ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
【課題】濾過および製剤化の容易なストロンチウムラネレートの結晶系、その製造方法及びそれを含む医薬組成物の提供。
【解決手段】
粉末Ｘ線回析ダイヤグラムおよび２２〜２４％の水分含有量により特徴付けられる、式（Ｉ）：
のストロンチウムラネレートのα−結晶形。薬剤類。
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器とともにＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置を用いて測定され、光線位置、光線高、光線範囲、半分の高さにおける光線幅および面間距離の項目で表される。
【解決手段】
粉末Ｘ線回析ダイヤグラムおよび２２〜２４％の水分含有量により特徴付けられる、式（Ｉ）：
のストロンチウムラネレートのα−結晶形。薬剤類。
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器とともにＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置を用いて測定され、光線位置、光線高、光線範囲、半分の高さにおける光線幅および面間距離の項目で表される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】
で表されるストロンチウムラネレート、または５−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のジストロンチウム塩、及びその水和物は、非常に価値有る薬理学的および治療的特性、とりわけ、顕著な抗骨粗鬆症特性を有しており、この特性が、骨疾患の治療および予防において、これらの化合物を有用なものとしている。
【０００５】
ストロンチウムラネレートおよびその水和物は、関節症の治療および予防において、それらの化合物を有用なものとする特性も有している。
【０００６】
ストロンチウムラネレートならびにその四水和物、七水和物および八水和物の製造、および治療的用途は、ヨーロッパ特許明細書 第０４１５８５０号に記載されている。
【０００７】
関節症の予防及び治療におけるストロンチウムラネレートの使用は、ヨーロッパ特許明細書、第０８１３８６９号明細書に記載されている。
【０００８】
出願人は、今、ストロンチウムラネレートが良く定義される結晶形で得られ、その結晶体が完全に再現可能であり、その事実のため、濾過および製剤化の容易さという点で、価値有る特性を有していることを見出した。
【０００９】
より具体的には、本発明は、２２〜２４％の水分含有量ならびに、X'Celerator検出器とともにPANalytical X'Pert Pro回析装置を用いて測定され、光線位置（ブラッグ角度２θ、度数表示）、光線高（総数表示）、光線範囲（ｘ度の総数表示）、半分の高さにおける光線幅（"ＦＷＨＭ"、度数表示）および面間距離ｄ（Å表示）の項目で表されている、以下の粉末Ｘ線回析ダイアグラム：
【００１０】
【表２】
【００１１】
により特徴付けられる、ストロンチウムラネレートのα−結晶形に関する。
【００１２】
本発明は、また、水中の、ストロンチウムラネレートまたはその水和物の溶液を加熱還流し、その後、結晶化が終了するまで冷却し、その生成物を濾過により採集することを特徴とする、ストロンチウムラネレートのα−結晶形の製造方法に関する。
【００１３】
● 本発明の製造方法において、どんな製法で得られるストロンチウムラネレートまたはその水和物、たとえば、ヨーロッパ特許明細書、第０４１５８５０号に記載される製造方法により得られるストロンチウムラネレート・八水和物を使用することが可能である。
【００１４】
● 前記結晶形を得ることの利点は、とりわけ、迅速で効率的な濾過を可能にし、一貫し、再現可能な組成物の医薬製剤の製造方法も可能にすることであり、その製剤が経口投与を目的とするときに、とりわけ有利である。
【００１５】
● そのようにして得られる結晶形は、十分に安定であり、温度、光、湿度または酸素レベルの項目において、特別な条件なしに、延長される期間につき、貯蔵を可能にする。
【００１６】
また、本発明は、一つ以上の適切な不活性かつ非毒性な賦形剤とともに、活性成分として、ストロンチウムラネレートのα−結晶形を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物の中で、特に、経口、非経口（静脈ないし皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤ないし糖衣錠、顆粒、舌下錠剤、カプセル、舐剤、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用のゲル、注射用製剤、飲用可能な懸濁剤およびチューインガムが挙げられる。
【００１７】
有用な投与量は、疾病の性質と重度、投与経路および患者の年齢と体重により変化しうる。投与量は、一回以上の投与において、１日あたり０．２〜１０ｇの範囲で変化する。
【００１８】
次の実施例は、本発明を例証する。
【００１９】
Ｘ線粉末回析スペクトルは、次の実験条件下で測定された。
【００２０】
− PANalytical X'Pert Pro回析装置、X'Celerator検出器、
− 電圧４５ｋＶ、強度４０ｍＡ、
− マウンティング θ−θ、
− Ｋβ（Ｎｉ）フィルター、
− 入射ビーム側および回析ビーム ソーラースリット：０．０４ラド、
− 発散スリット：自動、照射長：１０ｍｍ、
− マスク：１０ｍｍ、
− 散乱線除去スリット：１／２°、
− 測定モード：３°〜３４°の範囲で連続、０．０１７°の増分にて、
− ステップごとの測定時間：３１．１秒、
− 合計時間：８分０７秒、
− 測定速度：０．０６８°／秒、
− スピナー：１秒当たり１回転、
− 測定温度：周囲温度。
【００２１】
実施例１：ストロンチウムラネレートのα−結晶形
ヨーロッパ特許明細書 第０４１５８５０号に記載されるプロセスにより得られる、ストロンチウムラネレート・八水和物２００ｇを水２リットルと混合し、加熱還流する。その後、混合物を２０℃まで冷却する。得られる固体を濾過により採集する。
【００２２】
乾燥による損失により定められる、得られる生成物の水分含有量は、２２〜２４％であり、これは、ストロンチウムラネレート１分子当たり、水の８．１〜９分子に相当する。
【００２３】
Ｘ線粉末回析ダイヤグラム。
【００２４】
ストロンチウムラネレートのα−形のＸ線粉末回析プロファイル（回析角度）を、次表：
【００２５】
【表３】
【００２６】
に対照にされる顕著な光線群により示す。
【００２７】
実施例２：医薬組成物
各々、活性成分０．５ｇを含有する錠剤１０００錠の製造の処方
実施例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６５８ｇ
カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・・・・・２５．５ｇ
微結晶性セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１１９．４ｇ
ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３８ｇ
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・７．６ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】
で表されるストロンチウムラネレート、または５−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のジストロンチウム塩、及びその水和物は、非常に価値有る薬理学的および治療的特性、とりわけ、顕著な抗骨粗鬆症特性を有しており、この特性が、骨疾患の治療および予防において、これらの化合物を有用なものとしている。
【０００５】
ストロンチウムラネレートおよびその水和物は、関節症の治療および予防において、それらの化合物を有用なものとする特性も有している。
【０００６】
ストロンチウムラネレートならびにその四水和物、七水和物および八水和物の製造、および治療的用途は、ヨーロッパ特許明細書 第０４１５８５０号に記載されている。
【０００７】
関節症の予防及び治療におけるストロンチウムラネレートの使用は、ヨーロッパ特許明細書、第０８１３８６９号明細書に記載されている。
【０００８】
出願人は、今、ストロンチウムラネレートが良く定義される結晶形で得られ、その結晶体が完全に再現可能であり、その事実のため、濾過および製剤化の容易さという点で、価値有る特性を有していることを見出した。
【０００９】
より具体的には、本発明は、２２〜２４％の水分含有量ならびに、X'Celerator検出器とともにPANalytical X'Pert Pro回析装置を用いて測定され、光線位置（ブラッグ角度２θ、度数表示）、光線高（総数表示）、光線範囲（ｘ度の総数表示）、半分の高さにおける光線幅（"ＦＷＨＭ"、度数表示）および面間距離ｄ（Å表示）の項目で表されている、以下の粉末Ｘ線回析ダイアグラム：
【００１０】
【表２】
【００１１】
により特徴付けられる、ストロンチウムラネレートのα−結晶形に関する。
【００１２】
本発明は、また、水中の、ストロンチウムラネレートまたはその水和物の溶液を加熱還流し、その後、結晶化が終了するまで冷却し、その生成物を濾過により採集することを特徴とする、ストロンチウムラネレートのα−結晶形の製造方法に関する。
【００１３】
● 本発明の製造方法において、どんな製法で得られるストロンチウムラネレートまたはその水和物、たとえば、ヨーロッパ特許明細書、第０４１５８５０号に記載される製造方法により得られるストロンチウムラネレート・八水和物を使用することが可能である。
【００１４】
● 前記結晶形を得ることの利点は、とりわけ、迅速で効率的な濾過を可能にし、一貫し、再現可能な組成物の医薬製剤の製造方法も可能にすることであり、その製剤が経口投与を目的とするときに、とりわけ有利である。
【００１５】
● そのようにして得られる結晶形は、十分に安定であり、温度、光、湿度または酸素レベルの項目において、特別な条件なしに、延長される期間につき、貯蔵を可能にする。
【００１６】
また、本発明は、一つ以上の適切な不活性かつ非毒性な賦形剤とともに、活性成分として、ストロンチウムラネレートのα−結晶形を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物の中で、特に、経口、非経口（静脈ないし皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤ないし糖衣錠、顆粒、舌下錠剤、カプセル、舐剤、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用のゲル、注射用製剤、飲用可能な懸濁剤およびチューインガムが挙げられる。
【００１７】
有用な投与量は、疾病の性質と重度、投与経路および患者の年齢と体重により変化しうる。投与量は、一回以上の投与において、１日あたり０．２〜１０ｇの範囲で変化する。
【００１８】
次の実施例は、本発明を例証する。
【００１９】
Ｘ線粉末回析スペクトルは、次の実験条件下で測定された。
【００２０】
− PANalytical X'Pert Pro回析装置、X'Celerator検出器、
− 電圧４５ｋＶ、強度４０ｍＡ、
− マウンティング θ−θ、
− Ｋβ（Ｎｉ）フィルター、
− 入射ビーム側および回析ビーム ソーラースリット：０．０４ラド、
− 発散スリット：自動、照射長：１０ｍｍ、
− マスク：１０ｍｍ、
− 散乱線除去スリット：１／２°、
− 測定モード：３°〜３４°の範囲で連続、０．０１７°の増分にて、
− ステップごとの測定時間：３１．１秒、
− 合計時間：８分０７秒、
− 測定速度：０．０６８°／秒、
− スピナー：１秒当たり１回転、
− 測定温度：周囲温度。
【００２１】
実施例１：ストロンチウムラネレートのα−結晶形
ヨーロッパ特許明細書 第０４１５８５０号に記載されるプロセスにより得られる、ストロンチウムラネレート・八水和物２００ｇを水２リットルと混合し、加熱還流する。その後、混合物を２０℃まで冷却する。得られる固体を濾過により採集する。
【００２２】
乾燥による損失により定められる、得られる生成物の水分含有量は、２２〜２４％であり、これは、ストロンチウムラネレート１分子当たり、水の８．１〜９分子に相当する。
【００２３】
Ｘ線粉末回析ダイヤグラム。
【００２４】
ストロンチウムラネレートのα−形のＸ線粉末回析プロファイル（回析角度）を、次表：
【００２５】
【表３】
【００２６】
に対照にされる顕著な光線群により示す。
【００２７】
実施例２：医薬組成物
各々、活性成分０．５ｇを含有する錠剤１０００錠の製造の処方
実施例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６５８ｇ
カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・・・・・２５．５ｇ
微結晶性セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１１９．４ｇ
ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３８ｇ
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・７．６ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２２〜２４％の水分含有量ならびに、X'Celerator検出器とともにPANalytical X'Pert Pro回析装置を用いて測定され、光線位置（ブラッグ角度２θ、度数表示）、光線高（総数表示）、光線範囲（ｘ度の総数表示）、半分の高さにおける光線幅（"ＦＷＨＭ"、度数表示）および面間距離ｄ（Å表示）の項目で表される、以下の粉末Ｘ線回析ダイヤグラム：
【表１】
で特徴づけられる、式（Ｉ）：
【化１】
のストロンチウムラネレートのα−結晶形。
【請求項２】
水中の、ストロンチウムラネレートあるいはその水和物の溶液を加熱還流し、その後、結晶化が終了するまで冷却し、その生成物を濾過により採集することを特徴とする、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の製造方法。
【請求項３】
活性成分として、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形を、一つ以上の薬理上許容される、不活性かつ非毒性な担体と組み合わせて、含む医薬組成物
【請求項４】
骨粗鬆症の治療または予防に使用する薬剤の製造における、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の使用。
【請求項５】
関節症の治療または予防に使用する薬剤の製造における、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の使用。
【請求項１】
２２〜２４％の水分含有量ならびに、X'Celerator検出器とともにPANalytical X'Pert Pro回析装置を用いて測定され、光線位置（ブラッグ角度２θ、度数表示）、光線高（総数表示）、光線範囲（ｘ度の総数表示）、半分の高さにおける光線幅（"ＦＷＨＭ"、度数表示）および面間距離ｄ（Å表示）の項目で表される、以下の粉末Ｘ線回析ダイヤグラム：
【表１】
で特徴づけられる、式（Ｉ）：
【化１】
のストロンチウムラネレートのα−結晶形。
【請求項２】
水中の、ストロンチウムラネレートあるいはその水和物の溶液を加熱還流し、その後、結晶化が終了するまで冷却し、その生成物を濾過により採集することを特徴とする、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の製造方法。
【請求項３】
活性成分として、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形を、一つ以上の薬理上許容される、不活性かつ非毒性な担体と組み合わせて、含む医薬組成物
【請求項４】
骨粗鬆症の治療または予防に使用する薬剤の製造における、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の使用。
【請求項５】
関節症の治療または予防に使用する薬剤の製造における、請求項１に記載のストロンチウムラネレートのα−結晶形の使用。
【公開番号】特開２００６−１０４１８４（Ｐ２００６−１０４１８４Ａ）
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−１７７１９９（Ｐ２００５−１７７１９９）
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１７７１９９（Ｐ２００５−１７７１９９）
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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