バリウムアパタイト造影剤を含む整形外科セメント
リン酸カルシウム生成物に硬化し、且つバリウムアパタイト造影剤を含む硬化性組成物（例えば、ペーストまたはクレイ）の生成方法を提供する。本発明の方法では、乾燥反応物質および硬化流動物をバリウムアパタイト造影剤と組み合わせ、組み合わせた反応物質を混合して硬化性組成物を生成する。組成物自体および組成物を調製するためのキットも提供する。本発明の方法およびこの方法によって生成された組成物を、種々の適用（脊椎形成への適用などの硬組織修復への適用が含まれる）で使用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年３月２０日出願の出願番号１０／８５１，７６６号（その開示が本明細書中で参考として援用される）の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
序文
背景
整形外科／骨欠損充填セメントは、種々の異なる適用（整形外科および歯科での適用が含まれる）で使用される。現在、種々の異なる整形外科用セメントが開発されており、このようなセメントには、ＰＭＭＡなどの高分子ベースのセメントおよび無機質ベースのセメント（例えば、カルシウムおよび／またはリン酸含有セメント）が含まれる。この分野が成熟するにつれて、整形外科用セメントで使用される化学的処方物および適用がこれまで以上に開発されている。
【０００３】
整形外科／骨欠損充填セメント分野は非常に進歩してはいるが、この領域の改良が必要とされ続けている。移植時のセメントの画像化を補助するための造影剤を含む処方物の開発が特に注目されている。
【０００４】
関連文献
重要な米国特許には、特許文献１〜２２が含まれる。
【０００５】
さらなる重要な米国特許には、特許文献２３〜２７が含まれる。非特許文献１も重要である。
【特許文献１】米国特許第６，３７５，９３５明細書
【特許文献２】米国特許第６，１３９，５７８明細書
【特許文献３】米国特許第６，０２７，７４２明細書
【特許文献４】米国特許第６，００５，１６２明細書
【特許文献５】米国特許第５，９９７，６２４明細書
【特許文献６】米国特許第５，９７６，２３４明細書
【特許文献７】米国特許第５，９６８，２５３明細書
【特許文献８】米国特許第５，９６２，０２８明細書
【特許文献９】米国特許第５，９５４，８６７明細書
【特許文献１０】米国特許第５，９００，２５４明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６９７，９８１明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６９５，７２９明細書
【特許文献１３】米国特許第５，６７９，２９４明細書
【特許文献１４】米国特許第５，５８０，６２３明細書
【特許文献１５】米国特許第５，５４５，２５４明細書
【特許文献１６】米国特許第５，５２５，１４８明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２８１，２６５明細書
【特許文献１８】米国特許第４，９９０，１６３明細書
【特許文献１９】米国特許第４，４９７，０７５明細書
【特許文献２０】米国特許第４，４２９，６９１明細書
【特許文献２１】米国特許第４，１６１，５１１明細書
【特許文献２２】米国特許第４，１６０，０１２明細書
【特許文献２３】米国特許第５，１２９，９０５明細書
【特許文献２４】米国特許第６，２３１，６１５明細書
【特許文献２５】米国特許第６，２７３，９１６明細書
【特許文献２６】米国特許第６，３０９，４２０明細書
【特許文献２７】米国特許第６，４８８，６６７明細書
【非特許文献１】Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｋａ Ｚａｉｒｙｏ Ｋｉｋａｉ（１９８９）８：７７−８２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
固体生成物（例えば、リン酸カルシウム生成物）に硬化し、且つバリウムアパタイト造影剤を含む硬化性組成物（例えば、ペーストまたはクレイ）の生成方法を提供する。本発明の方法では、乾燥反応物質を硬化流動物およびバリウムアパタイト造影剤と組み合わせ、組み合わせた反応物質を混合して硬化性組成物を生成する。本発明の特徴は、造影剤が粒子状バリウムアパタイト組成物であり、この粒子が、画像化した場合（例えば、ラジオグラフィーで画像化（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｉｍａｇｅｄ）した場合など）、セメントに「胡椒をかけたような（ｐｅｐｐｅｒｅｄ）」外観を与えるのに十分なサイズを有することである。組成物自体および組成物を調製するためのキットも提供する。本発明の方法およびこの方法によって生成された組成物を、種々の適用（脊椎形成への適用などの硬組織修復への適用が含まれる）で使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
詳細な実施形態の説明
バリウムアパタイト造影剤を含む固体生成物に硬化する硬化性組成物（例えば、ペーストまたはクレイ）の生成方法を提供する。本発明の方法では、乾燥反応物質および硬化流動物をバリウムアパタイト造影剤と組み合わせ、組み合わせた反応物質を混合して硬化性組成物を生成する。本発明の特徴は、バリウムアパタイト造影剤が粒子状の薬剤であり、この粒子が、画像化した場合（例えば、ラジオグラフィー画像化した場合など）、セメントに「胡椒をかけたような」外観を与えるのに十分なサイズを有することである。組成物自体および組成物を調製するためのキットも提供する。本発明の方法およびこの方法によって生成された組成物を、種々の適用（脊椎形成への適用などの硬組織修復への適用が含まれる）で使用する。
【０００８】
本発明をさらに説明する前に、本発明が記載の特定の実施形態に制限されず、勿論変化し得ると理解すべきである。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲にのみ制限されるので、本明細書中で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明を制限することを意図しないとも理解すべきである。
【０００９】
値の範囲が示された場合、文中で明確に別記しない限り下限の単位の十分の一までで、範囲の上限と下限との間および記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が本発明の範囲内に含まれると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含めることができ、これらも本発明の範囲内であり、記載した範囲内の任意の特に除外された限度に従う。記載された範囲が一方の限度または両方を含む場合、これらの含まれる範囲のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
本明細書中に引用した方法を、論理的に可能な引用した事象の任意の順序および事象の引用した順序で行うことができる。
【００１１】
別で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中に記載のものと類似しているか等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することもできるが、好ましい方法および材料をここに記載する。
【００１２】
本明細書中に記載の全ての刊行物は、開示のために本明細書中で参考として援用され、引用した刊行物と組み合わせて方法および／または材料を記載する。
【００１３】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文中で明確に別記しない限り、複数形が含まれることに留意しなければならない。特許請求の範囲は、いかなる任意の要素も排除するように起草することができることにさらに留意すべきである。そのようなものとして、本記述は、特許請求の範囲の要素の引用と組み合わせて、「専ら」および「唯一」などの排他的専門用語の使用または「消極的」限定の使用のための根拠としての機能を果たすことが意図される。
【００１４】
本明細書中で考察されている刊行物は、専ら、本発明の出願日以前の開示について記載している。以前の発明に照らして、本発明がこのような刊行物に先行する権利が与えられないことを認めると解釈されるべきではない。さらに、示した出願日は、実際の公開日と異なり得るので、独立して確認する必要があり得る。
【００１５】
本発明のさらなる記載では、本発明の方法を最初に記載し、その後に本方法によって生成された組成物、組成物の調製で使用するためのキット、および硬組織の方法における本組成物の使用方法（例えば、骨の修復）を記載する。
【００１６】
方法
本発明の方法では、バリウムアパタイト造影剤を含み、且つ固体生成物に硬化する硬化性（例えば、流動性）組成物の生成に十分な条件下で乾燥反応物質を硬化流動物および水溶性造影剤と組み合わせる。
【００１７】
広範な種々の骨欠損充填セメントを本発明で使用することができる。代表的なセメントには、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などの高分子ベースのセメント；複合セメント（セラミックスと組み合わせたアクリル酸セメント）；ならびにカルシウムおよび／またはリン酸ベースのセメント（すなわち、カルシウムイオンおよび／またはリン酸イオンを含むセメント）（例えば、硫酸（硫酸）カルシウムセメント）；リン酸アンモニウムマグネシウムセメント、リン酸カルシウムセメント、およびセメントの蛍光顕微鏡可視化を改良する放射線不透過性トレーサー粒子を含むセメントなどが含まれるが、これらに限定されない。しかし、本方法の一定の実施形態では、使用される整形外科用セメントの２０℃での比重は、約１．０を超える（約１．５超、約２．０超（約２．５超が含まれる）（例えば、約３．０超など）など）。
【００１８】
一定の代表的な実施形態では、使用されるセメントはリン酸カルシウムセメントである。本発明にしたがって、種々のリン酸カルシウムセメントを標的部位に送達させることができる。代表的な目的のセメントには、典型的には、時折流動物環境に浸漬された場合でさえもリン酸カルシウム含有生成物に硬化する硬化性（例えば、流動性または成形性）組成物の生成に十分な条件下で硬化流動物と組み合わされるカルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質が含まれる。
【００１９】
セメントがリン酸カルシウムセメントである場合、乾燥反応物質には、カルシウム源およびリン酸源が含まれる。乾燥反応物質は、典型的には、粒子状組成物（例えば、粉末）であり、粒子状組成物の成分の粒子サイズは、典型的には、約１〜約１０００ミクロン、通常、約１〜５００ミクロン、より通常には約１〜２００ミクロンの範囲である。
【００２０】
上記のように、乾燥反応物質には、カルシウム源およびリン酸源が含まれる。カルシウム源およびリン酸源は、単一化合物として存在するか、２つまたはそれを超える化合物として存在することができる。そのようなものとして、乾燥反応物質中に存在する単一のリン酸カルシウムは、カルシウム源およびリン酸源であり得る。あるいは、化合物がカルシウム、リン酸、またはカルシウムおよびリン酸を含む化合物であり得る場合、２つまたはそれを超える化合物が乾燥反応物質中に存在することができる。乾燥反応物質中に存在することができる目的のリン酸カルシウム源には、以下が含まれる：ＭＣＰＭ（リン酸一カルシウム一水和物またはＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰＤ（リン酸二カルシウム二水和物、ブルッシャイト（ｂｒｕｓｈｉｔｅ）、またはＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、ＡＣＰ（非晶質リン酸カルシウムまたはＣａ３（ＰＯ４）２Ｈ２Ｏ）、ＤＣＰ（リン酸二カルシウム、モネタイト（ｍｏｎｅｔｉｔｅ）、またはＣａＨＰＯ４）、リン酸三カルシウム（α−およびβ−（Ｃａ３（ＰＯ４）２が含まれる）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏなど。目的のカルシウム源には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、および水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など。目的のリン酸源には、以下が含まれるが、これらに限定されない：リン酸（Ｈ３ＰＯ４）および全ての可溶性リン酸塩など。
【００２１】
一定の実施形態では、セメントの乾燥反応物質部分または成分には、同時係属米国特許出願１０／９００，０２９（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、平均粒子サイズ（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）が約８μｍ未満であり、且つ粒子サイズの分布が狭いカルシウムおよび／またはリン酸乾燥反応物質が含まれる。そのようなものとして、１つまたは複数の異なる乾燥反応物質を含み得るセメントの乾燥反応物質の成分には、平均粒子サイズが約８μｍであり、且つ粒子サイズ分布が狭い反応物質が含まれる。この反応物質の平均粒子サイズは、代表的実施形態では、約１〜約７μｍ（約１〜約６μｍなど）（約１〜約５μｍが含まれる）の範囲で変化してもよく、一定の実施形態では、平均粒子サイズは、約１、約２、約３、および約４μｍであってよく、一定の実施形態では、平均粒子サイズは約３μｍである。
【００２２】
本発明のセメント組成物のこの特定の反応物質は、粒子サイズ分布が狭いという点でさらに特徴づけられる。狭い粒子サイズ分布は、特定の反応物質集団（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）を形成する粒子の標準偏差が約４．０を超えず、一定の代表的な実施形態では、約３．０を超えない（例えば、約２．５を超えない（約２．０μｍを超えないことを含む））ことを意味する。
【００２３】
本発明のセメント組成物のこの特定の反応物質は、最頻値（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）が約８．０を超えず、一定の代表的な実施形態では、約６．０を超えない（例えば、約５を超えない（約３．０μｍを超えないことを含む））という点でさらに特徴づけられる。
【００２４】
一定の実施形態では、上記の第１の反応物質は、組成物の全乾燥反応物質を形成し、その結果、組成物の乾燥成分の１００％を形成する。
【００２５】
一定の実施形態では、乾燥反応物質は、第１の反応物質成分の平均粒子サイズよりも少なくとも２倍の平均粒子サイズを有する第２の反応物質を含み、この第２の反応物質の平均粒子サイズが少なくとも約９μｍ、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約２５μｍ、少なくとも約３０μｍまたはそれ以上であり得る（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）ことによってさらに特徴づけられる。
【００２６】
一定の実施形態では、乾燥反応物質組成物の第１の反応物質成分は、存在し得る他の反応物質成分（上記の第２の反応物質成分など）の全量よりも多い。これらの実施形態では、乾燥反応物質の全質量に対する第１の反応物質成分の質量の比は、約１〜約１０（例えば、約９〜約６（約９〜約７までなど）（約９．５〜約８．５までが含まれる））の範囲であり得る。
【００２７】
一定の代表的な実施形態では、第１の反応物質成分は、リン酸に対するカルシウムの比が約１．０〜約２．０（約１．３３〜約１．６７（１．５など）が含まれる）の範囲であるリン酸カルシウム化合物である。一定の実施形態では、リン酸カルシウム化合物は、α−およびβ−リン酸三カルシウムなどのリン酸三カルシウムであり、一定の代表的な実施形態では、リン酸三カルシウムはα−リン酸三カルシウムである。
【００２８】
一定の実施形態では、本発明の特徴は、同時係属出願番号１０／８５０，９８５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、乾燥反応物質には二水素リン酸の１価のカチオンの塩がさらに含まれることである。１価のカチオンの二水素リン酸の塩は、二水素リン酸のアニオンと１価のカチオン（例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋など）との塩（塩は、１つまたは複数の水和の水分子を含んでも含まなくてもよい（例えば、無水物、一水和物、二水和物などであり得る））を意味する。本発明のセメント中に存在する１価のカチオンの二水素リン酸の塩を、以下の式で説明することができる：
Ｙ＋Ｈ２ＰＯ４・（Ｈ２Ｏ）ｎ
（式中、Ｙ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋などの１価のカチオンであり、
ｎは０〜２の整数である）。
【００２９】
一定の代表的な実施形態では、塩は、リン酸二水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（すなわち、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）またはその一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）もしくは二水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ））などのリン酸二水素ナトリウム塩である。
【００３０】
乾燥反応物質中に存在する１価のカチオンの二水素リン酸の塩の量は変化し得るが、典型的には、以下により詳細に記載するように、組成物が迅速な高強度の硬化を達成するのに十分な量で存在する。代表的実施形態では、塩は、全乾燥反応物質重量の約０．１０〜約１０重量％（約０．２〜約５．０重量％など）（約０．５〜約２．０重量％が含まれる）の範囲の量で存在する。
【００３１】
種々のリン酸カルシウムセメント組成物は、当業者に公知であり、このようなセメントを、下記のように、水溶性造影剤を含めることによって本発明のセメントに容易に改変することができる。当業者に公知であり、且つ目的とするセメント組成物には、６，０２７，７４２；６，００５，１６２；５，９９７，６２４；５，９７６，２３４；５，９６８，２５３；５，９６２，０２８；５，９５４，８６７；５，９００，２５４；５，６９７，９８１；５，６９５，７２９；５，６７９，２９４；５，５８０，６２３；５，５４５，２５４；５，５２５，１４８；５，２８１，２６５；４，９９０，１６３；４，４９７，０７５；および４，４２９，６９１（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のセメント組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
乾燥反応物質の混合物中の個別の異なるカルシウムおよび／またはリン酸化合物の比または相対量は、硬化流動物との組み合わせおよびその後の硬化の際に所望のリン酸カルシウム生成物が得られる比または相対量である。多数の実施形態では、乾燥反応物質中のリン酸に対するカルシウムの全体的な比（すなわち、乾燥反応物質中の全ての異なるカルシウム／リン酸化合物の比）は、約４：１〜０．５：１、通常は約２：１〜１：１、より通常には約１．９：１〜１．３３：１の範囲である。
【００３３】
上記でまとめたように、本発明の代表的なリン酸カルシウムセメントのセメント組成物の第２の成分は硬化流動物である。硬化流動物は、当業者に公知の任意の種々の硬化流動物であり得る。硬化流動物には、種々の生理学的に適合可能な流動物が含まれ、これには、水（その精製形態が含まれる）、アルカノールが少量（好ましくは、約２０体積％未満）含まれるアルカノール水溶液（例えば、グリセロール）；ｐＨ緩衝液またはｐＨ非緩衝液；例えば、約０．０１〜約２Ｍの範囲の濃度（約０．０５〜約０．５Ｍ）および約６〜約１１の範囲のｐＨ（約ｐＨ７〜約９など）（ｐＨ約７〜約７．５が含まれる）などにおけるアルカリ金属の水酸化物溶液、酢酸溶液、リン酸溶液、または炭酸溶液、特にナトリウム、より詳細には、リン酸ナトリウム溶液または炭酸ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
一定の実施形態では、ケイ酸硬化流動物（すなわち、可溶性ケイ酸溶液である硬化流動物）が特に興味深い。可溶性ケイ酸溶液は、ケイ酸化合物が溶解および／または懸濁している水溶液を意味する。ケイ酸化合物は、生理学的に適合可能であり、且つ水溶性を示す任意の化合物であり得る。水溶液は、少なくとも約１％、通常は少なくとも約２％、より通常には少なくとも約５％の濃度を意味し、ケイ酸塩の使用濃度範囲は、典型的には約０〜０．１〜２０％、通常は約０．０１〜５〜１５％、より通常には約５〜１０％である。
【００３５】
目的の代表的なケイ酸塩には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ホウケイ酸塩、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ケイ酸カリウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミニウムナトリウム、メチルケイ酸ナトリウム、メチルケイ酸カリウム、ブチルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸リチウム、ケイ酸トリエタノールアンモニウム、ケイ酸テトラエタノールアミン、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸アンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸コバルト、ヘキサフルオロケイ酸鉄、ヘキサフルオロケイ酸カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ニッケル、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、ヘキサフルオロケイ酸ヒドロキシアンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、およびフルオロケイ酸カルシウム。ヘキサフルオロケイ酸ナトリウムの調製は、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，１６０，０１２号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。多くの実施形態ではケイ酸ナトリウム溶液が特に興味深く、乾燥ケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＯ３、Ｎａ６Ｓｉ２Ｏ７、およびＮａ２Ｓｉ３Ｏ７）の製造は、Ｆａｉｔｈ，Ｋｅｙｅｓ ＆ Ｃｌａｒｋ’ｓ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（１９７５）ｐｐ７５５−７６１に記載されている。
【００３６】
一定の実施形態では、米国特許出願番号１０／４６２，０７５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、溶液は、一定量のリン酸イオンをさらに含み得る。
【００３７】
上記でまとめたように、本発明のセメント組成物の特徴は、造影剤がバリウムアパタイト粒子状組成物であり、造影剤組成物を集合的に作製するバリウムアパタイト粒子の集合体（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、集団、または組の平均粒子サイズは、ラジオグラフィー画像化プロトコール（例えば、蛍光顕微鏡法）を使用して画像化した場合にセメントに「胡椒をかけたような」外観を与えるように選択または選別されることである。バリウムアパタイト粒子状組成物の平均粒子サイズは、一定の実施形態では、約１〜約１０００μ（約５０〜約５００μなど）（約２００〜約４００μが含まれる）の範囲である。所与の適用で使用される粒子状造影剤の量は、一定の実施形態では、約１％〜約５０％（約５％〜約５０％など）（約１０％〜約３５％が含まれる）の範囲であってよく、一定の実施形態では、これらの比率は、重量％であり、他の実施形態では、これらの比率は体積％である。本発明の造影剤として使用されるバリウムアパタイト粒子状組成物を、業者から入手するか、当業者に公知の方法を使用して容易に調製することができる。
【００３８】
上記のバリウムアパタイト造影剤は、下記のように、最初に乾燥反応物質および硬化流動物の成分と分離された成分として存在するか、これらの最初に分離された成分の一方または両方と組み合わせることができ、それにより、乾燥反応物質および硬化流動物が組み合わされた場合に乾燥反応物質および／または硬化流動物中で存在することができる。
【００３９】
上記液体および乾燥反応物質成分の一方または両方は、生成物の性質を調整して本発明の方法によって調製された流動性組成物を硬化させる活性成分（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含むことができる。このようなさらなる成分または薬剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：有機高分子（例えば、タンパク質（再吸収、血管形成、細胞侵入および増殖、無機化、骨形成、破骨細胞および／または骨芽細胞の成長などの増強などの多数の性質を付与する骨関連タンパク質が含まれる））。目的の詳細なタンパク質には、以下が含まれるが、これらに限定されない：オステオネクチン、骨シアロプロテイン（Ｂｓｐ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ）、基質Ｇｌａ−タンパク質、骨ホスホ糖タンパク質、骨ホスホタンパク質、骨プロテオグリカン、原脂質（ｐｒｏｔｏｌｉｐｉｄ）、骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、および血小板由来成長因子、骨格成長因子など；粒子の増量剤；無機水溶性塩（例えば、ＮａＣｌ、硫酸カルシウム）；糖（例えば、スクロース、フルクトース、およびグルコース）；薬学的活性成分（例えば、抗生物質）など。
【００４０】
本発明の方法の実施では、適量の乾燥反応物質、硬化流動物、および造影剤を組み合わせて、硬化性（例えば、流動性）組成物を生成する。言い換えれば、乾燥反応物質／硬化流動物比（すなわち、液体／固体比）を、「硬化性」組成物が得られるように選択し、「硬化性」組成物は、第１の非固体（および非気体）状態から硬化後の第２の固体状態に変化する組成物を意味する。多数の実施形態では、液体／固体比を、第１の非固体状態から第２の固体状態に変化する流動性組成物が得られるように選択し、多数の実施形態では、流動性組成物は、ミルクから塑像用粘土までの範囲の粘度を有する。そのようなものとして、本発明の方法で使用される液体／固体比は、典型的には、約０．２〜１．０、通常は約０．２〜０．６の範囲である。多くの実施形態では、ペースト組成物を生成する方法が特に興味深く、このような方法で使用される液体／固体比は、典型呈には、約０．２５〜０．５、通常は約０．３〜０．４５の範囲である。
【００４１】
上記の乾燥成分および液体成分と組み合わされる造影剤の量は、画像化時に、所望のコントラストを得るのに十分に多いが、リン酸カルシウム生成物の生成後に移植部位を超えて移動する（例えば、宿主の全身に接触する）ことができる利用可能な任意の過剰な薬剤が、あったとしてもほとんど存在しないように十分に少ない量である。一定の実施形態では、造影剤の量は、全組成物の約１〜約５０体積％（約１〜約４０体積％など）（約１〜約３５体積％が含まれる）の範囲である。
【００４２】
上記のように、乾燥反応物質、硬化流動物、および造影剤（乾燥反応物質および硬化流動物の一方または両方から分離していても共存していてもよい）の必要量を、流動性生成物の組成物を生成するのに十分な条件下で組み合わせる。そのようなものとして、乾燥成分および液体成分を、典型的には、乾燥成分および液体成分から均質な組成物が生成されるような撹拌または混合条件下で組み合わせる。任意の都合のよい手段を使用して混合を行うことができ、この手段には、米国特許第６，００５，１６２号に記載の手作業による混合およびをＷＯ９８／２８０６８号に記載の自動化混合（その開示が本明細書中で参考として援用される）が含まれる。米国特許第５，９８０，４８２号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のデバイスも興味深い。
【００４３】
一定の実施形態では、保存およびパッケージングデバイスならびに混合および送達デバイスとして簡潔な円柱管を使用することができる。プラスチックチューブまたは類似の格納構造物を、少なくとも２つの区分、区画、または部分に分離する。上記のように、１つの区分または部分は、粉末成分を含む。少なくとも１つまたはそれを超える区画は硬化流動物を含み、一定の実施形態では、例えば、使用前に異種の硬化流動物成分が分離したままであることが望ましい場合、および／または、使用される硬化流動物中のリン酸イオンおよびケイ酸イオンの量を柔軟に決定することを所望する場合、円柱管は硬化流動物成分のための２つまたはそれを超える区画を提供する。例えば、円柱管は、一方の構成要素中に粉末を含み、他方の構成要素中に硬化流動物を含む２区画デバイスを有し得る。他の実施形態では、円柱管は、第１の区画に粉末を含み、第２の区画にケイ酸溶液を含み、第３の区画にリン酸溶液を含む３区画デバイスを有し得る。さらに他の実施形態では、円柱管は、第１の区画に粉末を含み、第２の区画に第１の濃度のいずれかまたは両方の成分イオンを含み、第３の区画に第２の濃度のいずれかまたは両方の成分イオンを含む多区画デバイスを有することができ、この型の実施形態により、円柱管をセメントが使用される特定の適用に依存して使用される硬化流動物に「合わせて作製する」ことが可能である。さらに他の実施形態では、円柱管は、中央の構成要素に粉末を含み、２つの外側の構成要素に硬化液を含み、各硬化液が同一でも異なっていてもよい、３区画デバイスを有し得る。所望のようにさらなる成分（例えば、水溶性造影剤、セメント調整剤など）のためのさらなる区画が存在し得る。
【００４４】
２つまたはそれを超える区画は、パッケージングされたセメントの調製時に容易に除去することができる容易に除去可能なバリアによって互いに分離される。任意の都合のよい除去可能なバリアは、デバイス中に存在することができ、代表的な目的のバリア手段は、透析バッグのクリップまたは類似の手段である。別の代表的な目的のバリア手段は、ＷＯ９８／２８０６８号および５，３６２，６５４号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の壊れやすい（ｆｒａｎｇｉｂｌｅ）バリアである。混合しようとする場合、領域の間（液体と粉末との間）のクリップまたは他のバリア手段を除去し（例えば、クリップを外す）、内容物を手または他の技術によって練り合わせる。滅菌用の第２の外層（ｏｕｔｅｒ ｃｏｖｅｒｉｎｇ）によって上記工程を行うことができる（すなわち、上記パッケージ部材が滅菌用の第２の外層中に存在し得る）。次いで、外層を除去し、管由来の混合内容物を、蠕動作用を使用して保存／混合管の片端から送達させることができる。
【００４５】
生成物の組成物の使用／送達時に使用される１つまたは複数のさらなる成分（除去可能な送達部材、生成物セメントを付着させた送達エレメントに移動させるための部材、成分を組み合わせて所望の生成物の組成物を生成するのを補助する部材など）を含めるように上記パッケージングをさらに改変することができる。
【００４６】
乾燥成分および液体成分を組み合わせるか混合する環境の温度は、所望の硬化特性および強度特性を有する生成物を得るのに十分であり、典型的には、約０〜５０℃、通常は約２０〜３０℃の範囲である。流動性組成物を生成するのに十分な時間混合し、一般に、約５〜１２０秒間、通常は約１０〜９０秒間、より通常には約１５〜６０秒間の範囲の期間で生成される。
【００４７】
本発明の一定の実施形態では、少なくとも整形外科用セメントの調製と組み合わせて振動を使用する。「整形外科用セメントの調製と組み合わせて使用する」は、セメントの前駆体（例えば、液体および固体の試薬）またはセメント成分を組み合わせて流動性セメント生成物の組成物を生成する期間のいくつかの時点で振動を使用することを意味する。多数の目的の整形外科用セメントを使用して、乾燥および液体の前駆体（例えば、粉末および硬化流動物）を組み合わせて長い期間をかけて固体材料に硬化する流動性セメント組成物の生成物を生成する。本発明の一定の実施形態では、例えば、前駆体の混合時の流動性組成物の前駆体への振動力（ｖｉｂｒａｔｏｒｙ ｆｏｒｃｅ）（例えば、超音波または機械力）の適用によって振動を使用する。例えば、一定の代表的な実施形態では、流動性セメント組成物を調製したコンテナまたは容器（例えば、シリンジ）に振動を適用し、それにより、調製した流動性セメント組成物に振動を適用することができる。
【００４８】
一定のこれらの代表的な実施形態では、セメントに適用する振動力は、約０．１Ｈｚ〜約１００，０００Ｈｚ（約５Ｈｚ〜約５０，０００Ｈｚなど）（約１００Ｈｚ〜約５０００Ｈｚが含まれる）の範囲の周波数および１Å〜約５ｍｍ（約１ミクロン〜約１ｍｍなど）（約１０ミクロン〜約５００ミクロンが含まれる）の範囲の振幅を有し得る。
【００４９】
振動力を、調製期間またはその一部の期間（例えば、最初の成分を組み合わせる間、最初の成分の混合生成物と添加物を組み合わせる間など）、セメント成分に適用することができる。一定の代表的な実施形態では、振動を、約１秒間〜約５分間の範囲の持続時間で（約１０秒間〜約１分間など）（約１５秒間〜約３０秒間が含まれる）適用する。このような実施形態は、出願番号１０／６６１，３５６号および１０／７９７，９０７号（その開示が本明細書中で参考として援用される）にさらに記載されている。
【００５０】
上記プロトコールにより、以下により詳細に記載するように、リン酸カルシウム無機質生成物などの生成物に硬化することができる硬化性組成物が得られ、流動性組成物は、少なくとも移植時に放射線不透過性を示す。
【００５１】
硬化性組成物
上記方法によって生成された硬化性組成物は、生物学的に適合可能であり、且つしばしば再吸収および／または再造形が可能な生成物に硬化する放射線不透過性組成物であり、この生成物は、最初の反応物質中に存在しないリン酸カルシウム分子などの成分を含むことによって特徴づけられ（すなわち、最初の反応物質のうちの１つの化学反応生成物である）、多くの実施形態では、生成物（リン酸カルシウム分子）の少なくとも一部がカルシウム原子以外の放射線不透過性原子（例えば、バリウム原子）を含む。
【００５２】
組成物の特徴は、組成物が骨修復部位でのセメントの導入およびその後の配置の間のセメントの有効な画像化および移動に十分なバリウムアパタイト粒子の量も含むことである。組成物中のバリウムアパタイト粒子濃度は、多くの実施形態では、約１％〜約５０％（約５％〜約４０％など）（約１０％〜約３５％が含まれる）の範囲であり、一定の実施形態では、比率は重量％であり、別の実施形態では、比率は体積％である。上記のように、所与の体積中のバリウムアパタイト粒子集団の平均粒子サイズは、多くの実施形態では、約１〜約１０００μ（約５０〜約５００μなど）（約２００〜約４００μが含まれる）の範囲の直径を有する。
【００５３】
多くの実施形態では、硬化性組成物は流動性を示す。用語「流動性」は、ペースト様組成物およびより液化した組成物を意味する。そのようなものとして、本発明の流動性組成物の粘性を有する時間（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｔｉｍｅ）を、混合した組成物が、混合後に標準的なＬｕｅｒ−ｌｏｋフィッティングを通過して注入される期間と定義し、典型的には、混合から約２０分後、通常は約１０分まで（約７分など）の範囲である。多くの実施形態では、約１０分までの範囲の期間（約７分までなど）注入される注入可能な粘度を有するペースト組成物が特に興味深い。ペーストが一旦体内に移植されると、長期間ペースト様のままであるペーストを、出血している（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）骨と置換することができ、セメントが硬化する前にセメントと骨との間に血液接触面が作製される。
【００５４】
本発明によって生成された組成物は、リン酸カルシウム無機質含有生成物に硬化する。「リン酸カルシウム無機質含有」生成物は、１つまたは複数、通常は主に１つのリン酸カルシウム無機質を含む固体生成物を意味する。多くの実施形態では、リン酸カルシウム無機質は、一般に、結晶性が低く、そのために生理学的部位に移植した場合に長期にわたって再吸収可能であり、しばしば、再造形可能であるものである。生成物中のカルシウム／リン酸比は、その生成のために使用される特定の反応物質およびその量に依存して変化し得るが、典型的には、約２：１〜１．３３：１、通常は１．８：１〜１．５：１、より通常には約１．７：１〜１．６：１の範囲である。多くの実施形態では、アパタイト型生成物が特に興味深く、このアパタイト型生成物はのカルシウム／リン酸比は、約２．０：１〜１．３３：１の範囲であり、ヒドロキシアパタイトおよびそのカルシウム欠損アナログ（炭酸置換ヒドロキシアパタイト（すなわち、ダーライト）が含まれる）が含まれる。本発明の組成物は、多くの実施形態では、炭酸化ヒドロキシアパタイト（すなわち、ダーライト）などのヒドロキシアパタイト生成物に硬化することができ、最終生成物の約２〜約１０重量％、通常は約２〜約８重量％が炭素置換されている組成物である。
【００５５】
組成物を固めるか「硬化する」ために必要な時間は様々であり得る。硬化は、３７℃の生理食塩水に浸漬したセメントを使用して改変されたＧｉｌｍｏｒｅ Ｎｅｅｄｌｅ Ｔｅｓｔ（ＡＳＴＭＣ２６６−８９）を意味する。本発明のセメントの硬化時間は、約３０秒間〜３０分間の範囲であってよく、通常には約２〜１５分間、より通常には約４〜１２分間の範囲である。多くの実施形態では、流動性組成物は、臨床的に関連する期間で硬化する。臨床的に関連する期間は、生理学的条件下（例えば、体内）でペースト様組成物が約２０分未満、通常は約１５分未満、しばしば約１０分未満で硬化し、組成物が、少なくとも１分間、通常は少なくとも約２分間、多くの実施形態では、液体前駆体と乾燥セメント成分との組み合わせまたは混合から少なくとも約５分後（一定の実施形態では、少なくとも約１０分後または少なくとも約２０分後が含まれる）に流動性を示したままであることを意味する。
【００５６】
流動性組成物が硬化する生成物の圧縮強さは、前記生成物の生成のために使用される特定の成分に依存して有意に変化し得る。多くの実施形態では、少なくとも海綿骨構造材料として機能するのに十分な圧縮強さを有する生成物が特に興味深い。海綿骨構造材料は、少なくとも通常の生理学的条件下で圧縮骨によって経験する生理学的圧縮荷重に耐えることができるため、海綿骨代替材料として使用することができる材料を意味する。そのようなものとして、本発明の流動性ペースト様材料は、Ｍｏｒｇａｎ，ＥＦ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎａｔｅｄ Ａｐａｔｉｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ：Ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ｆｒａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｖ．８，ｐｐ ５５９−５７０に記載のアッセイによって測定したところ、少なくとも約２０ＭＰａ、通常は少なくとも約３０ＭＰａ、より通常には少なくとも約４０ＭＰａの圧縮強さを有する生成物に硬化する材料であり、最終アパタイト型生成物の圧縮強さは６０Ｍｐａまたはそれ以上の高さであり得る。硬化液中にケイ酸塩を含めることにより、使用すべき液体／固体比が低くなり、圧縮強さが有意に高くなる。１００〜２００ＭＰａもの高さの範囲の圧縮強さを得ることができる。一定の実施形態では、以下の実施例に記載の引っ張り強さアッセイによって決定したところ、得られた生成物の引っ張り強さは少なくとも約０．５ＭＰａ（少なくとも約１ＭＰａなど）（少なくとも約５ＭＰａ、少なくとも約１０ＭＰａまたはそれ以上（例えば、約０．５〜約１０ＭＰａ）が含まれる）である。
【００５７】
多くの実施形態では、得られた生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間安定であり、このことは、例えば、生物に移植した場合に長期間ｉｎ ｖｉｖｏ条件下で溶解も分解もしない（破骨細胞の再造形活性を除く）ことを意味する。これらの実施形態では、得られた生成物は、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年またはそれ以上（例えば、２．５年、５年、１０年、２０年など）安定であり得る。一定の実施形態では、得られた生成物は、水性環境下に長期間おいた場合にｉｎ ｖｉｔｒｏで安定であり、このことは、水性環境下で（例えば、水に浸漬した場合）長期間溶解も分解もしないことを意味する。これらの実施形態では、得られた生成物は、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年またはそれ以上（例えば、２．５年、５年、１０年、２０年など）安定であり得る。
【００５８】
多くの実施形態では、組成物は、骨修復部位でのｉｎ ｖｉｖｏ環境などの流動物環境下で硬化することができる。そのようなものとして、組成物は、湿った環境下で（例えば、血液および他の生理学的流動物で満たされた環境で）硬化することができる。したがって、使用時に組成物を投与する部位は、乾燥状態を維持する必要はない。
【００５９】
一定の実施形態では、米国特許出願番号２００２００９８２４５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、本発明のセメント組成物を、任意の種々の細胞と共に播種することができる。
【００６０】
さらに、一定の実施形態では、組成物は、典型的には、凍結乾燥形態またはゲル形態で得ることができ、移植のいくらか前にセメント組成物と組み合わせる脱灰骨基質を含む。種々の脱灰骨基質は当業者に公知であり、任意の都合のよい／適切な基質組成物を使用することができる。
【００６１】
適用
上記のように、本発明の方法および前記方法によって生成された組成物は、目的の生理学的部位で固体リン酸カルシウム生成物に硬化することができる材料を導入することが望ましい適用（歯科、頭蓋顎顔面、および整形外科への適用）で使用される。整形外科への適用では、セメントを、一般に、上記のように調製し、骨修復部位（海綿骨および／または皮質骨を含む骨部位など）に導入する。
【００６２】
本発明の組成物が使用される１つの特定の適用は、脊椎形成、特に経皮脊椎形成である。経皮脊椎形成は、Ｘ線ガイダンスなどの画像化ガイダンス、典型的には側方向蛍光顕微鏡法における経皮経路を介した椎体への骨セメントまたは適切な生体材料の注入を含む周知の手順である。セメントを、一般に、経椎弓根アプローチまたは後側面アプローチに従って椎体を通したニードルを介して半液体物質として注入する。３つの主な指標は、良性骨粗鬆症性骨折、悪性転移性疾患、および骨の良性腫瘍である。経皮脊椎形成は、椎体への骨セメントの低侵襲的経皮アプローチによる注入を介して椎体の構造を強化することを意図する。例えば、Ｃｏｔｔｏｎ Ａ．，ｅｔ ａｌ ”Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ：Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ．” Ｒａｄｉｏｇｒａｈｉｃｓ １９９８ Ｍａｒｃｈ−Ａｐｒｉｌ；１８（２）：３１１−２０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ａｔ ３２０−３を参照のこと。
【００６３】
一般的な脊椎形成の実施工程は以下のとおりである。患者を腹臥位に寝かせ、骨折した脊椎を覆う皮膚を調製し、滅菌した布で包む。１％リドカインなどの適切な局所麻酔を、侵入すべき皮膚の下にある脂肪および椎弓根の骨膜に注入する。次に、Ｎｏ．１１外科用メスまたは他の適切な手術用具を使用して約５ｍｍ皮膚を切開する。使用される椎弓根を、ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）画像およびＭＲ（磁気共鳴）画像に基づいて決定する。適切なゲージ（より小さな椎体において１１ゲージまたは１３ゲージなど）のニードルを、椎体に侵入し、前部および中１／３の接合部に到達するまで、椎弓根を下行する。この領域は、最大機械的モーメント（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｍｏｍｅｎｔ）領域、通常、最も高い圧縮領域である。この点で、必要に応じて、硬膜外流出静脈を探索するための椎体への非イオン性Ｘ線造影剤の注入によって脊椎造影図（ｖｅｒｔｅｂｒｏｇｒａｍ）を行うことができる。
【００６４】
次に、例えば、上記の方法にしたがってセメントを調製する。次いで、セメントを、側方向Ｘ線投影顕微鏡画像化または他の適切な画像化において注入する。椎体の後面は、セメントの後部拡大を観察するのに重要な領域であり、一般に、注入中に常にこれを観察すべきである。セメントがいくつかの望ましくない位置（椎間板など）に拡大し始めるか、椎体の後方１／４に向かい始め、硬膜外静脈への充填リスクおよびそれによる脊髄圧迫が最も高くなる時点で注入を停止する。適切な脊髄充填が達成された場合にも注入を中断する。平均して、４〜５ｃｍ３のセメントを各側面に注射することができ、側面あたり約８〜９ｃｍ３までを注入することが公知である。
【００６５】
本発明の系によって調製したセメントが特に使用される他の整形外科への適用には、哺乳動物宿主（特に、ヒト）の骨折の治療および／またはインプラントの増強が含まれる。このような骨折治療法では、最初に骨折が緩和（ｒｅｄｕｃｅ）される。骨折緩和（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）後、本発明の系によって調製された流動性構造材料を、上記の送達デバイスを使用して骨折領域中の海綿状組織に導入する。本発明を使用する特定の歯科、頭蓋顎顔面、および整形外科上の指標には、米国特許第６，１４９，６５５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の指標が含まれるが、これらに限定されない。この米国特許に記載のこれらの特定の適用に加えて、本発明のセメント組成物はまた、肋骨切開術を行う適用でも使用される。詳細には、本発明のセメントは、骨断片を再接合して互いにワイヤーで結び、任意の残存するひび割れを本発明のセメントで充填する、肋骨切開術の縫合過程で使用される。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、生理学的部位への投与後に持続性デポー薬として作用することができる場合、薬物送達で使用される。例えば、米国特許第５，９０４，７１８号および同第５，９６８，２５３号（その開示が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【００６６】
一定の実施形態では、少なくとも標的骨部位の調製と組み合わせて振動を使用する。本発明の方法では、標的骨部位は、任意の種々の異なる骨部位であり得る。多くの実施形態では、標的骨部位は、内部標的骨部位（例えば、皮質壁（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗａｌｌ）を境界とする海綿状ドメインとしての骨の内部領域）である。しばしば、標的骨部位は海綿状組織から作製され、海綿状組織内に整形外科用セメントを浸透させて海綿骨／セメント複合物構造を得ることが望ましい。代表的な目的の海綿骨標的部位には、以下で見出される部位が含まれるが、これらに限定されない：椎体、コーレス骨折、近位上腕骨骨折、脛骨プラトー骨折、および踵骨骨折など。
【００６７】
これらの実施形態では、標的骨部位調製において振動を使用して得られる所望の結果に依存して、任意の都合のよいプロトコールを使用して、振動を標的骨部位に適用することができる。例えば、一定の実施形態では、標的骨部位の調製は、骨部位からの骨髄および他の材料の除去を含むことができ、例えば、この方法は、例えば、セメント組成物の送達前および／または後で標的部位の材料（例えば、骨髄、血腫）を除去し、それにより、標的部位へのセメントの浸透をさらに増強する、骨髄または血腫除去工程を含むことができる。例えば、骨髄を、吸引によって標的骨部位から除去することができる。より詳細には、骨髄を、セメントが一方に導入される前またはその時点で標的部位のもう一方から吸引することができる。これらの実施形態では、振動力を標的骨部位に適用して、骨髄（例えば、脂肪髄）の除去速度および／または除去効率を増強することができる。
【００６８】
一定のこれらの代表的な実施形態では、標的骨部位に適用する振動力は、約１Ｈｚ〜約１００，０００Ｈｚ（約１０Ｈｚ〜約１０，０００Ｈｚなど）（約１００Ｈｚ〜約１０００Ｈｚが含まれる）の範囲の周波数および約１Å〜約５ｍｍ（約１ミクロン〜約１００ミクロンなど）（約５ミクロン〜約５０ミクロンが含まれる）の範囲の振幅を有し得る。一定の代表的な実施形態では、振動を、約０．１秒間〜約１０分間の範囲の持続時間で（約１秒間〜約５分間など）（約１０秒間〜約１分間が含まれる）適用する。
【００６９】
一定の実施形態では、標的部位へのセメントの送達と組み合わせて振動を使用する。言い換えれば、振動力を、標的骨部位などの標的部位への送達中にセメント組成物に適用する。さらに言い換えれば、標的骨部位に送達された時点で、セメント組成物を振動させる。
【００７０】
任意の都合のよいプロトコールを使用してセメント組成物を振動させることができる一方で、多くの実施形態では、セメントを標的骨部位に運搬するセメント送達部材（例えば、ニードル）に振動力を適用することによってセメントを振動させる。例えば、送達部材への適用によってセメントに適用される振動力の量は、典型的には、海綿骨組織を介したセメントの浸透を高度に制御するのに十分である。「高度に制御された浸透」は、実質的に振動の停止と同時に停止することができ、その結果、振動が停止した場合にセメントはもはや海綿状組織にさらに移動せず、海綿状組織へのセメントの任意の移動が、たった約５秒間（たった約１〜約３秒間など）しか続かない様式での海綿骨組織を介したセメントの浸透を意味する。セメントの送達部材への適用によって振動力をセメントに適用した場合、送達部材は、多くの実施形態では、約１〜１００，０００Ｈｚの範囲（約１０〜１０，０００ｖｐｍなど）（約１００〜約１，０００Ｈｚが含まれる）および約１Å〜約５．０ｍｍ（約１ミクロン〜約１００ミクロンなど）（約５ミクロン〜約５０ミクロンなど）の大きさの距離でいずれかの方向に送達部材が移動する力で振動する。
【００７１】
一定のこれらの実施形態の本発明の方法の特徴は、セメントに有意な逆圧を使用することなく浸透を高度に制御する様式でセメントが送達されることである。そのようなものとして、送達中にセメントに適用される任意の圧力は、約１００ｐｓｉを超えず、一定の実施形態では、約１ｐｓｉと１００ｐｓｉとの間である。一定のこれらの実施形態では、標的送達部位に陰圧が存在し、陰圧により、標的部位へのセメント組成物の侵入が増強される。任意の従来のプロトコール（例えば、上記の標的部位調製プロトコール）を使用して、陰圧を得ることができる。標的送達部位に陰圧が存在する場合、陰圧は、約１〜約１０００ｐｓｉ（約１０〜約１００ｐｓｉが含まれる）の範囲であり得る。
【００７２】
送達部位の調製および／または標的へのセメントの送達における振動の使用は、出願番号１０／６６１，３５６号および１０／７９７，９０７号（その開示が本明細書中で参考として援用される）にさらに記載されている。
【００７３】
キット
乾燥成分および液体成分がキットの個別のコンテナ中に存在することができるか、いくつかの成分を１つのコンテナで組み合わせることができる本発明のセメントを含むキット（米国特許第６，１４９，６５５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の乾燥成分が第１のコンテナ中に存在し、液体成分が第２のコンテナ中に存在し、コンテナが組み合わせた形態で存在しても存在しなくてもよいキットなど）も提供する。一定の実施形態では、例えば、キットから調製される硬化流動物の性質に関して柔軟なキットを得ることを望む場合、キットは、異なる濃度の２つまたはそれを超える硬化流動物を含み得る。例えば、キットは、そのケイ酸成分および／またはリン酸成分に関して互いに異なるさらに２つの異なるリン酸−ケイ酸溶液を含み得る。あるいは、キットは、濃度に関して互いに異なり、且つ所望の硬化流動物を得ることを望む場合にキットの使用時に混合される２つまたはそれを超える異なる個別のリン酸および／またはケイ酸溶液を含み得る。上記のように、キット成分は、個別のコンテナ中に存在し得る。あるいは、成分は、パッケージングされた要素（上記の要素など）として存在し得る。
【００７４】
セメント組成物に加えて、本発明のキットは、多数のさらなる試薬（例えば、細胞（上記、組成物が播種される場合）およびタンパク質試薬（上記）など）をさらに含み得る。
【００７５】
一定の実施形態では、本発明のセメントを、米国特許第６，２７３，９１６号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のようにキット化することができる（例えば、同時または異なる時間に独立して使用することができるセメントの少なくとも２つの異なる滅菌ポーチ（または類似の区画）を有するキット中にパッケージングし、各ポーチは同一または異なるセメント処方物（例えば、セメントは造影剤の特徴が異なり得る）を含むことができる）。
【００７６】
上記成分に加えて、本発明のキットは、典型的には、本発明の方法を実施するためにキット成分を使用するための説明書をさらに含み得る。本発明の方法を実施するための説明書は、一般に、適切な記憶媒体に記録されている。例えば、説明書を、紙またはプラスチックなどの被印刷物（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）上に印刷することができる。そのようなものとして、説明書は、添付文書としてキット中、キットのコンテナのラベリング中、またはその成分中（すなわち、パッケージングまたはサブパッケージングに添付する）などに存在することができる。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ読み出し可能保存媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピー（登録商標）ディスクなど）上に存在する電子記憶装置のデータファイルとして存在する。さらに他の実施形態では、実際の説明書は、キット中に存在しないが、例えば、インターネットを介して離れた供給元から説明書を取得する手段を提供する。この実施形態の例は、説明書を閲覧することができ、そして／または説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、この説明書を取得する手段を、適切な被印刷物に記録する。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例を、例示のために示し、これは、本発明を決して制限しない。
【００７８】
実験
Ａ．バリウムアパタイト粒子の調製
７００ｇ±３ｇのリン酸水素バリウムおよび３９５ｇ±２ｇの炭酸バリウムＢａＣＯ３を、高速のボールミルを使用した回転によって２Ｌのジャー中で６０分間ブレンドした。次いで、ブレンドした粉末を、２．５Ｌのプラスチック製のバケツに空けた。次いで、粉末を、低の設定のブレンダーを使用して１１００．０ｇ±１０ｇの２回蒸留水と５分間（最短）混合して、スラリーを生成した。次いで、アルミナトレイに粉末スラリーを充填した。次いで、スラリーを、トレイ中にて１１００℃±２５℃で１２時間＋２時間焼結した。次いで、得られた焼結材料を、粉砕し、上部に＃７０の篩を置いた＃３５の篩で篩にかけて、約２００〜４００μの範囲の粒子サイズを有する粒子状組成物を生成した。
【００７９】
Ｂ．セメント処方物
１．液体：ケイ酸ナトリウム（０．２５重量％）
２．粉末： モル
ＣａＨＰＯ４ ０．７
Ｃａ３（ＰＯ４）２ １．０
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ ０．１５
３．バリウムアパタイト ５〜３５体積％
上記液体成分および粉末成分（バリウムアパタイト造影剤が含まれる）を、乳鉢と乳棒で１分間混ぜ合わせ、液体／固体比を０．４０とした。
【００８０】
Ｃ．代表的な用途
４つの骨粗鬆症性の死体の脊椎（ｖｅｔｅｂｒａ）に、上記のＢに記載のセメントを注入した。蛍光顕微鏡画像化によってそれぞれ送達を行い、セメントの流れおよび送達量を定性的に評価した。図１に示すように、蛍光顕微鏡画像化において、セメントは、「胡椒をかけたような」外観を有していた。
【００８１】
Ｘ線画像化テクノロジーにおいて容易に見ることができるリン酸カルシウムセメントが得られることが上記結果および考察から明らかである。本発明のセメントの利点には、良好な視認性およびそれによるより良好な用途および結果が含まれる。そのようなものとして、本発明は、当該分野に有意に寄与する。
【００８２】
本明細書中に記載の全ての刊行物および特許出願は、それぞれの刊行物または特許出願が具体的且つ個別に本明細書中で参考として援用されるように示されているのと同一の範囲で本明細書中で参考として援用される。
【００８３】
本発明をここに十分に記載しており、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱することなく本発明の多数の変更形態および修正形態が得ることができることが当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】バリウムアパタイト造影剤を含むリン酸カルシウムセメントを充填した椎体の画像を示す図である。セメントは、Ｘ線写真での画像化において明確に視覚可能な「胡椒をかけたような」外観を有する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年３月２０日出願の出願番号１０／８５１，７６６号（その開示が本明細書中で参考として援用される）の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
序文
背景
整形外科／骨欠損充填セメントは、種々の異なる適用（整形外科および歯科での適用が含まれる）で使用される。現在、種々の異なる整形外科用セメントが開発されており、このようなセメントには、ＰＭＭＡなどの高分子ベースのセメントおよび無機質ベースのセメント（例えば、カルシウムおよび／またはリン酸含有セメント）が含まれる。この分野が成熟するにつれて、整形外科用セメントで使用される化学的処方物および適用がこれまで以上に開発されている。
【０００３】
整形外科／骨欠損充填セメント分野は非常に進歩してはいるが、この領域の改良が必要とされ続けている。移植時のセメントの画像化を補助するための造影剤を含む処方物の開発が特に注目されている。
【０００４】
関連文献
重要な米国特許には、特許文献１〜２２が含まれる。
【０００５】
さらなる重要な米国特許には、特許文献２３〜２７が含まれる。非特許文献１も重要である。
【特許文献１】米国特許第６，３７５，９３５明細書
【特許文献２】米国特許第６，１３９，５７８明細書
【特許文献３】米国特許第６，０２７，７４２明細書
【特許文献４】米国特許第６，００５，１６２明細書
【特許文献５】米国特許第５，９９７，６２４明細書
【特許文献６】米国特許第５，９７６，２３４明細書
【特許文献７】米国特許第５，９６８，２５３明細書
【特許文献８】米国特許第５，９６２，０２８明細書
【特許文献９】米国特許第５，９５４，８６７明細書
【特許文献１０】米国特許第５，９００，２５４明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６９７，９８１明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６９５，７２９明細書
【特許文献１３】米国特許第５，６７９，２９４明細書
【特許文献１４】米国特許第５，５８０，６２３明細書
【特許文献１５】米国特許第５，５４５，２５４明細書
【特許文献１６】米国特許第５，５２５，１４８明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２８１，２６５明細書
【特許文献１８】米国特許第４，９９０，１６３明細書
【特許文献１９】米国特許第４，４９７，０７５明細書
【特許文献２０】米国特許第４，４２９，６９１明細書
【特許文献２１】米国特許第４，１６１，５１１明細書
【特許文献２２】米国特許第４，１６０，０１２明細書
【特許文献２３】米国特許第５，１２９，９０５明細書
【特許文献２４】米国特許第６，２３１，６１５明細書
【特許文献２５】米国特許第６，２７３，９１６明細書
【特許文献２６】米国特許第６，３０９，４２０明細書
【特許文献２７】米国特許第６，４８８，６６７明細書
【非特許文献１】Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｋａ Ｚａｉｒｙｏ Ｋｉｋａｉ（１９８９）８：７７−８２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
固体生成物（例えば、リン酸カルシウム生成物）に硬化し、且つバリウムアパタイト造影剤を含む硬化性組成物（例えば、ペーストまたはクレイ）の生成方法を提供する。本発明の方法では、乾燥反応物質を硬化流動物およびバリウムアパタイト造影剤と組み合わせ、組み合わせた反応物質を混合して硬化性組成物を生成する。本発明の特徴は、造影剤が粒子状バリウムアパタイト組成物であり、この粒子が、画像化した場合（例えば、ラジオグラフィーで画像化（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｉｍａｇｅｄ）した場合など）、セメントに「胡椒をかけたような（ｐｅｐｐｅｒｅｄ）」外観を与えるのに十分なサイズを有することである。組成物自体および組成物を調製するためのキットも提供する。本発明の方法およびこの方法によって生成された組成物を、種々の適用（脊椎形成への適用などの硬組織修復への適用が含まれる）で使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
詳細な実施形態の説明
バリウムアパタイト造影剤を含む固体生成物に硬化する硬化性組成物（例えば、ペーストまたはクレイ）の生成方法を提供する。本発明の方法では、乾燥反応物質および硬化流動物をバリウムアパタイト造影剤と組み合わせ、組み合わせた反応物質を混合して硬化性組成物を生成する。本発明の特徴は、バリウムアパタイト造影剤が粒子状の薬剤であり、この粒子が、画像化した場合（例えば、ラジオグラフィー画像化した場合など）、セメントに「胡椒をかけたような」外観を与えるのに十分なサイズを有することである。組成物自体および組成物を調製するためのキットも提供する。本発明の方法およびこの方法によって生成された組成物を、種々の適用（脊椎形成への適用などの硬組織修復への適用が含まれる）で使用する。
【０００８】
本発明をさらに説明する前に、本発明が記載の特定の実施形態に制限されず、勿論変化し得ると理解すべきである。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲にのみ制限されるので、本明細書中で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明を制限することを意図しないとも理解すべきである。
【０００９】
値の範囲が示された場合、文中で明確に別記しない限り下限の単位の十分の一までで、範囲の上限と下限との間および記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が本発明の範囲内に含まれると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含めることができ、これらも本発明の範囲内であり、記載した範囲内の任意の特に除外された限度に従う。記載された範囲が一方の限度または両方を含む場合、これらの含まれる範囲のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
本明細書中に引用した方法を、論理的に可能な引用した事象の任意の順序および事象の引用した順序で行うことができる。
【００１１】
別で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中に記載のものと類似しているか等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することもできるが、好ましい方法および材料をここに記載する。
【００１２】
本明細書中に記載の全ての刊行物は、開示のために本明細書中で参考として援用され、引用した刊行物と組み合わせて方法および／または材料を記載する。
【００１３】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文中で明確に別記しない限り、複数形が含まれることに留意しなければならない。特許請求の範囲は、いかなる任意の要素も排除するように起草することができることにさらに留意すべきである。そのようなものとして、本記述は、特許請求の範囲の要素の引用と組み合わせて、「専ら」および「唯一」などの排他的専門用語の使用または「消極的」限定の使用のための根拠としての機能を果たすことが意図される。
【００１４】
本明細書中で考察されている刊行物は、専ら、本発明の出願日以前の開示について記載している。以前の発明に照らして、本発明がこのような刊行物に先行する権利が与えられないことを認めると解釈されるべきではない。さらに、示した出願日は、実際の公開日と異なり得るので、独立して確認する必要があり得る。
【００１５】
本発明のさらなる記載では、本発明の方法を最初に記載し、その後に本方法によって生成された組成物、組成物の調製で使用するためのキット、および硬組織の方法における本組成物の使用方法（例えば、骨の修復）を記載する。
【００１６】
方法
本発明の方法では、バリウムアパタイト造影剤を含み、且つ固体生成物に硬化する硬化性（例えば、流動性）組成物の生成に十分な条件下で乾燥反応物質を硬化流動物および水溶性造影剤と組み合わせる。
【００１７】
広範な種々の骨欠損充填セメントを本発明で使用することができる。代表的なセメントには、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などの高分子ベースのセメント；複合セメント（セラミックスと組み合わせたアクリル酸セメント）；ならびにカルシウムおよび／またはリン酸ベースのセメント（すなわち、カルシウムイオンおよび／またはリン酸イオンを含むセメント）（例えば、硫酸（硫酸）カルシウムセメント）；リン酸アンモニウムマグネシウムセメント、リン酸カルシウムセメント、およびセメントの蛍光顕微鏡可視化を改良する放射線不透過性トレーサー粒子を含むセメントなどが含まれるが、これらに限定されない。しかし、本方法の一定の実施形態では、使用される整形外科用セメントの２０℃での比重は、約１．０を超える（約１．５超、約２．０超（約２．５超が含まれる）（例えば、約３．０超など）など）。
【００１８】
一定の代表的な実施形態では、使用されるセメントはリン酸カルシウムセメントである。本発明にしたがって、種々のリン酸カルシウムセメントを標的部位に送達させることができる。代表的な目的のセメントには、典型的には、時折流動物環境に浸漬された場合でさえもリン酸カルシウム含有生成物に硬化する硬化性（例えば、流動性または成形性）組成物の生成に十分な条件下で硬化流動物と組み合わされるカルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質が含まれる。
【００１９】
セメントがリン酸カルシウムセメントである場合、乾燥反応物質には、カルシウム源およびリン酸源が含まれる。乾燥反応物質は、典型的には、粒子状組成物（例えば、粉末）であり、粒子状組成物の成分の粒子サイズは、典型的には、約１〜約１０００ミクロン、通常、約１〜５００ミクロン、より通常には約１〜２００ミクロンの範囲である。
【００２０】
上記のように、乾燥反応物質には、カルシウム源およびリン酸源が含まれる。カルシウム源およびリン酸源は、単一化合物として存在するか、２つまたはそれを超える化合物として存在することができる。そのようなものとして、乾燥反応物質中に存在する単一のリン酸カルシウムは、カルシウム源およびリン酸源であり得る。あるいは、化合物がカルシウム、リン酸、またはカルシウムおよびリン酸を含む化合物であり得る場合、２つまたはそれを超える化合物が乾燥反応物質中に存在することができる。乾燥反応物質中に存在することができる目的のリン酸カルシウム源には、以下が含まれる：ＭＣＰＭ（リン酸一カルシウム一水和物またはＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰＤ（リン酸二カルシウム二水和物、ブルッシャイト（ｂｒｕｓｈｉｔｅ）、またはＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、ＡＣＰ（非晶質リン酸カルシウムまたはＣａ３（ＰＯ４）２Ｈ２Ｏ）、ＤＣＰ（リン酸二カルシウム、モネタイト（ｍｏｎｅｔｉｔｅ）、またはＣａＨＰＯ４）、リン酸三カルシウム（α−およびβ−（Ｃａ３（ＰＯ４）２が含まれる）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏなど。目的のカルシウム源には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、および水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など。目的のリン酸源には、以下が含まれるが、これらに限定されない：リン酸（Ｈ３ＰＯ４）および全ての可溶性リン酸塩など。
【００２１】
一定の実施形態では、セメントの乾燥反応物質部分または成分には、同時係属米国特許出願１０／９００，０２９（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、平均粒子サイズ（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）が約８μｍ未満であり、且つ粒子サイズの分布が狭いカルシウムおよび／またはリン酸乾燥反応物質が含まれる。そのようなものとして、１つまたは複数の異なる乾燥反応物質を含み得るセメントの乾燥反応物質の成分には、平均粒子サイズが約８μｍであり、且つ粒子サイズ分布が狭い反応物質が含まれる。この反応物質の平均粒子サイズは、代表的実施形態では、約１〜約７μｍ（約１〜約６μｍなど）（約１〜約５μｍが含まれる）の範囲で変化してもよく、一定の実施形態では、平均粒子サイズは、約１、約２、約３、および約４μｍであってよく、一定の実施形態では、平均粒子サイズは約３μｍである。
【００２２】
本発明のセメント組成物のこの特定の反応物質は、粒子サイズ分布が狭いという点でさらに特徴づけられる。狭い粒子サイズ分布は、特定の反応物質集団（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）を形成する粒子の標準偏差が約４．０を超えず、一定の代表的な実施形態では、約３．０を超えない（例えば、約２．５を超えない（約２．０μｍを超えないことを含む））ことを意味する。
【００２３】
本発明のセメント組成物のこの特定の反応物質は、最頻値（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）が約８．０を超えず、一定の代表的な実施形態では、約６．０を超えない（例えば、約５を超えない（約３．０μｍを超えないことを含む））という点でさらに特徴づけられる。
【００２４】
一定の実施形態では、上記の第１の反応物質は、組成物の全乾燥反応物質を形成し、その結果、組成物の乾燥成分の１００％を形成する。
【００２５】
一定の実施形態では、乾燥反応物質は、第１の反応物質成分の平均粒子サイズよりも少なくとも２倍の平均粒子サイズを有する第２の反応物質を含み、この第２の反応物質の平均粒子サイズが少なくとも約９μｍ、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約２５μｍ、少なくとも約３０μｍまたはそれ以上であり得る（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−３００レーザー回折粒度測定機（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５用のバージョン３．３０ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））を使用して決定）ことによってさらに特徴づけられる。
【００２６】
一定の実施形態では、乾燥反応物質組成物の第１の反応物質成分は、存在し得る他の反応物質成分（上記の第２の反応物質成分など）の全量よりも多い。これらの実施形態では、乾燥反応物質の全質量に対する第１の反応物質成分の質量の比は、約１〜約１０（例えば、約９〜約６（約９〜約７までなど）（約９．５〜約８．５までが含まれる））の範囲であり得る。
【００２７】
一定の代表的な実施形態では、第１の反応物質成分は、リン酸に対するカルシウムの比が約１．０〜約２．０（約１．３３〜約１．６７（１．５など）が含まれる）の範囲であるリン酸カルシウム化合物である。一定の実施形態では、リン酸カルシウム化合物は、α−およびβ−リン酸三カルシウムなどのリン酸三カルシウムであり、一定の代表的な実施形態では、リン酸三カルシウムはα−リン酸三カルシウムである。
【００２８】
一定の実施形態では、本発明の特徴は、同時係属出願番号１０／８５０，９８５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、乾燥反応物質には二水素リン酸の１価のカチオンの塩がさらに含まれることである。１価のカチオンの二水素リン酸の塩は、二水素リン酸のアニオンと１価のカチオン（例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋など）との塩（塩は、１つまたは複数の水和の水分子を含んでも含まなくてもよい（例えば、無水物、一水和物、二水和物などであり得る））を意味する。本発明のセメント中に存在する１価のカチオンの二水素リン酸の塩を、以下の式で説明することができる：
Ｙ＋Ｈ２ＰＯ４・（Ｈ２Ｏ）ｎ
（式中、Ｙ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋などの１価のカチオンであり、
ｎは０〜２の整数である）。
【００２９】
一定の代表的な実施形態では、塩は、リン酸二水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（すなわち、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）またはその一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）もしくは二水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ））などのリン酸二水素ナトリウム塩である。
【００３０】
乾燥反応物質中に存在する１価のカチオンの二水素リン酸の塩の量は変化し得るが、典型的には、以下により詳細に記載するように、組成物が迅速な高強度の硬化を達成するのに十分な量で存在する。代表的実施形態では、塩は、全乾燥反応物質重量の約０．１０〜約１０重量％（約０．２〜約５．０重量％など）（約０．５〜約２．０重量％が含まれる）の範囲の量で存在する。
【００３１】
種々のリン酸カルシウムセメント組成物は、当業者に公知であり、このようなセメントを、下記のように、水溶性造影剤を含めることによって本発明のセメントに容易に改変することができる。当業者に公知であり、且つ目的とするセメント組成物には、６，０２７，７４２；６，００５，１６２；５，９９７，６２４；５，９７６，２３４；５，９６８，２５３；５，９６２，０２８；５，９５４，８６７；５，９００，２５４；５，６９７，９８１；５，６９５，７２９；５，６７９，２９４；５，５８０，６２３；５，５４５，２５４；５，５２５，１４８；５，２８１，２６５；４，９９０，１６３；４，４９７，０７５；および４，４２９，６９１（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のセメント組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
乾燥反応物質の混合物中の個別の異なるカルシウムおよび／またはリン酸化合物の比または相対量は、硬化流動物との組み合わせおよびその後の硬化の際に所望のリン酸カルシウム生成物が得られる比または相対量である。多数の実施形態では、乾燥反応物質中のリン酸に対するカルシウムの全体的な比（すなわち、乾燥反応物質中の全ての異なるカルシウム／リン酸化合物の比）は、約４：１〜０．５：１、通常は約２：１〜１：１、より通常には約１．９：１〜１．３３：１の範囲である。
【００３３】
上記でまとめたように、本発明の代表的なリン酸カルシウムセメントのセメント組成物の第２の成分は硬化流動物である。硬化流動物は、当業者に公知の任意の種々の硬化流動物であり得る。硬化流動物には、種々の生理学的に適合可能な流動物が含まれ、これには、水（その精製形態が含まれる）、アルカノールが少量（好ましくは、約２０体積％未満）含まれるアルカノール水溶液（例えば、グリセロール）；ｐＨ緩衝液またはｐＨ非緩衝液；例えば、約０．０１〜約２Ｍの範囲の濃度（約０．０５〜約０．５Ｍ）および約６〜約１１の範囲のｐＨ（約ｐＨ７〜約９など）（ｐＨ約７〜約７．５が含まれる）などにおけるアルカリ金属の水酸化物溶液、酢酸溶液、リン酸溶液、または炭酸溶液、特にナトリウム、より詳細には、リン酸ナトリウム溶液または炭酸ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
一定の実施形態では、ケイ酸硬化流動物（すなわち、可溶性ケイ酸溶液である硬化流動物）が特に興味深い。可溶性ケイ酸溶液は、ケイ酸化合物が溶解および／または懸濁している水溶液を意味する。ケイ酸化合物は、生理学的に適合可能であり、且つ水溶性を示す任意の化合物であり得る。水溶液は、少なくとも約１％、通常は少なくとも約２％、より通常には少なくとも約５％の濃度を意味し、ケイ酸塩の使用濃度範囲は、典型的には約０〜０．１〜２０％、通常は約０．０１〜５〜１５％、より通常には約５〜１０％である。
【００３５】
目的の代表的なケイ酸塩には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ホウケイ酸塩、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ケイ酸カリウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミニウムナトリウム、メチルケイ酸ナトリウム、メチルケイ酸カリウム、ブチルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸リチウム、ケイ酸トリエタノールアンモニウム、ケイ酸テトラエタノールアミン、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸アンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸コバルト、ヘキサフルオロケイ酸鉄、ヘキサフルオロケイ酸カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ニッケル、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、ヘキサフルオロケイ酸ヒドロキシアンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、およびフルオロケイ酸カルシウム。ヘキサフルオロケイ酸ナトリウムの調製は、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，１６０，０１２号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。多くの実施形態ではケイ酸ナトリウム溶液が特に興味深く、乾燥ケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＯ３、Ｎａ６Ｓｉ２Ｏ７、およびＮａ２Ｓｉ３Ｏ７）の製造は、Ｆａｉｔｈ，Ｋｅｙｅｓ ＆ Ｃｌａｒｋ’ｓ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（１９７５）ｐｐ７５５−７６１に記載されている。
【００３６】
一定の実施形態では、米国特許出願番号１０／４６２，０７５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、溶液は、一定量のリン酸イオンをさらに含み得る。
【００３７】
上記でまとめたように、本発明のセメント組成物の特徴は、造影剤がバリウムアパタイト粒子状組成物であり、造影剤組成物を集合的に作製するバリウムアパタイト粒子の集合体（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、集団、または組の平均粒子サイズは、ラジオグラフィー画像化プロトコール（例えば、蛍光顕微鏡法）を使用して画像化した場合にセメントに「胡椒をかけたような」外観を与えるように選択または選別されることである。バリウムアパタイト粒子状組成物の平均粒子サイズは、一定の実施形態では、約１〜約１０００μ（約５０〜約５００μなど）（約２００〜約４００μが含まれる）の範囲である。所与の適用で使用される粒子状造影剤の量は、一定の実施形態では、約１％〜約５０％（約５％〜約５０％など）（約１０％〜約３５％が含まれる）の範囲であってよく、一定の実施形態では、これらの比率は、重量％であり、他の実施形態では、これらの比率は体積％である。本発明の造影剤として使用されるバリウムアパタイト粒子状組成物を、業者から入手するか、当業者に公知の方法を使用して容易に調製することができる。
【００３８】
上記のバリウムアパタイト造影剤は、下記のように、最初に乾燥反応物質および硬化流動物の成分と分離された成分として存在するか、これらの最初に分離された成分の一方または両方と組み合わせることができ、それにより、乾燥反応物質および硬化流動物が組み合わされた場合に乾燥反応物質および／または硬化流動物中で存在することができる。
【００３９】
上記液体および乾燥反応物質成分の一方または両方は、生成物の性質を調整して本発明の方法によって調製された流動性組成物を硬化させる活性成分（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含むことができる。このようなさらなる成分または薬剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：有機高分子（例えば、タンパク質（再吸収、血管形成、細胞侵入および増殖、無機化、骨形成、破骨細胞および／または骨芽細胞の成長などの増強などの多数の性質を付与する骨関連タンパク質が含まれる））。目的の詳細なタンパク質には、以下が含まれるが、これらに限定されない：オステオネクチン、骨シアロプロテイン（Ｂｓｐ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ）、基質Ｇｌａ−タンパク質、骨ホスホ糖タンパク質、骨ホスホタンパク質、骨プロテオグリカン、原脂質（ｐｒｏｔｏｌｉｐｉｄ）、骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、および血小板由来成長因子、骨格成長因子など；粒子の増量剤；無機水溶性塩（例えば、ＮａＣｌ、硫酸カルシウム）；糖（例えば、スクロース、フルクトース、およびグルコース）；薬学的活性成分（例えば、抗生物質）など。
【００４０】
本発明の方法の実施では、適量の乾燥反応物質、硬化流動物、および造影剤を組み合わせて、硬化性（例えば、流動性）組成物を生成する。言い換えれば、乾燥反応物質／硬化流動物比（すなわち、液体／固体比）を、「硬化性」組成物が得られるように選択し、「硬化性」組成物は、第１の非固体（および非気体）状態から硬化後の第２の固体状態に変化する組成物を意味する。多数の実施形態では、液体／固体比を、第１の非固体状態から第２の固体状態に変化する流動性組成物が得られるように選択し、多数の実施形態では、流動性組成物は、ミルクから塑像用粘土までの範囲の粘度を有する。そのようなものとして、本発明の方法で使用される液体／固体比は、典型的には、約０．２〜１．０、通常は約０．２〜０．６の範囲である。多くの実施形態では、ペースト組成物を生成する方法が特に興味深く、このような方法で使用される液体／固体比は、典型呈には、約０．２５〜０．５、通常は約０．３〜０．４５の範囲である。
【００４１】
上記の乾燥成分および液体成分と組み合わされる造影剤の量は、画像化時に、所望のコントラストを得るのに十分に多いが、リン酸カルシウム生成物の生成後に移植部位を超えて移動する（例えば、宿主の全身に接触する）ことができる利用可能な任意の過剰な薬剤が、あったとしてもほとんど存在しないように十分に少ない量である。一定の実施形態では、造影剤の量は、全組成物の約１〜約５０体積％（約１〜約４０体積％など）（約１〜約３５体積％が含まれる）の範囲である。
【００４２】
上記のように、乾燥反応物質、硬化流動物、および造影剤（乾燥反応物質および硬化流動物の一方または両方から分離していても共存していてもよい）の必要量を、流動性生成物の組成物を生成するのに十分な条件下で組み合わせる。そのようなものとして、乾燥成分および液体成分を、典型的には、乾燥成分および液体成分から均質な組成物が生成されるような撹拌または混合条件下で組み合わせる。任意の都合のよい手段を使用して混合を行うことができ、この手段には、米国特許第６，００５，１６２号に記載の手作業による混合およびをＷＯ９８／２８０６８号に記載の自動化混合（その開示が本明細書中で参考として援用される）が含まれる。米国特許第５，９８０，４８２号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のデバイスも興味深い。
【００４３】
一定の実施形態では、保存およびパッケージングデバイスならびに混合および送達デバイスとして簡潔な円柱管を使用することができる。プラスチックチューブまたは類似の格納構造物を、少なくとも２つの区分、区画、または部分に分離する。上記のように、１つの区分または部分は、粉末成分を含む。少なくとも１つまたはそれを超える区画は硬化流動物を含み、一定の実施形態では、例えば、使用前に異種の硬化流動物成分が分離したままであることが望ましい場合、および／または、使用される硬化流動物中のリン酸イオンおよびケイ酸イオンの量を柔軟に決定することを所望する場合、円柱管は硬化流動物成分のための２つまたはそれを超える区画を提供する。例えば、円柱管は、一方の構成要素中に粉末を含み、他方の構成要素中に硬化流動物を含む２区画デバイスを有し得る。他の実施形態では、円柱管は、第１の区画に粉末を含み、第２の区画にケイ酸溶液を含み、第３の区画にリン酸溶液を含む３区画デバイスを有し得る。さらに他の実施形態では、円柱管は、第１の区画に粉末を含み、第２の区画に第１の濃度のいずれかまたは両方の成分イオンを含み、第３の区画に第２の濃度のいずれかまたは両方の成分イオンを含む多区画デバイスを有することができ、この型の実施形態により、円柱管をセメントが使用される特定の適用に依存して使用される硬化流動物に「合わせて作製する」ことが可能である。さらに他の実施形態では、円柱管は、中央の構成要素に粉末を含み、２つの外側の構成要素に硬化液を含み、各硬化液が同一でも異なっていてもよい、３区画デバイスを有し得る。所望のようにさらなる成分（例えば、水溶性造影剤、セメント調整剤など）のためのさらなる区画が存在し得る。
【００４４】
２つまたはそれを超える区画は、パッケージングされたセメントの調製時に容易に除去することができる容易に除去可能なバリアによって互いに分離される。任意の都合のよい除去可能なバリアは、デバイス中に存在することができ、代表的な目的のバリア手段は、透析バッグのクリップまたは類似の手段である。別の代表的な目的のバリア手段は、ＷＯ９８／２８０６８号および５，３６２，６５４号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の壊れやすい（ｆｒａｎｇｉｂｌｅ）バリアである。混合しようとする場合、領域の間（液体と粉末との間）のクリップまたは他のバリア手段を除去し（例えば、クリップを外す）、内容物を手または他の技術によって練り合わせる。滅菌用の第２の外層（ｏｕｔｅｒ ｃｏｖｅｒｉｎｇ）によって上記工程を行うことができる（すなわち、上記パッケージ部材が滅菌用の第２の外層中に存在し得る）。次いで、外層を除去し、管由来の混合内容物を、蠕動作用を使用して保存／混合管の片端から送達させることができる。
【００４５】
生成物の組成物の使用／送達時に使用される１つまたは複数のさらなる成分（除去可能な送達部材、生成物セメントを付着させた送達エレメントに移動させるための部材、成分を組み合わせて所望の生成物の組成物を生成するのを補助する部材など）を含めるように上記パッケージングをさらに改変することができる。
【００４６】
乾燥成分および液体成分を組み合わせるか混合する環境の温度は、所望の硬化特性および強度特性を有する生成物を得るのに十分であり、典型的には、約０〜５０℃、通常は約２０〜３０℃の範囲である。流動性組成物を生成するのに十分な時間混合し、一般に、約５〜１２０秒間、通常は約１０〜９０秒間、より通常には約１５〜６０秒間の範囲の期間で生成される。
【００４７】
本発明の一定の実施形態では、少なくとも整形外科用セメントの調製と組み合わせて振動を使用する。「整形外科用セメントの調製と組み合わせて使用する」は、セメントの前駆体（例えば、液体および固体の試薬）またはセメント成分を組み合わせて流動性セメント生成物の組成物を生成する期間のいくつかの時点で振動を使用することを意味する。多数の目的の整形外科用セメントを使用して、乾燥および液体の前駆体（例えば、粉末および硬化流動物）を組み合わせて長い期間をかけて固体材料に硬化する流動性セメント組成物の生成物を生成する。本発明の一定の実施形態では、例えば、前駆体の混合時の流動性組成物の前駆体への振動力（ｖｉｂｒａｔｏｒｙ ｆｏｒｃｅ）（例えば、超音波または機械力）の適用によって振動を使用する。例えば、一定の代表的な実施形態では、流動性セメント組成物を調製したコンテナまたは容器（例えば、シリンジ）に振動を適用し、それにより、調製した流動性セメント組成物に振動を適用することができる。
【００４８】
一定のこれらの代表的な実施形態では、セメントに適用する振動力は、約０．１Ｈｚ〜約１００，０００Ｈｚ（約５Ｈｚ〜約５０，０００Ｈｚなど）（約１００Ｈｚ〜約５０００Ｈｚが含まれる）の範囲の周波数および１Å〜約５ｍｍ（約１ミクロン〜約１ｍｍなど）（約１０ミクロン〜約５００ミクロンが含まれる）の範囲の振幅を有し得る。
【００４９】
振動力を、調製期間またはその一部の期間（例えば、最初の成分を組み合わせる間、最初の成分の混合生成物と添加物を組み合わせる間など）、セメント成分に適用することができる。一定の代表的な実施形態では、振動を、約１秒間〜約５分間の範囲の持続時間で（約１０秒間〜約１分間など）（約１５秒間〜約３０秒間が含まれる）適用する。このような実施形態は、出願番号１０／６６１，３５６号および１０／７９７，９０７号（その開示が本明細書中で参考として援用される）にさらに記載されている。
【００５０】
上記プロトコールにより、以下により詳細に記載するように、リン酸カルシウム無機質生成物などの生成物に硬化することができる硬化性組成物が得られ、流動性組成物は、少なくとも移植時に放射線不透過性を示す。
【００５１】
硬化性組成物
上記方法によって生成された硬化性組成物は、生物学的に適合可能であり、且つしばしば再吸収および／または再造形が可能な生成物に硬化する放射線不透過性組成物であり、この生成物は、最初の反応物質中に存在しないリン酸カルシウム分子などの成分を含むことによって特徴づけられ（すなわち、最初の反応物質のうちの１つの化学反応生成物である）、多くの実施形態では、生成物（リン酸カルシウム分子）の少なくとも一部がカルシウム原子以外の放射線不透過性原子（例えば、バリウム原子）を含む。
【００５２】
組成物の特徴は、組成物が骨修復部位でのセメントの導入およびその後の配置の間のセメントの有効な画像化および移動に十分なバリウムアパタイト粒子の量も含むことである。組成物中のバリウムアパタイト粒子濃度は、多くの実施形態では、約１％〜約５０％（約５％〜約４０％など）（約１０％〜約３５％が含まれる）の範囲であり、一定の実施形態では、比率は重量％であり、別の実施形態では、比率は体積％である。上記のように、所与の体積中のバリウムアパタイト粒子集団の平均粒子サイズは、多くの実施形態では、約１〜約１０００μ（約５０〜約５００μなど）（約２００〜約４００μが含まれる）の範囲の直径を有する。
【００５３】
多くの実施形態では、硬化性組成物は流動性を示す。用語「流動性」は、ペースト様組成物およびより液化した組成物を意味する。そのようなものとして、本発明の流動性組成物の粘性を有する時間（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｔｉｍｅ）を、混合した組成物が、混合後に標準的なＬｕｅｒ−ｌｏｋフィッティングを通過して注入される期間と定義し、典型的には、混合から約２０分後、通常は約１０分まで（約７分など）の範囲である。多くの実施形態では、約１０分までの範囲の期間（約７分までなど）注入される注入可能な粘度を有するペースト組成物が特に興味深い。ペーストが一旦体内に移植されると、長期間ペースト様のままであるペーストを、出血している（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）骨と置換することができ、セメントが硬化する前にセメントと骨との間に血液接触面が作製される。
【００５４】
本発明によって生成された組成物は、リン酸カルシウム無機質含有生成物に硬化する。「リン酸カルシウム無機質含有」生成物は、１つまたは複数、通常は主に１つのリン酸カルシウム無機質を含む固体生成物を意味する。多くの実施形態では、リン酸カルシウム無機質は、一般に、結晶性が低く、そのために生理学的部位に移植した場合に長期にわたって再吸収可能であり、しばしば、再造形可能であるものである。生成物中のカルシウム／リン酸比は、その生成のために使用される特定の反応物質およびその量に依存して変化し得るが、典型的には、約２：１〜１．３３：１、通常は１．８：１〜１．５：１、より通常には約１．７：１〜１．６：１の範囲である。多くの実施形態では、アパタイト型生成物が特に興味深く、このアパタイト型生成物はのカルシウム／リン酸比は、約２．０：１〜１．３３：１の範囲であり、ヒドロキシアパタイトおよびそのカルシウム欠損アナログ（炭酸置換ヒドロキシアパタイト（すなわち、ダーライト）が含まれる）が含まれる。本発明の組成物は、多くの実施形態では、炭酸化ヒドロキシアパタイト（すなわち、ダーライト）などのヒドロキシアパタイト生成物に硬化することができ、最終生成物の約２〜約１０重量％、通常は約２〜約８重量％が炭素置換されている組成物である。
【００５５】
組成物を固めるか「硬化する」ために必要な時間は様々であり得る。硬化は、３７℃の生理食塩水に浸漬したセメントを使用して改変されたＧｉｌｍｏｒｅ Ｎｅｅｄｌｅ Ｔｅｓｔ（ＡＳＴＭＣ２６６−８９）を意味する。本発明のセメントの硬化時間は、約３０秒間〜３０分間の範囲であってよく、通常には約２〜１５分間、より通常には約４〜１２分間の範囲である。多くの実施形態では、流動性組成物は、臨床的に関連する期間で硬化する。臨床的に関連する期間は、生理学的条件下（例えば、体内）でペースト様組成物が約２０分未満、通常は約１５分未満、しばしば約１０分未満で硬化し、組成物が、少なくとも１分間、通常は少なくとも約２分間、多くの実施形態では、液体前駆体と乾燥セメント成分との組み合わせまたは混合から少なくとも約５分後（一定の実施形態では、少なくとも約１０分後または少なくとも約２０分後が含まれる）に流動性を示したままであることを意味する。
【００５６】
流動性組成物が硬化する生成物の圧縮強さは、前記生成物の生成のために使用される特定の成分に依存して有意に変化し得る。多くの実施形態では、少なくとも海綿骨構造材料として機能するのに十分な圧縮強さを有する生成物が特に興味深い。海綿骨構造材料は、少なくとも通常の生理学的条件下で圧縮骨によって経験する生理学的圧縮荷重に耐えることができるため、海綿骨代替材料として使用することができる材料を意味する。そのようなものとして、本発明の流動性ペースト様材料は、Ｍｏｒｇａｎ，ＥＦ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎａｔｅｄ Ａｐａｔｉｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ：Ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ｆｒａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｖ．８，ｐｐ ５５９−５７０に記載のアッセイによって測定したところ、少なくとも約２０ＭＰａ、通常は少なくとも約３０ＭＰａ、より通常には少なくとも約４０ＭＰａの圧縮強さを有する生成物に硬化する材料であり、最終アパタイト型生成物の圧縮強さは６０Ｍｐａまたはそれ以上の高さであり得る。硬化液中にケイ酸塩を含めることにより、使用すべき液体／固体比が低くなり、圧縮強さが有意に高くなる。１００〜２００ＭＰａもの高さの範囲の圧縮強さを得ることができる。一定の実施形態では、以下の実施例に記載の引っ張り強さアッセイによって決定したところ、得られた生成物の引っ張り強さは少なくとも約０．５ＭＰａ（少なくとも約１ＭＰａなど）（少なくとも約５ＭＰａ、少なくとも約１０ＭＰａまたはそれ以上（例えば、約０．５〜約１０ＭＰａ）が含まれる）である。
【００５７】
多くの実施形態では、得られた生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間安定であり、このことは、例えば、生物に移植した場合に長期間ｉｎ ｖｉｖｏ条件下で溶解も分解もしない（破骨細胞の再造形活性を除く）ことを意味する。これらの実施形態では、得られた生成物は、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年またはそれ以上（例えば、２．５年、５年、１０年、２０年など）安定であり得る。一定の実施形態では、得られた生成物は、水性環境下に長期間おいた場合にｉｎ ｖｉｔｒｏで安定であり、このことは、水性環境下で（例えば、水に浸漬した場合）長期間溶解も分解もしないことを意味する。これらの実施形態では、得られた生成物は、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年またはそれ以上（例えば、２．５年、５年、１０年、２０年など）安定であり得る。
【００５８】
多くの実施形態では、組成物は、骨修復部位でのｉｎ ｖｉｖｏ環境などの流動物環境下で硬化することができる。そのようなものとして、組成物は、湿った環境下で（例えば、血液および他の生理学的流動物で満たされた環境で）硬化することができる。したがって、使用時に組成物を投与する部位は、乾燥状態を維持する必要はない。
【００５９】
一定の実施形態では、米国特許出願番号２００２００９８２４５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のように、本発明のセメント組成物を、任意の種々の細胞と共に播種することができる。
【００６０】
さらに、一定の実施形態では、組成物は、典型的には、凍結乾燥形態またはゲル形態で得ることができ、移植のいくらか前にセメント組成物と組み合わせる脱灰骨基質を含む。種々の脱灰骨基質は当業者に公知であり、任意の都合のよい／適切な基質組成物を使用することができる。
【００６１】
適用
上記のように、本発明の方法および前記方法によって生成された組成物は、目的の生理学的部位で固体リン酸カルシウム生成物に硬化することができる材料を導入することが望ましい適用（歯科、頭蓋顎顔面、および整形外科への適用）で使用される。整形外科への適用では、セメントを、一般に、上記のように調製し、骨修復部位（海綿骨および／または皮質骨を含む骨部位など）に導入する。
【００６２】
本発明の組成物が使用される１つの特定の適用は、脊椎形成、特に経皮脊椎形成である。経皮脊椎形成は、Ｘ線ガイダンスなどの画像化ガイダンス、典型的には側方向蛍光顕微鏡法における経皮経路を介した椎体への骨セメントまたは適切な生体材料の注入を含む周知の手順である。セメントを、一般に、経椎弓根アプローチまたは後側面アプローチに従って椎体を通したニードルを介して半液体物質として注入する。３つの主な指標は、良性骨粗鬆症性骨折、悪性転移性疾患、および骨の良性腫瘍である。経皮脊椎形成は、椎体への骨セメントの低侵襲的経皮アプローチによる注入を介して椎体の構造を強化することを意図する。例えば、Ｃｏｔｔｏｎ Ａ．，ｅｔ ａｌ ”Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ：Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ．” Ｒａｄｉｏｇｒａｈｉｃｓ １９９８ Ｍａｒｃｈ−Ａｐｒｉｌ；１８（２）：３１１−２０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ａｔ ３２０−３を参照のこと。
【００６３】
一般的な脊椎形成の実施工程は以下のとおりである。患者を腹臥位に寝かせ、骨折した脊椎を覆う皮膚を調製し、滅菌した布で包む。１％リドカインなどの適切な局所麻酔を、侵入すべき皮膚の下にある脂肪および椎弓根の骨膜に注入する。次に、Ｎｏ．１１外科用メスまたは他の適切な手術用具を使用して約５ｍｍ皮膚を切開する。使用される椎弓根を、ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）画像およびＭＲ（磁気共鳴）画像に基づいて決定する。適切なゲージ（より小さな椎体において１１ゲージまたは１３ゲージなど）のニードルを、椎体に侵入し、前部および中１／３の接合部に到達するまで、椎弓根を下行する。この領域は、最大機械的モーメント（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｍｏｍｅｎｔ）領域、通常、最も高い圧縮領域である。この点で、必要に応じて、硬膜外流出静脈を探索するための椎体への非イオン性Ｘ線造影剤の注入によって脊椎造影図（ｖｅｒｔｅｂｒｏｇｒａｍ）を行うことができる。
【００６４】
次に、例えば、上記の方法にしたがってセメントを調製する。次いで、セメントを、側方向Ｘ線投影顕微鏡画像化または他の適切な画像化において注入する。椎体の後面は、セメントの後部拡大を観察するのに重要な領域であり、一般に、注入中に常にこれを観察すべきである。セメントがいくつかの望ましくない位置（椎間板など）に拡大し始めるか、椎体の後方１／４に向かい始め、硬膜外静脈への充填リスクおよびそれによる脊髄圧迫が最も高くなる時点で注入を停止する。適切な脊髄充填が達成された場合にも注入を中断する。平均して、４〜５ｃｍ３のセメントを各側面に注射することができ、側面あたり約８〜９ｃｍ３までを注入することが公知である。
【００６５】
本発明の系によって調製したセメントが特に使用される他の整形外科への適用には、哺乳動物宿主（特に、ヒト）の骨折の治療および／またはインプラントの増強が含まれる。このような骨折治療法では、最初に骨折が緩和（ｒｅｄｕｃｅ）される。骨折緩和（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）後、本発明の系によって調製された流動性構造材料を、上記の送達デバイスを使用して骨折領域中の海綿状組織に導入する。本発明を使用する特定の歯科、頭蓋顎顔面、および整形外科上の指標には、米国特許第６，１４９，６５５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の指標が含まれるが、これらに限定されない。この米国特許に記載のこれらの特定の適用に加えて、本発明のセメント組成物はまた、肋骨切開術を行う適用でも使用される。詳細には、本発明のセメントは、骨断片を再接合して互いにワイヤーで結び、任意の残存するひび割れを本発明のセメントで充填する、肋骨切開術の縫合過程で使用される。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、生理学的部位への投与後に持続性デポー薬として作用することができる場合、薬物送達で使用される。例えば、米国特許第５，９０４，７１８号および同第５，９６８，２５３号（その開示が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【００６６】
一定の実施形態では、少なくとも標的骨部位の調製と組み合わせて振動を使用する。本発明の方法では、標的骨部位は、任意の種々の異なる骨部位であり得る。多くの実施形態では、標的骨部位は、内部標的骨部位（例えば、皮質壁（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗａｌｌ）を境界とする海綿状ドメインとしての骨の内部領域）である。しばしば、標的骨部位は海綿状組織から作製され、海綿状組織内に整形外科用セメントを浸透させて海綿骨／セメント複合物構造を得ることが望ましい。代表的な目的の海綿骨標的部位には、以下で見出される部位が含まれるが、これらに限定されない：椎体、コーレス骨折、近位上腕骨骨折、脛骨プラトー骨折、および踵骨骨折など。
【００６７】
これらの実施形態では、標的骨部位調製において振動を使用して得られる所望の結果に依存して、任意の都合のよいプロトコールを使用して、振動を標的骨部位に適用することができる。例えば、一定の実施形態では、標的骨部位の調製は、骨部位からの骨髄および他の材料の除去を含むことができ、例えば、この方法は、例えば、セメント組成物の送達前および／または後で標的部位の材料（例えば、骨髄、血腫）を除去し、それにより、標的部位へのセメントの浸透をさらに増強する、骨髄または血腫除去工程を含むことができる。例えば、骨髄を、吸引によって標的骨部位から除去することができる。より詳細には、骨髄を、セメントが一方に導入される前またはその時点で標的部位のもう一方から吸引することができる。これらの実施形態では、振動力を標的骨部位に適用して、骨髄（例えば、脂肪髄）の除去速度および／または除去効率を増強することができる。
【００６８】
一定のこれらの代表的な実施形態では、標的骨部位に適用する振動力は、約１Ｈｚ〜約１００，０００Ｈｚ（約１０Ｈｚ〜約１０，０００Ｈｚなど）（約１００Ｈｚ〜約１０００Ｈｚが含まれる）の範囲の周波数および約１Å〜約５ｍｍ（約１ミクロン〜約１００ミクロンなど）（約５ミクロン〜約５０ミクロンが含まれる）の範囲の振幅を有し得る。一定の代表的な実施形態では、振動を、約０．１秒間〜約１０分間の範囲の持続時間で（約１秒間〜約５分間など）（約１０秒間〜約１分間が含まれる）適用する。
【００６９】
一定の実施形態では、標的部位へのセメントの送達と組み合わせて振動を使用する。言い換えれば、振動力を、標的骨部位などの標的部位への送達中にセメント組成物に適用する。さらに言い換えれば、標的骨部位に送達された時点で、セメント組成物を振動させる。
【００７０】
任意の都合のよいプロトコールを使用してセメント組成物を振動させることができる一方で、多くの実施形態では、セメントを標的骨部位に運搬するセメント送達部材（例えば、ニードル）に振動力を適用することによってセメントを振動させる。例えば、送達部材への適用によってセメントに適用される振動力の量は、典型的には、海綿骨組織を介したセメントの浸透を高度に制御するのに十分である。「高度に制御された浸透」は、実質的に振動の停止と同時に停止することができ、その結果、振動が停止した場合にセメントはもはや海綿状組織にさらに移動せず、海綿状組織へのセメントの任意の移動が、たった約５秒間（たった約１〜約３秒間など）しか続かない様式での海綿骨組織を介したセメントの浸透を意味する。セメントの送達部材への適用によって振動力をセメントに適用した場合、送達部材は、多くの実施形態では、約１〜１００，０００Ｈｚの範囲（約１０〜１０，０００ｖｐｍなど）（約１００〜約１，０００Ｈｚが含まれる）および約１Å〜約５．０ｍｍ（約１ミクロン〜約１００ミクロンなど）（約５ミクロン〜約５０ミクロンなど）の大きさの距離でいずれかの方向に送達部材が移動する力で振動する。
【００７１】
一定のこれらの実施形態の本発明の方法の特徴は、セメントに有意な逆圧を使用することなく浸透を高度に制御する様式でセメントが送達されることである。そのようなものとして、送達中にセメントに適用される任意の圧力は、約１００ｐｓｉを超えず、一定の実施形態では、約１ｐｓｉと１００ｐｓｉとの間である。一定のこれらの実施形態では、標的送達部位に陰圧が存在し、陰圧により、標的部位へのセメント組成物の侵入が増強される。任意の従来のプロトコール（例えば、上記の標的部位調製プロトコール）を使用して、陰圧を得ることができる。標的送達部位に陰圧が存在する場合、陰圧は、約１〜約１０００ｐｓｉ（約１０〜約１００ｐｓｉが含まれる）の範囲であり得る。
【００７２】
送達部位の調製および／または標的へのセメントの送達における振動の使用は、出願番号１０／６６１，３５６号および１０／７９７，９０７号（その開示が本明細書中で参考として援用される）にさらに記載されている。
【００７３】
キット
乾燥成分および液体成分がキットの個別のコンテナ中に存在することができるか、いくつかの成分を１つのコンテナで組み合わせることができる本発明のセメントを含むキット（米国特許第６，１４９，６５５号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載の乾燥成分が第１のコンテナ中に存在し、液体成分が第２のコンテナ中に存在し、コンテナが組み合わせた形態で存在しても存在しなくてもよいキットなど）も提供する。一定の実施形態では、例えば、キットから調製される硬化流動物の性質に関して柔軟なキットを得ることを望む場合、キットは、異なる濃度の２つまたはそれを超える硬化流動物を含み得る。例えば、キットは、そのケイ酸成分および／またはリン酸成分に関して互いに異なるさらに２つの異なるリン酸−ケイ酸溶液を含み得る。あるいは、キットは、濃度に関して互いに異なり、且つ所望の硬化流動物を得ることを望む場合にキットの使用時に混合される２つまたはそれを超える異なる個別のリン酸および／またはケイ酸溶液を含み得る。上記のように、キット成分は、個別のコンテナ中に存在し得る。あるいは、成分は、パッケージングされた要素（上記の要素など）として存在し得る。
【００７４】
セメント組成物に加えて、本発明のキットは、多数のさらなる試薬（例えば、細胞（上記、組成物が播種される場合）およびタンパク質試薬（上記）など）をさらに含み得る。
【００７５】
一定の実施形態では、本発明のセメントを、米国特許第６，２７３，９１６号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に記載のようにキット化することができる（例えば、同時または異なる時間に独立して使用することができるセメントの少なくとも２つの異なる滅菌ポーチ（または類似の区画）を有するキット中にパッケージングし、各ポーチは同一または異なるセメント処方物（例えば、セメントは造影剤の特徴が異なり得る）を含むことができる）。
【００７６】
上記成分に加えて、本発明のキットは、典型的には、本発明の方法を実施するためにキット成分を使用するための説明書をさらに含み得る。本発明の方法を実施するための説明書は、一般に、適切な記憶媒体に記録されている。例えば、説明書を、紙またはプラスチックなどの被印刷物（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）上に印刷することができる。そのようなものとして、説明書は、添付文書としてキット中、キットのコンテナのラベリング中、またはその成分中（すなわち、パッケージングまたはサブパッケージングに添付する）などに存在することができる。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ読み出し可能保存媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピー（登録商標）ディスクなど）上に存在する電子記憶装置のデータファイルとして存在する。さらに他の実施形態では、実際の説明書は、キット中に存在しないが、例えば、インターネットを介して離れた供給元から説明書を取得する手段を提供する。この実施形態の例は、説明書を閲覧することができ、そして／または説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、この説明書を取得する手段を、適切な被印刷物に記録する。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例を、例示のために示し、これは、本発明を決して制限しない。
【００７８】
実験
Ａ．バリウムアパタイト粒子の調製
７００ｇ±３ｇのリン酸水素バリウムおよび３９５ｇ±２ｇの炭酸バリウムＢａＣＯ３を、高速のボールミルを使用した回転によって２Ｌのジャー中で６０分間ブレンドした。次いで、ブレンドした粉末を、２．５Ｌのプラスチック製のバケツに空けた。次いで、粉末を、低の設定のブレンダーを使用して１１００．０ｇ±１０ｇの２回蒸留水と５分間（最短）混合して、スラリーを生成した。次いで、アルミナトレイに粉末スラリーを充填した。次いで、スラリーを、トレイ中にて１１００℃±２５℃で１２時間＋２時間焼結した。次いで、得られた焼結材料を、粉砕し、上部に＃７０の篩を置いた＃３５の篩で篩にかけて、約２００〜４００μの範囲の粒子サイズを有する粒子状組成物を生成した。
【００７９】
Ｂ．セメント処方物
１．液体：ケイ酸ナトリウム（０．２５重量％）
２．粉末： モル
ＣａＨＰＯ４ ０．７
Ｃａ３（ＰＯ４）２ １．０
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ ０．１５
３．バリウムアパタイト ５〜３５体積％
上記液体成分および粉末成分（バリウムアパタイト造影剤が含まれる）を、乳鉢と乳棒で１分間混ぜ合わせ、液体／固体比を０．４０とした。
【００８０】
Ｃ．代表的な用途
４つの骨粗鬆症性の死体の脊椎（ｖｅｔｅｂｒａ）に、上記のＢに記載のセメントを注入した。蛍光顕微鏡画像化によってそれぞれ送達を行い、セメントの流れおよび送達量を定性的に評価した。図１に示すように、蛍光顕微鏡画像化において、セメントは、「胡椒をかけたような」外観を有していた。
【００８１】
Ｘ線画像化テクノロジーにおいて容易に見ることができるリン酸カルシウムセメントが得られることが上記結果および考察から明らかである。本発明のセメントの利点には、良好な視認性およびそれによるより良好な用途および結果が含まれる。そのようなものとして、本発明は、当該分野に有意に寄与する。
【００８２】
本明細書中に記載の全ての刊行物および特許出願は、それぞれの刊行物または特許出願が具体的且つ個別に本明細書中で参考として援用されるように示されているのと同一の範囲で本明細書中で参考として援用される。
【００８３】
本発明をここに十分に記載しており、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱することなく本発明の多数の変更形態および修正形態が得ることができることが当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】バリウムアパタイト造影剤を含むリン酸カルシウムセメントを充填した椎体の画像を示す図である。セメントは、Ｘ線写真での画像化において明確に視覚可能な「胡椒をかけたような」外観を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）硬化流動物と、
（ｂ）乾燥反応物質と、
（ｃ）平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
該組成物を生成するのに十分な比率で組み合せる工程を包含する、固体生成物に硬化する組成物の生成方法。
【請求項２】
前記固体生成物がリン酸カルシウム生成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥反応物質が、カルシウム源およびリン酸源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記硬化流動物が前記造影剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記乾燥反応物質が前記造影剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記造影剤が、約１０％〜約３５％の範囲の量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物がペーストである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記硬化流動物が可溶性ケイ酸塩溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、約５分間〜１０分間の範囲の期間中に前記リン酸カルシウム含有生成物に硬化する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記リン酸カルシウム含有生成物の圧縮強さが約２５〜１００ＭＰａの範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法によって生成される、リン酸カルシウム含有生成物に硬化する組成物。
【請求項１２】
前記造影剤が、約１０％〜約３５％の範囲の量で前記組成物中に存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
硬組織欠損を修復する方法であって、
リン酸カルシウム含有生成物に硬化する流動性組成物を前記欠損部位に適用する工程を包含する方法であって、前記組成物が請求項１に記載の方法によって生成される、方法。
【請求項１４】
ｉｎ ｖｉｖｏ流動物環境でリン酸カルシウム生成物に硬化する流動性組成物の調製で使用するためのキットであって、
（ａ）カルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質と、
（ｂ）硬化流動物または前記硬化流動物を生成するための成分と、
（ｃ）平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
を含む、キット。
【請求項１５】
除去可能なバリアによって第１の区画と少なくとも１つのさらなる区画に分離される管状部材を含むパッケージングされたリン酸カルシウムセメントであって、
（ｉ）前記第１の区画中に存在するカルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質と、
（ｉｉ）前記少なくとも１つのさらなる区画中に存在する硬化流動物またはその成分と、
（ｉｉｉ）第１の区画中、少なくとも１つのさらなる区画中、または第２のさらなる区画中のいずれかに存在する平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
を含む、パッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１６】
前記除去可能なバリアがクリップである、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１７】
前記除去可能なバリアが壊れやすいバリアである、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１８】
前記硬化流動物が可溶性ケイ酸塩溶液である、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１】
（ａ）硬化流動物と、
（ｂ）乾燥反応物質と、
（ｃ）平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
該組成物を生成するのに十分な比率で組み合せる工程を包含する、固体生成物に硬化する組成物の生成方法。
【請求項２】
前記固体生成物がリン酸カルシウム生成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥反応物質が、カルシウム源およびリン酸源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記硬化流動物が前記造影剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記乾燥反応物質が前記造影剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記造影剤が、約１０％〜約３５％の範囲の量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物がペーストである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記硬化流動物が可溶性ケイ酸塩溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、約５分間〜１０分間の範囲の期間中に前記リン酸カルシウム含有生成物に硬化する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記リン酸カルシウム含有生成物の圧縮強さが約２５〜１００ＭＰａの範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法によって生成される、リン酸カルシウム含有生成物に硬化する組成物。
【請求項１２】
前記造影剤が、約１０％〜約３５％の範囲の量で前記組成物中に存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
硬組織欠損を修復する方法であって、
リン酸カルシウム含有生成物に硬化する流動性組成物を前記欠損部位に適用する工程を包含する方法であって、前記組成物が請求項１に記載の方法によって生成される、方法。
【請求項１４】
ｉｎ ｖｉｖｏ流動物環境でリン酸カルシウム生成物に硬化する流動性組成物の調製で使用するためのキットであって、
（ａ）カルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質と、
（ｂ）硬化流動物または前記硬化流動物を生成するための成分と、
（ｃ）平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
を含む、キット。
【請求項１５】
除去可能なバリアによって第１の区画と少なくとも１つのさらなる区画に分離される管状部材を含むパッケージングされたリン酸カルシウムセメントであって、
（ｉ）前記第１の区画中に存在するカルシウム源およびリン酸源を含む乾燥反応物質と、
（ｉｉ）前記少なくとも１つのさらなる区画中に存在する硬化流動物またはその成分と、
（ｉｉｉ）第１の区画中、少なくとも１つのさらなる区画中、または第２のさらなる区画中のいずれかに存在する平均直径が約２００〜４００μの範囲である粒子状バリウムアパタイト集団を含む造影剤と
を含む、パッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１６】
前記除去可能なバリアがクリップである、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１７】
前記除去可能なバリアが壊れやすいバリアである、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【請求項１８】
前記硬化流動物が可溶性ケイ酸塩溶液である、請求項１５に記載のパッケージングされたリン酸カルシウムセメント。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５３７８４３（Ｐ２００７−５３７８４３Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７５１０（Ｐ２００７−５２７５１０）
【出願日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７９２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２８５１
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０４３５１８７３）スケルタル キネティクス エルエルシー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７９２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２８５１
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０４３５１８７３）スケルタル キネティクス エルエルシー (5)
【Ｆターム（参考）】
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