スルビビン発現の調節
化合物および組成は、スルビビン発現を調節するために提供される。作用のＲＮＡｉアンチセンス機構を通じて作用する化合物によって例示される当該化合物は、ｓｉＲＮＡ、標準ｓｉＲＮＡ、平滑末端ｓｉＲＮＡおよび一本鎖アンチセンスＲＮＡ化合物に加えて、二本鎖および一本鎖構築体を含む。これらの化合物をスルビビン発現の調節に使用する方法およびスルビビン発現に関連する病気の処置に使用する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一鎖および第二鎖を持つ二本鎖化合物であって、
該第一鎖はヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子に対して相補的であり；
該第二鎖は該第一鎖に対して相補的であり；
該第一および第二鎖は各８‐８０核酸塩基長であり；そして、
該二本鎖化合物はヒトスルビビンの発現を抑制する、第一鎖および第二鎖を持つ二本鎖化合物。
【請求項２】
１つまたは両方の鎖が１０‐５０核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項３】
１つまたは両方の鎖が１２‐３０核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項４】
１つまたは両方の鎖が１２‐２４核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項５】
１つまたは両方の鎖が１９‐２３核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項６】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも７０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項７】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも８０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項８】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも９０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項９】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも９５％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項１０】
第一鎖が第二鎖に結合される請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項１１】
結合が共有結合である、請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１２】
結合が核酸リンカーを介する請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１３】
二本の鎖が自己相補的でありヘアピン構造を形成する、請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１４】
ｓｉＲＮＡである請求項５に記載の二本鎖化合物であって、前記ｓｉＲＮＡは、前記第一鎖および第二鎖の間の中央相補的部分、ならびに前記第一および第二鎖の間の任意に相補的な末端部分を含む、請求項５に記載の二本鎖化合物。
【請求項１５】
各鎖の３’または５’末端に配置された末端部分が１〜６核酸塩基長重複する、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１６】
標準ｓｉＲＮＡである請求項１４に記載のｓｉＲＮＡであって、前記第一および第二鎖の間の中央相補部分は、１９核酸塩基長であり、末端部分は３’オーバーハングのｄＴｄＴから成る、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１７】
化合物Ｕ１７、Ｕ２０、Ｕ２３、Ｕ３６、Ｕ４８またはＵ５４を含む、請求項１６に記載の標準ｓｉＲＮＡ。
【請求項１８】
化合物Ｕ１７を含む、請求項１７に記載の標準ｓｉＲＮＡ。
【請求項１９】
平滑末端ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の二本鎖化合物。
【請求項２０】
ヒトスルビビンの３’ＵＴＲをターゲットとする、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ（配列番号：１４）。
【請求項２１】
化学的に修飾されている、請求項１‐１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
化学的修飾が、糖、核酸塩基、またはインターヌクレオチド結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
糖に対する修飾が２’修飾である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
２’糖修飾が、２’‐Ｏ‐メトキシエチル（２’‐ＭＯＥ）、２’‐Ｏ‐メチル、ロックされた核酸（ＬＮＡ）または２’‐フルオロ修飾から成る基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
２’修飾が２’‐Ｏ‐メトキシエチル（２’‐ＭＯＥ）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
２’修飾が２’‐Ｏ‐メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
２’修飾が２’‐Ｆである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
糖の２’修飾が二環糖となる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
二環修飾がロックされた核酸（ＬＮＡ）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
糖に対する修飾が４’チオである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
２つ以上の化学的に異なる糖修飾を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
化学的に修飾された核酸塩基を含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
修飾された核酸塩基が５‐メチルシチジンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
少なくとも１つのインターヌクレオシド結合修飾を含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
ホスホロチオエートおよびホスホロジエステルインターヌクレオシド代替結合を含む、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
混合ホスホロチオエートおよびホスホジエステル結合を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
共役である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
ホスホロチオエート結合、２’‐フルオロ、２’‐Ｏ−メチルおよび４’‐チオから成るグループから選択された１つまたは複数の修飾を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
１９核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４０】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合は対向する領域にある、請求項３９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４１】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合は同一領域にある、請求項３９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４２】
２０核酸塩基長の請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４３】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合が対向する領域にある、請求項４２に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４４】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合が同一の領域にある、請求項４２に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４５】
２１核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４６】
２２核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４７】
２３核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４８】
末端オーバーハング部分が、該鎖の１つの５’末端の１つである、請求項１５に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項４９】
末端オーバーハング部分が該鎖の１つの３’末端の１つである、請求項１５に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項５０】
中央相補部分が１９核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５１】
中央相補部分が２０核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５２】
中央相補部分が２１核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５３】
中央相補部分が２２核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５４】
中央相補部分が２３核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５５】
請求項１から５４のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１から５４のいずれかに記載の任意の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５７】
ナトリウム塩である、請求項５６に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５８】
１ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項５９】
２ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項６０】
５ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項６１】
ヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子と、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を接触することにより修飾されることを含む、ヒトスルビビンをコード化する核酸の修飾方法。
【請求項６２】
修飾がヒトスルビビンをコード化する前記核酸分子の開裂により特徴付けられる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
細胞または組織を請求項１から５４のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞または組織におけるスルビビン発現の抑制方法。
【請求項６４】
請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を動物、特にヒトに有効量投与することを含む、スルビビン発現または過剰発現と関連する状態の処置方法。
【請求項６５】
状態が癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
癌が、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、肛門癌、グリア芽腫、膵臓癌および非ホジキンリンパ腫から成るグループから選択される、請求項６５の方法。
【請求項６７】
特にヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子に特異的にハイブリッド形成し、ＲＮＡｉアンチセンス機構を通じて作用することによってヒトスルビビンをコード化する該核酸分子の発現を抑制する、８から８０核酸塩基長の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項６８】
１９から２３核酸塩基長である、請求項６７に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項６９】
アンチセンスＲＮＡである、請求項６８に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項７０】
化学的に修飾された請求項６７の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項７１】
修飾が核酸塩基、糖またはインターヌクレオシド結合である、請求項７０に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項１】
第一鎖および第二鎖を持つ二本鎖化合物であって、
該第一鎖はヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子に対して相補的であり；
該第二鎖は該第一鎖に対して相補的であり；
該第一および第二鎖は各８‐８０核酸塩基長であり；そして、
該二本鎖化合物はヒトスルビビンの発現を抑制する、第一鎖および第二鎖を持つ二本鎖化合物。
【請求項２】
１つまたは両方の鎖が１０‐５０核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項３】
１つまたは両方の鎖が１２‐３０核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項４】
１つまたは両方の鎖が１２‐２４核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項５】
１つまたは両方の鎖が１９‐２３核酸塩基長である、請求項１の二本鎖化合物。
【請求項６】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも７０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項７】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも８０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項８】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも９０％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項９】
第一鎖とヒトスルビビンをコード化する核酸分子との間の相補性が少なくとも９５％である、請求項１から５のいずれかに記載の二本鎖化合物。
【請求項１０】
第一鎖が第二鎖に結合される請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項１１】
結合が共有結合である、請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１２】
結合が核酸リンカーを介する請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１３】
二本の鎖が自己相補的でありヘアピン構造を形成する、請求項１０に記載の二本鎖化合物。
【請求項１４】
ｓｉＲＮＡである請求項５に記載の二本鎖化合物であって、前記ｓｉＲＮＡは、前記第一鎖および第二鎖の間の中央相補的部分、ならびに前記第一および第二鎖の間の任意に相補的な末端部分を含む、請求項５に記載の二本鎖化合物。
【請求項１５】
各鎖の３’または５’末端に配置された末端部分が１〜６核酸塩基長重複する、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１６】
標準ｓｉＲＮＡである請求項１４に記載のｓｉＲＮＡであって、前記第一および第二鎖の間の中央相補部分は、１９核酸塩基長であり、末端部分は３’オーバーハングのｄＴｄＴから成る、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項１７】
化合物Ｕ１７、Ｕ２０、Ｕ２３、Ｕ３６、Ｕ４８またはＵ５４を含む、請求項１６に記載の標準ｓｉＲＮＡ。
【請求項１８】
化合物Ｕ１７を含む、請求項１７に記載の標準ｓｉＲＮＡ。
【請求項１９】
平滑末端ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の二本鎖化合物。
【請求項２０】
ヒトスルビビンの３’ＵＴＲをターゲットとする、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ（配列番号：１４）。
【請求項２１】
化学的に修飾されている、請求項１‐１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
化学的修飾が、糖、核酸塩基、またはインターヌクレオチド結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
糖に対する修飾が２’修飾である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
２’糖修飾が、２’‐Ｏ‐メトキシエチル（２’‐ＭＯＥ）、２’‐Ｏ‐メチル、ロックされた核酸（ＬＮＡ）または２’‐フルオロ修飾から成る基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
２’修飾が２’‐Ｏ‐メトキシエチル（２’‐ＭＯＥ）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
２’修飾が２’‐Ｏ‐メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
２’修飾が２’‐Ｆである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
糖の２’修飾が二環糖となる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
二環修飾がロックされた核酸（ＬＮＡ）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
糖に対する修飾が４’チオである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
２つ以上の化学的に異なる糖修飾を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
化学的に修飾された核酸塩基を含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
修飾された核酸塩基が５‐メチルシチジンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
少なくとも１つのインターヌクレオシド結合修飾を含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
ホスホロチオエートおよびホスホロジエステルインターヌクレオシド代替結合を含む、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
混合ホスホロチオエートおよびホスホジエステル結合を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
共役である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
ホスホロチオエート結合、２’‐フルオロ、２’‐Ｏ−メチルおよび４’‐チオから成るグループから選択された１つまたは複数の修飾を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
１９核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４０】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合は対向する領域にある、請求項３９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４１】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合は同一領域にある、請求項３９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４２】
２０核酸塩基長の請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４３】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合が対向する領域にある、請求項４２に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４４】
各鎖における置換ＰＯ／ＰＳインターヌクレオシド結合を持ち、該結合が同一の領域にある、請求項４２に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４５】
２１核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４６】
２２核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４７】
２３核酸塩基長である、請求項１９に記載の平滑末端ｓｉＲＮＡ。
【請求項４８】
末端オーバーハング部分が、該鎖の１つの５’末端の１つである、請求項１５に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項４９】
末端オーバーハング部分が該鎖の１つの３’末端の１つである、請求項１５に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項５０】
中央相補部分が１９核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５１】
中央相補部分が２０核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５２】
中央相補部分が２１核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５３】
中央相補部分が２２核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５４】
中央相補部分が２３核酸塩基長である、請求項１４に記載のｓｉＲＮＡ
【請求項５５】
請求項１から５４のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１から５４のいずれかに記載の任意の化合物の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５７】
ナトリウム塩である、請求項５６に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５８】
１ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項５９】
２ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項６０】
５ｎＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の二本鎖化合物。
【請求項６１】
ヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子と、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を接触することにより修飾されることを含む、ヒトスルビビンをコード化する核酸の修飾方法。
【請求項６２】
修飾がヒトスルビビンをコード化する前記核酸分子の開裂により特徴付けられる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
細胞または組織を請求項１から５４のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前記細胞または組織におけるスルビビン発現の抑制方法。
【請求項６４】
請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を動物、特にヒトに有効量投与することを含む、スルビビン発現または過剰発現と関連する状態の処置方法。
【請求項６５】
状態が癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
癌が、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、肛門癌、グリア芽腫、膵臓癌および非ホジキンリンパ腫から成るグループから選択される、請求項６５の方法。
【請求項６７】
特にヒトスルビビン（配列番号：１４）をコード化する核酸分子に特異的にハイブリッド形成し、ＲＮＡｉアンチセンス機構を通じて作用することによってヒトスルビビンをコード化する該核酸分子の発現を抑制する、８から８０核酸塩基長の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項６８】
１９から２３核酸塩基長である、請求項６７に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項６９】
アンチセンスＲＮＡである、請求項６８に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項７０】
化学的に修飾された請求項６７の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【請求項７１】
修飾が核酸塩基、糖またはインターヌクレオシド結合である、請求項７０に記載の一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド。
【公表番号】特表２００６−５２６９８８（Ｐ２００６−５２６９８８Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５１２６（Ｐ２００６−５１５１２６）
【出願日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１７４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００２５０７
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
ＵＮＩＸ
【出願人】（５９３０７３２３０）アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１７４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００２５０７
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
ＵＮＩＸ
【出願人】（５９３０７３２３０）アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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