【課題】ＮＨＥの特異的な阻害剤、および種々の治療的用途のためのＮＨＥ阻害剤を提供すること。
【解決手段】ＮＨＥの阻害剤として有用な、化合物ＦＸ１Ａ、化合物ＦＸ１Ｂ、化合物１３６０、化合物１３６１、化合物３７１、化合物１４３７および化合物３５３などの、新規に単離および合成されたアミノステロール化合物またはその薬学的に許容される塩であって、これらのステロイド化合物の中には、種々のＮＨＥを阻害することが見出されているものもあれば、単一の特定のＮＨＥを有利に阻害することが見出されているものもあり、これらの化合物の構造は、本明細書に示されるとおりである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【数１−１】

【背景技術】
【０００２】
【数１−２】

【０００３】
【数２】

【０００４】
【数３】

【０００５】
【数４】

【０００６】
【数５】

【０００７】
【数６−１】

【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により、例えば、以下が提供される。
【０００９】
【数１５３】

【００１０】
【数１５４】

【００１１】
【数１５５】

【００１２】
【数１５６】

【００１３】
【数１５７】

【００１４】
【数１５８】

【００１５】
【数１５９】

【００１６】
【数１６０】

【００１７】
【数１６１】

【００１８】
【数１６２】

【００１９】
【数１６３】

【００２０】
【数６−２】

【００２１】
【数７】

【００２２】
【数８】

【００２３】
【数１０】

【００２４】
【数１１】

【００２５】
【数１２】

【００２６】
【数１３】

【００２７】
【数１４】

【００２８】
【数１５】

【００２９】
【数１６】

【００３０】
【数１７】

【００３１】
【数１８】

【００３２】
【数１９】

【００３３】
【数２０】

【００３４】
【数２１】

【００３５】
【数２２】

【００３６】
【数２３】

【００３７】
【数２４】

【００３８】
【数２５】

【００３９】
【数２６】

【００４０】
【数２７】

【００４１】
【数２８】

【００４２】
【数２９】

【００４３】
【数３０】

【００４４】
【数３１】

【００４５】
【数３２】

【００４６】
【数３３】

【００４７】
【数３４】

【００４８】
【数３５】

【００４９】
【数３６】

【００５０】
【数３７】

【００５１】
【数３８】

【００５２】
【数３９】

【００５３】
【数４０】

【００５４】
【数４１】

【００５５】
【数４２】

【００５６】
【数４３】

【００５７】
【数４４】

【００５８】
【数４５】

【００５９】
【数４６】

【００６０】
【数４７】

【００６１】
【数４８】

【００６２】
【数４９】

【００６３】
【数５０】

【００６４】
【数５１】

【００６５】
【数５２】

【００６６】
【数５３】

【００６７】
【数５４】

【００６８】
【数５５】

【００６９】
【数５６】

【００７０】
【数５７】

【００７１】
【数５８】

【００７２】
【数５９】

【００７３】
【数６０】

【００７４】
【数６１】

【００７５】
【数６２】

【００７６】
【数６３】

【００７７】
【数６４】

【００７８】
【数６５】

【００７９】
【数６６】

【００８０】
【数６７】

【００８１】
【数６８】

【００８２】
【数６９】

【００８３】
【数７０】

【００８４】
【数７１】

【００８５】
【数７２】

【００８６】
【数７３】

【００８７】
【数７４】

【００８８】
【数７５】

【００８９】
【数７６】

【００９０】
【数７７】

【００９１】
【数７８】

【００９２】
【数７９】

【００９３】
【数８０】

【００９４】
【数８１】

【００９５】
【数８２】

【００９６】
【数８３】

【００９７】
【数８４】

【００９８】
【数８５】

【００９９】
【数８６】

【０１００】
【数８７】

【０１０１】
【数８８】

【０１０２】
【数８９】

【０１０３】
【数９０】

【０１０４】
【数９１】

【０１０５】
【数９２】

【０１０６】
【数９３】

【０１０７】
【数９４】

【０１０８】
【数９５】

【０１０９】
【数９６】

【０１１０】
【数９７】

【０１１１】
【数９８】

【０１１２】
【数９９】

【０１１３】
【数１００】

【０１１４】
【数１０１】

【０１１５】
【数１０２】

【０１１６】
【数１０３】

【０１１７】
【数１０４】

【０１１８】
【数１０５】

【０１１９】
【数１０６】

【０１２０】
【数１０７】

【０１２１】
【数１０８】

【０１２２】
【数１０９】

【０１２３】
【数１１０】

【０１２４】
【数１１１】

【０１２５】
【数１１２】

【０１２６】
【数１１３】

【０１２７】
【数１１４】

【０１２８】
【数１１５】

【０１２９】
【数１１６】

【０１３０】
【数１１７】

【０１３１】
【数１１８】

【０１３２】
【数１１９】

【０１３３】
【数１２０】

【０１３４】
【数１２１】

【０１３５】
【数１２２】

【０１３６】
【数１２３】

【０１３７】
【数１２４】

【０１３８】
【数１２５】

【０１３９】
【数１２６】

【０１４０】
【数１２７】

【０１４１】
【数１２８】

【０１４２】
【数１２９】

【０１４３】
【数１３０】

【０１４４】
【数１３１】

【０１４５】
【数１３２】

【０１４６】
【数１３３】

【０１４７】
【数１３４】

【０１４８】
【数１３５】

【０１４９】
【数１３６】

【０１５０】
【数１３７】

【０１５１】
【数１３８】

【０１５２】
【数１３９】

【０１５３】
【数１４０】

【０１５４】
【数１４１】

【０１５５】
【数１４２】

【０１５６】
【数１４３】

【０１５７】
【数１４４】

【０１５８】
【数１４５】

【０１５９】
【数１４６】

【０１６０】
【数１４７】

【０１６１】
【数１４８】

【０１６２】
【数１４９】

【０１６３】
【数１５０】

【０１６４】
【数１５１】

【０１６５】
【数１５２】

【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ ＮＨ_４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ ＮＨ_４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム１（ＮＨＥ１）の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ヒトＮＨＥ１の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。内部ｐＨ対時間のこれらプロットにおいて、”○”印の曲線はスクアラミンを示し、”＋”印のものは対照（スクアラミンを添加しないでインキュベートした細胞）を示す。
【図３Ａ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図４Ａ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図４Ｂ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図４Ｃ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図５】図５は、種々の用量（”○”＝１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”＋”＝２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”○”＝４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；ｄ＝日）のスクアラミンによる、免疫寛容（ＲＡＧ−１）マウスにおけるヒトメラノーマ１２０５Ｌｕの増殖の抑制を示す。
【図６】図６は、化合物３１９の腹腔内投与による、マウスにおけるマウスメラノーマの抑制を示す。
【図７】図７は、マウスＩＶ ＰＫ試験で得られた、化合物３１９の薬物動態学的クリアランスを示す。
【図８】図８は、マウスＩＶ ＰＫ試験で得られたスクアラミンの薬物動態学的クリアランスを示す。
【図９】図９は、ツノザメの肝臓由来のアミノステロールのＨＰＬＣパターンであり、これらの化合物の多様性を示す。
【図１０】図１０は、ＮＨＥ３に対する化合物１４３６の阻害作用を示す。
【図１１】図１１は、Ｌ１２１０白血病を有するマウスにおける、生存率に対する化合物１４３６の効果を示す。
【図１２】図１２は、スクアラミンと化合物１４３６とは、マウスのマウスメラノーマの増殖の抑制に対して相乗作用を発揮することを示す。
【図１３】図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。
【図１４】図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。
【図１５】図１５は、図１４Ａおよび１４Ｂに示したデータの拡大図で、化合物１４３６およびスクアラミンは共にインビトロにおいて、ヒト冠動脈平滑筋の増殖を抑制することを証明している。
【図１６】図１６は、化合物１４３６がマウスの成長を用量依存的に抑制することを示す。
【図１７Ａ】図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病の処置のための薬剤を製造するための、化合物の使用であって、ここで、該化合物は：
以下の構造
【化１】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化２】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化３】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化４】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化５】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化６】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
以下の構造
【化７】

または
【化８】

（式中、Ｙは
【化９】

からなる群から選択される構成要素である）
を有する化合物、
からなる群から選択される化合物である、使用。
【請求項２】
ＮＨＥを阻害するため組成物であって、ここで、ＮＨＥの阻害は糖尿病の処置を提供するのに有用であり、ここで該組成物は：
以下の構造
【化１０】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１１】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１２】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１３】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１４】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１５】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
以下の構造
【化１６】

または
【化１７】

（式中、Ｙは
【化１８】

からなる群から選択される構成要素である）
を有する化合物、
からなる群から選択される化合物を含有する、組成物。
【請求項３】
脊椎動物の直線的成長を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化１９】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項４】
脊椎動物の体重増加を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化２０】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項５】
脊椎動物の直線的成長を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２１】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
【請求項６】
脊椎動物の体重増加を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２２】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
【請求項７】
脊椎動物の体重減少を誘導するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化２３】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項８】
脊椎動物の体重減少を誘導するため組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２４】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図９】

【公開番号】特開２００７−３１４５７７（Ｐ２００７−３１４５７７Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２３３０９（Ｐ２００７−２２３３０９）
【出願日】平成１９年８月２９日（２００７．８．２９）
【分割の表示】特願平９−５０２３０７の分割
【原出願日】平成８年６月７日（１９９６．６．７）
【出願人】（５０１０９７１８９）ジェネーラ・コーポレーション (9)
【Ｆターム（参考）】