スピロ環状アミド誘導体
式(Ｉ)
〔式中、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味する。〕
のスピロ環状アミド誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、かかる医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用およびその製造に使用する中間体。
〔式中、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味する。〕
のスピロ環状アミド誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、かかる医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用およびその製造に使用する中間体。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｋは０または１であり；
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から、ならびに場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)から選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は場合により置換されていてよいアリール基またはヘテロアリール基で置換されているＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよいおよび／またはここで、２個のアルキル基が９個までの環原子の環を形成し得る)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−９シクロアルキル基(ここで、環炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１０およびＣ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ７−９ビシクロアルキル基であるか；または
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含む５員または６員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環式環であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ８およびＲ９は、一体となって９個までの環原子を含むヘテロ環式環(場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい)を形成してよく、ここで、該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ＡはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｂは、場合により２個までのＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
Ｑは酸素、硫黄またはＮＲ７であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは９個までの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル鎖であり；ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される基により１個所または２個所置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換わっていてよく；ただし、鎖中のこれらの基は少なくとも２個の鎖炭素原子により離されており；
そして、鎖中の６個までの炭素原子はアリール、ヘテロアリール、縮合二環、脂環式環またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を有し、ここで、該環は場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は独立して選択されるかかる環を２個まで含んでよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；ｈは０または１であり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１は；
(ｉ)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、場合により置換されていてよい３〜８員環；
(ii)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、１０個までの原子の場合により置換されていてよい縮合二環式環系；
(iii)炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、上の(ｉ)および(ii)から独立して選択される環系で１個所または２個所置換されていてよく、ハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル(ここで、２個のＣ１−３アルキル鎖は一体となって８個までの環原子の場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し得る)から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてよい、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基から選択され；
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)のいずれかの環において、“場合により置換されていてよい”は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルまたはシクロアルキルの炭素原子は場合によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよく、アルキルまたはシクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９およびＯＲ１０から選択される５個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいことを意味し、
そして、(ｉ)および(iii)における飽和環系はまた３個までのＣ１−６アルキル基で置換されていてよく、このアルキル基は一体となって、場合によりハロゲンまたはＯＲ１０で置換されていてよい架橋環構造を形成し；
ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２またはＣＲ１２Ｒ１３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１、２、３または４であり；ただし、ｍ＋ｎが２以上であり；
ＷはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３から選択され；ただし、ＸがＯまたはＳ(Ｏ)０−２であるならば、ｍ、ＶおよびＺは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により離されているようにしなければならず；
ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１０であり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、フッ素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は同じ炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と一体となって、さらに３〜６員脂肪族環を形成してよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
基−Ｌ−が式(II)
【化２】
〔式中、
Ｌ５はＣ(Ｌ１)(Ｌ２)に結合し、Ｌ６はＣ(Ｌ３)(Ｌ４)に結合し；
環Ｄはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり；
Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は各々独立して水素、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣＦ３から選択され；
Ｌ５は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレン基であるか；または
Ｌ５は−(ＣＨ２)ｑＱ１(ＣＨ２)ｔ−であり、ここで、Ｑ１は酸素または硫黄であり、ｔは０、１または２であり、ｑは１または２であり、Ｇは結合、酸素、ＣＲ１０Ｒ１０またはＳであり；
Ｇが酸素またはＳであるならば、Ｌ６は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｇが結合またはＣＲ１０Ｒ１０であるならば、Ｌ６は結合または場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基である。〕
により示される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が
(ｉ)フェニル環または５員または６員ヘテロアリール環；
(ii)縮合二環式環；または
(iii)場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、そして、該アルキル基は(ｉ)および(ii)に記載した環系で置換されていてよく、
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)における各環は、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいフェニル環から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
本明細書の実施例のいずれか一つに記載する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、リスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合ことを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
Ｒ３が水素であるとき、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが請求項１に定義する通りである式(III)の化合物またはその適当な塩と、Ａｒが請求項１に定義する通りである式(Ｔ)の化合物またはその塩を還元剤の存在下、溶媒中で反応させることを含む、方法。
【化３】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｋは０または１であり；
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から、ならびに場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)から選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は場合により置換されていてよいアリール基またはヘテロアリール基で置換されているＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよいおよび／またはここで、２個のアルキル基が９個までの環原子の環を形成し得る)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−９シクロアルキル基(ここで、環炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１０およびＣ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ７−９ビシクロアルキル基であるか；または
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含む５員または６員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環式環であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ８およびＲ９は、一体となって９個までの環原子を含むヘテロ環式環(場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい)を形成してよく、ここで、該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ＡはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｂは、場合により２個までのＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
Ｑは酸素、硫黄またはＮＲ７であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは９個までの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル鎖であり；ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される基により１個所または２個所置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換わっていてよく；ただし、鎖中のこれらの基は少なくとも２個の鎖炭素原子により離されており；
そして、鎖中の６個までの炭素原子はアリール、ヘテロアリール、縮合二環、脂環式環またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を有し、ここで、該環は場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は独立して選択されるかかる環を２個まで含んでよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；ｈは０または１であり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１は；
(ｉ)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、場合により置換されていてよい３〜８員環；
(ii)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、１０個までの原子の場合により置換されていてよい縮合二環式環系；
(iii)炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、上の(ｉ)および(ii)から独立して選択される環系で１個所または２個所置換されていてよく、ハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル(ここで、２個のＣ１−３アルキル鎖は一体となって８個までの環原子の場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し得る)から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてよい、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基から選択され；
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)のいずれかの環において、“場合により置換されていてよい”は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルまたはシクロアルキルの炭素原子は場合によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよく、アルキルまたはシクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９およびＯＲ１０から選択される５個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいことを意味し、
そして、(ｉ)および(iii)における飽和環系はまた３個までのＣ１−６アルキル基で置換されていてよく、このアルキル基は一体となって、場合によりハロゲンまたはＯＲ１０で置換されていてよい架橋環構造を形成し；
ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２またはＣＲ１２Ｒ１３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１、２、３または４であり；ただし、ｍ＋ｎが２以上であり；
ＷはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３から選択され；ただし、ＸがＯまたはＳ(Ｏ)０−２であるならば、ｍ、ＶおよびＺは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により離されているようにしなければならず；
ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１０であり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、フッ素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は同じ炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と一体となって、さらに３〜６員脂肪族環を形成してよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
基−Ｌ−が式(II)
【化２】
〔式中、
Ｌ５はＣ(Ｌ１)(Ｌ２)に結合し、Ｌ６はＣ(Ｌ３)(Ｌ４)に結合し；
環Ｄはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり；
Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は各々独立して水素、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣＦ３から選択され；
Ｌ５は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレン基であるか；または
Ｌ５は−(ＣＨ２)ｑＱ１(ＣＨ２)ｔ−であり、ここで、Ｑ１は酸素または硫黄であり、ｔは０、１または２であり、ｑは１または２であり、Ｇは結合、酸素、ＣＲ１０Ｒ１０またはＳであり；
Ｇが酸素またはＳであるならば、Ｌ６は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｇが結合またはＣＲ１０Ｒ１０であるならば、Ｌ６は結合または場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基である。〕
により示される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が
(ｉ)フェニル環または５員または６員ヘテロアリール環；
(ii)縮合二環式環；または
(iii)場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、そして、該アルキル基は(ｉ)および(ii)に記載した環系で置換されていてよく、
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)における各環は、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいフェニル環から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
本明細書の実施例のいずれか一つに記載する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、リスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合ことを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
Ｒ３が水素であるとき、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが請求項１に定義する通りである式(III)の化合物またはその適当な塩と、Ａｒが請求項１に定義する通りである式(Ｔ)の化合物またはその塩を還元剤の存在下、溶媒中で反応させることを含む、方法。
【化３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１３−５００９５８（Ｐ２０１３−５００９５８Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２２５４（Ｐ２０１２−５２２２５４）
【出願日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１２４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２８９６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（５０７２５９７３０）パルメイゲン・セラピューティクス・（シナジー）・リミテッド (23)
【氏名又は名称原語表記】ＰＵＬＭＡＧＥＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＳＹＮＥＲＧＹ） ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１２４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２８９６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（５０７２５９７３０）パルメイゲン・セラピューティクス・（シナジー）・リミテッド (23)
【氏名又は名称原語表記】ＰＵＬＭＡＧＥＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＳＹＮＥＲＧＹ） ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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