ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体
【課題】溶解性等に優れ、病巣選択的なリポソーム造影剤に適した化合物の提供。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基を示す。］で表される化合物、該化合物を有するキレート化合物、又はこれらいずれかの塩。該化合物等を含むリポソームを含む造影剤を用いたMRI造影又はシンチグラフィー造影により血管の病巣を選択的に造影できる。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基を示す。］で表される化合物、該化合物を有するキレート化合物、又はこれらいずれかの塩。該化合物等を含むリポソームを含む造影剤を用いたMRI造影又はシンチグラフィー造影により血管の病巣を選択的に造影できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体に関する。本発明はさらに該化合物、該化合物を含むキレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソーム及び該リポソームを含む造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非侵襲的な動脈硬化の診断法としては、主にＸ線血管造影法が挙げられる。しかし、この方法は、水溶性のヨード造影剤で血液の流れを造影する方法であるため、病変組織と正常組織との区別がつけにくい。そのため、狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することが困難である。
【０００３】
上記以外の診断法として、近年、動脈硬化巣プラーク中に多く動態分布される造影剤を用いて核磁気共鳴トモグラフィー（MRI）により疾患を検出する方法が報告されている。しかし、該造影剤として報告されている化合物はいずれも診断法に用いることには問題がある。例えば、ヘマトポルフィリン誘導体（特許文献１参照）は皮膚への沈着・着色の欠点が指摘されており、また、脂質に富んだプラークに集積するとの報告があるパーフルオロ側鎖を有するガドリニウム錯体（非特許文献１参照）は、脂肪肝・腎臓上皮・筋組織の腱などの、生体における脂質豊富な組織、器官への集積が危惧されている。
【０００４】
化合物の観点からは、２個の脂肪酸エステルを有するフォスファチジルエタノールアミン（PE）とジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）をアミド結合した化合物が知られており（例えば、非特許文献２）、この化合物のガドリニウム錯体のリポソームに関する報告（非特許文献３）もある。しかし、この錯体は難溶解性であるためにリポソーム化の際の操作性が悪く、また、生体内での蓄積性や毒性における懸念がある。
【０００５】
別に報告されている１個の脂肪酸エステルを疎水性基として導入したガドリニウム錯体（特許文献２、非特許文献４参照）は、前記化合物と比較して溶解性は向上している。しかし、該錯体脂肪酸エステル部分とガドリニウム錯体部分を連結するリンカー部にメチレン鎖を用いており疎水性が高いため、リポソーム製剤化の際のリポソーム構成リン脂質との親和性の不足が懸念される。
【特許文献１】米国特許第4577636号明細書
【特許文献２】米国特許第6652834号明細書
【非特許文献１】サーキュレーション（Circulation）, 109, 2890 (2004)
【非特許文献２】ポリメリック マテリアルズ サイエンス アンド エンジニアリング（Polymeric Materials Science and Engineering）, 89, 148 (2003)
【非特許文献３】インオーガニカ キミカ アクタ（Inorganica Chimica Acta）, 331, 151 (2002)
【非特許文献４】アメリカ化学会誌（Journal of the American Chemical Society）, 126, 3097 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、病巣選択的な造影のためのリポソーム造影剤に適した化合物であって、特に溶解性及びリポソーム膜構成成分との相溶性に優れた化合物を提供することである。また、本発明の課題は、該化合物を含むＭＲＩ造影剤及びシンチグラフィー造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、本発明のジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド化合物が溶解性に富み、また、MRI造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基（Ｌは炭素原子、水素原子及びヘテロ原子（ヘテロ原子とは酸素原子、窒素原子および硫黄原子をいう）からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個であり、Ｌの炭素原子及びヘテロ原子の総原子数は１〜２０個である）を示す。］で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つが酸素原子である上記化合物又はその塩；Ｘ3が酸素原子である上記化合物又はその塩；Ｌが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される２価の連結基である上記化合物又はその塩；Ｌが炭素原子、酸素原子、及び水素原子により構成される２価の連結基、またはＬが炭素原子及び水素原子により構成される２価の連結基である上記化合物又はその塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｌの主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）、Ｘ2、及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下である上記化合物又はその塩；該商が２以下である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが炭素原子１〜１２個のアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）、かつＬが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を示す）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｒが１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基、または分岐鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基である上記化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、上記いずれかの化合物および金属イオンから成るキレート化合物又はその塩；金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49、57-83に相当する元素の金属イオンである該キレート化合物またはその塩；金属イオンが原子番号21-29、42、44、57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである該キレート化合物又はその塩が提供される。
【００１２】
本発明の別の観点からは、上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが提供され、その好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む該リポソームが提供される。
また、本発明により、上記のリポソームを含むMRI造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記MRI造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記MRI造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のMRI造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤が提供される。
【００１３】
また、同様に、本発明により上記のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記シンチグラフィー造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記シンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位及び感染部位からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の観点からは、上記MRI造影剤/シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩の使用；MRI造影/シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にMRI造影／シンチグラフィー造影する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にMRI造影/シンチグラフィー造影する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物、キレート化合物及びこれらいずれかの塩は、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてMRI造影／シンチグラフィー造影することにより血管の病巣を選択的に造影できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を表す。該アルキル基またはアルケニル基は直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれでもよいが、直鎖状、分岐鎖状が好ましい。Ｒを構成する炭素原子の数は８〜２５個がより好ましく、１０〜２２個が最も好ましい。Ｒがアルケニル基を表す場合、その二重結合はＥまたはＺ配置のいずれであってもよく、また、複数ある場合は両者の混合物であっても構わないが、二重結合がビシナル２置換である場合はＺ配置が好ましい。また、二重結合の位置、および個数は特に規定されない。
【００１７】
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−又は−ＮＺ1−を表す。ただしＸ1、Ｘ2の両者が同時に単結合を示すことはない。Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３の低級アルキル基を表すが、Ｚ1は水素原子またはメチル基であることが好ましい。Ｘ3は−Ｏ−または−ＮＺ2−を表す。Ｚ2は水素原子、または炭素数１〜３個の低級アルキル基を表すが、Ｚ2は水素原子またはメチル基であることが好ましい。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が表す好ましい態様としては、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つが酸素原子を表す場合であり、Ｘ3が酸素原子を表す場合が最も好ましい。
【００１８】
ｎは１〜１０の整数を表す。好ましくはｎは１〜４であり、最も好ましくはｎは１である。
【００１９】
Ｌは主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）が炭素原子又は炭素原子とヘテロ原子を任意に組み合わせた原子群で構成される二価の連結基を表す。ここでヘテロ原子とは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を意味する。ヘテロ原子として好ましくは窒素原子及び酸素原子であり、最も好ましくは酸素原子である。Ｌは炭素原子及び水素原子のみで構成されていてもよい。Ｌを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は１〜２０個であるが、５〜２０個が好ましく、８〜１８個がより好ましい。Ｌが炭素原子及びヘテロ原子で構成される場合、Ｌを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個の間である。Ｌを構成するヘテロ原子のうち、好ましい酸素原子数は１〜７個、より好ましくは１〜５個である。好ましい窒素原子数は０〜３個、より好ましくは０〜２個である。好ましい硫黄原子数は０〜１個である。Ｌの主鎖としてより好ましくは、炭素原子に対し、酸素原子または窒素原子が一定の割合以上で含まれている場合である。好ましい割合はＬの主鎖、Ｘ2及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下の場合であり、より好ましくは当該商が２以下の場合である。
【００２０】
Ｌで表される2価の連結基において、Ｌを構成する原子は上述の主鎖への置換基として含まれていてもよい。該置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ただし、置換基を有する部分構造を含めたＬを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は２０個を超えないものとする。置換基の例としては、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、エーテル、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルファモイル、スルホ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アゾ、イミド等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基として好ましくは、アルキル、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、エーテル、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、カルバモイル基であり、より好ましくはアルキル、オキソ、ヒドロキシル基である。
【００２１】
Ｌは直鎖状、分岐鎖状、環状又はそれらの組み合わせのいずれでもよいが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。また、該連結基は飽和の基であっても、不飽和結合を含む基であってもよい。Ｌが不飽和結合を含む基である場合、その種類、位置、個数は特に規定されない。Ｌの好ましい例として、アルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリグリセリン構造、ポリグリコール酸構造、ポリ乳酸構造、ポリエチレンアミン構造、ポリペプチド構造又はその組み合わせなどを挙げることができる。より好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造又はその組み合わせであり、さらに好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造又はその組み合わせである。具体的には、Ｌは１〜１２個の炭素原子からなるアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基であることが好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−で表される連結基であることがより好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を表す）で表される連結基であることが最も好ましい。ｍおよびｌは、好ましくは２〜６であり、さらに好ましくは２〜４である。
【００２２】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【化２】
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
以下に、本発明の化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造である長鎖脂肪酸は、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。合成により入手する場合には、例えばRichard C. Larock著、Comprehensive organic transformations（VCH）に記載の方法により、対応するアルコールやアルキルハライド等を原料として用いることができる。
【００２６】
前記の長鎖脂肪酸は、ジエチレングリコール、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミンなどのなどのα、ω―ジオールまたはジアミン、α−アミノ−ω−アルコールと縮合してモノアシル化合物へと導く。この際、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、T. W. Green & P. G. M. Wuts著、Protecting groups in organic synthesis（John Wiley & Sons, Inc.）に記載のものを適宜選択して用いることができる。
【００２７】
上記のモノアシル化合物は、ω位のヒドロキシ基またはアミノ基と金属配位能を有するポリアミン誘導体と連結することで本発明の化合物が合成できる。その方法は、例えば、Bioconjugate Chem. 10, 137 (1999)に記載の手法に準じて合成することができる。しかし、これらの方法は一例であり、これに限定されるものではない。
【００２８】
本発明のキレート化合物は上述の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物である。金属イオンとしては、特に限定されないが、MRI、X線、超音波コントラスト、シンチグラフィーなどの造影、放射線治療の目的に適切な金属イオンとして、常磁性金属、重金属、放射性金属同位体の放射性金属の金属イオンを用いることが好ましい。より具体的には、原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49、57-83から選択される元素の金属イオンが好ましい。また、MRI造影剤として本発明のキレート化合物を使用する場合に適切な金属イオンとしては、原子番号21-29、42、44、57-71から選択される元素の金属イオンがあげられる。正のMRI剤の調製に用いるためにより好ましい金属は、原子番号24（Cr）、25（Mn）、26（Fe）、63（Eu）、64（Gd）、66（Dy）、67（Ho）であり、負のMRI剤の調製に用いるために、より好ましい金属は、原子番号62（Sm）、65（Tb）、66（Dy）である。最も好ましくは、原子番号25（Mn）、26（Fe）、64（Gd）であり、特にMn(II)、Fe(III)、Gd(III)の場合が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物又はキレート化号物は１以上の不斉中心を有するが、この場合、不斉中心に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を１個又は２個以上有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。
【００３０】
本発明の化合物又はその塩はリポソームの膜構成成分として用いることができる。本発明の化合物又はその塩を用いてリポソームを調製する場合、本発明の化合物又はその塩の使用量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いてもよい。例えば、Biochim. Biophys. Acta 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res. 16(1), 1 (1978)、RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン（PC）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC、ジミリストイルPC（DMPC）、ジパルミトイルPC（DPPC）、ジステアロイルPC（DSPC）、ジオレイルPC（DOPC）等があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
リポソームの膜構成成分として好ましい例としては、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（PS）との組み合わせを挙げることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合せて用いる場合、PCとPSの好ましい使用モル比はPC：PS＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
本発明のリポソームとして好ましい別の例としては、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であることが好ましく、１０以上がより好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これらに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００３２】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステ及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はPC：PS：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００３３】
本発明のリポソームは、当業者が利用可能ないかなる方法で製造してもよい。製造法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467 (1980)、"Liposomes" (M. J. Ostro編、MARCELL DEKKER、INC.)等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これらに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであってもよいが、通常は平均が400 nm以下であり、200 nm以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなどのいずれの形態でもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００３４】
本発明のリポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用事に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソーム中の化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００３５】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、若しくはPTCA後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖を起こすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑筋細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００３６】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して規定の造影剤となる化合物を選択的に取り込ませることができる。その結果、病巣と非疾患部位とをコントラストをつけて造影することが可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患のMRI造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やPTCA後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００３７】
また、例えば J. Biol. Chem., 265, 5226 (1990)に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にPCとPSから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明の化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くの規定の化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００３８】
マクロファージの局在化が認められ、本発明のリポソームで好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性LDLを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており〔Am. J. Pathol., 103, 181(1981)、Annu. Rev. Biochem., 52, 223(1983)〕、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてMRI造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００３９】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のMRI造影剤を用いた造影方法と同様にして水のT1/T2緩和時間の変化を測定することにより造影を行うことができる。また、適宜、適切な金属イオンを用いることで、シンチグラフィー造影剤、Ｘ線造影剤、光像形成剤、超音波コントラスト剤としても使用することも可能である。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、下記の実施例中の化合物番号は上記に示した化合物例の番号に対応している。また、実施例中の化合物の構造はNMRスペクトル、およびマススペクトルにより確認した。
【００４１】
本発明の化合物及びそのガドリニウム錯体は下記に示す合成経路に従って合成した。
【化３】
【００４２】
化合物Ａ24
フィタン酸１．５ｇとテトラエチレングリコール３．５ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて４時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、化合物Ａ24１．８ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２１〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７６（１４Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄ）、２．１５（１Ｈ，ｄｄ）、１．８８〜２．００（１Ｈ，ｍ）、０．９８〜１．６０（２１Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）、０．８１〜０．８９（１２Ｈ，ｍ）。
【００４３】
化合物Ａ101
パルミチン酸５．１ｇとジエチレングリコール９．５ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、化合物Ａ101６．８ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．７８（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４４】
化合物Ａ102
パルミチン酸５．１ｇとトリエチレングリコール１３．３ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後ヘキサンに溶解し−２０度に冷却した。析出した結晶を濾取し、化合物Ａ102７．５ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．７８（１０Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４５】
化合物Ａ103
パルミチン酸５．１ｇとテトラエチレングリコール１３．８ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、化合物Ａ103４．９ｇ（５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７５（１４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４６】
化合物Ａ104
パルミチン酸２．６ｇとペンタエチレングリコール４．２ｍＬをトルエン１００ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて５時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、化合物Ａ104１．６ｇ（３４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７６（１８Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３８（２４Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００４７】
化合物Ａ105
パルミチン酸２．６ｇとヘキサエチレングリコール５．０ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて５時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：３〜酢酸エチルのみ）にて精製し、化合物Ａ105３．０ｇ（５８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７５（２２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４８】
化合物Ａ109
パルミチン酸５．１ｇと２−（メチルアミノ）エタノール４．６ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇとＥＤＣ７．７ｇを０℃にて加えた。１時間後、室温に昇温し更に一晩撹拌した。水を加えて反応を停止し、抽出操作で過剰量のアミンと反応副生成物を除去し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。得られた有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／アセトン＝１：４）にて精製し、化合物Ａ109４．５ｇ（６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１９（２Ｈ，ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、２．７１（２Ｈ，ｔ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３７（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４９】
化合物Ａ118
パルミチン酸２−（２−ブロモエトキシ）エチル１．６ｇ、ＴＨＦ３０ｍＬおよびＤＭＦ１０ｍＬの混合溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノール１．８ｍＬを加え、室温で１日、５０度に加熱して１日撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応終了し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた組成生物をジオキサン１０ｍＬに溶解し０℃冷却し、二炭酸ジｔ−ブチル０．８２ｍＬと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍＬを同時に滴下した。１時間撹拌後、室温に昇温して更に４時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで希釈して抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１）、目的の化合物Ｄ118０．８０ｇ（２０％／２段階）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１９〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７３（１４Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２０〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５０】
化合物Ａ128
パルミチン酸２．６ｇと１，７−ヘプタンジオール３．５ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製し、化合物Ａ128２．３ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．０７（２Ｈ，ｔ）、３．６４（２Ｈ，ｑ）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、１．５２〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．４５（３０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５１】
化合物Ａ129
パルミチン酸２．２ｇと１，１２−ドデカンジオール３．３ｇをトルエン９０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物Ａ129２．３ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．０５（２Ｈ，ｔ）、３．６４（２Ｈ，ｑ）、２．２９（２Ｈ，ｔ）、１．５２〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．４５（４０Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【００５２】
化合物Ｂ
アスパラギン酸β−ベンジル−α−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．３ｇ）と２−ブロモエチルジ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミン（１３．４ｇ）をアセトニトリル４０ｍＬに懸濁し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７：Ｋ2ＨＰＯ4３２．６ｇとＮａＨ2ＰＯ4４．７ｇに純水１００ｍＬを加えて調製した）４０ｍＬを加え室温で２時間激しく撹拌した。分液して水層をアセトニトリルで抽出（１０ｍＬ×３）して有機層に加えた。有機層に新たにリン酸緩衝溶液４０ｍＬを加え、２０時間激しく撹拌した。反応後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）、目的の化合物Ｂ９．２ｇ（６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄ）５．０７（１Ｈ，ｄ）、３．８２（１Ｈ，ｔ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４４（３６Ｈ，ｓ）。
【００５３】
化合物Ｃ
化合物Ｂ１．３ｇをエタノール９ｍＬ、シクロヘキセン４．５ｍＬの混合溶媒に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ０．１８ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、セライト濾過を行って触媒を除去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、目的の化合物Ｃ１．１ｇ（９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．３５（１Ｈ，ｔ）、３．４５（４Ｈ，ｄ）、３，４１（４Ｈ，ｄ）、２．９２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．６８−２．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３６Ｈ，ｓ）。
【００５４】
化合物Ｄ24
アルコールＡ24０．２７ｇ、カルボン酸Ｃ０．３０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１０ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後２２時間撹拌し、さらに６時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、目的の化合物Ｄ24０．２８ｇ（５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１７〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７１（１２Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６６〜２．７７（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ）、２．１４（１Ｈ，ｄｄ）、１．８８〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、０．９８〜１．６２（２１Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）、０．８１〜０．８９（１２Ｈ，ｍ）。
【００５５】
化合物Ｄ101
アルコールＡ101０．１３ｇ、カルボン酸Ｃ０．２５ｇをＣＨ2Ｃｌ2０．８ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．０８ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３．５：１）、目的の化合物Ｄ101０．２１ｇ（５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｔ）、３．６７〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．４４（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２〜２．８１（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５９〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３４（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５６】
化合物Ｄ102
アルコールＡ102０．１５ｇ、カルボン酸Ｃ０．２５ｇをＣＨ2Ｃｌ2０．８ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．０８ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）、目的の化合物Ｄ102０．２５ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．６６〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．６３（４Ｈ，ｓ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３０（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５７】
化合物Ｄ103
アルコールＡ103０．２１ｇ、カルボン酸Ｃ０．３３ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１０ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、目的の化合物Ｄ103０．５２ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．６６（１２Ｈ，ｍ）、３．４０（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３６Ｈ，ｓ）、１．２５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５８】
化合物Ｄ104
アルコールＡ104０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．４０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．１ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１３ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ104０．５１ｇ（７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２３（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７２（１６Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２１〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５９】
化合物Ｄ105
アルコールＡ105０．３１ｇ、カルボン酸Ｃ０．４０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．１ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１３ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、目的の化合物Ｄ105０．４２ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７２（２０Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６０】
化合物Ｄ109
アルコールＡ109０．２４ｇ、カルボン酸Ｃ０．５０ｇをＣＨ2Ｃｌ2３．４ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．２６ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３．５：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ109０．２６ｇ（３６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１２〜４．２０（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ）、２．６５〜２．７８（１２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５３〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３４（２４Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００６１】
化合物Ｄ118
アルコールＡ118０．２２ｇ、カルボン酸Ｃ０．３０ｇ、Ｐｈ3Ｐ０．１３ｇ、をＴＨＦ１．０ｍＬに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（２．２Ｍ、０．２３ｍＬ）を０℃で加え１５分撹拌した。室温に昇温後２０時間撹拌し、５０度でさらに８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ118０．２２ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１６〜４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．４０〜３．６５（１２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．８０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４４（５４Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３７（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６２】
化合物Ｄ128
アルコールＡ128０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．２９ｇ、Ｐｈ3Ｐ０．１２ｇをＴＨＦ１．０ｍＬに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（２．２Ｍ，０．２０ｍＬ）を室温で加え２４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、目的の化合物Ｄ128０．２６ｇ（５９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．００〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｔ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ）、２．６７〜２．７８（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２０〜１．４０（３０Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００６３】
化合物Ｄ129
アルコールＡ129０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．５０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１６ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後２２時間撹拌した。さらにＥＤＣ（０．０８ｇ）を追加し２４時間撹拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、目的の化合物Ｄ129０．３５ｇ（４６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．００〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｔ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．６７〜２．８２（９Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６６（６Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２１〜１．３７（４０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６４】
化合物２４acid，２４Gd
化合物Ｄ24０．２８ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４．０ｍＬに室温にて溶解し、１９時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物２４acid０．１８ｇ（７４％）を得た。化合物２４acidをメタノール９ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０６８ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し溶液ｐＨを６に調整した。生じた結晶を濾別して水およびメタノールで洗浄し、乾燥して化合物２４Gd０．１４ｇ（７１％）を得た。
【００６５】
化合物１０１acid，１０１Gd
化合物Ｄ101０．２１ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２．５ｍＬに室温にて溶解し、２６時間撹拌する。ＮＭＲにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１０１acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ７７８（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１０ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０５５ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０１Gd０．０７４ｇ（３８％／２段階）を得た。
【００６６】
化合物１０２acid，１０２Gd
化合物Ｄ102０．２５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２．８ｍＬに室温にて溶解し、１４時間撹拌した。ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１０２acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ８２２（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１２ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０６４ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０２Gd０．０８ｇ（３６％／２段階）を得た。
【００６７】
化合物１０３acid，１０３Gd
化合物Ｄ103０．５２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液に室温にて溶解し、１４時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をえた（化合物１０３acid）。このものを単離することなくメタノール２０ｍＬに溶解し、酢酸ガドリニウム４水和物０．１９ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０３Gd０．２４ｇ（５１％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０４１（Ｍ−Ｎａ）-。
【００６８】
化合物１０４acid，１０４Gd
化合物Ｄ104０．５１ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液５．４ｍＬに室温にて溶解し、８時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１０４acidを得た（０．２７ｇ、８４％）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ９１０（Ｍ−３ＨＣｌ）+。化合物１０４acid０．２８ｇをメタノール１４ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．１１ｇを加えて１時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０４Gd０．１７ｇ（５６％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０８５（Ｍ−Ｎａ）-。
【００６９】
化合物１０５acid、１０５Gd
化合物Ｄ105０．４２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４．３ｍＬに室温にて溶解し、８時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１０５acid０．３０ｇ（８３％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）９５４（Ｍ−３ＨＣｌ）+。化合物１０５acid０．２０ｇをメタノール９ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０７５ｇを加えて１時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０５Gd０．１０ｇ（４６％）を得た。
【００７０】
化合物１０９acid，１０９Gd
化合物Ｄ101０．２６ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４ｍＬに室温にて溶解し、６時間撹拌した。ＭＳにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶の化合物１０９acid０．２０ｇ（８７%）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ７９１（Ｍ−３ＨＣｌ）+。１０９acid０．１４ｇをメタノール８ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０６ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を遠心分離法にて沈澱させ、溶媒を除去後乾燥させて化合物１０９Gd０．０５ｇ（３３％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ９６６（Ｍ―Ｎａ）-。
【００７１】
化合物１１８acid，１１８Gd
化合物Ｄ118０．２２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４ｍＬに室温にて溶解し、２０時間撹拌後ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１１８acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ８６５（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１３ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０９８ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１１８Gd０．１５ｇ（７６％／２段階）を得た。
【００７２】
化合物１２８acid、１２８Gd
化合物Ｄ128０．２５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液３．５ｍＬに室温にて溶解し、２１時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１２８acid０．１９ｇ（８９％）を得た。化合物１０５acid０．１９ｇをメタノール１１ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０８２ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１２８Gd０．１１ｇ（５７％）を得た。
【００７３】
化合物１２９acid、１２９Gd
化合物Ｄ128０．３５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液６ｍＬに室温にて溶解し、９時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１２９acidを得た。化合物１２９acidをメタノール１６ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．１２ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１２９Gd０．１２ｇ（３６％／２段階）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０２７（Ｍ―２Ｎａ＋Ｈ）―。
【００７４】
試験例１：溶解性試験
下記に示すガドリニウム錯体をそれぞれ１mMになるように秤量し、クロロホルム／メタノール（１／１）混合溶媒を１ｍＬ加え、その際の溶解性（室温25℃）を調べた。その結果、本発明の化合物は比較化合物１と比べて均一な溶液となり、リポソーム製剤化するための優れた特性を有していることが明らかである。
【表３】
【００７５】
【化４】
【００７６】
試験例２：リポソームの作成方法
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、ジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、No.1201-41-0225）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、No.1201-42-0237）、化合物１０３Gdを下記の濃度比でナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9%生理食塩水（光製薬社製、No512）を適当量加え、超音波照射（Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1mW）を氷冷下５分実施した後にリポソーム調製器（セントラル科学社製）を用いて粒子径８５から１２０nmのリポソーム分散液を調製した。
濃度比：PS 50 nmol + PC 50 nmol + 化合物１０３Gd1 nmol
【００７７】
試験例３：マウス３日間連続投与毒性試験
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス1000、室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりマウス血清懸濁液を投与した。マウス血清懸濁液は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その1/2量の上記化合物１０３Gdを３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、神経毒性を観察後、剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。結果を下記に示す。本発明の化合物は低毒性で、神経毒性も示さないことが明らかであり、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物：MTD(mg/kg)；神経毒性（「−」は神経毒性陰性、「＋」は神経毒性陽性を示す）
化合物１０３Gd（50mg/kg）：−
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体に関する。本発明はさらに該化合物、該化合物を含むキレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソーム及び該リポソームを含む造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非侵襲的な動脈硬化の診断法としては、主にＸ線血管造影法が挙げられる。しかし、この方法は、水溶性のヨード造影剤で血液の流れを造影する方法であるため、病変組織と正常組織との区別がつけにくい。そのため、狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することが困難である。
【０００３】
上記以外の診断法として、近年、動脈硬化巣プラーク中に多く動態分布される造影剤を用いて核磁気共鳴トモグラフィー（MRI）により疾患を検出する方法が報告されている。しかし、該造影剤として報告されている化合物はいずれも診断法に用いることには問題がある。例えば、ヘマトポルフィリン誘導体（特許文献１参照）は皮膚への沈着・着色の欠点が指摘されており、また、脂質に富んだプラークに集積するとの報告があるパーフルオロ側鎖を有するガドリニウム錯体（非特許文献１参照）は、脂肪肝・腎臓上皮・筋組織の腱などの、生体における脂質豊富な組織、器官への集積が危惧されている。
【０００４】
化合物の観点からは、２個の脂肪酸エステルを有するフォスファチジルエタノールアミン（PE）とジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）をアミド結合した化合物が知られており（例えば、非特許文献２）、この化合物のガドリニウム錯体のリポソームに関する報告（非特許文献３）もある。しかし、この錯体は難溶解性であるためにリポソーム化の際の操作性が悪く、また、生体内での蓄積性や毒性における懸念がある。
【０００５】
別に報告されている１個の脂肪酸エステルを疎水性基として導入したガドリニウム錯体（特許文献２、非特許文献４参照）は、前記化合物と比較して溶解性は向上している。しかし、該錯体脂肪酸エステル部分とガドリニウム錯体部分を連結するリンカー部にメチレン鎖を用いており疎水性が高いため、リポソーム製剤化の際のリポソーム構成リン脂質との親和性の不足が懸念される。
【特許文献１】米国特許第4577636号明細書
【特許文献２】米国特許第6652834号明細書
【非特許文献１】サーキュレーション（Circulation）, 109, 2890 (2004)
【非特許文献２】ポリメリック マテリアルズ サイエンス アンド エンジニアリング（Polymeric Materials Science and Engineering）, 89, 148 (2003)
【非特許文献３】インオーガニカ キミカ アクタ（Inorganica Chimica Acta）, 331, 151 (2002)
【非特許文献４】アメリカ化学会誌（Journal of the American Chemical Society）, 126, 3097 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、病巣選択的な造影のためのリポソーム造影剤に適した化合物であって、特に溶解性及びリポソーム膜構成成分との相溶性に優れた化合物を提供することである。また、本発明の課題は、該化合物を含むＭＲＩ造影剤及びシンチグラフィー造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、本発明のジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド化合物が溶解性に富み、また、MRI造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基（Ｌは炭素原子、水素原子及びヘテロ原子（ヘテロ原子とは酸素原子、窒素原子および硫黄原子をいう）からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個であり、Ｌの炭素原子及びヘテロ原子の総原子数は１〜２０個である）を示す。］で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つが酸素原子である上記化合物又はその塩；Ｘ3が酸素原子である上記化合物又はその塩；Ｌが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される２価の連結基である上記化合物又はその塩；Ｌが炭素原子、酸素原子、及び水素原子により構成される２価の連結基、またはＬが炭素原子及び水素原子により構成される２価の連結基である上記化合物又はその塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｌの主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）、Ｘ2、及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下である上記化合物又はその塩；該商が２以下である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが炭素原子１〜１２個のアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）、かつＬが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を示す）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｒが１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基、または分岐鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基である上記化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、上記いずれかの化合物および金属イオンから成るキレート化合物又はその塩；金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49、57-83に相当する元素の金属イオンである該キレート化合物またはその塩；金属イオンが原子番号21-29、42、44、57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである該キレート化合物又はその塩が提供される。
【００１２】
本発明の別の観点からは、上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが提供され、その好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む該リポソームが提供される。
また、本発明により、上記のリポソームを含むMRI造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記MRI造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記MRI造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のMRI造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤が提供される。
【００１３】
また、同様に、本発明により上記のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記シンチグラフィー造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記シンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位及び感染部位からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の観点からは、上記MRI造影剤/シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩の使用；MRI造影/シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にMRI造影／シンチグラフィー造影する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にMRI造影/シンチグラフィー造影する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物、キレート化合物及びこれらいずれかの塩は、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてMRI造影／シンチグラフィー造影することにより血管の病巣を選択的に造影できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を表す。該アルキル基またはアルケニル基は直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれでもよいが、直鎖状、分岐鎖状が好ましい。Ｒを構成する炭素原子の数は８〜２５個がより好ましく、１０〜２２個が最も好ましい。Ｒがアルケニル基を表す場合、その二重結合はＥまたはＺ配置のいずれであってもよく、また、複数ある場合は両者の混合物であっても構わないが、二重結合がビシナル２置換である場合はＺ配置が好ましい。また、二重結合の位置、および個数は特に規定されない。
【００１７】
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−又は−ＮＺ1−を表す。ただしＸ1、Ｘ2の両者が同時に単結合を示すことはない。Ｚ1は水素原子、または炭素原子１〜３の低級アルキル基を表すが、Ｚ1は水素原子またはメチル基であることが好ましい。Ｘ3は−Ｏ−または−ＮＺ2−を表す。Ｚ2は水素原子、または炭素数１〜３個の低級アルキル基を表すが、Ｚ2は水素原子またはメチル基であることが好ましい。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が表す好ましい態様としては、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つが酸素原子を表す場合であり、Ｘ3が酸素原子を表す場合が最も好ましい。
【００１８】
ｎは１〜１０の整数を表す。好ましくはｎは１〜４であり、最も好ましくはｎは１である。
【００１９】
Ｌは主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）が炭素原子又は炭素原子とヘテロ原子を任意に組み合わせた原子群で構成される二価の連結基を表す。ここでヘテロ原子とは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を意味する。ヘテロ原子として好ましくは窒素原子及び酸素原子であり、最も好ましくは酸素原子である。Ｌは炭素原子及び水素原子のみで構成されていてもよい。Ｌを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は１〜２０個であるが、５〜２０個が好ましく、８〜１８個がより好ましい。Ｌが炭素原子及びヘテロ原子で構成される場合、Ｌを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個の間である。Ｌを構成するヘテロ原子のうち、好ましい酸素原子数は１〜７個、より好ましくは１〜５個である。好ましい窒素原子数は０〜３個、より好ましくは０〜２個である。好ましい硫黄原子数は０〜１個である。Ｌの主鎖としてより好ましくは、炭素原子に対し、酸素原子または窒素原子が一定の割合以上で含まれている場合である。好ましい割合はＬの主鎖、Ｘ2及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下の場合であり、より好ましくは当該商が２以下の場合である。
【００２０】
Ｌで表される2価の連結基において、Ｌを構成する原子は上述の主鎖への置換基として含まれていてもよい。該置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ただし、置換基を有する部分構造を含めたＬを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は２０個を超えないものとする。置換基の例としては、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、エーテル、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルファモイル、スルホ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アゾ、イミド等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基として好ましくは、アルキル、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、エーテル、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、カルバモイル基であり、より好ましくはアルキル、オキソ、ヒドロキシル基である。
【００２１】
Ｌは直鎖状、分岐鎖状、環状又はそれらの組み合わせのいずれでもよいが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。また、該連結基は飽和の基であっても、不飽和結合を含む基であってもよい。Ｌが不飽和結合を含む基である場合、その種類、位置、個数は特に規定されない。Ｌの好ましい例として、アルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリグリセリン構造、ポリグリコール酸構造、ポリ乳酸構造、ポリエチレンアミン構造、ポリペプチド構造又はその組み合わせなどを挙げることができる。より好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造又はその組み合わせであり、さらに好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造又はその組み合わせである。具体的には、Ｌは１〜１２個の炭素原子からなるアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基であることが好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−で表される連結基であることがより好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を表す）で表される連結基であることが最も好ましい。ｍおよびｌは、好ましくは２〜６であり、さらに好ましくは２〜４である。
【００２２】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【化２】
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
以下に、本発明の化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造である長鎖脂肪酸は、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。合成により入手する場合には、例えばRichard C. Larock著、Comprehensive organic transformations（VCH）に記載の方法により、対応するアルコールやアルキルハライド等を原料として用いることができる。
【００２６】
前記の長鎖脂肪酸は、ジエチレングリコール、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミンなどのなどのα、ω―ジオールまたはジアミン、α−アミノ−ω−アルコールと縮合してモノアシル化合物へと導く。この際、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、T. W. Green & P. G. M. Wuts著、Protecting groups in organic synthesis（John Wiley & Sons, Inc.）に記載のものを適宜選択して用いることができる。
【００２７】
上記のモノアシル化合物は、ω位のヒドロキシ基またはアミノ基と金属配位能を有するポリアミン誘導体と連結することで本発明の化合物が合成できる。その方法は、例えば、Bioconjugate Chem. 10, 137 (1999)に記載の手法に準じて合成することができる。しかし、これらの方法は一例であり、これに限定されるものではない。
【００２８】
本発明のキレート化合物は上述の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物である。金属イオンとしては、特に限定されないが、MRI、X線、超音波コントラスト、シンチグラフィーなどの造影、放射線治療の目的に適切な金属イオンとして、常磁性金属、重金属、放射性金属同位体の放射性金属の金属イオンを用いることが好ましい。より具体的には、原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49、57-83から選択される元素の金属イオンが好ましい。また、MRI造影剤として本発明のキレート化合物を使用する場合に適切な金属イオンとしては、原子番号21-29、42、44、57-71から選択される元素の金属イオンがあげられる。正のMRI剤の調製に用いるためにより好ましい金属は、原子番号24（Cr）、25（Mn）、26（Fe）、63（Eu）、64（Gd）、66（Dy）、67（Ho）であり、負のMRI剤の調製に用いるために、より好ましい金属は、原子番号62（Sm）、65（Tb）、66（Dy）である。最も好ましくは、原子番号25（Mn）、26（Fe）、64（Gd）であり、特にMn(II)、Fe(III)、Gd(III)の場合が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物又はキレート化号物は１以上の不斉中心を有するが、この場合、不斉中心に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を１個又は２個以上有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。
【００３０】
本発明の化合物又はその塩はリポソームの膜構成成分として用いることができる。本発明の化合物又はその塩を用いてリポソームを調製する場合、本発明の化合物又はその塩の使用量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いてもよい。例えば、Biochim. Biophys. Acta 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res. 16(1), 1 (1978)、RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン（PC）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC、ジミリストイルPC（DMPC）、ジパルミトイルPC（DPPC）、ジステアロイルPC（DSPC）、ジオレイルPC（DOPC）等があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
リポソームの膜構成成分として好ましい例としては、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（PS）との組み合わせを挙げることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合せて用いる場合、PCとPSの好ましい使用モル比はPC：PS＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
本発明のリポソームとして好ましい別の例としては、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であることが好ましく、１０以上がより好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これらに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００３２】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステ及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はPC：PS：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００３３】
本発明のリポソームは、当業者が利用可能ないかなる方法で製造してもよい。製造法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467 (1980)、"Liposomes" (M. J. Ostro編、MARCELL DEKKER、INC.)等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これらに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであってもよいが、通常は平均が400 nm以下であり、200 nm以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなどのいずれの形態でもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００３４】
本発明のリポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用事に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソーム中の化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００３５】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、若しくはPTCA後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖を起こすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑筋細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００３６】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して規定の造影剤となる化合物を選択的に取り込ませることができる。その結果、病巣と非疾患部位とをコントラストをつけて造影することが可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患のMRI造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やPTCA後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００３７】
また、例えば J. Biol. Chem., 265, 5226 (1990)に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にPCとPSから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明の化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くの規定の化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００３８】
マクロファージの局在化が認められ、本発明のリポソームで好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性LDLを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており〔Am. J. Pathol., 103, 181(1981)、Annu. Rev. Biochem., 52, 223(1983)〕、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてMRI造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００３９】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のMRI造影剤を用いた造影方法と同様にして水のT1/T2緩和時間の変化を測定することにより造影を行うことができる。また、適宜、適切な金属イオンを用いることで、シンチグラフィー造影剤、Ｘ線造影剤、光像形成剤、超音波コントラスト剤としても使用することも可能である。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、下記の実施例中の化合物番号は上記に示した化合物例の番号に対応している。また、実施例中の化合物の構造はNMRスペクトル、およびマススペクトルにより確認した。
【００４１】
本発明の化合物及びそのガドリニウム錯体は下記に示す合成経路に従って合成した。
【化３】
【００４２】
化合物Ａ24
フィタン酸１．５ｇとテトラエチレングリコール３．５ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて４時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、化合物Ａ24１．８ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２１〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７６（１４Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄ）、２．１５（１Ｈ，ｄｄ）、１．８８〜２．００（１Ｈ，ｍ）、０．９８〜１．６０（２１Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）、０．８１〜０．８９（１２Ｈ，ｍ）。
【００４３】
化合物Ａ101
パルミチン酸５．１ｇとジエチレングリコール９．５ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、化合物Ａ101６．８ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．７８（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４４】
化合物Ａ102
パルミチン酸５．１ｇとトリエチレングリコール１３．３ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後ヘキサンに溶解し−２０度に冷却した。析出した結晶を濾取し、化合物Ａ102７．５ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．７８（１０Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４５】
化合物Ａ103
パルミチン酸５．１ｇとテトラエチレングリコール１３．８ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、化合物Ａ103４．９ｇ（５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７５（１４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４６】
化合物Ａ104
パルミチン酸２．６ｇとペンタエチレングリコール４．２ｍＬをトルエン１００ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて５時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、化合物Ａ104１．６ｇ（３４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７６（１８Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３８（２４Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００４７】
化合物Ａ105
パルミチン酸２．６ｇとヘキサエチレングリコール５．０ｍＬをトルエン２０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて５時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：３〜酢酸エチルのみ）にて精製し、化合物Ａ105３．０ｇ（５８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．７５（２２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３６（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４８】
化合物Ａ109
パルミチン酸５．１ｇと２−（メチルアミノ）エタノール４．６ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇとＥＤＣ７．７ｇを０℃にて加えた。１時間後、室温に昇温し更に一晩撹拌した。水を加えて反応を停止し、抽出操作で過剰量のアミンと反応副生成物を除去し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。得られた有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／アセトン＝１：４）にて精製し、化合物Ａ109４．５ｇ（６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１９（２Ｈ，ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、２．７１（２Ｈ，ｔ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３７（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００４９】
化合物Ａ118
パルミチン酸２−（２−ブロモエトキシ）エチル１．６ｇ、ＴＨＦ３０ｍＬおよびＤＭＦ１０ｍＬの混合溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノール１．８ｍＬを加え、室温で１日、５０度に加熱して１日撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応終了し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた組成生物をジオキサン１０ｍＬに溶解し０℃冷却し、二炭酸ジｔ−ブチル０．８２ｍＬと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍＬを同時に滴下した。１時間撹拌後、室温に昇温して更に４時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで希釈して抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１）、目的の化合物Ｄ118０．８０ｇ（２０％／２段階）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１９〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７３（１４Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２０〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５０】
化合物Ａ128
パルミチン酸２．６ｇと１，７−ヘプタンジオール３．５ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製し、化合物Ａ128２．３ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．０７（２Ｈ，ｔ）、３．６４（２Ｈ，ｑ）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、１．５２〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．４５（３０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５１】
化合物Ａ129
パルミチン酸２．２ｇと１，１２−ドデカンジオール３．３ｇをトルエン９０ｍＬに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて３時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物Ａ129２．３ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．０５（２Ｈ，ｔ）、３．６４（２Ｈ，ｑ）、２．２９（２Ｈ，ｔ）、１．５２〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．４５（４０Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【００５２】
化合物Ｂ
アスパラギン酸β−ベンジル−α−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．３ｇ）と２−ブロモエチルジ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミン（１３．４ｇ）をアセトニトリル４０ｍＬに懸濁し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７：Ｋ2ＨＰＯ4３２．６ｇとＮａＨ2ＰＯ4４．７ｇに純水１００ｍＬを加えて調製した）４０ｍＬを加え室温で２時間激しく撹拌した。分液して水層をアセトニトリルで抽出（１０ｍＬ×３）して有機層に加えた。有機層に新たにリン酸緩衝溶液４０ｍＬを加え、２０時間激しく撹拌した。反応後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）、目的の化合物Ｂ９．２ｇ（６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄ）５．０７（１Ｈ，ｄ）、３．８２（１Ｈ，ｔ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４４（３６Ｈ，ｓ）。
【００５３】
化合物Ｃ
化合物Ｂ１．３ｇをエタノール９ｍＬ、シクロヘキセン４．５ｍＬの混合溶媒に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ０．１８ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、セライト濾過を行って触媒を除去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、目的の化合物Ｃ１．１ｇ（９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．３５（１Ｈ，ｔ）、３．４５（４Ｈ，ｄ）、３，４１（４Ｈ，ｄ）、２．９２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．６８−２．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３６Ｈ，ｓ）。
【００５４】
化合物Ｄ24
アルコールＡ24０．２７ｇ、カルボン酸Ｃ０．３０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１０ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後２２時間撹拌し、さらに６時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、目的の化合物Ｄ24０．２８ｇ（５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１７〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７１（１２Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６６〜２．７７（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ）、２．１４（１Ｈ，ｄｄ）、１．８８〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、０．９８〜１．６２（２１Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）、０．８１〜０．８９（１２Ｈ，ｍ）。
【００５５】
化合物Ｄ101
アルコールＡ101０．１３ｇ、カルボン酸Ｃ０．２５ｇをＣＨ2Ｃｌ2０．８ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．０８ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３．５：１）、目的の化合物Ｄ101０．２１ｇ（５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２０〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｔ）、３．６７〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．４４（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２〜２．８１（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５９〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３４（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５６】
化合物Ｄ102
アルコールＡ102０．１５ｇ、カルボン酸Ｃ０．２５ｇをＣＨ2Ｃｌ2０．８ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．０８ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）、目的の化合物Ｄ102０．２５ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．６６〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．６３（４Ｈ，ｓ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３３（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３０（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５７】
化合物Ｄ103
アルコールＡ103０．２１ｇ、カルボン酸Ｃ０．３３ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１０ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、目的の化合物Ｄ103０．５２ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．６６（１２Ｈ，ｍ）、３．４０（８Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３６Ｈ，ｓ）、１．２５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５８】
化合物Ｄ104
アルコールＡ104０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．４０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．１ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１３ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ104０．５１ｇ（７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２３（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７２（１６Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２１〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００５９】
化合物Ｄ105
アルコールＡ105０．３１ｇ、カルボン酸Ｃ０．４０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．１ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１３ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、目的の化合物Ｄ105０．４２ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１８〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．６２〜３．７２（２０Ｈ，ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．７６（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３５（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６０】
化合物Ｄ109
アルコールＡ109０．２４ｇ、カルボン酸Ｃ０．５０ｇをＣＨ2Ｃｌ2３．４ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．２６ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後さらに２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３．５：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ109０．２６ｇ（３６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１２〜４．２０（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ）、２．６５〜２．７８（１２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５３〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３４（２４Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００６１】
化合物Ｄ118
アルコールＡ118０．２２ｇ、カルボン酸Ｃ０．３０ｇ、Ｐｈ3Ｐ０．１３ｇ、をＴＨＦ１．０ｍＬに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（２．２Ｍ、０．２３ｍＬ）を０℃で加え１５分撹拌した。室温に昇温後２０時間撹拌し、５０度でさらに８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜２：１）、目的の化合物Ｄ118０．２２ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．１６〜４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、３．４０〜３．６５（１２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ）、２．６８〜２．８０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４４（５４Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３７（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６２】
化合物Ｄ128
アルコールＡ128０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．２９ｇ、Ｐｈ3Ｐ０．１２ｇをＴＨＦ１．０ｍＬに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（２．２Ｍ，０．２０ｍＬ）を室温で加え２４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、目的の化合物Ｄ128０．２６ｇ（５９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．００〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｔ）、３．４２（８Ｈ，ｓ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ）、２．６７〜２．７８（８Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２０〜１．４０（３０Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００６３】
化合物Ｄ129
アルコールＡ129０．２９ｇ、カルボン酸Ｃ０．５０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とＥＤＣ（０．１６ｇ）を０℃で加え２時間撹拌し、室温に昇温後２２時間撹拌した。さらにＥＤＣ（０．０８ｇ）を追加し２４時間撹拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、目的の化合物Ｄ129０．３５ｇ（４６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ：４．００〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｔ）、３．４１（８Ｈ，ｓ）、２．６７〜２．８２（９Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、１．５５〜１．６６（６Ｈ，ｍ）、１．４５（４５Ｈ，ｓ）、１．２１〜１．３７（４０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【００６４】
化合物２４acid，２４Gd
化合物Ｄ24０．２８ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４．０ｍＬに室温にて溶解し、１９時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物２４acid０．１８ｇ（７４％）を得た。化合物２４acidをメタノール９ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０６８ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し溶液ｐＨを６に調整した。生じた結晶を濾別して水およびメタノールで洗浄し、乾燥して化合物２４Gd０．１４ｇ（７１％）を得た。
【００６５】
化合物１０１acid，１０１Gd
化合物Ｄ101０．２１ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２．５ｍＬに室温にて溶解し、２６時間撹拌する。ＮＭＲにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１０１acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ７７８（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１０ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０５５ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０１Gd０．０７４ｇ（３８％／２段階）を得た。
【００６６】
化合物１０２acid，１０２Gd
化合物Ｄ102０．２５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２．８ｍＬに室温にて溶解し、１４時間撹拌した。ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１０２acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ８２２（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１２ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０６４ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０２Gd０．０８ｇ（３６％／２段階）を得た。
【００６７】
化合物１０３acid，１０３Gd
化合物Ｄ103０．５２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液に室温にて溶解し、１４時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をえた（化合物１０３acid）。このものを単離することなくメタノール２０ｍＬに溶解し、酢酸ガドリニウム４水和物０．１９ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０３Gd０．２４ｇ（５１％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０４１（Ｍ−Ｎａ）-。
【００６８】
化合物１０４acid，１０４Gd
化合物Ｄ104０．５１ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液５．４ｍＬに室温にて溶解し、８時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１０４acidを得た（０．２７ｇ、８４％）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ９１０（Ｍ−３ＨＣｌ）+。化合物１０４acid０．２８ｇをメタノール１４ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．１１ｇを加えて１時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０４Gd０．１７ｇ（５６％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ） ： ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０８５（Ｍ−Ｎａ）-。
【００６９】
化合物１０５acid、１０５Gd
化合物Ｄ105０．４２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４．３ｍＬに室温にて溶解し、８時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１０５acid０．３０ｇ（８３％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）９５４（Ｍ−３ＨＣｌ）+。化合物１０５acid０．２０ｇをメタノール９ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０７５ｇを加えて１時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１０５Gd０．１０ｇ（４６％）を得た。
【００７０】
化合物１０９acid，１０９Gd
化合物Ｄ101０．２６ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４ｍＬに室温にて溶解し、６時間撹拌した。ＭＳにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶の化合物１０９acid０．２０ｇ（８７%）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ７９１（Ｍ−３ＨＣｌ）+。１０９acid０．１４ｇをメタノール８ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０６ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を遠心分離法にて沈澱させ、溶媒を除去後乾燥させて化合物１０９Gd０．０５ｇ（３３％）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ９６６（Ｍ―Ｎａ）-。
【００７１】
化合物１１８acid，１１８Gd
化合物Ｄ118０．２２ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液４ｍＬに室温にて溶解し、２０時間撹拌後ジオキサンを留去し白色結晶をえた（化合物１１８acid）。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） ８６５（Ｍ−３ＨＣｌ）+。このものを単離することなくメタノール１３ｍＬに溶解し、塩酸ガドリニウム０．０９８ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１１８Gd０．１５ｇ（７６％／２段階）を得た。
【００７２】
化合物１２８acid、１２８Gd
化合物Ｄ128０．２５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液３．５ｍＬに室温にて溶解し、２１時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１２８acid０．１９ｇ（８９％）を得た。化合物１０５acid０．１９ｇをメタノール１１ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．０８２ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１２８Gd０．１１ｇ（５７％）を得た。
【００７３】
化合物１２９acid、１２９Gd
化合物Ｄ128０．３５ｇを４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液６ｍＬに室温にて溶解し、９時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物１２９acidを得た。化合物１２９acidをメタノール１６ｍＬに溶解し、塩化ガドリニウム０．１２ｇを加えて２時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ６に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物１２９Gd０．１２ｇ（３６％／２段階）を得た。Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （Ａ−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）１０２７（Ｍ―２Ｎａ＋Ｈ）―。
【００７４】
試験例１：溶解性試験
下記に示すガドリニウム錯体をそれぞれ１mMになるように秤量し、クロロホルム／メタノール（１／１）混合溶媒を１ｍＬ加え、その際の溶解性（室温25℃）を調べた。その結果、本発明の化合物は比較化合物１と比べて均一な溶液となり、リポソーム製剤化するための優れた特性を有していることが明らかである。
【表３】
【００７５】
【化４】
【００７６】
試験例２：リポソームの作成方法
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、ジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、No.1201-41-0225）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、No.1201-42-0237）、化合物１０３Gdを下記の濃度比でナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9%生理食塩水（光製薬社製、No512）を適当量加え、超音波照射（Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1mW）を氷冷下５分実施した後にリポソーム調製器（セントラル科学社製）を用いて粒子径８５から１２０nmのリポソーム分散液を調製した。
濃度比：PS 50 nmol + PC 50 nmol + 化合物１０３Gd1 nmol
【００７７】
試験例３：マウス３日間連続投与毒性試験
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス1000、室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりマウス血清懸濁液を投与した。マウス血清懸濁液は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その1/2量の上記化合物１０３Gdを３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、神経毒性を観察後、剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。結果を下記に示す。本発明の化合物は低毒性で、神経毒性も示さないことが明らかであり、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物：MTD(mg/kg)；神経毒性（「−」は神経毒性陰性、「＋」は神経毒性陽性を示す）
化合物１０３Gd（50mg/kg）：−
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基又はアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基（Ｌは炭素原子、水素原子及びヘテロ原子（ヘテロ原子とは酸素原子、窒素原子および硫黄原子をいう）からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個であり、Ｌの炭素原子及びヘテロ原子の総原子数は１〜２０個である）を示す。］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の少なくとも１つが酸素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｘ3が酸素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｌが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される２価の連結基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｌが炭素原子、酸素原子、及び水素原子により構成される２価の連結基、またはＬが炭素原子及び水素原子により構成される２価の連結基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｌの主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）、Ｘ2、及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｋをｊで割った商が２以下である請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが炭素原子１〜１２個のアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）、かつＬが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を示す）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒが１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基、又は分岐鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩。
【請求項１３】
金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49及び57-83から選択される元素の金属イオンである請求項１２に記載のキレート化合物又はその塩。
【請求項１４】
金属イオンが原子番号21-29、42、44、57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである請求項１２に記載のキレート化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
【請求項１６】
ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む請求項１５に記載のリポソーム。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載のリポソームを含むＭＲＩ造影剤。
【請求項１８】
血管疾患の造影に用いるための請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項１９】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２０】
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２１】
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項２０に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２２】
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項２０に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２３】
請求項１５又は１６に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
【請求項２４】
血管疾患の造影に用いるための請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２５】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２６】
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２７】
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項２６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２８】
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項２６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基又はアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−ＮＺ1−（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−（Ｚ2水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基（Ｌは炭素原子、水素原子及びヘテロ原子（ヘテロ原子とは酸素原子、窒素原子および硫黄原子をいう）からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、硫黄原子は０〜２個であり、Ｌの炭素原子及びヘテロ原子の総原子数は１〜２０個である）を示す。］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の少なくとも１つが酸素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｘ3が酸素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｌが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される２価の連結基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｌが炭素原子、酸素原子、及び水素原子により構成される２価の連結基、またはＬが炭素原子及び水素原子により構成される２価の連結基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｌの主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3を最短個数で結ぶ原子団をいう）、Ｘ2、及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｋをｊで割った商が２以下である請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが炭素原子１〜１２個のアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を表す）、Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＺ3−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｘ2が−Ｏ−又は−ＮＺ1−であり（Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３個の低級アルキル基を示す）、かつＬが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を示す）で表される連結基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒが１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基、又は分岐鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩。
【請求項１３】
金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49及び57-83から選択される元素の金属イオンである請求項１２に記載のキレート化合物又はその塩。
【請求項１４】
金属イオンが原子番号21-29、42、44、57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである請求項１２に記載のキレート化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
【請求項１６】
ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む請求項１５に記載のリポソーム。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載のリポソームを含むＭＲＩ造影剤。
【請求項１８】
血管疾患の造影に用いるための請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項１９】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２０】
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項１７に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２１】
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項２０に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２２】
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項２０に記載のＭＲＩ造影剤。
【請求項２３】
請求項１５又は１６に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
【請求項２４】
血管疾患の造影に用いるための請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２５】
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２６】
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項２３に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２７】
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項２６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【請求項２８】
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項２６に記載のシンチグラフィー造影剤。
【公開番号】特開２００７−９１６４０（Ｐ２００７−９１６４０Ａ）
【公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２８３４６１（Ｐ２００５−２８３４６１）
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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