タンパク質製造の改良
本発明は、タンパク質製造及び細胞培養技術の分野に関係する。CERTが新規なin vivo PKD基質として認定された。PKDによるセリン132のリン酸化は、ゴルジ膜に存在する、CERTの脂質標的ホスファチジルイノシトール4-ホスフェートに対するCERTの親和性の低下をもたらし、さらにセラミド移転活性を低下させて、PKDは脂質恒常性の調節因子と認定された。本発明は、CERTがその対応する局面においてPKD活性化及び形質膜へのPKD依存タンパク質輸送で決定的に重要であることを示す。PKDとCERTの相互依存性は、したがってゴルジ膜の完全性維持及び分泌性輸送にとって要である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（a）及び（b）の工程を含む、対象の異種タンパク質を製造する方法：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現又は活性を高める工程、及び
b．前記対象のタンパク質の発現を実施する工程。
【請求項２】
STARTドメインタンパク質が、PCTP（配列番号:27）、StarD7、GPBP、StarD10、StarD8、StarD13、DLC-1、StarD4（配列番号:21）、StarD6（配列番号:25）、StarD5（配列番号:23）、MLN64、StAR、THEA-2、CACH若しくはStarD9等の哺乳動物のSTARTドメインファミリーのメンバー、又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
STARTドメインタンパク質が、ERストレスにより誘発されることを特徴とする、及び／又は、StarD4（配列番号:21）、StarD5（配列番号:23）、StarD6（配列番号:25）又はホスファチジルコリン移転タンパク質（PCTP）（配列番号:27）等のSTARTドメインのみから成るという構造的特徴を有する、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
STARTドメインが、少なくともSTARTドメインコンセンサス配列（配列番号:28）、又はCERTL（配列番号:19）の少なくとも219アミノ酸STARTドメイン、又はCERT及びCERT S132A（配列番号:17）の少なくとも223アミノ酸STARTドメイン、又はStarD4（配列番号:21）の少なくともSTARTドメイン、又はStarD5（配列番号:23）の少なくともSTARTドメイン、又は前記の誘導体若しくは変異体を含む、請求項1から3のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
STARTドメインタンパク質が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項1から4のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
STARTドメインタンパク質が変異したセラミド移転タンパク質CERTであり、前記変異が、CERTの任意のセリン、スレオニン又はチロシンの位置にあるリン酸化部位を不能にさせる及び／又は欠失させる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
STARTドメインタンパク質が変異したセラミド移転タンパク質CERTであり、前記変異が、CERTの132位のタンパク質キナーゼD（PKD）リン酸化部位を不能にさせる及び／又は欠失させる、請求項6記載の方法。
【請求項８】
変異CERTがCERTS132A（配列番号:15）である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、対象の前記タンパク質を発現するコントロール細胞と比較して、対象の前記タンパク質の比細胞生産性の増加を前記細胞でもたらすが、前記コントロール細胞では、ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現又は活性が増加していない、請求項１から8のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
生産性の増加が、約5%から約10%、約11%から約20%、約21%から約30%、約31%から約40%、約41%から約50%、約51%から約60%、約61%から約70%、約71%から約80%、約81%から約90%、約91%から約100%、約101%から約149%、約150%から約199%、約200%から約299%、約300%から約499%、又は約500%から約1000%である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞が、真核細胞、例えば酵母、植物、蠕虫、昆虫、鳥類、魚類、爬虫類又は哺乳動物細胞である、請求項1から10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、サル腎CV1、サル腎COS、ヒトレンズ上皮PER.C6TM、ヒト胎児腎、HEK293、ベビーハムスター腎、アフリカミドリザル腎、ヒト子宮頸癌、イヌ腎、バッファローラット肝、ヒト肺、ヒト肝、マウス乳癌若しくはミエローマ細胞、イヌ、ブタ若しくはマカク細胞、ラット、ウサギ、ネコ、ヤギ細胞、好ましくはCHO細胞である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記CHO細胞が、CHO野生型、CHO K1、CHO DG44、CHO DUKX-B11、CHO Pro-5、好ましくはCHO DG44である、請求項13に記載方法。
【請求項１５】
対象のタンパク質が膜タンパク質又は分泌タンパク質である、請求項1から14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
対象のタンパク質が抗体又は抗体フラグメントである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
抗体が、モノクローナル、ポリクローナル、哺乳動物、ネズミ、キメラ、ヒト化、霊長類化、霊長類、ヒト抗体であるか、又は前記のフラグメント若しくは誘導体、例えば抗体、免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン重鎖、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖、Fab、F(ab')2、Fc、Fc-Fc融合タンパク質、Fv、単鎖Fv、単一ドメインFv、四価単鎖Fv、ジスルフィド結合Fv、ドメイン欠失、ミニボディ、ジアボディ、又は上記フラグメントの1つと別のペプチド若しくはポリペプチドとの融合ポリペプチド、Fc-ペプチド融合物、Fc-トキシン融合物、足場タンパク質である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも2つのポリペプチドをコードする核酸配列を含む1つ以上のベクター系を細胞に導入する工程を含む、細胞における対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質の比細胞生産性を高める方法であって、
a．第一のポリヌクレオチドは、ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードし、かつ、
b．第二のポリヌクレオチドは対象のタンパク質をコードし、かつ
c．対象のタンパク質及びステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質が前記細胞によって発現される、
前記対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質の比細胞生産性を高める方法。
【請求項１９】
細胞における対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質を発現する細胞のトランスフェクション効率を高める方法であって、
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする第一のポリヌクレオチドを前記細胞にトランスフェクトする工程、
b．続いて、対象のタンパク質をコードする第二のポリヌクレオチドを前記細胞にトランスフェクトする工程を含み、
c．前記第一及び第二のポリヌクレオチドが別個のベクター系に配置される、
前記トランスフェクション効率を高める方法。
【請求項２０】
以下の2つのポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする第一のポリヌクレオチド、及び
b．対象のタンパク質をコードする第二のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
STARTドメインタンパク質が、PCTP、StarD7、GPBP、StarD10、StarD8、StarD13、DLC-1、StarD4、StarD6、StarD5、MLN64、StAR、THEA-2、CACH又はStarD9等の哺乳動物のSTARTドメインファミリーのメンバー、又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項20記載の発現ベクター。
【請求項２２】
STARTドメインタンパク質が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項20又は21記載の発現ベクター。
【請求項２３】
変異CERTがCERTS132A（配列番号:15）である、請求項22記載の発現ベクター。
【請求項２４】
前記第一のポリヌクレオチドが、分泌経路を介して細胞内のタンパク質輸送を高める、請求項20から23のいずれか１項記載の発現ベクター。
【請求項２５】
請求項20から24のいずれか１項記載の発現ベクターを含む細胞。
【請求項２６】
前記細胞が、酵母、植物、蠕虫、昆虫、鳥類、魚類、爬虫類又は哺乳動物細胞等の真核細胞である、請求項25記載の細胞。
【請求項２７】
前記真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項26記載の細胞。
【請求項２８】
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、サル腎CV1、サル腎COS、ヒトレンズ上皮PER.C6TM、ヒト胎児腎、HEK293、ベビーハムスター腎、アフリカミドリザル腎、ヒト子宮頸癌、イヌ腎、バッファローラット肝、ヒト肺、ヒト肝、マウス乳癌若しくはミエローマ細胞、イヌ、ブタ若しくはマカク細胞、ラット、ウサギ、ネコ、ヤギ細胞、好ましくはCHO細胞である、請求項27記載の細胞。
【請求項２９】
前記CHO細胞が、CHO野生型、CHO K1、CHO DG44、CHO DUKX-B11、CHO Pro-5、好ましくはCHO DG44である、請求項28記載の細胞。
【請求項３０】
請求項1から29のいずれか１項に記載の方法のいずれかによって製造される対象のタンパク質、好ましくは抗体。
【請求項３１】
ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現を遮断するか又は低下させるために有用なポリヌクレオチド配列を含む医薬組成物。
【請求項３２】
STARTドメイン配列が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ポリヌクレオチド配列がRNAi、siRNA又はアンチセンス-RNAである、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン、好ましくはCERT（配列番号:11又は配列番号:13）、又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質のインヒビター又はサプレッサーを含む医薬組成物。
【請求項３５】
以下のa−cの工程を含む、STARTドメインタンパク質機能、好ましくはCERT機能の調整物質を認定する方法：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質、好ましくはCERTを提供する工程、
b．工程a）の前記タンパク質を試験物質と接触させる工程、
c．タンパク質分泌の増加若しくは低下又は細胞表面タンパク質の発現に関係する影響を決定する工程。
【請求項３６】
請求項31から34のいずれか１項記載の医薬組成物を適用することを含む、癌治療のための方法。
【請求項３７】
対象のタンパク質の分泌及び／又は産生の増加を目的とする、STARTドメインタンパク質又はSTARTドメインタンパク質をコードするポリヌクレオチドの使用。
【請求項３８】
請求項1から38のいずれか１項記載の方法、発現ベクター、細胞又は医薬組成物のいずれかの診断的使用。
【請求項１】
以下の（a）及び（b）の工程を含む、対象の異種タンパク質を製造する方法：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現又は活性を高める工程、及び
b．前記対象のタンパク質の発現を実施する工程。
【請求項２】
STARTドメインタンパク質が、PCTP（配列番号:27）、StarD7、GPBP、StarD10、StarD8、StarD13、DLC-1、StarD4（配列番号:21）、StarD6（配列番号:25）、StarD5（配列番号:23）、MLN64、StAR、THEA-2、CACH若しくはStarD9等の哺乳動物のSTARTドメインファミリーのメンバー、又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
STARTドメインタンパク質が、ERストレスにより誘発されることを特徴とする、及び／又は、StarD4（配列番号:21）、StarD5（配列番号:23）、StarD6（配列番号:25）又はホスファチジルコリン移転タンパク質（PCTP）（配列番号:27）等のSTARTドメインのみから成るという構造的特徴を有する、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
STARTドメインが、少なくともSTARTドメインコンセンサス配列（配列番号:28）、又はCERTL（配列番号:19）の少なくとも219アミノ酸STARTドメイン、又はCERT及びCERT S132A（配列番号:17）の少なくとも223アミノ酸STARTドメイン、又はStarD4（配列番号:21）の少なくともSTARTドメイン、又はStarD5（配列番号:23）の少なくともSTARTドメイン、又は前記の誘導体若しくは変異体を含む、請求項1から3のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
STARTドメインタンパク質が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項1から4のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
STARTドメインタンパク質が変異したセラミド移転タンパク質CERTであり、前記変異が、CERTの任意のセリン、スレオニン又はチロシンの位置にあるリン酸化部位を不能にさせる及び／又は欠失させる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
STARTドメインタンパク質が変異したセラミド移転タンパク質CERTであり、前記変異が、CERTの132位のタンパク質キナーゼD（PKD）リン酸化部位を不能にさせる及び／又は欠失させる、請求項6記載の方法。
【請求項８】
変異CERTがCERTS132A（配列番号:15）である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、対象の前記タンパク質を発現するコントロール細胞と比較して、対象の前記タンパク質の比細胞生産性の増加を前記細胞でもたらすが、前記コントロール細胞では、ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現又は活性が増加していない、請求項１から8のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
生産性の増加が、約5%から約10%、約11%から約20%、約21%から約30%、約31%から約40%、約41%から約50%、約51%から約60%、約61%から約70%、約71%から約80%、約81%から約90%、約91%から約100%、約101%から約149%、約150%から約199%、約200%から約299%、約300%から約499%、又は約500%から約1000%である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞が、真核細胞、例えば酵母、植物、蠕虫、昆虫、鳥類、魚類、爬虫類又は哺乳動物細胞である、請求項1から10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、サル腎CV1、サル腎COS、ヒトレンズ上皮PER.C6TM、ヒト胎児腎、HEK293、ベビーハムスター腎、アフリカミドリザル腎、ヒト子宮頸癌、イヌ腎、バッファローラット肝、ヒト肺、ヒト肝、マウス乳癌若しくはミエローマ細胞、イヌ、ブタ若しくはマカク細胞、ラット、ウサギ、ネコ、ヤギ細胞、好ましくはCHO細胞である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記CHO細胞が、CHO野生型、CHO K1、CHO DG44、CHO DUKX-B11、CHO Pro-5、好ましくはCHO DG44である、請求項13に記載方法。
【請求項１５】
対象のタンパク質が膜タンパク質又は分泌タンパク質である、請求項1から14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
対象のタンパク質が抗体又は抗体フラグメントである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
抗体が、モノクローナル、ポリクローナル、哺乳動物、ネズミ、キメラ、ヒト化、霊長類化、霊長類、ヒト抗体であるか、又は前記のフラグメント若しくは誘導体、例えば抗体、免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン重鎖、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖、Fab、F(ab')2、Fc、Fc-Fc融合タンパク質、Fv、単鎖Fv、単一ドメインFv、四価単鎖Fv、ジスルフィド結合Fv、ドメイン欠失、ミニボディ、ジアボディ、又は上記フラグメントの1つと別のペプチド若しくはポリペプチドとの融合ポリペプチド、Fc-ペプチド融合物、Fc-トキシン融合物、足場タンパク質である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも2つのポリペプチドをコードする核酸配列を含む1つ以上のベクター系を細胞に導入する工程を含む、細胞における対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質の比細胞生産性を高める方法であって、
a．第一のポリヌクレオチドは、ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードし、かつ、
b．第二のポリヌクレオチドは対象のタンパク質をコードし、かつ
c．対象のタンパク質及びステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質が前記細胞によって発現される、
前記対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質の比細胞生産性を高める方法。
【請求項１９】
細胞における対象の膜タンパク質又は分泌タンパク質を発現する細胞のトランスフェクション効率を高める方法であって、
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする第一のポリヌクレオチドを前記細胞にトランスフェクトする工程、
b．続いて、対象のタンパク質をコードする第二のポリヌクレオチドを前記細胞にトランスフェクトする工程を含み、
c．前記第一及び第二のポリヌクレオチドが別個のベクター系に配置される、
前記トランスフェクション効率を高める方法。
【請求項２０】
以下の2つのポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする第一のポリヌクレオチド、及び
b．対象のタンパク質をコードする第二のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
STARTドメインタンパク質が、PCTP、StarD7、GPBP、StarD10、StarD8、StarD13、DLC-1、StarD4、StarD6、StarD5、MLN64、StAR、THEA-2、CACH又はStarD9等の哺乳動物のSTARTドメインファミリーのメンバー、又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項20記載の発現ベクター。
【請求項２２】
STARTドメインタンパク質が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項20又は21記載の発現ベクター。
【請求項２３】
変異CERTがCERTS132A（配列番号:15）である、請求項22記載の発現ベクター。
【請求項２４】
前記第一のポリヌクレオチドが、分泌経路を介して細胞内のタンパク質輸送を高める、請求項20から23のいずれか１項記載の発現ベクター。
【請求項２５】
請求項20から24のいずれか１項記載の発現ベクターを含む細胞。
【請求項２６】
前記細胞が、酵母、植物、蠕虫、昆虫、鳥類、魚類、爬虫類又は哺乳動物細胞等の真核細胞である、請求項25記載の細胞。
【請求項２７】
前記真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項26記載の細胞。
【請求項２８】
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、サル腎CV1、サル腎COS、ヒトレンズ上皮PER.C6TM、ヒト胎児腎、HEK293、ベビーハムスター腎、アフリカミドリザル腎、ヒト子宮頸癌、イヌ腎、バッファローラット肝、ヒト肺、ヒト肝、マウス乳癌若しくはミエローマ細胞、イヌ、ブタ若しくはマカク細胞、ラット、ウサギ、ネコ、ヤギ細胞、好ましくはCHO細胞である、請求項27記載の細胞。
【請求項２９】
前記CHO細胞が、CHO野生型、CHO K1、CHO DG44、CHO DUKX-B11、CHO Pro-5、好ましくはCHO DG44である、請求項28記載の細胞。
【請求項３０】
請求項1から29のいずれか１項に記載の方法のいずれかによって製造される対象のタンパク質、好ましくは抗体。
【請求項３１】
ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質の発現を遮断するか又は低下させるために有用なポリヌクレオチド配列を含む医薬組成物。
【請求項３２】
STARTドメイン配列が、セラミド移転タンパク質CERT（配列番号:11又は配列番号:13）又は前記の誘導体若しくは変異体である、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ポリヌクレオチド配列がRNAi、siRNA又はアンチセンス-RNAである、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン、好ましくはCERT（配列番号:11又は配列番号:13）、又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質のインヒビター又はサプレッサーを含む医薬組成物。
【請求項３５】
以下のa−cの工程を含む、STARTドメインタンパク質機能、好ましくはCERT機能の調整物質を認定する方法：
a．ステロイド生成急性調節関連脂質移転（START）ドメイン又は前記の誘導体若しくは変異体を含むアミノ酸配列を有するタンパク質、好ましくはCERTを提供する工程、
b．工程a）の前記タンパク質を試験物質と接触させる工程、
c．タンパク質分泌の増加若しくは低下又は細胞表面タンパク質の発現に関係する影響を決定する工程。
【請求項３６】
請求項31から34のいずれか１項記載の医薬組成物を適用することを含む、癌治療のための方法。
【請求項３７】
対象のタンパク質の分泌及び／又は産生の増加を目的とする、STARTドメインタンパク質又はSTARTドメインタンパク質をコードするポリヌクレオチドの使用。
【請求項３８】
請求項1から38のいずれか１項記載の方法、発現ベクター、細胞又は医薬組成物のいずれかの診断的使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７−１】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図４】
【図７−２】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７−１】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図４】
【図７−２】
【公表番号】特表２０１０−５１９９１７（Ｐ２０１０−５１９９１７Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２１８２（Ｐ２００９−５５２１８２）
【出願日】平成２０年２月２９日（２００８．２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７３８８
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０３１３７９７５）ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２９日（２００８．２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７３８８
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０３１３７９７５）ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (129)
【Ｆターム（参考）】
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