のガバペンチンに対し３％のＮＨ3水溶液（１４００Ｌ）と７％のＮａＯＨ溶液（２７００Ｌ）の４１００Ｌで十分である。
【００２３】
溶出液はまた、少量の水酸化アルカリをガバペンチンの塩（例えば、ナトリウム塩等）として含有するが、この水酸化アルカリはガバペンチンを不安定にする作用を有する場合もある。
【００２４】
しかしながらナトリウム塩は、溶液に少量の無機酸、好ましくはＨＣｌを加えることによって除去することができる。
【００２５】
ＨＣｌ（希釈水溶液）は溶出液に直接加えてもよいし、蒸留によって溶出液を約５０％に濃縮後（即ち、アンモニアを実質的に除去した後）加えてもよい。
【００２６】
知られた技法による更なる結晶化を行うと、添加した塩化物の大部分が除去され、塩化物を３０〜７０ｐｐｍ（即ち、薬局方の条件（１００ｐｐｍ未満）に沿う）含有するガバペンチンが得られる。
【００２７】
本発明の方法の実際の実施形態においては、強カチオン性樹脂にガバペンチンを固定すること、無機酸を除去するために水で洗浄すること、樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチンを含有する画分の回収、溶液の約５０％までの濃縮、存在するガバペンチンのナトリウム塩のＨＣｌでの中和、更に濃い残渣が得られるまでの濃縮、アルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む。
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【００２９】
多孔質の隔壁を有するガラス製カラム（直径４５ｍｍ、高さ４５０ｍｍ）に、適切に活性化され再生された樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＳＫ１Ｂ（５００ｍＬ）を充填した。
【００３０】
ガバペンチンの塩酸塩溶液（１４．４８％溶液（６５２ｇ）、ガバペンチン９４．４ｇに相当）をカラムに通し溶出させた。
【００３１】
次いで、カラムを脱塩水（約１５００ｇ）で洗浄し、ｐＨ７になるまで溶出させた。
【００３２】
次いで、３％アンモニア溶液（２４０ｇ）と７％のＮａＯＨ溶液（４８０ｇ）の混合物（７２０ｇ）をカラムに通し溶出させた。
【００３３】
最後に、カラムに脱塩水を通しｐＨ７になるまで溶出させた（約１５００ｇ）。
【００３４】
ガバペンチンを含有する溶出液の画分を回収し、ガバペンチン（４．２５％、９２．３ｇ）含有溶液（２１７１ｇ）を得た。
【００３５】
この溶液に、３．９９％ ＨＣｌ溶液（２３．４ｇ、ＨＣｌ ０．９３４ｇに相当）を加えた。
【００３６】
次いで、この溶液を４０℃未満で真空下で濃縮し、ガバペンチン（９７．６％）含有粗製物（９１．２ｇ）を得た。
【００３７】
５００ｍＬの反応器に窒素雰囲気下、粗製ガバペンチン（７０ｇ）、脱塩水（３４．７ｇ）及びメタノール（４３．７ｇ）を充填した。
【００３８】
得られた懸濁液を５０℃で３０分間加熱し、次いでイソプロピルアルコール（１８０．５ｇ）を３０分間で滴下した。
【００３９】
混合物を更に３０分間５０℃に保持し、次いで２５℃で２時間冷却し、更に１時間−５℃で冷却して、この温度を更に２時間保持した。
【００４０】
濾取した固体をそのままフィルター上で−５℃の冷イソプロピルアルコールで洗浄した。
【００４１】
オーブン中４５℃で乾燥後、純度９９％超でガバペンチン（６４ｇ）を得、ラクタムは０．０１％未満、塩化物（Ｃｌ-で表される）は６９ｐｐｍであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチンの無機塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法。
【請求項２】
水酸化アルカリがＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンモニアとＮａＯＨとの水溶液が、３〜４％のアンモニア水溶液と７〜８％の水酸化ナトリウム水溶液とを混合することによって得られたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶出液中に存在するガバペンチンのナトリウム塩がＨＣｌ水溶液で中和されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
強カチオン性樹脂にガバペンチンを固定させること、水での洗浄、該樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、及び脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチン含有画分の回収、溶液の約５０％までの濃縮、存在するガバペンチンのナトリウム塩のＨＣｌでの中和、更に濃い残渣となるまでの濃縮、アルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
ガバペンチンの無機塩を強カチオン性イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法。
【請求項２】
水酸化アルカリがＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンモニアとＮａＯＨとの水溶液が、３〜４％のアンモニア水溶液と７〜８％の水酸化ナトリウム水溶液とを混合することによって得られたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶出液中に存在するガバペンチンのナトリウム塩がＨＣｌ水溶液で中和されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
強カチオン性樹脂にガバペンチンを固定させること、水での洗浄、該樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、及び脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチン含有画分の回収、溶液の約５０％までの濃縮、存在するガバペンチンのナトリウム塩のＨＣｌでの中和、更に濃い残渣となるまでの濃縮、アルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０６６６３（Ｐ２００７−５０６６６３Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５９６６（Ｐ２００６−５１５９６６）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２６９
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９３２０１８２２）ザンボン グループ エス．ピー．エー． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＺＡＭＢＯＮ ＧＲＯＵＰ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２６９
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９３２０１８２２）ザンボン グループ エス．ピー．エー． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＺＡＭＢＯＮ ＧＲＯＵＰ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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