ドライアイ障害およびブドウ膜炎を処置するための方法
ドライアイ障害およびブドウ膜炎の処置のための５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログの局所使用が、開示される。本発明はまた、ドライアイおよびブドウ膜炎を処置するための方法に関する。本発明の方法に従って、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログが、患者に投与される。５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログは、好ましくは、患者の眼に局所的に投薬される眼科用組成物において投与される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ障害の処置に関し、具体的には、哺乳動物におけるドライアイおよびブドウ膜炎を処置するための５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびそのアナログの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（これはまた、乾性角結膜炎として総称的に公知である）は、毎年数百万人の米国人が罹患する一般的眼科障害である。この状態は、受胎能停止後のホルモン変化が原因で、閉経後の女性の間で特に広まる。ドライアイは、種々の重篤度で個体を冒し得る。軽度の症例において、患者は、眼瞼と眼の表面との間にある小さい塊によってしばしば引き起こされるような、灼熱感、乾燥した感覚、および持続的刺激を経験し得る。重篤な症例において、視力が、実質的に損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および眼瘢痕性類天疱瘡）が、ドライアイ合併症を示す。
【０００３】
ドライアイは、多数の無関係の病因から生じ得るようであるが、この合併症のすべての症状は、露出した外部表面の脱水および上記で概説される症状のうちの多くをもたらす共通の影響（これは、眼球前方の涙液膜の破壊である）を共有する（非特許文献１）。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対して、いくつかのアプローチを採用している。一般的なあるアプローチは、一日中ずっと点眼されるいわゆる人工涙を使用して、眼の涙液膜を補完して安定化させることであった。他のアプローチは、涙代用物を提供するかまたは内因性涙産生の刺激を提供する、眼挿入物の使用を包含する。
【０００５】
その涙代用アプローチの例は、緩衝化等張性生理食塩水溶液、溶液をより粘性にしてそれにより眼から容易には流れないようにする水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用を包含する。涙再形成もまた、涙液膜の１つ以上の成分（例えば、リン脂質および油）を提供することによって試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置する際に有用であることが示されている。例えば、非特許文献２および非特許文献３を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、特許文献１（Ｓｈａｈら）、特許文献２（Ｐａｃｋｍａｎ）、特許文献３（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、特許文献４（Ｈｏｌｌｙ）、特許文献５（Ｈｏｌｌｙ）、特許文献６（Ｇｌｏｎｅｋ）、特許文献７（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、特許文献８（Ｋｏｒｂら）、特許文献９（Ｇｌｏｎｅｋら）、特許文献１０（Ｋｏｒｂら）および特許文献１１（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。特許文献１２（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示する。
【０００６】
別のアプローチは、人工涙の代わりに、潤滑物質の提供に関する。例えば、特許文献１３（Ｇｕｏ）は、潤滑するリポソームベースの組成物の使用を開示し、特許文献１４（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示する。
【０００７】
これらのアプローチはいくらかの成功を達成しているが、それにもかかわらず、ドライアイの処置における問題が、残っている。涙代用物の使用は、一時的には効果的であるが、一般に、患者の起きている時間にわたって、度重なる適用を必要とする。患者が、その日にわたって１０〜２０回人工涙液を適用しなければならないことは、珍しくない。このような試みは、厄介で時間がかかるだけでなく、非常に費用がかかる可能性もある。屈折矯正手術に関連するドライアイの一過性の症状は、いくつかの症例において、手術後、６週間〜６ヶ月以上続くことが報告されている。
【０００８】
主に、ドライアイに関連する症状の緩和に向けられる努力とは別に、ドライアイ状態の処置に関する方法および組成物もまた、探求されている。例えば、特許文献１５（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性のドライアイ状態を処置するための性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモン）の使用を開示し；特許文献１６（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼球前方の涙液膜産生を刺激するための細かく分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；特許文献１７（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼球組織正常化のための１つ以上のレチノイドの極微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
いくつかの最近の文献の報告は、ドライアイ症候群を罹患する患者が、関連する眼球組織（例えば、涙腺およびマイボーム腺）において過剰な炎症の顕著な特徴を、偏って示すことを示唆する。ドライアイ患者を処置するための種々の化合物（例えば、ステロイド［例えば、特許文献１８；非特許文献４；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、特許文献１９］、サイトカイン放出インヒビター（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、特許文献２０）、シクロスポリンＡ［非特許文献５］、および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら、特許文献２１））の使用が、開示されている。
【００１０】
ブドウ膜炎は、通常、前眼構造に限定される眼球内の炎症状態であり、局所的なコルチコステロイドで管理され得る。炎症プロセスは、レンズの後ろ側に広がり得、毛様体輪、硝子体腔、脈絡膜、網膜に影響を与え得る。これらの中間および後部の発現は、比較的まれであるが、視覚の病的状態に不釣り合いに寄与し、そして深刻な治療困難性を示す。全身のコルチコステロイドは、最も視力を脅かすブドウ膜炎のための処置の第１のラインの構成要素となる。これらの長期の使用は、一般的でかつ消耗性の副作用により制限される。ステロイド使用の減少を可能にする第２のラインの因子（例えば、シクロスポリンおよびアザチオプリン）は、代替のアプローチを提供する。あいにく、これらの使用は、狭い治療領域および重大な副作用によって、頻繁に制限される。
【００１１】
Ｌｅｅらは、化合物１および化合物２が、リポキシンＡ４と同じくらい強力に好中球のＬＴＢ４誘導性化学走性を阻害することを開示した［非特許文献６］。リポキシンＡ４およびその特定のアナログは、抗炎症性因子であることが報告されている（例えば、Ｓｅｒｈａｎら、特許文献２２を参照のこと）。特定のリポキシンアナログは、ドライアイを処置するために、特許請求されている（Ｇａｍａｃｈｅら、特許文献２３）。しかしながら、本発明者らの最善の見解によると、本発明の化合物は、ドライアイまたはブドウ膜炎を処置するために記載されていない。
【００１２】
【化６】
【特許文献１】米国特許第４，１３１，６５１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３７０，３２５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４０９，２０５号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７４４，９８０号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８８３，６５８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９１４，０８８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０７５，１０４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，２７８，１５１号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２９４，６０７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，３７１，１０８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，５７８，５８６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１７４，９８８号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，８１８，５３７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，８００，８０７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，０４１，４３４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，２９０，５７２号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９６６，７７３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，９５８，９１２号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，１５３，６０７号明細書
【特許文献２０】国際公開第０００３７０５ Ａ１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第５，６９６，１６６号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，４４１，９５１号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，６４５，９７８ Ｂ１号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｙｅ Ｅｙｅｓ，「Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎａｌ」，（１９９５），ｖｏｌｕｍｅ ２１，ｎｕｍｂｅｒ ４，ｐａｇｅｓ ２２１〜２３１
【非特許文献２】ＭｃＣｕｌｌｅｙ ａｎｄ Ｓｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ，「Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ」（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ ２０（４），ｐａｇｅｓ １４５〜４９
【非特許文献３】Ｓｈｉｎｅ ａｎｄ ＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，「Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ」（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ １１６（７），ｐａｇｅｓ ８４９〜５２
【非特許文献４】Ｍａｒｓｈら，Ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（１９９９）１０６（４），８１１〜８１６
【非特許文献５】Ｔａｕｂｅｒ，Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ２，「Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．」（１９９８），４３８，９６９
【非特許文献６】Ｌｅｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９１），１８０（３），１４１６〜２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよびブドウ膜炎を処置するための方法に関する。本発明の方法に従って、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログが、患者に投与される。５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログは、好ましくは、患者の眼に局所的に投薬される眼科用組成物において投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
他に示されない限り、全ての成分の量は、％（ｗ／ｖ）に基づいて示される。
【００１５】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物
【００１６】
【化７−１】
を含む組成物は、それを必要とする哺乳動物に局所的に投与され、
ここで、式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分枝アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであるか、または
Ｒ１は、式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、もしくは式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ２、Ｒ３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ５、Ｒ６のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、もしくはＣＯ２Ｒ１５であるか；または
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成して、それによって環状カーボネートを形成するか；または
ＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じて、ＯＨ置換基もしくはＯＣＨ３置換基を保有し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；そして
【００１７】
【化７−２】
は、ＯＲ９置換基が、Ｒ絶対配置またはＳ絶対配置：
【００１８】
【化８】
を提供するために配置され得ることを示す。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、もしくはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒは、Ｈ、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成して、それによって環状カーボネートを形成するか；あるいは
ＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステル（ラクトン）を形成する、化合物である。
【００２０】
特に、化合物１および２が好ましい。式Ｉの化合物１は、Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販される。式Ｉの他の化合物は、Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１に記載されるように調製され得る。
【００２１】
【化９】
【実施例】
【００２２】
（実施例１：ドライアイのウサギモデルにおける化合物１の保護効果）
化合物１を、ドライアイのウサギモデルにおいて評価した。ニュージーランド白ウサギ（約２．５ｋｇ；Ｍｙｒｔｌｅ’ｓ Ｒａｂｂｉｔｒｙ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＮから得た）を無作為に選び、１μＭ、１０μＭまたは１００μＭの濃度にて０．０６４％／ＢＳＳ（登録商標）中で処方される５０μｌの化合物１、あるいは０．０６４％／ＢＳＳ（登録商標）ビヒクルのいずれかで１日に２回、局所的に投与した。２４時間後、ウサギを、塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって麻酔し、各ウサギにコンコナビリン（Ｃｏｎｃｏｎａｖｉｌｉｎ）Ａ（ＣｏｎＡ）（３００μｇ／３０μｌ）または生理食塩水（３０μｌ）の両側性の注射を与えた。環境容器（２０〜３０％の湿度、７５℃）中に意識のある動物を配置することによって、涙腺注射の１日後に乾燥を開始した。環境への曝露の７２時間後、動物を、角膜のメチレンブルー色素への曝露に対する角膜染色（より少ない染色は角膜へのより少ない損傷を示す）について評価した。このウサギを、塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって麻酔した。縫合糸を、各々上側眼瞼および下側眼瞼に入れ、持ち上げて角膜／結膜コップを形成させた。メチレンブルー色素（１ｍＬ、蒸留水中１％）を５分間カップに添加し、２００ｍＬのＢＳＳ（登録商標）を用いた洗浄によって過剰に除去した。次いで、反対側の眼を、同じ手順を使用して染色した。ウサギを、染色手順の後すぐに安楽死させて、両眼を摘出した。角膜を分離して、角膜の９．５ｍｍパンチを２ｍＬのアセトン／飽和硫酸ナトリウム（７：３ｖ／ｖ）中に一晩置いた。抽出された色素の濃度を、λ＝６６０ナノメートル（Ａ６６０）にてその吸光度を測定することによって、分光光度的に決定した。阻害パーセントを、｛１−［（Ａ６６０試験項目−Ａ６６０標準）／（Ａ６６０ＢＳＳ−Ａ６６０標準）］｝×１００として計算し、ここで、Ａ６６０試験項目は、化合物１を投与されたＣｏｎＡ注射された眼由来の色素の吸光度であり、Ａ６６０標準は、生理食塩水注射された眼由来の色素の吸光度であり、Ａ６６０ＢＳＳは、０．０６４％エタノール／ＢＳＳ（登録商標）溶液ビヒクルを投与されたＣｏｎＡ注射された眼における色素の吸光度である。染色のより高い阻害パーセントは、損傷からの角膜のより十分な保護を示す。
【００２３】
第２群の動物を、各動物の涙崩壊（ｔｅａｒ ｂｒｅａｋｕｐ）時間（ＴＢＵＴ）を測定することによって、涙液膜の質について評価した。ウサギの眼球の損傷を誘導するために、上記のような同じ実験プロトコルを使用して、５μＬのフルオレセインナトリウムを盲嚢に注入して、涙液膜内のフルオレセインを分散させるために、手で眼瞼をまばたきすることによって、ＴＢＵＴを毎日決定した。細隙灯観察の下で、眼を開けたままにし、それによって、１つ以上の黒色の斑点または線条が、前角膜涙液膜において現れる時間を記録した。このウサギを、ＣｏｎＡ注射後３日に安楽死させた。より高いＴＢＵＴ値は、より良い涙液膜の質および眼球の損傷からのより十分な保護を示す。ＴＢＵＴデータは、基準線の％として表され、ＴＢＵＴの基準線は、生理食塩水注射されて、ビヒクル処理された眼について観察されるものである。
【００２４】
角膜染色の阻害％およびＴＢＵＴデータを以下の表１に示し、ＣｏｎＡ注射された眼の１５Ｓ−ＨＥＴＥ（Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）処理を、ポジティブコントロールとして使用した。
【００２５】
【表１】
（実施例２：ブドウ膜炎のウサギモデルにおける化合物１の保護効果）
化合物１を、内毒素により誘発されたブドウ膜炎のモデルにおけるラットの眼の中への好中球流入を抑制するその能力について評価した。この化合物を、参照化合物として役立つ同じビヒクル中に処方される眼病用の懸濁液ビヒクル、およびデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）において０．０１％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、１．０％ｗ／ｖの濃度にて調製した。ブドウ膜炎を、雌性Ｌｅｗｉｓラット（１群あたり５匹）の右側後部足における内毒素（０．１ｍＬ生理食塩水中に２００μｇ）の足底下（ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ）注射によって誘発させた。試験化合物のビヒクル（５μＬ）を、内毒素注射時、およびその４時間後に再び、実験動物の各々の眼に局所的に投与した。内毒素注射から２４時間後、動物をＣＯ２吸入によって屠殺して、総眼球好中球（ＰＭＮ）含有量を、ミエロペルオキシダーゼ活性の決定によって間接的に評価した。次いで、各群における眼球のＰＭＮ含有量を、Ｄｕｎｎｅｔ検定を使用してビヒクル処理された群において観察されたものと比較した。その結果を、以下の表２に示す。
【００２６】
【表２】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物は、局所的な眼球投与のために、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。この組成物は、当該分野で公知の方法に従って、処方される。この組成物は、１つ以上の式Ｉの化合物を含んでもよい。従って、この組成物は、式Ｉの化合物以外の第２の薬物を含み得る。
【００２７】
本発明の組成物は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を含む。本明細書中に使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、ブドウ膜炎またはドライアイの症状を軽減または除去するのに十分な量を意味する。概して、本発明の組成物は、ドライアイを処置するために０．００００１％〜０．０１％の式Ｉの化合物、およびブドウ膜炎を処理するために０．０１％〜３％の式１の化合物を含む。好ましくは、本発明の組成物は、ドライアイを処置するために０．００００３％〜０．００１％の式Ｉの化合物、およびブドウ膜炎を処置するために０．１％〜１％の式１の化合物を含む。
【００２８】
本発明に従って投与される組成物は、種々の他の成分もまた含有し得、このような成分としては、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
種々の張度調整剤が、眼科用組成物に対して、組成物の張度を好ましくは天然の涙の張度に調整するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、生理学的な張度に近づけるために組成物に加えられ得る。このような張度調整剤の量は、それが加えられる特定の薬剤に依存して変動する。しかし一般的には、この組成物は最終的な組成物が眼が受容可能な重量オスモル濃度（一般的に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにさせるのに十分な量の張度調整剤を有する。
【００３０】
適切な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酪酸ナトリウムまたはホウ酸）が、保存条件下でのｐＨ変動を防ぐために組成物に加えられ得る。その具体的な濃度は、使用される薬剤に依存して変動する。しかし好ましくは、標的ｐＨをｐＨ５．５〜８の範囲内に維持するように選択される。
【００３１】
潤滑させるか、「湿らせ」るか、内因性の涙の粘稠度に近づけるか、天然の涙の形成を助けるか、または別の方法で、眼への投与によってドライアイ症状およびドライアイ状態を一時的に緩和するように指定される他の化合物は、当該分野において公知であり、かつ本発明の組成物中に含有され得る。このような化合物は、組成物の粘度を高め、そしてこのような化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：モノマー性ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；ポリマー性ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０））；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカーバメート（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ））。
【００３２】
局所眼科用製品は、一般的には複数用量形態でパッケージングされている。防腐剤が、使用の間の微生物混入を防ぐために、通常必要とされる。適切な防腐剤としては、以下が挙げられる：塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤。このような防腐剤は、代表的に、０．００１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は滅菌されるが、一般的には防腐剤を含有せず、保存されない。
【００３３】
一般的に、このような組成物の１〜２滴が、１日あたり１回〜何回となく投与される。
【００３４】
代表的な点眼処方物を、ドライアイを処置するためのものは以下の実施例３に、ブドウ膜炎を処置するためのものは実施例４に提供する。
【００３５】
【表３】
本発明は特定の好ましい実施形態を参照することによって説明された；しかし、本発明がその特有の特徴または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはバリエーションにおいて具体化され得ることが理解されるべきである。したがって上記の実施形態は、全ての局面において例示的であるとみなされるべきであり、限定的であるとみなされるべきではなく、本発明の範囲は、前出の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ障害の処置に関し、具体的には、哺乳動物におけるドライアイおよびブドウ膜炎を処置するための５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびそのアナログの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（これはまた、乾性角結膜炎として総称的に公知である）は、毎年数百万人の米国人が罹患する一般的眼科障害である。この状態は、受胎能停止後のホルモン変化が原因で、閉経後の女性の間で特に広まる。ドライアイは、種々の重篤度で個体を冒し得る。軽度の症例において、患者は、眼瞼と眼の表面との間にある小さい塊によってしばしば引き起こされるような、灼熱感、乾燥した感覚、および持続的刺激を経験し得る。重篤な症例において、視力が、実質的に損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および眼瘢痕性類天疱瘡）が、ドライアイ合併症を示す。
【０００３】
ドライアイは、多数の無関係の病因から生じ得るようであるが、この合併症のすべての症状は、露出した外部表面の脱水および上記で概説される症状のうちの多くをもたらす共通の影響（これは、眼球前方の涙液膜の破壊である）を共有する（非特許文献１）。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対して、いくつかのアプローチを採用している。一般的なあるアプローチは、一日中ずっと点眼されるいわゆる人工涙を使用して、眼の涙液膜を補完して安定化させることであった。他のアプローチは、涙代用物を提供するかまたは内因性涙産生の刺激を提供する、眼挿入物の使用を包含する。
【０００５】
その涙代用アプローチの例は、緩衝化等張性生理食塩水溶液、溶液をより粘性にしてそれにより眼から容易には流れないようにする水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用を包含する。涙再形成もまた、涙液膜の１つ以上の成分（例えば、リン脂質および油）を提供することによって試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置する際に有用であることが示されている。例えば、非特許文献２および非特許文献３を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、特許文献１（Ｓｈａｈら）、特許文献２（Ｐａｃｋｍａｎ）、特許文献３（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、特許文献４（Ｈｏｌｌｙ）、特許文献５（Ｈｏｌｌｙ）、特許文献６（Ｇｌｏｎｅｋ）、特許文献７（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、特許文献８（Ｋｏｒｂら）、特許文献９（Ｇｌｏｎｅｋら）、特許文献１０（Ｋｏｒｂら）および特許文献１１（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。特許文献１２（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示する。
【０００６】
別のアプローチは、人工涙の代わりに、潤滑物質の提供に関する。例えば、特許文献１３（Ｇｕｏ）は、潤滑するリポソームベースの組成物の使用を開示し、特許文献１４（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示する。
【０００７】
これらのアプローチはいくらかの成功を達成しているが、それにもかかわらず、ドライアイの処置における問題が、残っている。涙代用物の使用は、一時的には効果的であるが、一般に、患者の起きている時間にわたって、度重なる適用を必要とする。患者が、その日にわたって１０〜２０回人工涙液を適用しなければならないことは、珍しくない。このような試みは、厄介で時間がかかるだけでなく、非常に費用がかかる可能性もある。屈折矯正手術に関連するドライアイの一過性の症状は、いくつかの症例において、手術後、６週間〜６ヶ月以上続くことが報告されている。
【０００８】
主に、ドライアイに関連する症状の緩和に向けられる努力とは別に、ドライアイ状態の処置に関する方法および組成物もまた、探求されている。例えば、特許文献１５（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性のドライアイ状態を処置するための性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモン）の使用を開示し；特許文献１６（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼球前方の涙液膜産生を刺激するための細かく分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；特許文献１７（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼球組織正常化のための１つ以上のレチノイドの極微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
いくつかの最近の文献の報告は、ドライアイ症候群を罹患する患者が、関連する眼球組織（例えば、涙腺およびマイボーム腺）において過剰な炎症の顕著な特徴を、偏って示すことを示唆する。ドライアイ患者を処置するための種々の化合物（例えば、ステロイド［例えば、特許文献１８；非特許文献４；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、特許文献１９］、サイトカイン放出インヒビター（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、特許文献２０）、シクロスポリンＡ［非特許文献５］、および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら、特許文献２１））の使用が、開示されている。
【００１０】
ブドウ膜炎は、通常、前眼構造に限定される眼球内の炎症状態であり、局所的なコルチコステロイドで管理され得る。炎症プロセスは、レンズの後ろ側に広がり得、毛様体輪、硝子体腔、脈絡膜、網膜に影響を与え得る。これらの中間および後部の発現は、比較的まれであるが、視覚の病的状態に不釣り合いに寄与し、そして深刻な治療困難性を示す。全身のコルチコステロイドは、最も視力を脅かすブドウ膜炎のための処置の第１のラインの構成要素となる。これらの長期の使用は、一般的でかつ消耗性の副作用により制限される。ステロイド使用の減少を可能にする第２のラインの因子（例えば、シクロスポリンおよびアザチオプリン）は、代替のアプローチを提供する。あいにく、これらの使用は、狭い治療領域および重大な副作用によって、頻繁に制限される。
【００１１】
Ｌｅｅらは、化合物１および化合物２が、リポキシンＡ４と同じくらい強力に好中球のＬＴＢ４誘導性化学走性を阻害することを開示した［非特許文献６］。リポキシンＡ４およびその特定のアナログは、抗炎症性因子であることが報告されている（例えば、Ｓｅｒｈａｎら、特許文献２２を参照のこと）。特定のリポキシンアナログは、ドライアイを処置するために、特許請求されている（Ｇａｍａｃｈｅら、特許文献２３）。しかしながら、本発明者らの最善の見解によると、本発明の化合物は、ドライアイまたはブドウ膜炎を処置するために記載されていない。
【００１２】
【化６】
【特許文献１】米国特許第４，１３１，６５１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３７０，３２５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４０９，２０５号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７４４，９８０号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８８３，６５８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９１４，０８８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０７５，１０４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，２７８，１５１号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２９４，６０７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，３７１，１０８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，５７８，５８６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１７４，９８８号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，８１８，５３７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，８００，８０７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，０４１，４３４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，２９０，５７２号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９６６，７７３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，９５８，９１２号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，１５３，６０７号明細書
【特許文献２０】国際公開第０００３７０５ Ａ１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第５，６９６，１６６号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，４４１，９５１号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，６４５，９７８ Ｂ１号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｙｅ Ｅｙｅｓ，「Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎａｌ」，（１９９５），ｖｏｌｕｍｅ ２１，ｎｕｍｂｅｒ ４，ｐａｇｅｓ ２２１〜２３１
【非特許文献２】ＭｃＣｕｌｌｅｙ ａｎｄ Ｓｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ，「Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ」（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ ２０（４），ｐａｇｅｓ １４５〜４９
【非特許文献３】Ｓｈｉｎｅ ａｎｄ ＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，「Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ」（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ １１６（７），ｐａｇｅｓ ８４９〜５２
【非特許文献４】Ｍａｒｓｈら，Ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（１９９９）１０６（４），８１１〜８１６
【非特許文献５】Ｔａｕｂｅｒ，Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ２，「Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．」（１９９８），４３８，９６９
【非特許文献６】Ｌｅｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９１），１８０（３），１４１６〜２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよびブドウ膜炎を処置するための方法に関する。本発明の方法に従って、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログが、患者に投与される。５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸またはアナログは、好ましくは、患者の眼に局所的に投薬される眼科用組成物において投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
他に示されない限り、全ての成分の量は、％（ｗ／ｖ）に基づいて示される。
【００１５】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物
【００１６】
【化７−１】
を含む組成物は、それを必要とする哺乳動物に局所的に投与され、
ここで、式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分枝アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであるか、または
Ｒ１は、式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、もしくは式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ２、Ｒ３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ５、Ｒ６のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、もしくはＣＯ２Ｒ１５であるか；または
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成して、それによって環状カーボネートを形成するか；または
ＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じて、ＯＨ置換基もしくはＯＣＨ３置換基を保有し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；そして
【００１７】
【化７−２】
は、ＯＲ９置換基が、Ｒ絶対配置またはＳ絶対配置：
【００１８】
【化８】
を提供するために配置され得ることを示す。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、もしくはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒは、Ｈ、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成して、それによって環状カーボネートを形成するか；あるいは
ＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステル（ラクトン）を形成する、化合物である。
【００２０】
特に、化合物１および２が好ましい。式Ｉの化合物１は、Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販される。式Ｉの他の化合物は、Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１に記載されるように調製され得る。
【００２１】
【化９】
【実施例】
【００２２】
（実施例１：ドライアイのウサギモデルにおける化合物１の保護効果）
化合物１を、ドライアイのウサギモデルにおいて評価した。ニュージーランド白ウサギ（約２．５ｋｇ；Ｍｙｒｔｌｅ’ｓ Ｒａｂｂｉｔｒｙ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＮから得た）を無作為に選び、１μＭ、１０μＭまたは１００μＭの濃度にて０．０６４％／ＢＳＳ（登録商標）中で処方される５０μｌの化合物１、あるいは０．０６４％／ＢＳＳ（登録商標）ビヒクルのいずれかで１日に２回、局所的に投与した。２４時間後、ウサギを、塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって麻酔し、各ウサギにコンコナビリン（Ｃｏｎｃｏｎａｖｉｌｉｎ）Ａ（ＣｏｎＡ）（３００μｇ／３０μｌ）または生理食塩水（３０μｌ）の両側性の注射を与えた。環境容器（２０〜３０％の湿度、７５℃）中に意識のある動物を配置することによって、涙腺注射の１日後に乾燥を開始した。環境への曝露の７２時間後、動物を、角膜のメチレンブルー色素への曝露に対する角膜染色（より少ない染色は角膜へのより少ない損傷を示す）について評価した。このウサギを、塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって麻酔した。縫合糸を、各々上側眼瞼および下側眼瞼に入れ、持ち上げて角膜／結膜コップを形成させた。メチレンブルー色素（１ｍＬ、蒸留水中１％）を５分間カップに添加し、２００ｍＬのＢＳＳ（登録商標）を用いた洗浄によって過剰に除去した。次いで、反対側の眼を、同じ手順を使用して染色した。ウサギを、染色手順の後すぐに安楽死させて、両眼を摘出した。角膜を分離して、角膜の９．５ｍｍパンチを２ｍＬのアセトン／飽和硫酸ナトリウム（７：３ｖ／ｖ）中に一晩置いた。抽出された色素の濃度を、λ＝６６０ナノメートル（Ａ６６０）にてその吸光度を測定することによって、分光光度的に決定した。阻害パーセントを、｛１−［（Ａ６６０試験項目−Ａ６６０標準）／（Ａ６６０ＢＳＳ−Ａ６６０標準）］｝×１００として計算し、ここで、Ａ６６０試験項目は、化合物１を投与されたＣｏｎＡ注射された眼由来の色素の吸光度であり、Ａ６６０標準は、生理食塩水注射された眼由来の色素の吸光度であり、Ａ６６０ＢＳＳは、０．０６４％エタノール／ＢＳＳ（登録商標）溶液ビヒクルを投与されたＣｏｎＡ注射された眼における色素の吸光度である。染色のより高い阻害パーセントは、損傷からの角膜のより十分な保護を示す。
【００２３】
第２群の動物を、各動物の涙崩壊（ｔｅａｒ ｂｒｅａｋｕｐ）時間（ＴＢＵＴ）を測定することによって、涙液膜の質について評価した。ウサギの眼球の損傷を誘導するために、上記のような同じ実験プロトコルを使用して、５μＬのフルオレセインナトリウムを盲嚢に注入して、涙液膜内のフルオレセインを分散させるために、手で眼瞼をまばたきすることによって、ＴＢＵＴを毎日決定した。細隙灯観察の下で、眼を開けたままにし、それによって、１つ以上の黒色の斑点または線条が、前角膜涙液膜において現れる時間を記録した。このウサギを、ＣｏｎＡ注射後３日に安楽死させた。より高いＴＢＵＴ値は、より良い涙液膜の質および眼球の損傷からのより十分な保護を示す。ＴＢＵＴデータは、基準線の％として表され、ＴＢＵＴの基準線は、生理食塩水注射されて、ビヒクル処理された眼について観察されるものである。
【００２４】
角膜染色の阻害％およびＴＢＵＴデータを以下の表１に示し、ＣｏｎＡ注射された眼の１５Ｓ−ＨＥＴＥ（Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）処理を、ポジティブコントロールとして使用した。
【００２５】
【表１】
（実施例２：ブドウ膜炎のウサギモデルにおける化合物１の保護効果）
化合物１を、内毒素により誘発されたブドウ膜炎のモデルにおけるラットの眼の中への好中球流入を抑制するその能力について評価した。この化合物を、参照化合物として役立つ同じビヒクル中に処方される眼病用の懸濁液ビヒクル、およびデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）において０．０１％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、１．０％ｗ／ｖの濃度にて調製した。ブドウ膜炎を、雌性Ｌｅｗｉｓラット（１群あたり５匹）の右側後部足における内毒素（０．１ｍＬ生理食塩水中に２００μｇ）の足底下（ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ）注射によって誘発させた。試験化合物のビヒクル（５μＬ）を、内毒素注射時、およびその４時間後に再び、実験動物の各々の眼に局所的に投与した。内毒素注射から２４時間後、動物をＣＯ２吸入によって屠殺して、総眼球好中球（ＰＭＮ）含有量を、ミエロペルオキシダーゼ活性の決定によって間接的に評価した。次いで、各群における眼球のＰＭＮ含有量を、Ｄｕｎｎｅｔ検定を使用してビヒクル処理された群において観察されたものと比較した。その結果を、以下の表２に示す。
【００２６】
【表２】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物は、局所的な眼球投与のために、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。この組成物は、当該分野で公知の方法に従って、処方される。この組成物は、１つ以上の式Ｉの化合物を含んでもよい。従って、この組成物は、式Ｉの化合物以外の第２の薬物を含み得る。
【００２７】
本発明の組成物は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を含む。本明細書中に使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、ブドウ膜炎またはドライアイの症状を軽減または除去するのに十分な量を意味する。概して、本発明の組成物は、ドライアイを処置するために０．００００１％〜０．０１％の式Ｉの化合物、およびブドウ膜炎を処理するために０．０１％〜３％の式１の化合物を含む。好ましくは、本発明の組成物は、ドライアイを処置するために０．００００３％〜０．００１％の式Ｉの化合物、およびブドウ膜炎を処置するために０．１％〜１％の式１の化合物を含む。
【００２８】
本発明に従って投与される組成物は、種々の他の成分もまた含有し得、このような成分としては、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
種々の張度調整剤が、眼科用組成物に対して、組成物の張度を好ましくは天然の涙の張度に調整するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、生理学的な張度に近づけるために組成物に加えられ得る。このような張度調整剤の量は、それが加えられる特定の薬剤に依存して変動する。しかし一般的には、この組成物は最終的な組成物が眼が受容可能な重量オスモル濃度（一般的に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにさせるのに十分な量の張度調整剤を有する。
【００３０】
適切な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酪酸ナトリウムまたはホウ酸）が、保存条件下でのｐＨ変動を防ぐために組成物に加えられ得る。その具体的な濃度は、使用される薬剤に依存して変動する。しかし好ましくは、標的ｐＨをｐＨ５．５〜８の範囲内に維持するように選択される。
【００３１】
潤滑させるか、「湿らせ」るか、内因性の涙の粘稠度に近づけるか、天然の涙の形成を助けるか、または別の方法で、眼への投与によってドライアイ症状およびドライアイ状態を一時的に緩和するように指定される他の化合物は、当該分野において公知であり、かつ本発明の組成物中に含有され得る。このような化合物は、組成物の粘度を高め、そしてこのような化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：モノマー性ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；ポリマー性ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０））；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカーバメート（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ））。
【００３２】
局所眼科用製品は、一般的には複数用量形態でパッケージングされている。防腐剤が、使用の間の微生物混入を防ぐために、通常必要とされる。適切な防腐剤としては、以下が挙げられる：塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤。このような防腐剤は、代表的に、０．００１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は滅菌されるが、一般的には防腐剤を含有せず、保存されない。
【００３３】
一般的に、このような組成物の１〜２滴が、１日あたり１回〜何回となく投与される。
【００３４】
代表的な点眼処方物を、ドライアイを処置するためのものは以下の実施例３に、ブドウ膜炎を処置するためのものは実施例４に提供する。
【００３５】
【表３】
本発明は特定の好ましい実施形態を参照することによって説明された；しかし、本発明がその特有の特徴または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはバリエーションにおいて具体化され得ることが理解されるべきである。したがって上記の実施形態は、全ての局面において例示的であるとみなされるべきであり、限定的であるとみなされるべきではなく、本発明の範囲は、前出の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるドライアイまたはブドウ膜炎の処置のための方法であって、該方法は、
該哺乳動物の眼に対して、薬学的に受容可能なキャリアと薬学的に有効な量の式Ｉの化合物
【化１】
とを含む組成物を局所投与する工程；
を包含し、該式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分枝アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであるか、または
Ｒ１は、式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、もしくは式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ２、Ｒ３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ５、Ｒ６のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、もしくはＣＯ２Ｒ１５であるか、または
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じて、ＯＨ置換基もしくはＯＣＨ３置換基を保有し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；そして
Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルである、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物について、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、もしくはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒは、Ｈ、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであるか、
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステルを形成する、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、構成
【化２】
を有する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、構成
【化３】
を有する、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、ブドウ膜炎を処置するために使用される、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、ドライアイを処置するために使用される、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記化合物は、
【化４】
からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記化合物は、
【化５】
からなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって、前記薬学的に有効な量は、０．１％（重量／体積）〜１％（重量／体積）である、方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、前記薬学的に有効な量は、０．００００３％（重量／体積）〜０．００１％（重量／体積）である、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアは、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群より選択される１種以上の成分を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアは、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群より選択される１種以上の成分を含む、方法。
【請求項１】
哺乳動物におけるドライアイまたはブドウ膜炎の処置のための方法であって、該方法は、
該哺乳動物の眼に対して、薬学的に受容可能なキャリアと薬学的に有効な量の式Ｉの化合物
【化１】
とを含む組成物を局所投与する工程；
を包含し、該式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、またはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分枝アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであるか、または
Ｒ１は、式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、もしくは式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ２、Ｒ３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり、但し、Ｒ５、Ｒ６のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＣＯＨ３、もしくはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、もしくはＣＯ２Ｒ１５であるか、または
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じて、ＯＨ置換基もしくはＯＣＨ３置換基を保有し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルであり；そして
Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、もしくはフェニルである、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物について、
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、もしくはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒは、Ｈ、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであるか、
Ｒ７とＲ８とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＲ８とＲ９とが一緒になってカルボニル基を構成するか、またはＯＲ８とＲ１とが一緒になって、環状エステルを形成する、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、構成
【化２】
を有する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、構成
【化３】
を有する、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、ブドウ膜炎を処置するために使用される、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、ドライアイを処置するために使用される、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記化合物は、
【化４】
からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記化合物は、
【化５】
からなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって、前記薬学的に有効な量は、０．１％（重量／体積）〜１％（重量／体積）である、方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、前記薬学的に有効な量は、０．００００３％（重量／体積）〜０．００１％（重量／体積）である、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアは、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群より選択される１種以上の成分を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアは、界面活性剤、張度調整剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群より選択される１種以上の成分を含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５３７２８２（Ｐ２００７−５３７２８２Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３３６１（Ｐ２００７−５１３３６１）
【出願日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９０５
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９０５
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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