チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法
本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩を投与することを含む、心疾患のリスクに対する患者の保護の方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
慢性疾患、例えば、限定されるわけではないがCOPDの様な慢性的な呼吸器疾患に罹患している患者において、心疾患のリスクが大幅に増加することが度々観察される。病気に関連している症状に加えて、上述の心疾患のリスクが増大することにより、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血にかかる確率が増大する。
【０００３】
本発明は、慢性疾患に罹患する患者をこの増加する心疾患のリスクから保護する方法に関する。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
従って本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、患者を心疾患のリスクから保護する方法に関する。他の実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、慢性疾患に罹患する患者を心疾患のリスクから保護する方法に関する。他の好ましい実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、慢性疾患に罹患する患者を心疾患のリスクから保護する方法であって、慢性疾患がCOPDであるものに関する。
【０００５】
ここで前述する心疾患は、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血を含む。
【０００６】
従って、好ましい実施態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。他の好ましい態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、患者が慢性疾患に罹患しており、心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、患者が慢性疾患に罹患しており、その慢性疾患がCOPDであり、及び心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。
【０００７】
増加する心疾患のリスクに付随する有害事象は、急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞の中から選択される。
【０００８】
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【０００９】
他の好ましい実施態様において、本発明は、従って、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者が慢性疾患に罹患しており、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【００１０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、従って、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者がCOPDに罹患しており、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１２】
他の好ましい実施態様として、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者が慢性疾患に罹患しており、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１３】
他の実施態様として、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者がCOPDに罹患しており、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１４】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用であって、当該患者が慢性疾患に罹患しているものに関する。
【００１６】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用であって、当該患者がCOPDに罹患しているものに関する。
【００１７】
「治療有効量」という用語は、組織、器官、動物、人間に生物学的又は医学的反応を引き起こすと研究者または臨床家に認識される薬物又はは薬剤の量を意味する。
【００１８】
本発明の他の態様では、各個別の投与量が好ましくは１〜２０μg、さらに好ましくは２〜１５μgのチオトロピウム１'を投与することを含む、上述の方法に関する。本発明の他の態様では、各個別の投与量５-１０μgのチオトロピウム１'を投与することを特徴とする上述の方法に関する。
【００１９】
本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を１日あたり１回又は２回投与し、好ましくは１回投与する上述の方法に関する。本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を朝又は晩に投与する上述の方法に関する。
【００２０】
本発明では、チオトロピウム塩１の使用は溶媒和物や水和物の使用を含み、水和物が好ましく、一水和物が最も好ましい。
本発明による使用においては、チオトロピウム塩１は、カウンターイオンとしてのチオトロピウム１'に加えて、一価の負荷電を有する陰イオンX-を含む。陰イオンX-は、好ましくは塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp−トルエンスルホン酸イオンから選択され、塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンがカウンターイオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨー化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。臭化チオトロピウムは本発明において特に重要であり、WO ０２/３０９２８に開示された結晶性の臭化チオトロピウム一水和物の形状であることが好ましい。別の好ましい実施例はWO ０３/０００２６５又はWO ０５/０４２５２７に開示されている、臭化チオトロピウム無水物である。これら二つの無水化合物の中でWO ０５/０４２５２７に開示されているほうがとりわけ興味深い。
【００２１】
前記チオトロピウムの量について、単回投与量中の活性物質であるチオトロピウム１'の量に基づき、当業者は例えば臭化チオトロピウム及び/又は臭化チオトロピウム一水和物の対応量を容易に計算することができる。
【００２２】
本発明において、チオトロピウム塩１は吸入により投与することが好ましい。この目的の為に、チオトロピウム塩１は吸入可能な剤形に調製しなければならない。吸入可能な調製物には吸入用粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル、又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。本発明において、チオトロピウム塩１を含む吸入用粉末は生理的に許容可能な賦形剤と混合してもよい。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液という用語には、濃縮液又は滅菌済みの吸入可能な調製済み溶液も含むものとする。本発明の範囲内で使用される処方については、明細書の次の部分でさらに詳細に記載する。
【００２３】
本発明において、０.０１〜２％のチオトロピウムを含む吸入用粉末が好ましい。本発明において使用する吸入用粉末は、０.０３〜１％のチオトロピウムを含むことがとりわけ好ましく、０.０５〜０.６％が好ましく、０.０６〜０.３％が特に好ましい。本発明において吸入用粉末が約０.０８〜０.２２％のチオトロピウムを含むことがとりわけ最も重要である。
前述の明細書に記載したチオトロピウムの量はチオトロピウムカチオンの含有量に基づく。
【００２４】
本発明の目的のために使用する賦形剤は、当該技術において既知の現行の方法を用いて、適切な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明で使用する賦形剤は異なる平均粒径を含む賦形剤の画分を混合して得られる賦形剤の混合物であってもよい。
【００２５】
本発明によるインハレット（吸入用カプセル inhalette）に使用する吸入用粉末の調製に使用する生理的に許容可能な賦形剤の例には、単糖類(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、少糖類及び多糖類(例えば、デキストラン類、デキストリン類、マルトデキストリン、デンプン、セルロース)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン類(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、アミノ酸類(例えば、塩酸アルギニン)又は塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物を含む。好ましくは単糖類又は二糖類が使用され、とりわけラクトース又はグルコースが好ましい、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的の為にはラクトースが特に好ましい賦形剤である。
【００２６】
本発明の範囲における吸入用粉末の賦形剤は、２５０μmまでの最大平均粒径を有し、平均粒径の範囲は１０〜１５０μmが好ましく、１５〜８０μmが最も好ましい。上記の賦形剤に平均粒径が１〜９μmのより微細な賦形剤画分を加えることが適切な場合もある。より微細な賦形剤は前項に列挙した可能な賦形剤の群から選ぶこともできる。平均粒径は当該技術で既知の方法（例えば WO ０２/３０３８９のパラグラフA及びCを参照）で測定することができる。つまるところ本発明による吸入用粉末を調製する為には、好ましくは平均粒径が０.５〜１０μmであることを特徴とし、１〜５μmであることが特に好ましい微粉砕した結晶性臭化チオトロピウム無水物を賦形剤混合物に加える(例えばWO ０２/３０３８９、パラグラフBを参照)。有効成分の粉砕と微粉砕の過程は先行技術により既知である。
【００２７】
特に調製した賦形剤混合物を賦形剤としてまったく使用しない場合には、平均粒径が１０〜５０μmで、粒子径０.５〜６μmの微粒子画分を１０％含む賦形剤を使用することが好ましい。
【００２８】
平均粒径はここでは乾式分散法を用いたレーザー回折計により測定された容量分布の５０％値を意味する。平均粒径は当該技術で既知の方法により測定される（例えばWO ０２/３０３８９パラグラフA及びCを参照）。同様に、この場合における１０％微粒子画分は、レーザ回折計を用いて測定された容積分布の１０％値を意味する。言い換えれば、本発明の目的において１０％の微粒子画分とは、１０％の量の粒子が見られる粒度の上限(容積分布に基づく)を示すものである。
【００２９】
特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内で示されるパーセンテージは常に質量％である。
【００３０】
特に好ましい吸入用粉末においては、平均粒径が約１２〜３５μmであることを特徴とする賦形剤が好ましく、１３〜３０μmであることが特に好ましい。当該吸入用粉末においてはまた、１０％の微粒子画分が約１〜４μmであることが好ましく、約１.５〜３μmであることが好ましい。
【００３１】
本発明の吸入用粉末は、本発明が根拠とする問題によれば一回量の精度という意味において高度な均一性を特徴とする。これは、ほぼ<８％、好ましくは<６％、最も好ましくは<４％である。
【００３２】
出発材料の質量を計った後、吸入用粉末は、当該技術において既知の方法を用いて賦形剤と活性物質から調製される。例えばWO ０２/３０３９０の開示を参照してもよい。従って、本発明の吸入用粉末は、例えば、以下に記載する方法によって得ることができる。以下に記載される調製方法における成分は、吸入用粉末の上述の組成物に記載される質量による割合で用いられる。
【００３３】
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。使用される活性物質の平均粒径は０.５〜１０μm、好ましくは１〜６μm、最も好ましくは２〜５μmである。賦形剤と活性物質は好ましくはメッシュサイズが０.１〜２mm好ましくは０.３〜１mm最も好ましくは０.３〜０.６mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、混合容器に最初に賦形剤を入れ、続いて活性物質を添加する。この混合工程中、二つの成分は好ましくはバッチで加える。２つの成分を交互層で篩にかけることが特に好ましい。賦形剤と活性物資の混合は２つの成分がなお添加されつつ行われてもい。しかしながら好ましくは２つの成分が層状で篩にかけられると一度のみ混合が行われる。
【００３４】
本発明の吸入用粉末は例えば計測チャンバ(例えばUS ４５７０６３０Aに従って)によって、又は他の手段(例えばDE ３６ ２５ ６８５Aに従って)によってリザーバーから一回量を量る吸入器を用いて投与することもできる。しかしながら、好ましくは、本発明の吸入用粉末は例えばWO ９４/２８９５８に記載の吸入器に用いられるカプセルに充填される（いわゆるインハレットを製造する為に）。
【００３５】
最も好ましくは、本発明の吸入用粉末を含有するカプセルは、WO ０３/０８４５０２A１（この内容を参考文献として本明細書に組み入れるものとする。）の図１に示される吸入器を用いて投与される。この吸入器は、２つの窓２を有するハウジング１、空気注入口がありスクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えているデッキ３、２つの鋭利なピン７とスプリング８に対して可動なカウンタを備えた押しボタン９があるデッキ３に接続された吸入チャンバ６及びハウジング１、デッキ３、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル１０によってカバー１１に接続されるマウスピース１２、並びに流動抵抗を調製するための通気孔１３を特徴とする。
【００３６】
本発明の結晶性臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末を、粉末充填カプセルを用いて投与するために、その材料が合成プラスチックより選ばれ、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートより選ばれるカプセルを用いることが特に好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。本発明に従って特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンが用いられる場合には、密度が９００〜１０００kg/m3、好ましくは９４０-９８０kg/m3、より好ましくは約９６０-９７０kg/m3(高密度ポリエチレン)のポリエチレンを用いることが好ましい。
本発明の合成プラスチックは、当該技術において既知の製造法を用いて種々の方法で処理することができる。本発明によればプラスチックの射出成形が好ましい。離型剤を用いない射出成形が特に好ましい。この製造法は明確に定義されており、特に再現性を特徴とする。
【００３７】
他の態様において、本発明は本発明に従い上述の吸入性粉末を含有する上述のカプセルに関する。これらのカプセルは、約１〜２０mgの、好ましくは約３〜１５mgの、最も好ましくは約４〜１２mgの吸入用粉末を含むことができる。本発明の好ましい製剤は４〜６mgの吸入可能粉末を含有する。本発明の製剤を８〜１２mgの量で含有する吸入のためのカプセルは本発明によれば等価な重要性を有する。
【００３８】
本発明による吸入用粉末を収容したカプセルは空のカプセルに本発明による吸入用粉末を充填することにより、技術分野において既知の方法によって生産される。
【００３９】
吸入用粉末の例
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とし、以下に挙げる具体的な実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
【００４０】
記載例は粉末混合物５.５ｍｇ中の活性成分量を示している。当該分野の当業者は下記に例証する処方に基づいて大量の粉末を調製することが可能である。
有効成分のほかには混合物には指示された賦形剤しか含まれない。記載例は適切な吸入器で吸入する為のカプセルにつめることもできる。別の記載例では多回投与ドライパウダー式吸入器（multiple dose drypowder inhalers (MDPIs)）による使用も可能である。当該多回投与ドライパウダー式吸入器は、あらかじめ投与量を計測した形もしくは計量されていない形の粉末をリザーバーに有している。当該技術において適切な装置が既知である。
【００４１】
処方例１:
臭化チオトロピウム一水和物:０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４２】
処方例２:
臭化チオトロピウム: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４３】
処方例３:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４４】
処方例４:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１１mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４５】
処方例５:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４６】
処方例６:
臭化チオトロピウム一水和物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４７】
処方例７:
臭化チオトロピウム無水物:０．０１１２mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４８】
噴霧剤含有エアロゾル懸濁液
チオトロピウム塩は噴霧剤を含有した吸入可能なエアロゾルとしても投与することができる。エアロゾル懸濁液は特にこの方法に適している。
【００４９】
本発明は従って結晶性臭化チオトロピウムの懸濁液に関し、本発明によれば噴霧剤ガスはHFA２２７及び／又はHFA１３４aであり、また好ましくは、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される、一又はそれ以上の噴霧剤ガスと組み合わせることもできる。
【００５０】
本発明においては、当該懸濁液は噴霧剤ガスとしてHFA２２７単独、HFA２２７とHFA１３４aの混合もしくはHFA１３４a単独で含むことが好ましい。
本発明において噴霧剤ガスとしてHFA２２７とHFA１３４aの混合液を懸濁液の処方に使用する場合は、２つの噴霧剤ガス成分の質量比は自由に変えて使用することができる。
本発明において、懸濁液の処方にプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される一又はそれ以上の噴霧剤ガスを、噴霧剤ガスHFA２２７及び／又はHFA１３４aに追加して使用する場合にはこの追加する噴霧剤ガス成分は好ましくは５０％未満、好ましくは４０％未満、とりわけ好ましくは３０％未満である。
【００５１】
本発明においては、懸濁液は好ましくは臭化チオトロピウム結晶をチオトロピウムカチオンの量が０.００１〜０.８％となるように、好ましくは０.０８〜０.５％、特に好ましくは０.２〜０.４％含む。特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内において示されるパーセンテージは常に質量パーセントである。
【００５２】
場合によって、本発明の範囲内において懸濁製剤という用語は懸濁液という用語の代わりに使用される。二つの用語は本発明の範囲内において同義とみなす。
【００５３】
本発明において、噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾルもしくは懸濁製剤は、界面活性剤(surfactants)、補助剤、抗酸化剤、香料のような他の成分を含んでもよい。
【００５４】
界面活性剤は本発明による懸濁液中に存在することもあり、界面活性剤は好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８、イソプロピルミリスチン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリッジ、オレイン酸エチル、三オレイン酸グリセリル、一ラウリン酸グリセリル、一オレイン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリル、一リシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロック重合体、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる一群から選択される。上記懸濁補助剤のなかでポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８又はイソプロピルミリスチン酸の使用が最も好ましい。ミバセット９-４５又はイソプロピルミリスチン酸の使用がとりわけ好ましい。
【００５５】
本発明において懸濁液が界面活性剤を含む場合は、好ましくは０.０００５〜１％、特に好ましくは０.００５〜０.５％の量で使用される。
【００５６】
本発明において懸濁液は補助剤を含んでもよく、補助剤は好ましくはアラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から選択する。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸の使用が好ましい。中でも塩酸又はクエン酸の使用が最も好ましい。
【００５７】
本発明による懸濁液に補助剤が存在する場合には、本発明において、当該補助剤の濃度は、０.０００１〜１.０％が好ましく、０.０００５〜０.１％が好ましく、とりわけ０.００１〜０.０１％が好ましく、本発明によれば０.００１〜０.００５％がとりわけ重要である。
【００５８】
本発明においては抗酸化剤を懸濁液に含むこともできる。本発明において抗酸化剤は好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される。また、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルの使用が特に好ましい。
【００５９】
本発明においては香料類を懸濁液に含むこともでき、好ましくはペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム及び精油類(例えば、シナモン、アニシード、メントール、カンフル)からなる群から選択される。なかでも、ペパーミント又はデントミント（登録商標）の使用が特に好ましい。
【００６０】
吸入により投与する観点から、有効成分を微粉砕した形状で提供することが重要である。この目的の為に本発明による結晶性臭化チオトロピウムは既知の方法を用いて微粉砕した形状で得る。活性物質を微粉砕する方法は技術分野において既知である。活性物質を微粉砕した後、活性物質の平均粒径は０.５〜１０μmであることが好ましく、１〜６μmであることが好ましく、１.５〜５μmであることが特に好ましい。少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％特に好ましくは少なくとも７０％の有効成分粒子が上述した範囲内の粒子サイズを有することが好ましい。少なくとも８０％あることがとりわけ好ましく、少なくとも９０％以上あることが最も好ましい。
【００６１】
他の態様では、本発明は、他の添加物を一切含まず、本発明による二つの有効成分のうち一のみを含む懸濁液に関する。
【００６２】
本発明による懸濁液は当該技術で既知の方法により調製されてもよい。調製として、処方の成分を噴霧剤ガス又は複数のガス（低温においてでもよい）混合し適切な容器に充填する。
【００６３】
上記、本発明による噴霧剤を含む懸濁液は当該技術において既知の吸入器(pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器)を用いて投与してもよい。従って他の態様では、本発明は、これらの懸濁液を投与するのに適した前述の一又はそれ以上の吸入器と組み合わせた懸濁液製剤の形の医薬組成物に関する。さらに、本発明は前述の発明の噴霧剤含有懸濁液を含むことを特徴とする吸入器に関する。
【００６４】
本発明は、適切な弁と適合させると適切な吸入器で使用でき、上記発明の噴霧剤を含む懸濁液のうち一を含む容器（カートリッジ）に関する。適切な容器（カートリッジ）及び本発明による噴霧剤含有懸濁液を当該カートリッジに充填する方法は当該技術において既知である。
【００６５】
チオトロピウムの医薬活性からみて本発明はまた、吸入又は経鼻投与用の医薬組成物を調製するため、好ましくは、抗コリン作用剤が治療の利益を奏することができる疾患の吸入又は経鼻治療用の医薬組成物を調製するための本発明による懸濁液の使用に関する。
【００６６】
以下の例は本発明をより詳細に例証するが、これら実施例によりその内容が制限されるものではない。
【００６７】
エアロゾル懸濁製剤の例
活性物質と噴霧剤ガスの他に成分を含む懸濁液の実施例は以下のとおりである:
【００６８】
処方例８:
【００６９】
処方例９:
【００７０】
処方例１０:
【００７１】
処方例１１:
【００７２】
処方例１２:
【００７３】
処方例１３:
【００７４】
処方例１４:
【００７５】
処方例１５:
【００７６】
処方例１６:
【００７７】
処方例１７:
【００７８】
処方例１８:
【００７９】
処方例１９:
【００８０】
処方例２０:
【００８１】
処方例２１:
【００８２】
処方例２２:
【００８３】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤
チオトロピウム塩１を本発明に従い噴霧剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液を調製する為に使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水でもアルコールでもよく、好ましくはエタノール溶液でもよい。溶媒は、水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの割合は制限されないが、最大は、７０容積パーセントまで、更に特に６０容積パーセントまで、最も好ましくは３０容積パーセントまでである。残りの容積は、水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH２〜７、好ましくはpＨ２〜５に調整される。製剤のpHは、２.８〜３.０５、好ましくは２.８５〜３.０、最も好ましくは２.９であることがより好ましい。
【００８４】
pHは無機又は有機酸類の中から選ばれた酸を用いて調製される。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質と酸付加塩をすでに形成した酸を用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、それらが酸性にする特性に加えて特に他の特性を有する酸、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤として、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記の酸の混合物を用いることができる。
本発明によれば、pHの調整には塩酸を使用することが特に好ましい。
【００８５】
本発明によれば安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムの添加は、本製剤に不必要である。他の実施態様は、エデト酸及び/又はその上述の塩を含有してもよい。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。他の一実施態様においては、エデト酸ナトリウムの含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満であり、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムを含む吸入用溶液は、エデト酸ナトリウムの濃度が０〜１０mg/１００mlであることが好ましい。
【００８６】
共溶媒及び/又は他の賦形剤もまた、本発明で用いられる噴霧剤を含まない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール類（特にイソプロピルアルコール）、グリコール類（特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール）、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。賦形剤及び添加剤という用語は、薬理的に許容しうる物質であって、活性物質ではないが活性物質製剤の質的な特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒において１つの活性物質又は複数の活性物質とともに処方できるものを示す。好ましくは、これらの物質は、薬理効果がないが、又は、所望の治療と関連して、認知できる薬理効果若しくは、少なくとも好ましくない薬理効果もない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル類（例えばポリソルベート類）、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成した医薬製剤の貯蔵寿命を保証し又は延長する防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理的に許容しうる塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムも含まれる。
【００８７】
好ましい賦形剤としては、pＨを調整するためにすでに用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及びヒトの体内に存在する類似したビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
【００８８】
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。製剤中の塩化ベンザルコニウムの濃度は５０mg/１００mlまでであることがとりわけ好ましい。この場合５〜２０mg/１００mlであることがさらに好ましく、さらには８〜１５mg/１００mlであることが好ましい。
【００８９】
製剤は、溶媒の水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有することが好ましい。他の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムを含まない。
【００９０】
噴霧剤を含まない吸入用溶液は、本発明の範囲内においてはとりわけ、吸入器を使用して投与することもでき、吸入器は短時間で治療用の吸入に適したエアロゾルを作るために治療域の投与量にあたる少量の溶液製剤を噴霧することができる。本発明の範囲内において、吸入器は１００μL未満の、好ましくは５０μL未満の、さらに好ましくは１０〜３０μLの活性物質溶液を噴霧することができ、好ましくは一噴霧で、平均粒径が２０μm未満、好ましくは１０μm未満の、吸入可能な部分が治療有効量に相当するようなエアロゾルを噴霧できることが好ましい。
【００９１】
計量した吸入用液状医薬組成物を、噴霧剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願WO ９１/１４４６８及びWO ９７/１２６８７に詳細に記載されている（特に図６a及び６b参照)。ここに記載している噴霧器（装置）は「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００９２】
完成した製剤中のチオトロピウムの比率に基づくチオトロピウム塩の濃度は、要求される治療上の効果に依存する。チオトロピウムに反応するほとんどの愁訴にとって、製剤中のチオトロピウムの濃度は０.０１g/１００ml〜０.０６g/１００mlである。０.０１５g/１００ml〜０.０５５g/１００mlの量が好ましく、０.０２g/１００ml〜０.０５g/１００mlがさらに好ましい。本発明においては製剤中０.０２３+０.００１g/１００ml〜０.０４５+０.００１g/１００mlの濃度で含まれるのが最も好ましい。
【００９３】
噴霧剤を含まないエアロゾル製剤の実施例
医薬品製剤１００ml中:
*上で指定したチオトロピウムの量は、チオトロピウムカチオンを臭化チオトロピウム中の活性成分として明記する。１mgのチオトロピウムは１.２４９４mgの臭化チオトロピウム一水和物に相当する
【００９４】
２３〜２８の実施例の処方の残りは精製水か注射用水で１.００g/cm3の密度になるよう調製し、温度は１５〜３１℃に調製する。
【００９５】
もし、前述の製剤がRespimat装置で送達されるとすれば、装置の２回の噴射で２２.１μlの製剤が送達される。従って、装置の２回の噴射で実施例２３、２５及び２７では５μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。装置の２回の噴射で実施例２４、２６及び２８では１０μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。
患者の状態に応じて、例えば３回又は４回の噴射で投与してもよい。
【００９６】
更なる実施例３３〜４２:
８mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９７】
更なる実施例４３〜５２:
１２mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９８】
更なる実施例５３〜６２:
８mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９９】
更なる実施例６３〜７２:
１２mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１００】
２３〜３２の実施例のなかで、処方例２３〜２８が特に重要であり、処方例２３〜２４が最も重要である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩を投与することを含む、心疾患のリスクに対する患者の保護の方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
慢性疾患、例えば、限定されるわけではないがCOPDの様な慢性的な呼吸器疾患に罹患している患者において、心疾患のリスクが大幅に増加することが度々観察される。病気に関連している症状に加えて、上述の心疾患のリスクが増大することにより、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血にかかる確率が増大する。
【０００３】
本発明は、慢性疾患に罹患する患者をこの増加する心疾患のリスクから保護する方法に関する。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
従って本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、患者を心疾患のリスクから保護する方法に関する。他の実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、慢性疾患に罹患する患者を心疾患のリスクから保護する方法に関する。他の好ましい実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、慢性疾患に罹患する患者を心疾患のリスクから保護する方法であって、慢性疾患がCOPDであるものに関する。
【０００５】
ここで前述する心疾患は、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血を含む。
【０００６】
従って、好ましい実施態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。他の好ましい態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、患者が慢性疾患に罹患しており、心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、心疾患のリスクに対して患者を保護する方法であって、患者が慢性疾患に罹患しており、その慢性疾患がCOPDであり、及び心疾患が虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選ばれるものに関する。
【０００７】
増加する心疾患のリスクに付随する有害事象は、急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞の中から選択される。
【０００８】
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【０００９】
他の好ましい実施態様において、本発明は、従って、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者が慢性疾患に罹患しており、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【００１０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、従って、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者がCOPDに罹患しており、有害事象が急性冠症候群、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血、冠動脈解離、心筋梗塞及び急性心筋梗塞から選ばれるものに関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１２】
他の好ましい実施態様として、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者が慢性疾患に罹患しており、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１３】
他の実施態様として、本発明は、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、有害事象のリスクに対して患者を保護する方法であって、当該患者がCOPDに罹患しており、有害事象が急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠動脈疾患、冠状動脈閉塞、冠動脈狹窄症、冠動脈不全、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈血栓症、虚血性心筋症、心筋虚血及び冠動脈解離から選ばれるものに関する。
【００１４】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用であって、当該患者が慢性疾患に罹患しているものに関する。
【００１６】
さらに、本発明は、前述の心疾患と有害事象のリスクに対して患者を保護を目的とした医薬品の製造における治療有効量のチオトロピウム塩１の使用であって、当該患者がCOPDに罹患しているものに関する。
【００１７】
「治療有効量」という用語は、組織、器官、動物、人間に生物学的又は医学的反応を引き起こすと研究者または臨床家に認識される薬物又はは薬剤の量を意味する。
【００１８】
本発明の他の態様では、各個別の投与量が好ましくは１〜２０μg、さらに好ましくは２〜１５μgのチオトロピウム１'を投与することを含む、上述の方法に関する。本発明の他の態様では、各個別の投与量５-１０μgのチオトロピウム１'を投与することを特徴とする上述の方法に関する。
【００１９】
本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を１日あたり１回又は２回投与し、好ましくは１回投与する上述の方法に関する。本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を朝又は晩に投与する上述の方法に関する。
【００２０】
本発明では、チオトロピウム塩１の使用は溶媒和物や水和物の使用を含み、水和物が好ましく、一水和物が最も好ましい。
本発明による使用においては、チオトロピウム塩１は、カウンターイオンとしてのチオトロピウム１'に加えて、一価の負荷電を有する陰イオンX-を含む。陰イオンX-は、好ましくは塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp−トルエンスルホン酸イオンから選択され、塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンがカウンターイオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨー化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。臭化チオトロピウムは本発明において特に重要であり、WO ０２/３０９２８に開示された結晶性の臭化チオトロピウム一水和物の形状であることが好ましい。別の好ましい実施例はWO ０３/０００２６５又はWO ０５/０４２５２７に開示されている、臭化チオトロピウム無水物である。これら二つの無水化合物の中でWO ０５/０４２５２７に開示されているほうがとりわけ興味深い。
【００２１】
前記チオトロピウムの量について、単回投与量中の活性物質であるチオトロピウム１'の量に基づき、当業者は例えば臭化チオトロピウム及び/又は臭化チオトロピウム一水和物の対応量を容易に計算することができる。
【００２２】
本発明において、チオトロピウム塩１は吸入により投与することが好ましい。この目的の為に、チオトロピウム塩１は吸入可能な剤形に調製しなければならない。吸入可能な調製物には吸入用粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル、又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。本発明において、チオトロピウム塩１を含む吸入用粉末は生理的に許容可能な賦形剤と混合してもよい。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液という用語には、濃縮液又は滅菌済みの吸入可能な調製済み溶液も含むものとする。本発明の範囲内で使用される処方については、明細書の次の部分でさらに詳細に記載する。
【００２３】
本発明において、０.０１〜２％のチオトロピウムを含む吸入用粉末が好ましい。本発明において使用する吸入用粉末は、０.０３〜１％のチオトロピウムを含むことがとりわけ好ましく、０.０５〜０.６％が好ましく、０.０６〜０.３％が特に好ましい。本発明において吸入用粉末が約０.０８〜０.２２％のチオトロピウムを含むことがとりわけ最も重要である。
前述の明細書に記載したチオトロピウムの量はチオトロピウムカチオンの含有量に基づく。
【００２４】
本発明の目的のために使用する賦形剤は、当該技術において既知の現行の方法を用いて、適切な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明で使用する賦形剤は異なる平均粒径を含む賦形剤の画分を混合して得られる賦形剤の混合物であってもよい。
【００２５】
本発明によるインハレット（吸入用カプセル inhalette）に使用する吸入用粉末の調製に使用する生理的に許容可能な賦形剤の例には、単糖類(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、少糖類及び多糖類(例えば、デキストラン類、デキストリン類、マルトデキストリン、デンプン、セルロース)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン類(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、アミノ酸類(例えば、塩酸アルギニン)又は塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物を含む。好ましくは単糖類又は二糖類が使用され、とりわけラクトース又はグルコースが好ましい、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的の為にはラクトースが特に好ましい賦形剤である。
【００２６】
本発明の範囲における吸入用粉末の賦形剤は、２５０μmまでの最大平均粒径を有し、平均粒径の範囲は１０〜１５０μmが好ましく、１５〜８０μmが最も好ましい。上記の賦形剤に平均粒径が１〜９μmのより微細な賦形剤画分を加えることが適切な場合もある。より微細な賦形剤は前項に列挙した可能な賦形剤の群から選ぶこともできる。平均粒径は当該技術で既知の方法（例えば WO ０２/３０３８９のパラグラフA及びCを参照）で測定することができる。つまるところ本発明による吸入用粉末を調製する為には、好ましくは平均粒径が０.５〜１０μmであることを特徴とし、１〜５μmであることが特に好ましい微粉砕した結晶性臭化チオトロピウム無水物を賦形剤混合物に加える(例えばWO ０２/３０３８９、パラグラフBを参照)。有効成分の粉砕と微粉砕の過程は先行技術により既知である。
【００２７】
特に調製した賦形剤混合物を賦形剤としてまったく使用しない場合には、平均粒径が１０〜５０μmで、粒子径０.５〜６μmの微粒子画分を１０％含む賦形剤を使用することが好ましい。
【００２８】
平均粒径はここでは乾式分散法を用いたレーザー回折計により測定された容量分布の５０％値を意味する。平均粒径は当該技術で既知の方法により測定される（例えばWO ０２/３０３８９パラグラフA及びCを参照）。同様に、この場合における１０％微粒子画分は、レーザ回折計を用いて測定された容積分布の１０％値を意味する。言い換えれば、本発明の目的において１０％の微粒子画分とは、１０％の量の粒子が見られる粒度の上限(容積分布に基づく)を示すものである。
【００２９】
特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内で示されるパーセンテージは常に質量％である。
【００３０】
特に好ましい吸入用粉末においては、平均粒径が約１２〜３５μmであることを特徴とする賦形剤が好ましく、１３〜３０μmであることが特に好ましい。当該吸入用粉末においてはまた、１０％の微粒子画分が約１〜４μmであることが好ましく、約１.５〜３μmであることが好ましい。
【００３１】
本発明の吸入用粉末は、本発明が根拠とする問題によれば一回量の精度という意味において高度な均一性を特徴とする。これは、ほぼ<８％、好ましくは<６％、最も好ましくは<４％である。
【００３２】
出発材料の質量を計った後、吸入用粉末は、当該技術において既知の方法を用いて賦形剤と活性物質から調製される。例えばWO ０２/３０３９０の開示を参照してもよい。従って、本発明の吸入用粉末は、例えば、以下に記載する方法によって得ることができる。以下に記載される調製方法における成分は、吸入用粉末の上述の組成物に記載される質量による割合で用いられる。
【００３３】
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。使用される活性物質の平均粒径は０.５〜１０μm、好ましくは１〜６μm、最も好ましくは２〜５μmである。賦形剤と活性物質は好ましくはメッシュサイズが０.１〜２mm好ましくは０.３〜１mm最も好ましくは０.３〜０.６mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、混合容器に最初に賦形剤を入れ、続いて活性物質を添加する。この混合工程中、二つの成分は好ましくはバッチで加える。２つの成分を交互層で篩にかけることが特に好ましい。賦形剤と活性物資の混合は２つの成分がなお添加されつつ行われてもい。しかしながら好ましくは２つの成分が層状で篩にかけられると一度のみ混合が行われる。
【００３４】
本発明の吸入用粉末は例えば計測チャンバ(例えばUS ４５７０６３０Aに従って)によって、又は他の手段(例えばDE ３６ ２５ ６８５Aに従って)によってリザーバーから一回量を量る吸入器を用いて投与することもできる。しかしながら、好ましくは、本発明の吸入用粉末は例えばWO ９４/２８９５８に記載の吸入器に用いられるカプセルに充填される（いわゆるインハレットを製造する為に）。
【００３５】
最も好ましくは、本発明の吸入用粉末を含有するカプセルは、WO ０３/０８４５０２A１（この内容を参考文献として本明細書に組み入れるものとする。）の図１に示される吸入器を用いて投与される。この吸入器は、２つの窓２を有するハウジング１、空気注入口がありスクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えているデッキ３、２つの鋭利なピン７とスプリング８に対して可動なカウンタを備えた押しボタン９があるデッキ３に接続された吸入チャンバ６及びハウジング１、デッキ３、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル１０によってカバー１１に接続されるマウスピース１２、並びに流動抵抗を調製するための通気孔１３を特徴とする。
【００３６】
本発明の結晶性臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末を、粉末充填カプセルを用いて投与するために、その材料が合成プラスチックより選ばれ、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートより選ばれるカプセルを用いることが特に好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。本発明に従って特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンが用いられる場合には、密度が９００〜１０００kg/m3、好ましくは９４０-９８０kg/m3、より好ましくは約９６０-９７０kg/m3(高密度ポリエチレン)のポリエチレンを用いることが好ましい。
本発明の合成プラスチックは、当該技術において既知の製造法を用いて種々の方法で処理することができる。本発明によればプラスチックの射出成形が好ましい。離型剤を用いない射出成形が特に好ましい。この製造法は明確に定義されており、特に再現性を特徴とする。
【００３７】
他の態様において、本発明は本発明に従い上述の吸入性粉末を含有する上述のカプセルに関する。これらのカプセルは、約１〜２０mgの、好ましくは約３〜１５mgの、最も好ましくは約４〜１２mgの吸入用粉末を含むことができる。本発明の好ましい製剤は４〜６mgの吸入可能粉末を含有する。本発明の製剤を８〜１２mgの量で含有する吸入のためのカプセルは本発明によれば等価な重要性を有する。
【００３８】
本発明による吸入用粉末を収容したカプセルは空のカプセルに本発明による吸入用粉末を充填することにより、技術分野において既知の方法によって生産される。
【００３９】
吸入用粉末の例
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とし、以下に挙げる具体的な実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
【００４０】
記載例は粉末混合物５.５ｍｇ中の活性成分量を示している。当該分野の当業者は下記に例証する処方に基づいて大量の粉末を調製することが可能である。
有効成分のほかには混合物には指示された賦形剤しか含まれない。記載例は適切な吸入器で吸入する為のカプセルにつめることもできる。別の記載例では多回投与ドライパウダー式吸入器（multiple dose drypowder inhalers (MDPIs)）による使用も可能である。当該多回投与ドライパウダー式吸入器は、あらかじめ投与量を計測した形もしくは計量されていない形の粉末をリザーバーに有している。当該技術において適切な装置が既知である。
【００４１】
処方例１:
臭化チオトロピウム一水和物:０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４２】
処方例２:
臭化チオトロピウム: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４３】
処方例３:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４４】
処方例４:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１１mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００４５】
処方例５:
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４６】
処方例６:
臭化チオトロピウム一水和物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４７】
処方例７:
臭化チオトロピウム無水物:０．０１１２mg
ラクトース一水和物*:合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００４８】
噴霧剤含有エアロゾル懸濁液
チオトロピウム塩は噴霧剤を含有した吸入可能なエアロゾルとしても投与することができる。エアロゾル懸濁液は特にこの方法に適している。
【００４９】
本発明は従って結晶性臭化チオトロピウムの懸濁液に関し、本発明によれば噴霧剤ガスはHFA２２７及び／又はHFA１３４aであり、また好ましくは、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される、一又はそれ以上の噴霧剤ガスと組み合わせることもできる。
【００５０】
本発明においては、当該懸濁液は噴霧剤ガスとしてHFA２２７単独、HFA２２７とHFA１３４aの混合もしくはHFA１３４a単独で含むことが好ましい。
本発明において噴霧剤ガスとしてHFA２２７とHFA１３４aの混合液を懸濁液の処方に使用する場合は、２つの噴霧剤ガス成分の質量比は自由に変えて使用することができる。
本発明において、懸濁液の処方にプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される一又はそれ以上の噴霧剤ガスを、噴霧剤ガスHFA２２７及び／又はHFA１３４aに追加して使用する場合にはこの追加する噴霧剤ガス成分は好ましくは５０％未満、好ましくは４０％未満、とりわけ好ましくは３０％未満である。
【００５１】
本発明においては、懸濁液は好ましくは臭化チオトロピウム結晶をチオトロピウムカチオンの量が０.００１〜０.８％となるように、好ましくは０.０８〜０.５％、特に好ましくは０.２〜０.４％含む。特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内において示されるパーセンテージは常に質量パーセントである。
【００５２】
場合によって、本発明の範囲内において懸濁製剤という用語は懸濁液という用語の代わりに使用される。二つの用語は本発明の範囲内において同義とみなす。
【００５３】
本発明において、噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾルもしくは懸濁製剤は、界面活性剤(surfactants)、補助剤、抗酸化剤、香料のような他の成分を含んでもよい。
【００５４】
界面活性剤は本発明による懸濁液中に存在することもあり、界面活性剤は好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８、イソプロピルミリスチン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリッジ、オレイン酸エチル、三オレイン酸グリセリル、一ラウリン酸グリセリル、一オレイン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリル、一リシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロック重合体、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる一群から選択される。上記懸濁補助剤のなかでポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８又はイソプロピルミリスチン酸の使用が最も好ましい。ミバセット９-４５又はイソプロピルミリスチン酸の使用がとりわけ好ましい。
【００５５】
本発明において懸濁液が界面活性剤を含む場合は、好ましくは０.０００５〜１％、特に好ましくは０.００５〜０.５％の量で使用される。
【００５６】
本発明において懸濁液は補助剤を含んでもよく、補助剤は好ましくはアラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から選択する。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸の使用が好ましい。中でも塩酸又はクエン酸の使用が最も好ましい。
【００５７】
本発明による懸濁液に補助剤が存在する場合には、本発明において、当該補助剤の濃度は、０.０００１〜１.０％が好ましく、０.０００５〜０.１％が好ましく、とりわけ０.００１〜０.０１％が好ましく、本発明によれば０.００１〜０.００５％がとりわけ重要である。
【００５８】
本発明においては抗酸化剤を懸濁液に含むこともできる。本発明において抗酸化剤は好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される。また、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルの使用が特に好ましい。
【００５９】
本発明においては香料類を懸濁液に含むこともでき、好ましくはペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム及び精油類(例えば、シナモン、アニシード、メントール、カンフル)からなる群から選択される。なかでも、ペパーミント又はデントミント（登録商標）の使用が特に好ましい。
【００６０】
吸入により投与する観点から、有効成分を微粉砕した形状で提供することが重要である。この目的の為に本発明による結晶性臭化チオトロピウムは既知の方法を用いて微粉砕した形状で得る。活性物質を微粉砕する方法は技術分野において既知である。活性物質を微粉砕した後、活性物質の平均粒径は０.５〜１０μmであることが好ましく、１〜６μmであることが好ましく、１.５〜５μmであることが特に好ましい。少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％特に好ましくは少なくとも７０％の有効成分粒子が上述した範囲内の粒子サイズを有することが好ましい。少なくとも８０％あることがとりわけ好ましく、少なくとも９０％以上あることが最も好ましい。
【００６１】
他の態様では、本発明は、他の添加物を一切含まず、本発明による二つの有効成分のうち一のみを含む懸濁液に関する。
【００６２】
本発明による懸濁液は当該技術で既知の方法により調製されてもよい。調製として、処方の成分を噴霧剤ガス又は複数のガス（低温においてでもよい）混合し適切な容器に充填する。
【００６３】
上記、本発明による噴霧剤を含む懸濁液は当該技術において既知の吸入器(pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器)を用いて投与してもよい。従って他の態様では、本発明は、これらの懸濁液を投与するのに適した前述の一又はそれ以上の吸入器と組み合わせた懸濁液製剤の形の医薬組成物に関する。さらに、本発明は前述の発明の噴霧剤含有懸濁液を含むことを特徴とする吸入器に関する。
【００６４】
本発明は、適切な弁と適合させると適切な吸入器で使用でき、上記発明の噴霧剤を含む懸濁液のうち一を含む容器（カートリッジ）に関する。適切な容器（カートリッジ）及び本発明による噴霧剤含有懸濁液を当該カートリッジに充填する方法は当該技術において既知である。
【００６５】
チオトロピウムの医薬活性からみて本発明はまた、吸入又は経鼻投与用の医薬組成物を調製するため、好ましくは、抗コリン作用剤が治療の利益を奏することができる疾患の吸入又は経鼻治療用の医薬組成物を調製するための本発明による懸濁液の使用に関する。
【００６６】
以下の例は本発明をより詳細に例証するが、これら実施例によりその内容が制限されるものではない。
【００６７】
エアロゾル懸濁製剤の例
活性物質と噴霧剤ガスの他に成分を含む懸濁液の実施例は以下のとおりである:
【００６８】
処方例８:
【００６９】
処方例９:
【００７０】
処方例１０:
【００７１】
処方例１１:
【００７２】
処方例１２:
【００７３】
処方例１３:
【００７４】
処方例１４:
【００７５】
処方例１５:
【００７６】
処方例１６:
【００７７】
処方例１７:
【００７８】
処方例１８:
【００７９】
処方例１９:
【００８０】
処方例２０:
【００８１】
処方例２１:
【００８２】
処方例２２:
【００８３】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤
チオトロピウム塩１を本発明に従い噴霧剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液を調製する為に使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水でもアルコールでもよく、好ましくはエタノール溶液でもよい。溶媒は、水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの割合は制限されないが、最大は、７０容積パーセントまで、更に特に６０容積パーセントまで、最も好ましくは３０容積パーセントまでである。残りの容積は、水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH２〜７、好ましくはpＨ２〜５に調整される。製剤のpHは、２.８〜３.０５、好ましくは２.８５〜３.０、最も好ましくは２.９であることがより好ましい。
【００８４】
pHは無機又は有機酸類の中から選ばれた酸を用いて調製される。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質と酸付加塩をすでに形成した酸を用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、それらが酸性にする特性に加えて特に他の特性を有する酸、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤として、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記の酸の混合物を用いることができる。
本発明によれば、pHの調整には塩酸を使用することが特に好ましい。
【００８５】
本発明によれば安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムの添加は、本製剤に不必要である。他の実施態様は、エデト酸及び/又はその上述の塩を含有してもよい。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。他の一実施態様においては、エデト酸ナトリウムの含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満であり、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムを含む吸入用溶液は、エデト酸ナトリウムの濃度が０〜１０mg/１００mlであることが好ましい。
【００８６】
共溶媒及び/又は他の賦形剤もまた、本発明で用いられる噴霧剤を含まない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール類（特にイソプロピルアルコール）、グリコール類（特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール）、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。賦形剤及び添加剤という用語は、薬理的に許容しうる物質であって、活性物質ではないが活性物質製剤の質的な特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒において１つの活性物質又は複数の活性物質とともに処方できるものを示す。好ましくは、これらの物質は、薬理効果がないが、又は、所望の治療と関連して、認知できる薬理効果若しくは、少なくとも好ましくない薬理効果もない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル類（例えばポリソルベート類）、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成した医薬製剤の貯蔵寿命を保証し又は延長する防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理的に許容しうる塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムも含まれる。
【００８７】
好ましい賦形剤としては、pＨを調整するためにすでに用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及びヒトの体内に存在する類似したビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
【００８８】
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。製剤中の塩化ベンザルコニウムの濃度は５０mg/１００mlまでであることがとりわけ好ましい。この場合５〜２０mg/１００mlであることがさらに好ましく、さらには８〜１５mg/１００mlであることが好ましい。
【００８９】
製剤は、溶媒の水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有することが好ましい。他の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムを含まない。
【００９０】
噴霧剤を含まない吸入用溶液は、本発明の範囲内においてはとりわけ、吸入器を使用して投与することもでき、吸入器は短時間で治療用の吸入に適したエアロゾルを作るために治療域の投与量にあたる少量の溶液製剤を噴霧することができる。本発明の範囲内において、吸入器は１００μL未満の、好ましくは５０μL未満の、さらに好ましくは１０〜３０μLの活性物質溶液を噴霧することができ、好ましくは一噴霧で、平均粒径が２０μm未満、好ましくは１０μm未満の、吸入可能な部分が治療有効量に相当するようなエアロゾルを噴霧できることが好ましい。
【００９１】
計量した吸入用液状医薬組成物を、噴霧剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願WO ９１/１４４６８及びWO ９７/１２６８７に詳細に記載されている（特に図６a及び６b参照)。ここに記載している噴霧器（装置）は「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００９２】
完成した製剤中のチオトロピウムの比率に基づくチオトロピウム塩の濃度は、要求される治療上の効果に依存する。チオトロピウムに反応するほとんどの愁訴にとって、製剤中のチオトロピウムの濃度は０.０１g/１００ml〜０.０６g/１００mlである。０.０１５g/１００ml〜０.０５５g/１００mlの量が好ましく、０.０２g/１００ml〜０.０５g/１００mlがさらに好ましい。本発明においては製剤中０.０２３+０.００１g/１００ml〜０.０４５+０.００１g/１００mlの濃度で含まれるのが最も好ましい。
【００９３】
噴霧剤を含まないエアロゾル製剤の実施例
医薬品製剤１００ml中:
*上で指定したチオトロピウムの量は、チオトロピウムカチオンを臭化チオトロピウム中の活性成分として明記する。１mgのチオトロピウムは１.２４９４mgの臭化チオトロピウム一水和物に相当する
【００９４】
２３〜２８の実施例の処方の残りは精製水か注射用水で１.００g/cm3の密度になるよう調製し、温度は１５〜３１℃に調製する。
【００９５】
もし、前述の製剤がRespimat装置で送達されるとすれば、装置の２回の噴射で２２.１μlの製剤が送達される。従って、装置の２回の噴射で実施例２３、２５及び２７では５μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。装置の２回の噴射で実施例２４、２６及び２８では１０μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。
患者の状態に応じて、例えば３回又は４回の噴射で投与してもよい。
【００９６】
更なる実施例３３〜４２:
８mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９７】
更なる実施例４３〜５２:
１２mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９８】
更なる実施例５３〜６２:
８mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【００９９】
更なる実施例６３〜７２:
１２mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１００】
２３〜３２の実施例のなかで、処方例２３〜２８が特に重要であり、処方例２３〜２４が最も重要である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心疾患のリスクから患者を保護する目的の医薬品を調製する為の治療有効量のチオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
心疾患が、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
患者が慢性疾患に罹患している、請求項１又は２いずれか１項記載の使用。
【請求項４】
慢性疾患がCOPDである請求項３記載の使用。
【請求項５】
チオトロピウム塩１を一日あたり１回又は２回、好ましくは１回投与する、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
チオトロピウム塩１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１】
心疾患のリスクから患者を保護する目的の医薬品を調製する為の治療有効量のチオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
心疾患が、虚血性冠動脈疾患、虚血性心疾患、狭心症及び症候性心筋虚血から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
患者が慢性疾患に罹患している、請求項１又は２いずれか１項記載の使用。
【請求項４】
慢性疾患がCOPDである請求項３記載の使用。
【請求項５】
チオトロピウム塩１を一日あたり１回又は２回、好ましくは１回投与する、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
チオトロピウム塩１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４６０２（Ｐ２００９−５０４６０２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５５４６（Ｐ２００８−５２５５４６）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４９５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７４３６
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４９５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７４３６
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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