コーティング方法およびコーティング装置
【課題】本発明は、医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための方法および前記方法を用いて医療用インプラントをコーティングするための装置に関する。
【解決手段】本発明の課題は、コーティングされる医療用インプラントの表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含む粉末と接触させ、この接触によりインプラント表面に粉末を運搬し、かつこの粉末の少なくとも一部分が接触後にコーティングされる表面に付着する方法、ならびに医療用インプラントと接触した際に医療用インプラント上に粉末が運搬しうる程度に、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含む粉末を含む装置により解決される。
【解決手段】本発明の課題は、コーティングされる医療用インプラントの表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含む粉末と接触させ、この接触によりインプラント表面に粉末を運搬し、かつこの粉末の少なくとも一部分が接触後にコーティングされる表面に付着する方法、ならびに医療用インプラントと接触した際に医療用インプラント上に粉末が運搬しうる程度に、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含む粉末を含む装置により解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用インプラント、好ましくは人工関節または関節固定器具の少なくとも一部分を塗装するための方法に関する。
【０００２】
さらに本発明は、医療用インプラントの少なくとも一部分を、前記方法によって塗装するための装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療用インプラントの医薬製剤での被覆は、近年、益々注目されている。インプラント材料表面の抗菌的保護は、これに関するコーティング方法の中心的な適用例である。骨性統合改善目的のため、セメントレス医療用インプラントの表面適合性の改善は、もう一つの重要な適用例である。
【０００４】
関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料のインプラント手術のいずれも、微生物汚染の一定のリスクを伴う。インプラント表面上の微生物性病原体の十分なコロニー形成は、術後の骨炎／骨髄炎の発症を招きうる。骨炎／骨髄炎は、患者にとって深刻な合併症である上に相当のコストを伴う。
【０００５】
ゲンタマイシンでドープされたＰＭＭＡ骨セメントは、セメント固定された関節のエンドプロテーゼを用いる臨床的使用において１０年に亘り多くの成功をおさめてきた。骨セメント中に含まれる広範性の抗菌薬ゲンタマイシンは、骨セメント表面を効果的に細菌感染から保護する。
【０００６】
セメントレスの関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料に関して、さらにインプラント表面の局所的抗菌的保護を獲得するための数多くの試みが提案されている。
【０００７】
たとえば、水溶性に乏しい抗菌薬の塩の使用が、いくつかの文献に記載されている。たとえばEP 0623 349A1、EP 1470829A1、EP 1374923A2、DE 101 42 465 A1およびDE 44 04 018 A1をこの内容において引用することができる。前記の水溶性に乏しい塩は、体液の作用により、その中に含まれる抗菌薬を放出しながら溶解する。この薬剤の長期に亘る放出は有利である。しかしながら、前記の塩の手間のかかる製造が欠点である。
【０００８】
代替的に、水溶性の抗菌薬の塩を使用することも可能である。これは、インプラント表面上に抗菌薬を固定することに関する問題を伴う。
【０００９】
従来示されている塗料の多くは、好ましくは、工業的条件下でコーティングされたインプラントの製造を意図している。これは、前記インプラントの工業的コーティングが、大規模での使用に関連して２、３の薬剤のみを含むことができることを意味し、それによって工業的製造が十分に大きい流量により経済的であることを保証することができる。
【００１０】
特に抗菌薬コーティングの場合には、増加する耐性菌の問題および多剤耐性病原菌、たとえばＭＲＳＡおよびＭＲＳＥの確実に増加する発現を考慮して、一段階または二段階の腐敗性関節エンドプロテーゼ置換術における再生されたプロテーゼのコーティングのために、特に近くの微生物に適合する抗菌薬または抗菌薬の組合せを使用することは重要であり、それによってインプラント表面の当初からの抗菌的保護を効果的に保証する。
【００１１】
これは、医療用インプラントのコーティングのための方法が、かなり手間がかかるという欠点を有する。不確定な短期間の適用には適していない。したがって、種々のシナリオは、種々の患者の要求を満たすために、種々のコーティングされた医療用インプラントのストックを保管する必要がある。これは、高価なストックの保管を必要とし、かつ特別な場合のために一般的でない混合を妨げる。
【００１２】
一般に、セメントレスの関節エンドプロテーゼはチタン合金から製造され、かつ通常は粗面化された（たとえば、サンドブラストによるもの）か、あるいは構造化され、かつ多孔質の表面を有し、それによって骨組織の統合を改善するものである。このようにして使用された合金は、保証された医療的安定性および保全性を提供する。この理由から、骨組織に対するインプラント表面の相溶性を改善する試みがなされた。ヒト骨組織の無機相は、カーボネートアパタイト／ヒドロキシルアパタイトによって提供される。したがって、医療用インプラント表面の相溶性を改善するための主な力点は、リン酸カルシウム層の形成である。
【００１３】
広範囲の方法（熱射出法、電気化学的堆積法、ゾルゲル技術、イオンビームスパッタ法、レーザー切除）は、骨組織の接触部位（股関節、膝関節、肩関節のエンドプロテーゼ）における表面相溶性を改善するための試みにおいて使用されている。これまで、工業的規模において、プラズマスプレー法（De Groot ら：Plasma-sprayed coating of calcium phosphate. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, Boston, 1990; De Grootら：Chemistry of calcium phosphate bioceramics. CRC Hand-book of bioactive ceramics, 2, 1996, 3-16: WO 2009/062671 A2）およびリン酸カルシウム層の電気化学的堆積法（BanおよびMaruno: Morphology and microstructure of electrochemically deposited calcium phosphates in a modified simulated body fluid. Biomaterials, 19, 1998, 1245-1253.: DE 4431862 A1; WO2009/147045 A1; CN 101485901 A; CN 101406711A; WO 2007/147246 A1; US 2006/134160 A1; WO 2004/ 098436 A2; WO 2004/024201 A2; EP 1264 606 A1; EP 0232 791 A2）のみが確立されている。刊行物US 2002/110541 A1、US 5807567 A、US2002/197315 A1、US6652887 B1、US 5756127 A およびUS 5614206 Aは、本質的にα−およびβ−リン酸カルシウムの混合物から成る骨置換材料を記載しており、かつ、医薬製剤の「薬物輸送」系としての使用のためにデザインされている。
【００１４】
しかしながら、長期に亘る臨床的研究は、一般には長期に亘って安定であると考えられてきたプラズマスプレーされたリン酸カルシウム層が、その生物学的環境下において部分的に崩壊することを示した。これは、骨組織周囲との境界における相変異のみならず、さらにプラズマスプレー法が、リン酸カルシウム層の結晶質成分のほとんどのカプセル化および／または剥離を招き、かつそれによって妨害粒子を生じた。
【００１５】
すべての電気化学的堆積法に共通するもう一つの欠点は、これまでは、関節のエンドプロテーゼに前記リン酸カルシウム層をコーティングすることを可能にするために、相当の設備および時間的労力が必要とされてきたことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】EP 0623 349A1
【特許文献２】EP 1470829A1
【特許文献３】EP 1374923A2
【特許文献４】DE 101 42 465 A1
【特許文献５】DE 44 04 018 A1
【特許文献６】WO 2009/062671 A2
【特許文献７】DE 4431862 A1
【特許文献８】WO2009/147045 A1
【特許文献９】CN 101485901 A
【特許文献１０】CN 101406711A
【特許文献１１】WO 2007/147246 A1
【特許文献１２】US 2006/134160 A1
【特許文献１３】WO 2004/ 098436 A2
【特許文献１４】WO 2004/024201 A2
【特許文献１５】EP 1264 606 A1
【特許文献１６】EP 0232 791 A2
【特許文献１７】US 2002/110541 A1
【特許文献１８】US 5807567 A
【特許文献１９】US2002/197315 A1
【特許文献２０】US6652887 B1
【特許文献２１】US 5756127 A
【特許文献２２】US 5614206 A
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】De Groot ら：Plasma-sprayed coating of calcium phosphate. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, Boston, 1990
【非特許文献２】De Grootら：Chemistry of calcium phosphate bioceramics. CRC Hand-book of bioactive ceramics, 2, 1996, 3-16
【非特許文献３】BanおよびMaruno: Morphology and microstructure of electrochemically deposited calcium phosphates in a modified simulated body fluid. Biomaterials, 19, 1998, 1245-1253
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の課題は、従来技術における前記欠点を解消するものである。特に、進行中の手術（ongoing surgery; ＯＲ）を妨害することなしに医療用プロテーゼをコーティングするために使用することができるといった目的のために、単純かつ簡単な方法および装置を提供すべきである。同一の方法および同一の装置を用いて、可能なかぎり多くの異なる医療用インプラントを塗布することを可能にすることが狙いである。さらに、この方法および装置は、医学的要求、特に患者に適した治療法に適用するように変更可能に使用することが望ましい。手術室において要求される清浄度は、考慮すべきもう一つの要因である。
【００１９】
さらに本発明の課題は、可能な単純であり、かつ進行中の手術の間にＯＲスタッフにより使用することができるコーティング方法を開発することであり、その際、最も少ないコストで、任意の製造手段から極めて異なるインプラントを医薬製剤でコーティングする。さらに本発明の課題は、可能な限り少ない労力で、ＯＲ条件下で、ＯＲスタッフがインプラントのコーティングを可能にする簡単なコーティングを開発することである。さらにこの装置は、コーティング製造からの過剰量の材料がＯＲ領域を汚染しえない可能な範囲でデザインされるべきである。もう一つの課題は、この装置が、特に、セメントレスの関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料のコーティングに適していることが望ましいことである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の課題は、コーティングされる表面を有する医療用インプラントを提供し、かつこのコーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性成分および／または１種の骨成長促進物質を含有する粉末と接触させ、それにより粉末が、接触を介して医療用インプラント表面に運搬され、かつ粉末の少なくとも一部分が、接触後にコーティングされる表面に付着することにより解決された。好ましくは、接触は、コーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含む粉末に含浸させるか、あるいは前記粉末上にプレスするように行い、それにより含浸またはプレスされる粉末を医療用インプラント表面に運搬し、かつコーティングされる表面をその後に粉末から引き抜くか、あるいは圧力を放出し、それにより粉末の少なくとも一部分がコーティングされる表面に付着する。
【００２１】
本発明による方法は、医療用インプラントを挿入する前に実施する。したがって、当該方法は"ex vivo"で実施する。
【００２２】
本発明によれば、製薬学的活性成分とは、製薬学的に有効な手段であるか、あるいは薬理学的効果を有する手段ならびに薬理学的効果をサポートするか、またはその他生体の自己治癒力（self-healing forces）をサポートする手段を意味するものとして理解することができる。この例は、抗菌薬、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの組合せである。
【００２３】
好ましい実施態様によれば、粉末との接触は、粉末への含浸または粉末上へのプレスを介して実施する。本発明によれば、含浸は、多量の粉末中に含浸する意味のみではないと理解されるべきである。用語「プレス」とは、本発明の範囲内において、たとえば、粉末を、コーティングされる医療用インプラントのように成形された表面に、粉末のまさに薄い層が提供される程度に配置することを意味する。医療用インプラントに対するプレスは、粉末の医療用インプラントへのほぼ完璧な運搬を導く。
【００２４】
さらに本発明の範囲は、コーティングされるインプラントを装置に導入し、かつ、適切な場合には、この装置から反復的に引き抜くことを含む。
【００２５】
さらに本発明は、セメントレスの股関節エンドプロテーゼ、肩関節エンドプロテーゼ、肘関節エンドプロテーゼ、骨髄内爪（marrow nails）および骨接合プレートから選択される、コーティングされる医療用インプラントを提供することができる。
【００２６】
特に有利な改良点によれば、本発明は、コーティングされる医療用インプラント表面を、粉末と接触させる前に、好ましくは粉末中に含浸させるか、あるいは粉末上にプレスする前に液体と接触させ、好ましくは液体中に含浸させるか、あるいは液体で塗装または湿潤させることを提供することができる。粉末は、乾燥した医療用インプラントよりも液体で湿潤させた医療用インプラントに対してより良好に付着することができる。さらに液体は、製薬学的活性物質を含有することもできる。
【００２７】
これに関連して、本発明の範囲はさらに、液体が抗菌薬の水性溶液、好ましくは、１０．０〜８８．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する水性硫酸ゲンタマイシン溶液を含む液体を使用することを提供することができ、その際、特に好ましくは、７５．０〜８０．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する硫酸ゲンタマイシン溶液を使用する。前記硫酸ゲンタマイシン溶液は、油性〜粘性のコンシステンシーを有し、かつ金属表面に対して極めて良好に付着する。
【００２８】
これに関連して、本発明はさらに、通常の製薬学的安定化剤が、硫酸ゲンタマイシン溶液中に含まれることを提供することができる。これらは、耐久性を改善し、かつそれによって適用される液体の使用性能をも改善する。
【００２９】
さらに本発明は、他のアミノグリコシド系抗菌薬溶液、たとえば硫酸トブラマイシン、硫酸アミカシン、硫酸ネチルマイシン、および硫酸シソマイシンの水性溶液を、液体または液体成分として使用することを提供することができる。さらに、バンコマイシン、ダルババンシン、ラモプラニン、ダプトマイシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、およびリンコマイシンの水性溶液の使用も適している。
【００３０】
さらに、本発明の範囲は、液体として異なる抗菌薬の溶液の組合せを使用することを提供することができる。例は、硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ダプトマイシンと硫酸ゲンタマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、および硫酸ゲンタマイシンとクリンダマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ならびに硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンと塩酸クリンダマイシンとの３種の抗菌薬の組合せを含む。
【００３１】
さらに本発明は、液体として使用すべき防腐薬溶液、特にクロロヘキシジンジグルコネート、オクテニジン二塩酸塩、およびポリヘキサニドの溶液を提供することができる。
【００３２】
これに関連して、本発明による方法は、医療用インプラントが弾性変形可能な運搬手段によりさっと通過することを特徴とすることができ、その際、液体、好ましくは少なくとも１種の製薬学的活性物質を含む液体を、この運搬手段からコーティングされる医療用インプラントに運搬し、それと同時にこの運搬手段によりさっと通過する。弾性変形可能な運搬手段を用いて達成されるのは、運搬手段により適用された液体がさらに広範囲に拡げるよう不規則に成形された医療用インプラント上に塗布することができることである。運搬手段がさらに多孔質であることは好ましく、それによって、液体が運搬手段の孔中に貯蔵される。したがって、運搬手段は、粉末中に液体が滴り落ちることなしに、粉末上に配置することができる。これは、特に、粉末を覆うための膜との組合せにおいて有利である。
【００３３】
本発明による方法のもう一つの改良点は、開口部を有する容器中に供給される粉末を提供できることであり、それによって、医療用インプラントは、開口部を介して導入されて、コーティングされる表面をコーティングする。
【００３４】
これに関連して、本発明は、容器中に導入される医療用インプラントを提供することができ、その際、粉末と接触する前に、好ましくは粉末中に含浸されるか、あるいは粉末上にプレスされる前に、粉末を配置し、かつ粉末を医療用インプラントに運搬した後に容器から引き抜く。前記２つの手段によって、当該方法は異なる位置においても使用することが容易であり、それというのも、使用される装置の運搬が容易であるためである。
【００３５】
さらに本発明は、医療用インプラントを膜を介して押し出すか、あるいは医療用インプラントと粉末が接触する前に膜を開放し、それによって、膜が粉末の少なくとも一部分を覆い、好ましくは、膜は容器中において粉末の全ての部分を覆う。この膜は、粉末がその使用前に汚染されるのを防ぐ。膜の穿孔は、保護膜をその使用直前にのみ開放することを可能にする。この目的のために、膜の構造は、膜の断片またはその他の部分が粉末中に入り込むものでもなければ、医療用インプラントと付着するものでもない程度であることが望まれる。
【００３６】
本発明による方法のもう一つの改良点は、治療モデルに適合する粉末を提供することができることである。
【００３７】
さらに本発明は、治療モデルに適合した抗菌薬または抗菌薬の混合物を、粉末中に導入することを提供する。これらの２つの手段は、それぞれの患者の実際の治療モデルを個人的に適合させることを可能にする。
【００３８】
本発明のために特に好ましいのは、運搬された粉末の一部を拭き取ることを提供することであり、特に、医療用インプラントを容器から引き抜く際に、好ましくはこの目的のためにデザインされたワイパーで行う。これは、周囲環境、すなわち特にＯＲエリアの粉末、および適切である場合には液体による汚染を回避するか、あるいは少なくとも減少させることができる。これは、殊に、抗菌薬の使用の際に有利であり、それというのも、ＯＲエリアにおける耐性菌の発生を回避することができるためである。
【００３９】
さらに本発明は、医療用インプラント表面の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％がコーティングされていることを提供することができる。
【００４０】
コーティングされた領域およびコーティングの完成度を明確にするために、本発明は、粉末を着色されたものであってよく、これによって、医療用インプラントのコーティングされた領域が色により同定することができる。
【００４１】
これに関連して、本発明は、コーティングされた領域のコーティングの完成度を、前記着色によって試験することができる。
【００４２】
さらに本発明は、コーティングされる医療用インプラント表面の完全なコーティングを得るためにしばしば要求される反復的方法を提供することができる。特に、液体の着色および前記着色によるコーティングの完成度の評価に関して、これは、本発明によれば、十分にコーティングされた医療用インプラントを生じさせるために有利である。
【００４３】
本発明のもう一つの改良点は、医療用インプラントの完全なコーティングを得るために、空気流により粉末を巻き上げることを提供する。これに関連して、インプラントが挿入された容器を早期に閉じるか、および／または密閉することが有利であってもよい。これは、この目的のためにデザインされた蓋により実施することができる。
【００４４】
さらに本発明は、インプラントを含む容器の簡単な振とうを提供することができる。
【００４５】
さらに本発明の課題は、前記方法を用いて、医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための装置によって解決され、その際、前記装置は、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含有する粉末を、医療用インプラントと接触した場合、好ましくは医療用インプラントを含浸またはプレスした場合に、粉末を医療用インプラントに運搬することができるように含む。
【００４６】
これに関連して、本発明は、医療用インプラントを出し入れするための開口部を含む容器中に配置すべき粉末を提供することができる。
【００４７】
さらに本発明は、プルオフ型の（pull-off）蓋により閉じられる開口部を提供することができる。これは、容器内部の汚染を回避することを可能にする。
【００４８】
本発明の特に有利な改良点は、好ましくは開口部領域中、特に開口部と粉末との間に配置されたワイパーを含む装置を提供することができる。
【００４９】
これに関連して、本発明は、円板形状であり、かつ円板の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（notch）を含むワイパーを提供することができる。このインプラントは、前記少なくとも１個の刻み目を介して装置中に導入することができる。特に、ワイパー中に形成された放射上の刻み目を有することも有利である。これは、コーティングを完了した後に、インプラントの全外周を拭き取ることを可能にし、これによって溶液または懸濁液の過剰量をコーティングされたインプラント表面から除去することを可能にする。さらに、インプラントを運搬手段から引き抜く際に生じうる粉末および／または液体の液滴または粒子の放出を効率よく防止することが可能である。これにより、手術中の汚染が大幅に回避される。
【００５０】
さらに本発明は、ワイパーを円錐体の外被部分（envelop）または半球外面のような形状とすることもでき、その際、円錐体または半球の先端部を粉末に向けられ、かつコーンまたは半球は好ましくは、ワイパー上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目を含む。
【００５１】
さらに本発明は、液体を医療用インプラントに運搬するのに使用することができる粉末上に配置すべき運搬手段を提供することができ、その際、液体は運搬手段中に含まれる。
【００５２】
これに関連して本発明は、運搬手段が孔を含むように、かつこの運搬手段の孔が液体を、好ましくは溶液および／または懸濁液の形で含むように提供することができ、その際、液体は、好ましくは、第二の製薬学的活性物質を含有する。
【００５３】
本発明の改良点は、運搬手段が少なくとも１個のローラーを、少なくとも１個の回転可能な球および／または少なくとも１個のスポンジを含むように提供し、この場合、これらは、液体を、コーティングされる医療用インプラント表面に運搬するために使用することができる。これは、使用される液体の量を減少させ、かつ液体の主要量と粉末との不注意による混合を防止することを可能にする。
【００５４】
特に好ましい改良点によれば、本発明は、調製すべきコーティングが製薬学的に活性の用量を含む程度に、粉末、および好ましくはさらに液体が、抗菌薬および／または有機性防腐薬を含有するよう提供する。
【００５５】
さらに本発明は、真空源と接続することができ、かつ好ましくは、ワイパーと粉末との間に配置することができる真空接続部を含む装置を提供することができる。さらにこれは、適切である場合には、粉末の任意の残余物および液滴の吸引により、医薬製剤を介する手術室の汚染が生じないよう保証することができる。
【００５６】
本発明によれば、液体を適用するための運搬装置を有する本発明による装置は、容器および／またはワイパーが好ましくは疎水性材料から製造され、かつ運搬装置が好ましくは親水性材料から製造されるように提供することができる。好ましくは、液体に関して医薬製剤の水性溶液および／または懸濁液を使用する。運搬手段が、親水性材料、水性溶液および／または懸濁液から製造される場合には、好ましくは、容器およびワイパーの疎水性表面上ではなくむしろ多孔質の親水性材料中に配置する。この挙動は、水性溶液および／または懸濁液で予め満たされたコーティング装置が、前記水性溶液または懸濁液の最も少ない量であってもなんとか運転でき、かつなおも確実なコーティングを可能にする。
【００５７】
さらに本発明は、生体適合性のエラストマー、熱可塑性材料および／または金属箔であるか、あるいは金属エラストマーの組合せまたは金属プラスチックの組合せから製造される複合材料から製造されるワイパーを提供することができる。
【００５８】
さらに本発明は、容器の中心に対して放射状であるよう配置されるブリストル（bristles）を含有する環としてのワイパーを提供することができる。前記ブリストルは、プラスチック材料から製造することができ、それによって、ブリストルの機械的安定性および取り付けは、可能である場合には、前記ブリストルが分解しないかまたは脱着しない程度の十分な強度である。
【００５９】
改良点によれば、本発明は、ワイパーを、弾性の接続手段により容器に対して接続される回転可能または回転不能なローラーおよび／または球の形で提供する。前記構造は、過剰量の粉末、および適切である場合には過剰量の液体を、特に簡単に拭き取ることを可能にする。
【００６０】
本発明によれば、装置は、ＯＲスタッフが簡単に装置を開放する必要がある程度に、薬剤の粉末、溶液および／または懸濁液で予め充填することができ、かつこれによって、瞬時にインプラントのコーティングを実施することができる。これに関連して、前記コーティングのための消費時間は、数秒の範囲であることが有利であり、かつこれによって貴重なＯＲ時間を削減することができる。
【００６１】
代替的に、粉末での充填および／または薬剤の溶液または懸濁液の注入により、まさにＯＲ中で、１種またはそれ以上の医薬製剤で予め充填されていない装置を提供することも適している。抗菌薬コーティングの場合には、これは、存在する耐性の状態に基づいて抗菌薬および抗菌薬の組合せの適切な選択を可能にし、かつこれによって、コーティングが抗菌薬感受性のパターンに適合することを保証する。
【００６２】
さらに、コーティングが、手術中で時間の遅延なしに実施することができる程度に、手術前に、各病院の薬局で、予めの充填のない装置を、薬剤の適した溶液または懸濁液で充填することも適している。
【００６３】
使用することができる製薬学的活性物質の例は、抗菌薬、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの組合せを含む。
【００６４】
本発明によれば、抗菌薬の水性溶液、好ましくは１０．０〜８８．０質量％の硫酸ゲンタマイシンを有する硫酸ゲンタマイシン水性溶液を液体として提供することができ、その際、７５．０〜８０．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する硫酸ゲンタマイシン溶液は特に好ましい。前記硫酸ゲンタマイシン溶液は、油性−粘性のコンシステンシーを有し、かつ金属表面に対して極めて良好に付着する。さらに、通常の製薬学的安定化剤が、硫酸ゲンタマイシン溶液中に存在していてもよい。
【００６５】
さらに本発明の範囲は、他のアミノグリコシド系抗菌薬、たとえば硫酸トブラマイシン、硫酸アミカシン、硫酸ネチルミシン、および硫酸シソマイシンの水性溶液の使用を含む。さらに、バンコマイシン、ダルババンシン、ラモプラニン、ダプトマイシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、および／またはリンコマイシンの水性溶液の使用も適している。種々の抗菌薬の溶液の組合せの使用は、さらに本発明の範囲内に含まれる。例は、硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ダプトマイシンと硫酸ゲンタマイシンのとの２種の抗菌薬の組合せ、および硫酸ゲンタマイシンとクリンダマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ならびに硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンと塩酸クリンダマイシンとの３種の抗菌薬の組合せを含む。さらに、抗菌薬の溶液の代わりに防腐薬の溶液を使用することも適している。例は、クロロヘキシジングルコネート、オクテニジン二塩酸塩またはポリヘキサニドの溶液を含む。
【００６６】
さらに本発明の範囲は、溶剤として、有機溶剤、有機溶剤の組合せ、または有機溶剤と水との組合せを含む、抗菌薬および防腐薬の溶液の使用も含む。
【００６７】
これは、たとえば、水溶性に乏しい抗菌薬の塩、たとえばラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、およびステアリン酸塩も同様に使用することを可能にする。さらに、水溶性に乏しい抗菌薬または抗菌薬の塩を、水性懸濁液の形で使用することもできる。
【００６８】
本発明によれば、骨成長促進物質としての粉末は、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、硫酸カルシウム半水塩、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム無水物、抗菌薬粉末、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの混合物から成る群から選択された、少なくとも１種の化合物を含む。さらにこの粉末は、ワイパーからインプラント表面に運搬される医薬製剤と、水溶性に乏しい錯体または塩を形成する錯化剤または塩を含有する。したがって粉末は、たとえばゲンタマイシンまたは他のカチオン性抗菌薬と、水溶性に乏しい錯体を形成するテイコプラニンを含有していてもよい。たとえば、この粉末は、脂肪酸または硫酸アルキルのＮ−メチルグルコアンモニウム塩を含有することも適しており、この場合、この塩は、相互の塩交換により、カチオン性抗菌薬の水性溶液に暴露する際に、抗菌薬の水溶性に乏しい脂肪酸塩または硫酸アルキルを形成することができるものである。この手段は、医薬製剤、特に抗菌剤の水溶性に乏しい錯体または塩を、インプラント表面に塗布することを可能にする。
【００６９】
反応性無機粉末、たとえば、非晶質のリン酸四カルシウムおよび硫酸カルシウム半水塩から製造されたリン酸カルシウムの使用は特に有利であり、これは、水の存在下で硬化するものである。したがって、安定なコーティングを形成するのに適している。たとえば、硫酸カルシウム半水塩を粉末として、核化剤としての少量の硫酸カルシウム二水和物、および促進剤としての硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムを硫酸カルシウム半水塩に添加することによって、ほんの数秒内での硬化を達成することができる。さらに、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、およびリン酸四カルシウムの使用もこの場合、水性の酸、特にリンゴ酸、酒石酸、およびクエン酸の水性溶液の影響に暴露する際には、ほんの数秒内で硬化するので有利である。
【００７０】
さらに本発明の範囲は、薬剤または医薬品としての装置の提供も含む。
【００７１】
本発明による装置と医療用インプラントとの組合せも同様に提供することができる。前記組合せは、この装置およびインプラントにより形成され、それによって、前記組合せは０．１秒最小運転寿命を有する。この組合せは、コーティングプロセス中で生じる。
【００７２】
本発明は、医療用インプラントのコーティングのために使用される粉末が、インプラントを粉末中に簡単に含浸することにより、その使用直前であっても、医療用インプラントに適用することができるという驚異的な発見に基づくものである。したがって簡単な方法および装置は、同様にＯＲエリア中での使用適性を保証する。
【００７３】
この研究は、電気化学的方法により金属ベースの塊に塗布された、十分に分解可能なバイオアクティブ層の高い効率を実証するものである。動物試験および臨床試験の分析は、高い溶解性を有するリン酸カルシウム層の迅速かつ完全な分解にもかかわらず、インプラント表面における確実な骨性統合挙動を実証する。
【００７４】
したがって、迅速な溶解可能なリン酸カルシウム層は、良好な臨床的結果を導きうる。したがって、インプラント表面上での長期安定性を備えたコーティングは要求されない。
【００７５】
当初の抗菌的保護に関して、インプラント表面で１種またはそれ以上の抗菌薬の十分に高い濃度を２４〜７２時間に亘って保つことは十分である。したがって、医療用インプラントの十分な一時的な局所的抗菌的保護は、簡単な水溶性抗菌薬を液体中に局所的に導入する際であっても獲得することができる。
【００７６】
微細な粉末は、電気的干渉の結果として、純粋な金属性のインプラントであってさえもわずかな程度に付着する。粉末中への含浸後に医療用インプラント上に残存するダスト層は、挿入された医療用インプラントの領域中で、骨基質の成長の改善を獲得するのにすでに十分であってもよい。粉末のより厚い層は、液体での医療用インプラントの最初のコーティングにより製造することができる。有利には、コーティングのために使用される液体はさらに、液体に含まれる抗菌薬または他の水溶性の製薬学的活性物質の医療用インプラントへの塗布に良好に適している。このようにして製造されたコーティングは、多数の異なる物質を含有することができる。前記物質は、インプラントの挿入直前に塗布するので、一定の時間を超えて互いに干渉しあうことで長期に亘っては粉末または液体と容易には混和しない物質であっても、粉末および液体と混合することができる。
【００７７】
したがって、医療用インプラントのコーティングはむしろその製造中よりもより簡単であり、さらにその挿入直前にもコーティングすることができる。これは同様に、かなり短時間で作用するコーティングの使用を可能にする。
【００７８】
本発明は、以下２つの概略図において例証することができるが、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明による装置の断面図
【図２】本発明による装置の透視図
【００８０】
図１は、本発明による装置１の断面を概略的に示す。装置１は、容器４をその上部が開放されたタンクの形で含む。容器４の側壁は円筒状であり、かつやや肉厚である。ワイパー６は容器４内部で、開口部すぐ下の開口領域に配置され、かつ開口部を閉じる。
【００８１】
容器４の床および側壁およびワイパー６は疎水性材料から製造されるか、あるいは疎水性の層でコーティングされている。ワイパー６の中心から、ワイパー６は８つの方向に切り目（slitte）または刻み目をいれる。
【００８２】
８個の切り目／刻み目（示していない）は、容器４の側壁には全く到達しておらず、ワイパー６を介して医療用インプラントの導入が可能であることを意味する。このようにしてワイパー６は、医療用インプラントを出し入れする際にこれを拭き取る８個の軟質のセグメントを有し、これは、前記セグメントがインプラント表面上をさっと通過することを意味する。これは、ワイパー６が医療用インプラントのほぼ全表面をさっと通過し、したがって特に引き抜く場合には医療用インプラントを拭き取る。
【００８３】
同様に切り目が入れられた運搬手段８は、容器４内部に配置される。運搬手段８は、軟質の多孔質材料、たとえばスポンジから製造される。運搬手段８は、抗菌薬を含有する水性溶液で飽和される。この材料は親水性である。これは、水性液体を吸い上げることができることを保証する。容器４およびワイパー６が疎水特性を有することにより、水性液体は運搬手段８中に配置される。
【００８４】
ワイパー６は、容器４内部の開口部領域中に配置されたブラケットリング１０により支持される。同様に、運搬手段８は、第２のブラケットリング１２により支持される。過剰量の水性液体を取り上げることが可能な受け溝は、第２のブラケットリング１２中に提供することができる。これは、圧力が運搬手段８に適用される場合、すなわち、運搬手段８が絞り出される場合には、運搬手段８中に含まれる液体が、容器４中の運搬手段８よりも下方の領域中に流れることを防止する。その後に、ブラケットリング１２中に保持される液体の一部分を、運搬手段８をほぐすことにより再度吸い上げることができ、かつそれによって次の塗布が可能になる。
【００８５】
膜１４は、容器４中の運搬手段８の下方に配置され、かつ第３のブラケットリング１６により、容器４の床と平行に取り付ける。膜１４は、外部からの汚染および運搬手段８中に含まれる液体の滴が膜１４の下の領域中に浸透することができない程度に密閉するように容器４を閉じる。製薬学的活性物質または骨成長促進物質を含有する粉末１８は、容器４中の膜１４下方に含まれる。骨成長促進物質は、たとえば硫酸カルシウム半水塩、硫酸カルシウム二水和物および硫酸アンモニウムからなる混合物であってもよいか、あるいはリン酸カルシウムであってもよい。これに関連して、粉末１８の粒径は、コーティングすべきインプラントを効果的にコーティングし、かつ生体における製薬学的活性物質または骨成長促進物質の使用適性を保証するために、８０μｍ未満であってもよい。
【００８６】
示された装置１は、本発明による方法を実施するために使用することができる。運搬手段８を、少なくとも１種の使用される製薬学的活性物質を含有する水性溶液で浸漬して、医療用インプラントをコーティングする。運搬手段８は、接続部（示していない）を介して液体で浸漬することができる。代替的に、運搬手段８を、ワイパー６により作業されるシリンジを用いて充填することができる。
【００８７】
医療用インプラント（示していない）を、ワイパー６を介して運搬手段８と接するように押し込む。医療用インプラントを介して運搬手段８に及ぶ圧力によって、医療用インプラントは、この目的のためにデザインされた割れ目を介して運搬手段８に押し当てられるのみならず、さらに運搬手段８の孔中に含まれる液体が運搬手段８から押出され、かつ医療用インプラント表面に塗布される。
【００８８】
引き続いて、液体でコーティングされた医療用インプラントは、粉末１８を外部の影響から保護する、その下の膜１６を穿孔する。その後に、この医療用インプラントを、粉末１８中に含浸させる。医療用インプラント表面上の液体フィルムは、粉末１８とインプラント表面との良好な付着を生じさせる。
【００８９】
医療用インプラント表面を粉末１８で被覆するやいなや、この医療用インプラントを容器４から引き出す。医療用インプラントのコーティングした表面を、このプロセスにおいて運搬手段８およびワイパー６を通過させて引き出す。このようにして過剰量の粉末１８および過剰量の液体を、医療用インプラント表面から拭き取る。容器４から引き抜かれた医療用インプラントをその後にコーティングするが、しかしながらもはやしたたり落ちることはなく、かつダストを放出することはない。さらに、コーンの外被として提供され、かつその先端部がワイパー６の方向に示す運搬手段８の勾配は、液体が飛び散るのを防ぐ。これらの手段は、液体および粉末１８による周囲環境の汚染を防止する。粉末１８および液体でコーティングされた医療用インプラントはその後に、手術での使用に提供される。
【００９０】
コーティング装置１は、ポリプロピレンから製造され、２５ｃｍの高さおよび６ｃｍの直径を有する。さらにワイパー６は、ポリプロピレンから成る。運搬手段８は、ディスク形状のエラストマースポンジ（ポリウレタンスポンジ）であり、かつ膜１４は、アルミニウムコンパウンドフィルムから製造される。ワイパー１６のブラケットリング１０、１２、１６、運搬手段８、および膜１４はそれぞれ、ポリプロピレンから製造される。ポリプロピレンリング１０、１２、１６は、プレス嵌めにより、容器４の内部領域にプレスされる。その使用前に、容器４の開口部を閉じるアルミニウムコンパウンドフィルム（示していない）により、微生物の侵入を防ぐよう閉じる。
【００９１】
図２は、本発明による方法のための、本発明による第２の装置２１の透視図を示す。この装置２１は、容器２４、ならびに容器２４をその中間部分の円形の開口部を除いてその上部においてほぼ完全に閉じるワイパー２６を含む。軟質のワイパー２６は、６個の切り目２７または刻み目２７を有し、これは、ワイパー２６の上部と容器２４の内部に面したワイパー２６の下部とを、医療用インプラント（示されていない）が、この状態で折り重なる切り目２７に沿ってワイパー２６を介して容器２４の内部に導入できる程度につなぐものである。
【００９２】
容器２４の内部に粉末が配置され（示されていない）、容器２４中に挿入される医療用インプラントを粉末中に含浸するか、あるいは粉末上でプレスすることができる。容器２４中の粉末の汚染を防止するために、粉末は、容器２４の内部に配置され、かつ医療用インプラントにより穿孔される膜（示されていない）により覆うことができる。ワイパー２６は、医療用インプラントが容器２４から引き抜かれる場合に、医療用インプラント表面から過剰量の粉末を拭き取ることを保証する。
【００９３】
本発明によれば、通常のツバイミューラー型（Zweymueller）股関節エンドプロテーゼをステム遠位に対して、粉末および液体、あるいは粉末のみで充填された装置１、２１中に簡単に挿入することができ、かつその後、再度瞬時に引き抜くことができる。このようにして、ツバイミューラー型股関節エンドプロテーゼは粉末コーティングで加工され、かつ適切である場合には、さらにステム表面で液体フィルムで加工される。粉末および液体の双方を使用する場合には、ツバイミューラー型股関節エンドプロテーゼは、ステム表面で最大３０秒以内に硬化し、表面に対して付着するホワイトコーティングを有する。このようにして股関節エンドプロテーゼは手術中に要時調製される。
【実施例】
【００９４】
本発明による方法のための粉末および液体の保護の例、ならびに本発明による装置のもう一つの例は、以下のようにして例証される。
【００９５】
例１：本発明による装置：
膜により閉じられる容器を、１５０ｇの硫酸カルシウム半水塩（ふるい画分＜６４μｍ）、１５．０ｇの硫酸カルシウム二水和物（ふるい画分＜６４μｍ）および１．５ｇの硫酸アンモニウム（ふるい画分＜６４μｍ）の粉末混合物で充填する。
【００９６】
例２：本発明による装置：
例１からの容器を、１００ｇの硫酸カルシウム半水塩（ふるい画分＜６４μｍ）、５０．０ｇの炭酸カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）、１５．０ｇの硫酸カルシウム二水和物（ふるい画分＜６４μｍ）および１．５ｇの硫酸アンモニウムからなる粉末混合物で充填する。
【００９７】
例３：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのβ−リン酸三カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【００９８】
例４：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのα−リン酸三カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【００９９】
例５：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのα−リン酸四カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【０１００】
例６：硫酸ゲンタマイシンを含有するコーティング溶液の製造：
全部で１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温での攪拌後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。このようにして医療用インプラントをコーティングするための液体として、硫酸ゲンタマイシンを含有するコーティング溶液が得られた。
【０１０１】
例７：硫酸ゲンタマイシンおよび塩酸クリンダマイシンから成る２成分の組合せを含有するコーティング溶液の製造：
全部で１２．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの塩酸クリンダマイシン（Sigma-Aldrich）および４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。室温で２４時間に亘るマグネットステーラーを用いての攪拌後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０２】
例８：硫酸ゲンタマイシン、塩酸クリンダマイシン、および塩酸バンコマイシンとの３成分の組合せを含有するコーティング溶液の製造：
全部で４．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）、４．０ｇの塩酸クリンダマイシン（Sigma-Aldrich）、および４．０ｇの塩酸バンコマイシン（Sigma-Aldrich）を、８．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に、室温で混合した。マグネットステーラーを用いての２４時間に亘って室温での攪拌後に、粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０３】
例９：硫酸ゲンタマイシンおよびリンゴ酸含有コーティング溶液の製造：
全部で１００ｍｇのリンゴ酸および１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温で攪拌した後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０４】
例１０：硫酸ゲンタマイシンおよびクエン酸を含有するコーティング溶液の製造：
全部で１００ｍｇのクエン酸および１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温で攪拌した後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０５】
例１１−１５：骨成長促進物質を含有する粉末ならびに製薬学的活性物質を含有する運搬手段を含む、本発明による装置の製造：
例１からの容器は、当初から、弾性変形可能な運搬手段を備えていた。その後に、常用の１０ｍｌのプラスチックシリンジを使用して、例６〜１０のコーティング溶液をそれぞれ５ｍｌまで引き抜き、かつこの充填されたプラスチックシリングを使用して、相当する薬剤の溶液４ｍｌを、装置の多孔質の運搬手段上に噴霧した。このようにして薬剤溶液を、多孔質の運搬手段を介して吸い上げた。
【０１０６】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲、図面および実施例において開示された発明の特徴は、単独および任意の組合せの双方で、本発明の種々の実施態様を具現化するために本質的なものであってもよい。
【符号の説明】
【０１０７】
１、１２ 装置、 ４、２４ 容器、 ６、２６ ワイパー、 ８ 運搬手段、 １０、１２、１６、３０ ブラケットリング、 １４ 膜、 １８ 粉末、 ２７ 切り目／刻み目
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用インプラント、好ましくは人工関節または関節固定器具の少なくとも一部分を塗装するための方法に関する。
【０００２】
さらに本発明は、医療用インプラントの少なくとも一部分を、前記方法によって塗装するための装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療用インプラントの医薬製剤での被覆は、近年、益々注目されている。インプラント材料表面の抗菌的保護は、これに関するコーティング方法の中心的な適用例である。骨性統合改善目的のため、セメントレス医療用インプラントの表面適合性の改善は、もう一つの重要な適用例である。
【０００４】
関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料のインプラント手術のいずれも、微生物汚染の一定のリスクを伴う。インプラント表面上の微生物性病原体の十分なコロニー形成は、術後の骨炎／骨髄炎の発症を招きうる。骨炎／骨髄炎は、患者にとって深刻な合併症である上に相当のコストを伴う。
【０００５】
ゲンタマイシンでドープされたＰＭＭＡ骨セメントは、セメント固定された関節のエンドプロテーゼを用いる臨床的使用において１０年に亘り多くの成功をおさめてきた。骨セメント中に含まれる広範性の抗菌薬ゲンタマイシンは、骨セメント表面を効果的に細菌感染から保護する。
【０００６】
セメントレスの関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料に関して、さらにインプラント表面の局所的抗菌的保護を獲得するための数多くの試みが提案されている。
【０００７】
たとえば、水溶性に乏しい抗菌薬の塩の使用が、いくつかの文献に記載されている。たとえばEP 0623 349A1、EP 1470829A1、EP 1374923A2、DE 101 42 465 A1およびDE 44 04 018 A1をこの内容において引用することができる。前記の水溶性に乏しい塩は、体液の作用により、その中に含まれる抗菌薬を放出しながら溶解する。この薬剤の長期に亘る放出は有利である。しかしながら、前記の塩の手間のかかる製造が欠点である。
【０００８】
代替的に、水溶性の抗菌薬の塩を使用することも可能である。これは、インプラント表面上に抗菌薬を固定することに関する問題を伴う。
【０００９】
従来示されている塗料の多くは、好ましくは、工業的条件下でコーティングされたインプラントの製造を意図している。これは、前記インプラントの工業的コーティングが、大規模での使用に関連して２、３の薬剤のみを含むことができることを意味し、それによって工業的製造が十分に大きい流量により経済的であることを保証することができる。
【００１０】
特に抗菌薬コーティングの場合には、増加する耐性菌の問題および多剤耐性病原菌、たとえばＭＲＳＡおよびＭＲＳＥの確実に増加する発現を考慮して、一段階または二段階の腐敗性関節エンドプロテーゼ置換術における再生されたプロテーゼのコーティングのために、特に近くの微生物に適合する抗菌薬または抗菌薬の組合せを使用することは重要であり、それによってインプラント表面の当初からの抗菌的保護を効果的に保証する。
【００１１】
これは、医療用インプラントのコーティングのための方法が、かなり手間がかかるという欠点を有する。不確定な短期間の適用には適していない。したがって、種々のシナリオは、種々の患者の要求を満たすために、種々のコーティングされた医療用インプラントのストックを保管する必要がある。これは、高価なストックの保管を必要とし、かつ特別な場合のために一般的でない混合を妨げる。
【００１２】
一般に、セメントレスの関節エンドプロテーゼはチタン合金から製造され、かつ通常は粗面化された（たとえば、サンドブラストによるもの）か、あるいは構造化され、かつ多孔質の表面を有し、それによって骨組織の統合を改善するものである。このようにして使用された合金は、保証された医療的安定性および保全性を提供する。この理由から、骨組織に対するインプラント表面の相溶性を改善する試みがなされた。ヒト骨組織の無機相は、カーボネートアパタイト／ヒドロキシルアパタイトによって提供される。したがって、医療用インプラント表面の相溶性を改善するための主な力点は、リン酸カルシウム層の形成である。
【００１３】
広範囲の方法（熱射出法、電気化学的堆積法、ゾルゲル技術、イオンビームスパッタ法、レーザー切除）は、骨組織の接触部位（股関節、膝関節、肩関節のエンドプロテーゼ）における表面相溶性を改善するための試みにおいて使用されている。これまで、工業的規模において、プラズマスプレー法（De Groot ら：Plasma-sprayed coating of calcium phosphate. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, Boston, 1990; De Grootら：Chemistry of calcium phosphate bioceramics. CRC Hand-book of bioactive ceramics, 2, 1996, 3-16: WO 2009/062671 A2）およびリン酸カルシウム層の電気化学的堆積法（BanおよびMaruno: Morphology and microstructure of electrochemically deposited calcium phosphates in a modified simulated body fluid. Biomaterials, 19, 1998, 1245-1253.: DE 4431862 A1; WO2009/147045 A1; CN 101485901 A; CN 101406711A; WO 2007/147246 A1; US 2006/134160 A1; WO 2004/ 098436 A2; WO 2004/024201 A2; EP 1264 606 A1; EP 0232 791 A2）のみが確立されている。刊行物US 2002/110541 A1、US 5807567 A、US2002/197315 A1、US6652887 B1、US 5756127 A およびUS 5614206 Aは、本質的にα−およびβ−リン酸カルシウムの混合物から成る骨置換材料を記載しており、かつ、医薬製剤の「薬物輸送」系としての使用のためにデザインされている。
【００１４】
しかしながら、長期に亘る臨床的研究は、一般には長期に亘って安定であると考えられてきたプラズマスプレーされたリン酸カルシウム層が、その生物学的環境下において部分的に崩壊することを示した。これは、骨組織周囲との境界における相変異のみならず、さらにプラズマスプレー法が、リン酸カルシウム層の結晶質成分のほとんどのカプセル化および／または剥離を招き、かつそれによって妨害粒子を生じた。
【００１５】
すべての電気化学的堆積法に共通するもう一つの欠点は、これまでは、関節のエンドプロテーゼに前記リン酸カルシウム層をコーティングすることを可能にするために、相当の設備および時間的労力が必要とされてきたことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】EP 0623 349A1
【特許文献２】EP 1470829A1
【特許文献３】EP 1374923A2
【特許文献４】DE 101 42 465 A1
【特許文献５】DE 44 04 018 A1
【特許文献６】WO 2009/062671 A2
【特許文献７】DE 4431862 A1
【特許文献８】WO2009/147045 A1
【特許文献９】CN 101485901 A
【特許文献１０】CN 101406711A
【特許文献１１】WO 2007/147246 A1
【特許文献１２】US 2006/134160 A1
【特許文献１３】WO 2004/ 098436 A2
【特許文献１４】WO 2004/024201 A2
【特許文献１５】EP 1264 606 A1
【特許文献１６】EP 0232 791 A2
【特許文献１７】US 2002/110541 A1
【特許文献１８】US 5807567 A
【特許文献１９】US2002/197315 A1
【特許文献２０】US6652887 B1
【特許文献２１】US 5756127 A
【特許文献２２】US 5614206 A
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】De Groot ら：Plasma-sprayed coating of calcium phosphate. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, Boston, 1990
【非特許文献２】De Grootら：Chemistry of calcium phosphate bioceramics. CRC Hand-book of bioactive ceramics, 2, 1996, 3-16
【非特許文献３】BanおよびMaruno: Morphology and microstructure of electrochemically deposited calcium phosphates in a modified simulated body fluid. Biomaterials, 19, 1998, 1245-1253
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の課題は、従来技術における前記欠点を解消するものである。特に、進行中の手術（ongoing surgery; ＯＲ）を妨害することなしに医療用プロテーゼをコーティングするために使用することができるといった目的のために、単純かつ簡単な方法および装置を提供すべきである。同一の方法および同一の装置を用いて、可能なかぎり多くの異なる医療用インプラントを塗布することを可能にすることが狙いである。さらに、この方法および装置は、医学的要求、特に患者に適した治療法に適用するように変更可能に使用することが望ましい。手術室において要求される清浄度は、考慮すべきもう一つの要因である。
【００１９】
さらに本発明の課題は、可能な単純であり、かつ進行中の手術の間にＯＲスタッフにより使用することができるコーティング方法を開発することであり、その際、最も少ないコストで、任意の製造手段から極めて異なるインプラントを医薬製剤でコーティングする。さらに本発明の課題は、可能な限り少ない労力で、ＯＲ条件下で、ＯＲスタッフがインプラントのコーティングを可能にする簡単なコーティングを開発することである。さらにこの装置は、コーティング製造からの過剰量の材料がＯＲ領域を汚染しえない可能な範囲でデザインされるべきである。もう一つの課題は、この装置が、特に、セメントレスの関節のエンドプロテーゼおよび骨接合材料のコーティングに適していることが望ましいことである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の課題は、コーティングされる表面を有する医療用インプラントを提供し、かつこのコーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性成分および／または１種の骨成長促進物質を含有する粉末と接触させ、それにより粉末が、接触を介して医療用インプラント表面に運搬され、かつ粉末の少なくとも一部分が、接触後にコーティングされる表面に付着することにより解決された。好ましくは、接触は、コーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含む粉末に含浸させるか、あるいは前記粉末上にプレスするように行い、それにより含浸またはプレスされる粉末を医療用インプラント表面に運搬し、かつコーティングされる表面をその後に粉末から引き抜くか、あるいは圧力を放出し、それにより粉末の少なくとも一部分がコーティングされる表面に付着する。
【００２１】
本発明による方法は、医療用インプラントを挿入する前に実施する。したがって、当該方法は"ex vivo"で実施する。
【００２２】
本発明によれば、製薬学的活性成分とは、製薬学的に有効な手段であるか、あるいは薬理学的効果を有する手段ならびに薬理学的効果をサポートするか、またはその他生体の自己治癒力（self-healing forces）をサポートする手段を意味するものとして理解することができる。この例は、抗菌薬、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの組合せである。
【００２３】
好ましい実施態様によれば、粉末との接触は、粉末への含浸または粉末上へのプレスを介して実施する。本発明によれば、含浸は、多量の粉末中に含浸する意味のみではないと理解されるべきである。用語「プレス」とは、本発明の範囲内において、たとえば、粉末を、コーティングされる医療用インプラントのように成形された表面に、粉末のまさに薄い層が提供される程度に配置することを意味する。医療用インプラントに対するプレスは、粉末の医療用インプラントへのほぼ完璧な運搬を導く。
【００２４】
さらに本発明の範囲は、コーティングされるインプラントを装置に導入し、かつ、適切な場合には、この装置から反復的に引き抜くことを含む。
【００２５】
さらに本発明は、セメントレスの股関節エンドプロテーゼ、肩関節エンドプロテーゼ、肘関節エンドプロテーゼ、骨髄内爪（marrow nails）および骨接合プレートから選択される、コーティングされる医療用インプラントを提供することができる。
【００２６】
特に有利な改良点によれば、本発明は、コーティングされる医療用インプラント表面を、粉末と接触させる前に、好ましくは粉末中に含浸させるか、あるいは粉末上にプレスする前に液体と接触させ、好ましくは液体中に含浸させるか、あるいは液体で塗装または湿潤させることを提供することができる。粉末は、乾燥した医療用インプラントよりも液体で湿潤させた医療用インプラントに対してより良好に付着することができる。さらに液体は、製薬学的活性物質を含有することもできる。
【００２７】
これに関連して、本発明の範囲はさらに、液体が抗菌薬の水性溶液、好ましくは、１０．０〜８８．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する水性硫酸ゲンタマイシン溶液を含む液体を使用することを提供することができ、その際、特に好ましくは、７５．０〜８０．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する硫酸ゲンタマイシン溶液を使用する。前記硫酸ゲンタマイシン溶液は、油性〜粘性のコンシステンシーを有し、かつ金属表面に対して極めて良好に付着する。
【００２８】
これに関連して、本発明はさらに、通常の製薬学的安定化剤が、硫酸ゲンタマイシン溶液中に含まれることを提供することができる。これらは、耐久性を改善し、かつそれによって適用される液体の使用性能をも改善する。
【００２９】
さらに本発明は、他のアミノグリコシド系抗菌薬溶液、たとえば硫酸トブラマイシン、硫酸アミカシン、硫酸ネチルマイシン、および硫酸シソマイシンの水性溶液を、液体または液体成分として使用することを提供することができる。さらに、バンコマイシン、ダルババンシン、ラモプラニン、ダプトマイシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、およびリンコマイシンの水性溶液の使用も適している。
【００３０】
さらに、本発明の範囲は、液体として異なる抗菌薬の溶液の組合せを使用することを提供することができる。例は、硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ダプトマイシンと硫酸ゲンタマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、および硫酸ゲンタマイシンとクリンダマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ならびに硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンと塩酸クリンダマイシンとの３種の抗菌薬の組合せを含む。
【００３１】
さらに本発明は、液体として使用すべき防腐薬溶液、特にクロロヘキシジンジグルコネート、オクテニジン二塩酸塩、およびポリヘキサニドの溶液を提供することができる。
【００３２】
これに関連して、本発明による方法は、医療用インプラントが弾性変形可能な運搬手段によりさっと通過することを特徴とすることができ、その際、液体、好ましくは少なくとも１種の製薬学的活性物質を含む液体を、この運搬手段からコーティングされる医療用インプラントに運搬し、それと同時にこの運搬手段によりさっと通過する。弾性変形可能な運搬手段を用いて達成されるのは、運搬手段により適用された液体がさらに広範囲に拡げるよう不規則に成形された医療用インプラント上に塗布することができることである。運搬手段がさらに多孔質であることは好ましく、それによって、液体が運搬手段の孔中に貯蔵される。したがって、運搬手段は、粉末中に液体が滴り落ちることなしに、粉末上に配置することができる。これは、特に、粉末を覆うための膜との組合せにおいて有利である。
【００３３】
本発明による方法のもう一つの改良点は、開口部を有する容器中に供給される粉末を提供できることであり、それによって、医療用インプラントは、開口部を介して導入されて、コーティングされる表面をコーティングする。
【００３４】
これに関連して、本発明は、容器中に導入される医療用インプラントを提供することができ、その際、粉末と接触する前に、好ましくは粉末中に含浸されるか、あるいは粉末上にプレスされる前に、粉末を配置し、かつ粉末を医療用インプラントに運搬した後に容器から引き抜く。前記２つの手段によって、当該方法は異なる位置においても使用することが容易であり、それというのも、使用される装置の運搬が容易であるためである。
【００３５】
さらに本発明は、医療用インプラントを膜を介して押し出すか、あるいは医療用インプラントと粉末が接触する前に膜を開放し、それによって、膜が粉末の少なくとも一部分を覆い、好ましくは、膜は容器中において粉末の全ての部分を覆う。この膜は、粉末がその使用前に汚染されるのを防ぐ。膜の穿孔は、保護膜をその使用直前にのみ開放することを可能にする。この目的のために、膜の構造は、膜の断片またはその他の部分が粉末中に入り込むものでもなければ、医療用インプラントと付着するものでもない程度であることが望まれる。
【００３６】
本発明による方法のもう一つの改良点は、治療モデルに適合する粉末を提供することができることである。
【００３７】
さらに本発明は、治療モデルに適合した抗菌薬または抗菌薬の混合物を、粉末中に導入することを提供する。これらの２つの手段は、それぞれの患者の実際の治療モデルを個人的に適合させることを可能にする。
【００３８】
本発明のために特に好ましいのは、運搬された粉末の一部を拭き取ることを提供することであり、特に、医療用インプラントを容器から引き抜く際に、好ましくはこの目的のためにデザインされたワイパーで行う。これは、周囲環境、すなわち特にＯＲエリアの粉末、および適切である場合には液体による汚染を回避するか、あるいは少なくとも減少させることができる。これは、殊に、抗菌薬の使用の際に有利であり、それというのも、ＯＲエリアにおける耐性菌の発生を回避することができるためである。
【００３９】
さらに本発明は、医療用インプラント表面の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％がコーティングされていることを提供することができる。
【００４０】
コーティングされた領域およびコーティングの完成度を明確にするために、本発明は、粉末を着色されたものであってよく、これによって、医療用インプラントのコーティングされた領域が色により同定することができる。
【００４１】
これに関連して、本発明は、コーティングされた領域のコーティングの完成度を、前記着色によって試験することができる。
【００４２】
さらに本発明は、コーティングされる医療用インプラント表面の完全なコーティングを得るためにしばしば要求される反復的方法を提供することができる。特に、液体の着色および前記着色によるコーティングの完成度の評価に関して、これは、本発明によれば、十分にコーティングされた医療用インプラントを生じさせるために有利である。
【００４３】
本発明のもう一つの改良点は、医療用インプラントの完全なコーティングを得るために、空気流により粉末を巻き上げることを提供する。これに関連して、インプラントが挿入された容器を早期に閉じるか、および／または密閉することが有利であってもよい。これは、この目的のためにデザインされた蓋により実施することができる。
【００４４】
さらに本発明は、インプラントを含む容器の簡単な振とうを提供することができる。
【００４５】
さらに本発明の課題は、前記方法を用いて、医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための装置によって解決され、その際、前記装置は、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含有する粉末を、医療用インプラントと接触した場合、好ましくは医療用インプラントを含浸またはプレスした場合に、粉末を医療用インプラントに運搬することができるように含む。
【００４６】
これに関連して、本発明は、医療用インプラントを出し入れするための開口部を含む容器中に配置すべき粉末を提供することができる。
【００４７】
さらに本発明は、プルオフ型の（pull-off）蓋により閉じられる開口部を提供することができる。これは、容器内部の汚染を回避することを可能にする。
【００４８】
本発明の特に有利な改良点は、好ましくは開口部領域中、特に開口部と粉末との間に配置されたワイパーを含む装置を提供することができる。
【００４９】
これに関連して、本発明は、円板形状であり、かつ円板の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（notch）を含むワイパーを提供することができる。このインプラントは、前記少なくとも１個の刻み目を介して装置中に導入することができる。特に、ワイパー中に形成された放射上の刻み目を有することも有利である。これは、コーティングを完了した後に、インプラントの全外周を拭き取ることを可能にし、これによって溶液または懸濁液の過剰量をコーティングされたインプラント表面から除去することを可能にする。さらに、インプラントを運搬手段から引き抜く際に生じうる粉末および／または液体の液滴または粒子の放出を効率よく防止することが可能である。これにより、手術中の汚染が大幅に回避される。
【００５０】
さらに本発明は、ワイパーを円錐体の外被部分（envelop）または半球外面のような形状とすることもでき、その際、円錐体または半球の先端部を粉末に向けられ、かつコーンまたは半球は好ましくは、ワイパー上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目を含む。
【００５１】
さらに本発明は、液体を医療用インプラントに運搬するのに使用することができる粉末上に配置すべき運搬手段を提供することができ、その際、液体は運搬手段中に含まれる。
【００５２】
これに関連して本発明は、運搬手段が孔を含むように、かつこの運搬手段の孔が液体を、好ましくは溶液および／または懸濁液の形で含むように提供することができ、その際、液体は、好ましくは、第二の製薬学的活性物質を含有する。
【００５３】
本発明の改良点は、運搬手段が少なくとも１個のローラーを、少なくとも１個の回転可能な球および／または少なくとも１個のスポンジを含むように提供し、この場合、これらは、液体を、コーティングされる医療用インプラント表面に運搬するために使用することができる。これは、使用される液体の量を減少させ、かつ液体の主要量と粉末との不注意による混合を防止することを可能にする。
【００５４】
特に好ましい改良点によれば、本発明は、調製すべきコーティングが製薬学的に活性の用量を含む程度に、粉末、および好ましくはさらに液体が、抗菌薬および／または有機性防腐薬を含有するよう提供する。
【００５５】
さらに本発明は、真空源と接続することができ、かつ好ましくは、ワイパーと粉末との間に配置することができる真空接続部を含む装置を提供することができる。さらにこれは、適切である場合には、粉末の任意の残余物および液滴の吸引により、医薬製剤を介する手術室の汚染が生じないよう保証することができる。
【００５６】
本発明によれば、液体を適用するための運搬装置を有する本発明による装置は、容器および／またはワイパーが好ましくは疎水性材料から製造され、かつ運搬装置が好ましくは親水性材料から製造されるように提供することができる。好ましくは、液体に関して医薬製剤の水性溶液および／または懸濁液を使用する。運搬手段が、親水性材料、水性溶液および／または懸濁液から製造される場合には、好ましくは、容器およびワイパーの疎水性表面上ではなくむしろ多孔質の親水性材料中に配置する。この挙動は、水性溶液および／または懸濁液で予め満たされたコーティング装置が、前記水性溶液または懸濁液の最も少ない量であってもなんとか運転でき、かつなおも確実なコーティングを可能にする。
【００５７】
さらに本発明は、生体適合性のエラストマー、熱可塑性材料および／または金属箔であるか、あるいは金属エラストマーの組合せまたは金属プラスチックの組合せから製造される複合材料から製造されるワイパーを提供することができる。
【００５８】
さらに本発明は、容器の中心に対して放射状であるよう配置されるブリストル（bristles）を含有する環としてのワイパーを提供することができる。前記ブリストルは、プラスチック材料から製造することができ、それによって、ブリストルの機械的安定性および取り付けは、可能である場合には、前記ブリストルが分解しないかまたは脱着しない程度の十分な強度である。
【００５９】
改良点によれば、本発明は、ワイパーを、弾性の接続手段により容器に対して接続される回転可能または回転不能なローラーおよび／または球の形で提供する。前記構造は、過剰量の粉末、および適切である場合には過剰量の液体を、特に簡単に拭き取ることを可能にする。
【００６０】
本発明によれば、装置は、ＯＲスタッフが簡単に装置を開放する必要がある程度に、薬剤の粉末、溶液および／または懸濁液で予め充填することができ、かつこれによって、瞬時にインプラントのコーティングを実施することができる。これに関連して、前記コーティングのための消費時間は、数秒の範囲であることが有利であり、かつこれによって貴重なＯＲ時間を削減することができる。
【００６１】
代替的に、粉末での充填および／または薬剤の溶液または懸濁液の注入により、まさにＯＲ中で、１種またはそれ以上の医薬製剤で予め充填されていない装置を提供することも適している。抗菌薬コーティングの場合には、これは、存在する耐性の状態に基づいて抗菌薬および抗菌薬の組合せの適切な選択を可能にし、かつこれによって、コーティングが抗菌薬感受性のパターンに適合することを保証する。
【００６２】
さらに、コーティングが、手術中で時間の遅延なしに実施することができる程度に、手術前に、各病院の薬局で、予めの充填のない装置を、薬剤の適した溶液または懸濁液で充填することも適している。
【００６３】
使用することができる製薬学的活性物質の例は、抗菌薬、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの組合せを含む。
【００６４】
本発明によれば、抗菌薬の水性溶液、好ましくは１０．０〜８８．０質量％の硫酸ゲンタマイシンを有する硫酸ゲンタマイシン水性溶液を液体として提供することができ、その際、７５．０〜８０．０質量％の硫酸ゲンタマイシン含量を有する硫酸ゲンタマイシン溶液は特に好ましい。前記硫酸ゲンタマイシン溶液は、油性−粘性のコンシステンシーを有し、かつ金属表面に対して極めて良好に付着する。さらに、通常の製薬学的安定化剤が、硫酸ゲンタマイシン溶液中に存在していてもよい。
【００６５】
さらに本発明の範囲は、他のアミノグリコシド系抗菌薬、たとえば硫酸トブラマイシン、硫酸アミカシン、硫酸ネチルミシン、および硫酸シソマイシンの水性溶液の使用を含む。さらに、バンコマイシン、ダルババンシン、ラモプラニン、ダプトマイシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、および／またはリンコマイシンの水性溶液の使用も適している。種々の抗菌薬の溶液の組合せの使用は、さらに本発明の範囲内に含まれる。例は、硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ダプトマイシンと硫酸ゲンタマイシンのとの２種の抗菌薬の組合せ、および硫酸ゲンタマイシンとクリンダマイシンとの２種の抗菌薬の組合せ、ならびに硫酸ゲンタマイシンと塩酸バンコマイシンと塩酸クリンダマイシンとの３種の抗菌薬の組合せを含む。さらに、抗菌薬の溶液の代わりに防腐薬の溶液を使用することも適している。例は、クロロヘキシジングルコネート、オクテニジン二塩酸塩またはポリヘキサニドの溶液を含む。
【００６６】
さらに本発明の範囲は、溶剤として、有機溶剤、有機溶剤の組合せ、または有機溶剤と水との組合せを含む、抗菌薬および防腐薬の溶液の使用も含む。
【００６７】
これは、たとえば、水溶性に乏しい抗菌薬の塩、たとえばラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、およびステアリン酸塩も同様に使用することを可能にする。さらに、水溶性に乏しい抗菌薬または抗菌薬の塩を、水性懸濁液の形で使用することもできる。
【００６８】
本発明によれば、骨成長促進物質としての粉末は、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、硫酸カルシウム半水塩、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム無水物、抗菌薬粉末、有機性防腐薬、銅塩、酸化銅、ガリウム塩、ストロンチウム塩、リチウム塩、銀塩、酸化銀、ビスホスホネート、成長因子、ステロイドホルモン、非ステロイドホルモン、止血剤、消炎薬、プラスミド、コスミド、線状ＤＮＡ、およびこれらの混合物から成る群から選択された、少なくとも１種の化合物を含む。さらにこの粉末は、ワイパーからインプラント表面に運搬される医薬製剤と、水溶性に乏しい錯体または塩を形成する錯化剤または塩を含有する。したがって粉末は、たとえばゲンタマイシンまたは他のカチオン性抗菌薬と、水溶性に乏しい錯体を形成するテイコプラニンを含有していてもよい。たとえば、この粉末は、脂肪酸または硫酸アルキルのＮ−メチルグルコアンモニウム塩を含有することも適しており、この場合、この塩は、相互の塩交換により、カチオン性抗菌薬の水性溶液に暴露する際に、抗菌薬の水溶性に乏しい脂肪酸塩または硫酸アルキルを形成することができるものである。この手段は、医薬製剤、特に抗菌剤の水溶性に乏しい錯体または塩を、インプラント表面に塗布することを可能にする。
【００６９】
反応性無機粉末、たとえば、非晶質のリン酸四カルシウムおよび硫酸カルシウム半水塩から製造されたリン酸カルシウムの使用は特に有利であり、これは、水の存在下で硬化するものである。したがって、安定なコーティングを形成するのに適している。たとえば、硫酸カルシウム半水塩を粉末として、核化剤としての少量の硫酸カルシウム二水和物、および促進剤としての硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムを硫酸カルシウム半水塩に添加することによって、ほんの数秒内での硬化を達成することができる。さらに、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、およびリン酸四カルシウムの使用もこの場合、水性の酸、特にリンゴ酸、酒石酸、およびクエン酸の水性溶液の影響に暴露する際には、ほんの数秒内で硬化するので有利である。
【００７０】
さらに本発明の範囲は、薬剤または医薬品としての装置の提供も含む。
【００７１】
本発明による装置と医療用インプラントとの組合せも同様に提供することができる。前記組合せは、この装置およびインプラントにより形成され、それによって、前記組合せは０．１秒最小運転寿命を有する。この組合せは、コーティングプロセス中で生じる。
【００７２】
本発明は、医療用インプラントのコーティングのために使用される粉末が、インプラントを粉末中に簡単に含浸することにより、その使用直前であっても、医療用インプラントに適用することができるという驚異的な発見に基づくものである。したがって簡単な方法および装置は、同様にＯＲエリア中での使用適性を保証する。
【００７３】
この研究は、電気化学的方法により金属ベースの塊に塗布された、十分に分解可能なバイオアクティブ層の高い効率を実証するものである。動物試験および臨床試験の分析は、高い溶解性を有するリン酸カルシウム層の迅速かつ完全な分解にもかかわらず、インプラント表面における確実な骨性統合挙動を実証する。
【００７４】
したがって、迅速な溶解可能なリン酸カルシウム層は、良好な臨床的結果を導きうる。したがって、インプラント表面上での長期安定性を備えたコーティングは要求されない。
【００７５】
当初の抗菌的保護に関して、インプラント表面で１種またはそれ以上の抗菌薬の十分に高い濃度を２４〜７２時間に亘って保つことは十分である。したがって、医療用インプラントの十分な一時的な局所的抗菌的保護は、簡単な水溶性抗菌薬を液体中に局所的に導入する際であっても獲得することができる。
【００７６】
微細な粉末は、電気的干渉の結果として、純粋な金属性のインプラントであってさえもわずかな程度に付着する。粉末中への含浸後に医療用インプラント上に残存するダスト層は、挿入された医療用インプラントの領域中で、骨基質の成長の改善を獲得するのにすでに十分であってもよい。粉末のより厚い層は、液体での医療用インプラントの最初のコーティングにより製造することができる。有利には、コーティングのために使用される液体はさらに、液体に含まれる抗菌薬または他の水溶性の製薬学的活性物質の医療用インプラントへの塗布に良好に適している。このようにして製造されたコーティングは、多数の異なる物質を含有することができる。前記物質は、インプラントの挿入直前に塗布するので、一定の時間を超えて互いに干渉しあうことで長期に亘っては粉末または液体と容易には混和しない物質であっても、粉末および液体と混合することができる。
【００７７】
したがって、医療用インプラントのコーティングはむしろその製造中よりもより簡単であり、さらにその挿入直前にもコーティングすることができる。これは同様に、かなり短時間で作用するコーティングの使用を可能にする。
【００７８】
本発明は、以下２つの概略図において例証することができるが、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明による装置の断面図
【図２】本発明による装置の透視図
【００８０】
図１は、本発明による装置１の断面を概略的に示す。装置１は、容器４をその上部が開放されたタンクの形で含む。容器４の側壁は円筒状であり、かつやや肉厚である。ワイパー６は容器４内部で、開口部すぐ下の開口領域に配置され、かつ開口部を閉じる。
【００８１】
容器４の床および側壁およびワイパー６は疎水性材料から製造されるか、あるいは疎水性の層でコーティングされている。ワイパー６の中心から、ワイパー６は８つの方向に切り目（slitte）または刻み目をいれる。
【００８２】
８個の切り目／刻み目（示していない）は、容器４の側壁には全く到達しておらず、ワイパー６を介して医療用インプラントの導入が可能であることを意味する。このようにしてワイパー６は、医療用インプラントを出し入れする際にこれを拭き取る８個の軟質のセグメントを有し、これは、前記セグメントがインプラント表面上をさっと通過することを意味する。これは、ワイパー６が医療用インプラントのほぼ全表面をさっと通過し、したがって特に引き抜く場合には医療用インプラントを拭き取る。
【００８３】
同様に切り目が入れられた運搬手段８は、容器４内部に配置される。運搬手段８は、軟質の多孔質材料、たとえばスポンジから製造される。運搬手段８は、抗菌薬を含有する水性溶液で飽和される。この材料は親水性である。これは、水性液体を吸い上げることができることを保証する。容器４およびワイパー６が疎水特性を有することにより、水性液体は運搬手段８中に配置される。
【００８４】
ワイパー６は、容器４内部の開口部領域中に配置されたブラケットリング１０により支持される。同様に、運搬手段８は、第２のブラケットリング１２により支持される。過剰量の水性液体を取り上げることが可能な受け溝は、第２のブラケットリング１２中に提供することができる。これは、圧力が運搬手段８に適用される場合、すなわち、運搬手段８が絞り出される場合には、運搬手段８中に含まれる液体が、容器４中の運搬手段８よりも下方の領域中に流れることを防止する。その後に、ブラケットリング１２中に保持される液体の一部分を、運搬手段８をほぐすことにより再度吸い上げることができ、かつそれによって次の塗布が可能になる。
【００８５】
膜１４は、容器４中の運搬手段８の下方に配置され、かつ第３のブラケットリング１６により、容器４の床と平行に取り付ける。膜１４は、外部からの汚染および運搬手段８中に含まれる液体の滴が膜１４の下の領域中に浸透することができない程度に密閉するように容器４を閉じる。製薬学的活性物質または骨成長促進物質を含有する粉末１８は、容器４中の膜１４下方に含まれる。骨成長促進物質は、たとえば硫酸カルシウム半水塩、硫酸カルシウム二水和物および硫酸アンモニウムからなる混合物であってもよいか、あるいはリン酸カルシウムであってもよい。これに関連して、粉末１８の粒径は、コーティングすべきインプラントを効果的にコーティングし、かつ生体における製薬学的活性物質または骨成長促進物質の使用適性を保証するために、８０μｍ未満であってもよい。
【００８６】
示された装置１は、本発明による方法を実施するために使用することができる。運搬手段８を、少なくとも１種の使用される製薬学的活性物質を含有する水性溶液で浸漬して、医療用インプラントをコーティングする。運搬手段８は、接続部（示していない）を介して液体で浸漬することができる。代替的に、運搬手段８を、ワイパー６により作業されるシリンジを用いて充填することができる。
【００８７】
医療用インプラント（示していない）を、ワイパー６を介して運搬手段８と接するように押し込む。医療用インプラントを介して運搬手段８に及ぶ圧力によって、医療用インプラントは、この目的のためにデザインされた割れ目を介して運搬手段８に押し当てられるのみならず、さらに運搬手段８の孔中に含まれる液体が運搬手段８から押出され、かつ医療用インプラント表面に塗布される。
【００８８】
引き続いて、液体でコーティングされた医療用インプラントは、粉末１８を外部の影響から保護する、その下の膜１６を穿孔する。その後に、この医療用インプラントを、粉末１８中に含浸させる。医療用インプラント表面上の液体フィルムは、粉末１８とインプラント表面との良好な付着を生じさせる。
【００８９】
医療用インプラント表面を粉末１８で被覆するやいなや、この医療用インプラントを容器４から引き出す。医療用インプラントのコーティングした表面を、このプロセスにおいて運搬手段８およびワイパー６を通過させて引き出す。このようにして過剰量の粉末１８および過剰量の液体を、医療用インプラント表面から拭き取る。容器４から引き抜かれた医療用インプラントをその後にコーティングするが、しかしながらもはやしたたり落ちることはなく、かつダストを放出することはない。さらに、コーンの外被として提供され、かつその先端部がワイパー６の方向に示す運搬手段８の勾配は、液体が飛び散るのを防ぐ。これらの手段は、液体および粉末１８による周囲環境の汚染を防止する。粉末１８および液体でコーティングされた医療用インプラントはその後に、手術での使用に提供される。
【００９０】
コーティング装置１は、ポリプロピレンから製造され、２５ｃｍの高さおよび６ｃｍの直径を有する。さらにワイパー６は、ポリプロピレンから成る。運搬手段８は、ディスク形状のエラストマースポンジ（ポリウレタンスポンジ）であり、かつ膜１４は、アルミニウムコンパウンドフィルムから製造される。ワイパー１６のブラケットリング１０、１２、１６、運搬手段８、および膜１４はそれぞれ、ポリプロピレンから製造される。ポリプロピレンリング１０、１２、１６は、プレス嵌めにより、容器４の内部領域にプレスされる。その使用前に、容器４の開口部を閉じるアルミニウムコンパウンドフィルム（示していない）により、微生物の侵入を防ぐよう閉じる。
【００９１】
図２は、本発明による方法のための、本発明による第２の装置２１の透視図を示す。この装置２１は、容器２４、ならびに容器２４をその中間部分の円形の開口部を除いてその上部においてほぼ完全に閉じるワイパー２６を含む。軟質のワイパー２６は、６個の切り目２７または刻み目２７を有し、これは、ワイパー２６の上部と容器２４の内部に面したワイパー２６の下部とを、医療用インプラント（示されていない）が、この状態で折り重なる切り目２７に沿ってワイパー２６を介して容器２４の内部に導入できる程度につなぐものである。
【００９２】
容器２４の内部に粉末が配置され（示されていない）、容器２４中に挿入される医療用インプラントを粉末中に含浸するか、あるいは粉末上でプレスすることができる。容器２４中の粉末の汚染を防止するために、粉末は、容器２４の内部に配置され、かつ医療用インプラントにより穿孔される膜（示されていない）により覆うことができる。ワイパー２６は、医療用インプラントが容器２４から引き抜かれる場合に、医療用インプラント表面から過剰量の粉末を拭き取ることを保証する。
【００９３】
本発明によれば、通常のツバイミューラー型（Zweymueller）股関節エンドプロテーゼをステム遠位に対して、粉末および液体、あるいは粉末のみで充填された装置１、２１中に簡単に挿入することができ、かつその後、再度瞬時に引き抜くことができる。このようにして、ツバイミューラー型股関節エンドプロテーゼは粉末コーティングで加工され、かつ適切である場合には、さらにステム表面で液体フィルムで加工される。粉末および液体の双方を使用する場合には、ツバイミューラー型股関節エンドプロテーゼは、ステム表面で最大３０秒以内に硬化し、表面に対して付着するホワイトコーティングを有する。このようにして股関節エンドプロテーゼは手術中に要時調製される。
【実施例】
【００９４】
本発明による方法のための粉末および液体の保護の例、ならびに本発明による装置のもう一つの例は、以下のようにして例証される。
【００９５】
例１：本発明による装置：
膜により閉じられる容器を、１５０ｇの硫酸カルシウム半水塩（ふるい画分＜６４μｍ）、１５．０ｇの硫酸カルシウム二水和物（ふるい画分＜６４μｍ）および１．５ｇの硫酸アンモニウム（ふるい画分＜６４μｍ）の粉末混合物で充填する。
【００９６】
例２：本発明による装置：
例１からの容器を、１００ｇの硫酸カルシウム半水塩（ふるい画分＜６４μｍ）、５０．０ｇの炭酸カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）、１５．０ｇの硫酸カルシウム二水和物（ふるい画分＜６４μｍ）および１．５ｇの硫酸アンモニウムからなる粉末混合物で充填する。
【００９７】
例３：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのβ−リン酸三カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【００９８】
例４：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのα−リン酸三カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【００９９】
例５：本発明による装置：
例１からの容器を、１５０ｇのα−リン酸四カルシウム（ふるい画分＜６４μｍ）で充填する。
【０１００】
例６：硫酸ゲンタマイシンを含有するコーティング溶液の製造：
全部で１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温での攪拌後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。このようにして医療用インプラントをコーティングするための液体として、硫酸ゲンタマイシンを含有するコーティング溶液が得られた。
【０１０１】
例７：硫酸ゲンタマイシンおよび塩酸クリンダマイシンから成る２成分の組合せを含有するコーティング溶液の製造：
全部で１２．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの塩酸クリンダマイシン（Sigma-Aldrich）および４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。室温で２４時間に亘るマグネットステーラーを用いての攪拌後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０２】
例８：硫酸ゲンタマイシン、塩酸クリンダマイシン、および塩酸バンコマイシンとの３成分の組合せを含有するコーティング溶液の製造：
全部で４．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）、４．０ｇの塩酸クリンダマイシン（Sigma-Aldrich）、および４．０ｇの塩酸バンコマイシン（Sigma-Aldrich）を、８．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に、室温で混合した。マグネットステーラーを用いての２４時間に亘って室温での攪拌後に、粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０３】
例９：硫酸ゲンタマイシンおよびリンゴ酸含有コーティング溶液の製造：
全部で１００ｍｇのリンゴ酸および１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温で攪拌した後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０４】
例１０：硫酸ゲンタマイシンおよびクエン酸を含有するコーティング溶液の製造：
全部で１００ｍｇのクエン酸および１６．０ｇの硫酸ゲンタマイシン（Fujian Fukang Ltd.）を、４．０ｍｌの滅菌されたパイロジェンフリー水と一緒に室温で混合した。マグネットステーラーを用いて２４時間に亘って室温で攪拌した後に、油性−粘性の黄みがかった溶液が形成された。
【０１０５】
例１１−１５：骨成長促進物質を含有する粉末ならびに製薬学的活性物質を含有する運搬手段を含む、本発明による装置の製造：
例１からの容器は、当初から、弾性変形可能な運搬手段を備えていた。その後に、常用の１０ｍｌのプラスチックシリンジを使用して、例６〜１０のコーティング溶液をそれぞれ５ｍｌまで引き抜き、かつこの充填されたプラスチックシリングを使用して、相当する薬剤の溶液４ｍｌを、装置の多孔質の運搬手段上に噴霧した。このようにして薬剤溶液を、多孔質の運搬手段を介して吸い上げた。
【０１０６】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲、図面および実施例において開示された発明の特徴は、単独および任意の組合せの双方で、本発明の種々の実施態様を具現化するために本質的なものであってもよい。
【符号の説明】
【０１０７】
１、１２ 装置、 ４、２４ 容器、 ６、２６ ワイパー、 ８ 運搬手段、 １０、１２、１６、３０ ブラケットリング、 １４ 膜、 １８ 粉末、 ２７ 切り目／刻み目
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための方法において、コーティングされる表面を有する医療用インプラントを提供し、かつこのコーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含む粉末と接触させ、この粉末は、接触を介して医療用インプラント表面に運搬され、かつ、接触後にこの粉末の少なくとも一部分がコーティングされる表面に付着し、この際、この粉末は、開口部を有する容器中に供給されており、医療用インプラントをこの開口部を介して導入することで、コーティングすべき表面がコーティングされ、かつ、この医療用インプラントを、粉末との接触前に粉末が配置された容器中に導入し、かつ、医療用インプラントへの粉末の運搬後にこの容器から引き抜くことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
コーティングされる医療用インプラント表面を、粉末との接触前に液体と接触させ、好ましくは液体中に含浸するか、あるいは液体で塗装または湿潤させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医療用インプラントを、弾性変形可能な運搬手段上を通過させることで、液体、好ましくは少なくとも１種の製薬学的活性物質を含有する液体が、この運搬手段上を通過する間に、運搬手段からコーティングされる医療用インプラント表面に運搬される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
医療用インプラントを膜を介して押し通すか、あるいは膜を医療用インプラントと粉末との接触前に開放し、この際、この膜は、粉末の少なくとも一部分を覆い、好ましくはこの膜は、粉末を容器中に密閉している、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
運搬された粉末の一部分が、特に医療用インプラントを容器から引き抜く際に、好ましくはこの目的のためにデザインされたワイパーで拭き取られる、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
医療用インプラント表面の少なくとも５０％、好ましくは８０％、特に好ましくは少なくとも９０％がコーティングされている、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
粉末が、空気流により巻き上げられることで、医療用インプラントの完全なコーティングを獲得する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法により、医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための装置（１，２１）において、この装置（１，２１）が、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含有する粉末（１８）を、医療用インプラントとの接触により医療用インプラントに運搬できるように含み、この際、この粉末（１８）は、医療用インプラントを出し入れするための開口部を含む容器（２，２４）中に配置されていることを特徴とする、前記装置。
【請求項９】
開口部が、プルオフ型の蓋により閉じられている、請求項８に記載の装置（１，２１）。
【請求項１０】
装置（１，２１）が、好ましくは開口部領域中、特に開口部と粉末（１８）との間に配置されたワイパー（６，２６）を含む、請求項８または９に記載の装置（１，２１）。
【請求項１１】
ワイパー（６，２６）が円板形状であり、かつこの円板の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（２７）を含む、請求項１０に記載の装置（１，２１）。
【請求項１２】
ワイパー（６，２６）が円錐体の外被部分のような形状（６）であるか、あるいは半球外面のような形状であり、この際、円錐体または半球の先端部が粉末（１８）に向けられており、かつ、好ましくはこの円錐体または半球は、ワイパー（６，２６）の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（２７）を含む、請求項１０に記載の装置（１，２１）。
【請求項１３】
運搬手段（８）が粉末（１８）上方に配置されており、かつ医療用インプラントに対して液体を運搬するために使用することができ、この際、この液体は、運搬手段（８）中に含まれている、請求項８から１２までのいずれか１項に記載の装置（１，１２）。
【請求項１４】
運搬手段（８）が孔を含み、かつこの運搬手段（８）の孔が液体を、好ましくは溶液および／または懸濁液の形で含み、この際、この液体は、好ましくは第２の製薬学的活性物質を含んでいる、請求項１３に記載の装置（１，１２）。
【請求項１５】
骨成長促進物質が、リン酸カルシウム粉末、特に好ましくはα−リン酸カルシウムとβ−リン酸カルシウムとの混合物を含む、請求項８から１４までのいずれか１項に記載の装置（１，１２）。
【請求項１】
医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための方法において、コーティングされる表面を有する医療用インプラントを提供し、かつこのコーティングされる医療用インプラント表面を、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または１種の骨成長促進物質を含む粉末と接触させ、この粉末は、接触を介して医療用インプラント表面に運搬され、かつ、接触後にこの粉末の少なくとも一部分がコーティングされる表面に付着し、この際、この粉末は、開口部を有する容器中に供給されており、医療用インプラントをこの開口部を介して導入することで、コーティングすべき表面がコーティングされ、かつ、この医療用インプラントを、粉末との接触前に粉末が配置された容器中に導入し、かつ、医療用インプラントへの粉末の運搬後にこの容器から引き抜くことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
コーティングされる医療用インプラント表面を、粉末との接触前に液体と接触させ、好ましくは液体中に含浸するか、あるいは液体で塗装または湿潤させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医療用インプラントを、弾性変形可能な運搬手段上を通過させることで、液体、好ましくは少なくとも１種の製薬学的活性物質を含有する液体が、この運搬手段上を通過する間に、運搬手段からコーティングされる医療用インプラント表面に運搬される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
医療用インプラントを膜を介して押し通すか、あるいは膜を医療用インプラントと粉末との接触前に開放し、この際、この膜は、粉末の少なくとも一部分を覆い、好ましくはこの膜は、粉末を容器中に密閉している、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
運搬された粉末の一部分が、特に医療用インプラントを容器から引き抜く際に、好ましくはこの目的のためにデザインされたワイパーで拭き取られる、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
医療用インプラント表面の少なくとも５０％、好ましくは８０％、特に好ましくは少なくとも９０％がコーティングされている、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
粉末が、空気流により巻き上げられることで、医療用インプラントの完全なコーティングを獲得する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法により、医療用インプラントの少なくとも一部分をコーティングするための装置（１，２１）において、この装置（１，２１）が、少なくとも１種の製薬学的活性物質および／または骨成長促進物質を含有する粉末（１８）を、医療用インプラントとの接触により医療用インプラントに運搬できるように含み、この際、この粉末（１８）は、医療用インプラントを出し入れするための開口部を含む容器（２，２４）中に配置されていることを特徴とする、前記装置。
【請求項９】
開口部が、プルオフ型の蓋により閉じられている、請求項８に記載の装置（１，２１）。
【請求項１０】
装置（１，２１）が、好ましくは開口部領域中、特に開口部と粉末（１８）との間に配置されたワイパー（６，２６）を含む、請求項８または９に記載の装置（１，２１）。
【請求項１１】
ワイパー（６，２６）が円板形状であり、かつこの円板の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（２７）を含む、請求項１０に記載の装置（１，２１）。
【請求項１２】
ワイパー（６，２６）が円錐体の外被部分のような形状（６）であるか、あるいは半球外面のような形状であり、この際、円錐体または半球の先端部が粉末（１８）に向けられており、かつ、好ましくはこの円錐体または半球は、ワイパー（６，２６）の上部と下部をつなぐ少なくとも１個の刻み目（２７）を含む、請求項１０に記載の装置（１，２１）。
【請求項１３】
運搬手段（８）が粉末（１８）上方に配置されており、かつ医療用インプラントに対して液体を運搬するために使用することができ、この際、この液体は、運搬手段（８）中に含まれている、請求項８から１２までのいずれか１項に記載の装置（１，１２）。
【請求項１４】
運搬手段（８）が孔を含み、かつこの運搬手段（８）の孔が液体を、好ましくは溶液および／または懸濁液の形で含み、この際、この液体は、好ましくは第２の製薬学的活性物質を含んでいる、請求項１３に記載の装置（１，１２）。
【請求項１５】
骨成長促進物質が、リン酸カルシウム粉末、特に好ましくはα−リン酸カルシウムとβ−リン酸カルシウムとの混合物を含む、請求項８から１４までのいずれか１項に記載の装置（１，１２）。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−１３０７０８（Ｐ２０１２−１３０７０８Ａ）
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２８１６１９（Ｐ２０１１−２８１６１９）
【出願日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【出願人】（５０８３１６２１０）ヘレーウス メディカル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (21)
【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｒａｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｐｈｉｌｉｐｐ−Ｒｅｉｓ−Ｓｔｒ． ８／１３， Ｄ−６１２７３ Ｗｅｈｒｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８１６１９（Ｐ２０１１−２８１６１９）
【出願日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【出願人】（５０８３１６２１０）ヘレーウス メディカル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (21)
【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｒａｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｐｈｉｌｉｐｐ−Ｒｅｉｓ−Ｓｔｒ． ８／１３， Ｄ−６１２７３ Ｗｅｈｒｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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