パンクラチスタチンの窒素化誘導体
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるナルシクラシンおよびパンクラチスタチンの窒素化誘導体ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。本発明はまた、癌治療におけるこれらの化合物の使用ならびにそれらの製造方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ナルシクラシン(narciclasine)およびパンクラチスタチン(pancratistatin)の窒素化誘導体、ならびに製造方法および癌化学療法におけるそれらの使用のための方法に関する。
【０００２】
背景技術
ナルシクラシン１は、ヒガンバナ(Amaryllidaceae)科のアルカロイドの一部である。スイセン属(narcissus)の球根から単離され、その細胞傷害性が１９６７年に記載されている[Nature, 213, 595-6, (1967)]。その後、ナルシクラシンと近接な誘導体パンクラチスタチン２がパンクラチウム・リットラル(Pancratium littoral)から単離された[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24, 1693-4, (1984)]。
【化１】
【０００３】
これらの化合物の細胞傷害活性は、これらの特性を癌治療に応用することを目的とした研究に進展をもたらした。植物中に見られるのは比較的低含量であり、抽出も困難であることから、ナルシクラシンおよびパンクラチスタチンまたは対応するプロドラッグを製造する目的で、これらの誘導体の完全合成に基づくいくつかの入手法が開発された[Org. Prep. Proc. Int., 40, 109-61, (2008)]。より豊富なナルシクラシンは、パンクラチスタチンを得るための注目される前駆体としても記載されている[J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)]。
【０００４】
しかしながら、医薬品化学の分野では、これまでにわずかなナルシクラシン誘導体しか記載されていない。さらに、ナルシクラシンおよびその誘導体は、多くの場合、水性溶媒または薬学上許容される媒体中の溶解度が低いという問題がある。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明者らは、ナルシクラシンの１位に含窒素基を導入することにより、ナルシクラシンと同じか、より優れた（最大１０倍）細胞傷害性を有し、かつ、水性溶媒中の溶解度がナルシクラシンよりも良好な誘導体を得ることを可能とした。実際に、塩形成性の含窒素基が存在すると、細胞傷害性活性を低下させずに本発明の化合物の溶解度を高めることができる。
【０００６】
よって、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’’は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルを表す］。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全で無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学使用ならびにヒト医薬使用に許容される、医薬組成物の製造に有用なものを意味する。
【０００８】
化合物の「薬学上許容される塩」とは、本発明では、上記で定義されたように薬学上許容され、親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を表す。
【０００９】
これは特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似のものなどの無機酸を伴って形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸、および類似のものなどの有機酸を伴って形成される酸付加塩を含む。
【００１０】
本発明において「異性体」とは、ジアステレオ異性体または鏡像異性体を表す。従って、これらは「立体異性体」とも呼ばれる光学異性体である。よって、互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。
【００１１】
四つの同一でない基と結合された炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００１２】
二つの鏡像異性体の等モル混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【００１３】
本発明の意味において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００１４】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、本発明の意味において、１〜６個の炭素原子を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の型の飽和炭化水素鎖を表す。これは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル基であり得る。
【００１５】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、本発明の意味において、１または数個のハロゲン原子により、特に１または数個のフッ素または塩素原子により置換された、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。これは特に−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｃｌ基であってもよい。
【００１６】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの二重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特にビニル基またはアリル基であってもよい。
【００１７】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの三重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特に、エチニル基またはプロピニル基であってもよい。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、直鎖状を介して分子に結合されたＯＨ基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＯＨ基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは直鎖状を介して分子に結合されたＮＨ２基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＮＨ２基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【００２０】
「ポリエーテル」とは、本発明の意味において、６〜２５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが酸素原子で置換されている（ただし、この二つの酸素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。これは特に注目すべきは２〜７個のエチレングリコールモノマーを含んでなるＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））鎖であってもよい。
【００２１】
「ポリアミン」とは、本発明の意味において、６〜１５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが窒素原子で置換されている（ただし、この二つの窒素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。前記ポリアミンは特に下記式で表される：
−［（ＣＨ２）ａ−ＮＨ］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｃ−ＮＨ］ｅ−Ｈ
（ここで、ａ、ｂ、およびｃは、互いに独立して、１〜５の整数を表し、ｄおよびｅはそれぞれ０または１を表す）。
【００２２】
一つの例として、それはスペルミジン型鎖、すなわち、式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖、式−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有するスペルミン型鎖、または式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖であってもよい。
【００２３】
このポリアミンは場合により置換されていてもよく、より詳細には、窒素原子において、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基により置換されていてもよい。
【００２４】
そして、前記の場合により置換されていてもよいポリアミンは下記一般式で表されるものである：
−［（ＣＨ２）ａ−ＮＡ１］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＡ２−（ＣＨ２）ｃ−ＮＡ３］ｅ−Ｈ
（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは上記において定義された通りであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、異なってもよいが好ましくは同一であり、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基を表す）。
【００２５】
「保護基」とは、本発明の意味において、合成化学で従来からこれに関連した意味において、多官能基化合物の反応性部位を選択的に遮断して、化学反応が保護されていない別の反応性部位で選択的に行われるようにする基を表す。
【００２６】
「Ｎ−保護基」とは、本発明の意味において、Greene, "Protective Groups In Organic synthesis,(John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載されているＮ−保護基などの、望ましくない反応からＮＨまたはＮＨ２基を保護する任意の置換基を表す。Ｎ−保護基としては、カルバメート（−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなど）、アミド（−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）、Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体を含んでなる。特に、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバメート（置換または非置換）および類似のものを含む。それは特にＢｏｃ基であり得る。
【００２７】
「アリール」とは、本発明の意味において、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１または数個の縮合環を含んでなる芳香族基を表す。好ましくは、それはフェニルである。
【００２８】
このアリール基は、場合により、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡｓＡ６）基から選択される１または数個の基により置換されていてもよい［ここで、
Ａ４は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【００２９】
「ヘテロアリール」基は、本発明の意味において、１または数個の炭素原子が例えば硫黄、窒素、または酸素などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたようなアリール基を表す。ヘテロアリール基の例は、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはインジル基である。
【００３０】
このヘテロアリール基は場合により、特に、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＡ７、−ＮＡ７Ａ８、および−ＳＯ２Ａ７基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（ここで、Ａ７およびＡ８は水素原子またはこれまでに定義されたような直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【００３１】
「アリールアルキル基」とは、本発明の意味において、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を介して分子に結合されている上記で定義されたアリール基を表す。好ましくは、それはベンジル基である。
【００３２】
このアリールアルキル基は場合により、好ましくは、アリールコアにおいて、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６、および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡ５Ａ６）基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい［ここで、
Ａ４は水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【００３３】
「飽和または不飽和」とは、本発明の意味において、その基が飽和されているか、または１または数個の不飽和を含んでなることを表す。
【００３４】
「不飽和」とは、本発明において、三重結合または二重結合、好ましくは環に存在する場合の二重結合を表す。
【００３５】
「飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環」とは、本発明の意味において、飽和であるか、または１または数個の二重結合を含んでなる３〜７員炭化水素環を表す。これは特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロヘキセニル基であってもよい。好ましくは、それは飽和環または１または数個、好ましくは１もしくは２個の二重結合を含んでなる。有利には、この環は５または６員を含んでなる。
【００３６】
「３〜７員複素環」とは、１または数個の炭素原子が例えば、硫黄、窒素、または酸素原子、好ましくは窒素原子などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたような飽和または不飽和炭化水素環を表す。これは特にモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはトリアゾリル基であってもよい。
【００３７】
「ヘテロ原子」とは、特に硫黄、窒素、または酸素原子を表す。
【００３８】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ２は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環、または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキルまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい）を形成する。
【００３９】
特に、本発明の化合物は下記式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物である：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記において定義された通りである）。
【００４０】
第１の特定の実施形態によれば、Ｒ２は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキルＣ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、好ましくは、Ｒ’は直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル基またはアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリール基を表し、前記の基のアリールコアは場合により１または数個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１は上記で定義された通りであり、有利には水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは水素原子を表す。
【００４１】
第２の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジンまたは１，２，３−トリアゾールなど、場合により１または２個の窒素原子を含んでなっていてもよく、好ましくは５〜６員を含んでなる、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい複素環を形成する。
【００４２】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００４３】
さらにより有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００４４】
同様に有利には、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは一緒に上記で定義された−ＣＲ８Ｒ９−鎖を形成し、Ｒ５およびＲ６は有利にはそれぞれ水素原子を表す。
【００４５】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は総て水素原子を表す。
【００４６】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【００４７】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す。
【００４８】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基
（ここで、Ｒ’は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合によりアリール基で置換されていてもよい）を形成し、かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒に、−ＣＲ８Ｒ９−鎖（ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチル基を表す）を形成する。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物である：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記において定義された通りであり、特に、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子を表すか、または可能であれば、一緒に上記で定義されたような−ＣＲ８Ｒ９−鎖を形成してもよい）。
【００５０】
有利には、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は場合により置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニルを表す）を表し、Ｒ１は上記において定義された通りであり、好ましくは、水素原子を表す。
【００５１】
特に、本発明の化合物は、下記で表される化合物から選択される化合物であってよい：
【化５】
【００５２】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬としての使用のための、上記において定義された本発明の化合物に関する。
【００５３】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬の製造のための、上記において定義された本発明の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、それを必要とする患者に有効量の上記において定義された本発明の少なくとも一つの化合物を投与することを含む、癌治療のための方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、本発明による少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明による化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸経路、好ましくは、静脈内または経口経路によって投与することができる。
【００５７】
経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与のための本発明の医薬組成物では、有効成分を慣例の薬学上の媒体と混合した単位投与形により動物またはヒトに投与することができる。好適な単位投与形としては、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形、舌下および口内投与形、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態ならびに直腸投与形態が挙げられる。
【００５８】
固体組成物を錠剤形で製造する場合には、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似のものなどの薬学上の賦形剤と混合する。これらの錠剤をスクロースまたはその他の好適な材料でコーティングすることもできるし、あるいは延長されたまたは遅延型の活性を有するように、また所定の量の有効成分を継続的に放出するように処理することもできる。
【００５９】
カプセル剤の剤形は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得る。シロップまたはエリキシル剤の剤形は、有効成分を甘味剤、抗菌剤ならびに好適な味および色を付ける薬剤とともに含む。
【００６０】
水に分散する粉末または顆粒剤は、矯味剤または甘味剤とともに分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤と混合した有効成分を含有し得る。
【００６１】
直腸投与では、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐剤を用いる。
【００６２】
非経口、鼻腔内、または眼内投与では、水性懸濁液、等張生理食塩水、または薬学上適合する分散剤および／または湿潤剤を含む無菌注射溶液を用いる。
【００６３】
有効成分はまた、あるいは１または数種の付加的担体とともにマイクロカプセルの形態で処方することもできる。
【００６４】
本発明の化合物は、１日１回単回量で与えるか、または１日数回、例えば１日２回等用量で投与される、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の用量で用いることができる。１日当たりの投与量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇである。当業者が認識し得るこれらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もある。
【００６５】
一つの特定の実施形態においては、この組成物はまた、有利には抗癌剤から選択される少なくとも一つの他の有効成分を含み得る。
【００６６】
抗癌剤としては、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン(6-mercaptopurine)、フルダラビン(fludarabine)、クラドリビン(cladribine)、ペントスタチン(pentostatin)、シタラビン(cytarabine)、５−フルオロウラシル(5-fluorouracile)、ゲムシタビン(gemcitabine)、メトトレキサート(methotrexate)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、エトポシド(etoposide)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、ピラルビシン(pirarubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、クロルメチン(chlormethine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イフォスファミド(ifosfamide)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulfan)、カルムスチン(carmustine)、フォテムスチン(fotemustine)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、プロカルバジン(procarbazine)、ダカルバジン(dacarbazine)、ブレオマイシン(bleomycin)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、Ｌ−アスパラギナーゼ(L-asparaginase)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)、トリプトレリン(triptorelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ブセレリン(buserelin)、フォルメスタン(formestane)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、オクトレオチド(octreotide)、およびランレオチド(lanreotide)が挙げられる。
【００６７】
本発明はまた、
（ｉ）上記で定義された少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物と、
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用(use spread over time)のための組合せ物として含んでなる医薬組成物に関する。
【００６８】
有効成分として、本発明者らは特に、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、またはランレオチドを挙げることができる。
【００６９】
上記の医薬組成物は特に癌治療に有用であり得る。
【００７０】
本発明はまた、
（ｉ）少なくとも一つの上記で定義された式（Ｉ）で表される化合物と
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる医薬組成物の、癌治療用の医薬の製造のための使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、本発明による化合物の製造方法に関する：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００７２】
第一の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含んでなる：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程。
【００７３】
本方法の後に、当業者に周知の任意のさらなる置換および／または保護／脱保護反応を行ってもよい。
【００７４】
水素化分解は、水素雰囲気下、好ましくはパラジウム／炭素の存在下で行われる。反応溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノールまたは両者の混合物であり得る。好ましくは、それは等モルＴＨＦ／エタノール混合物である。さらに、この工程は有利には周囲温度で行う。
【００７５】
当業者に周知の遊離アミンの置換工程は、特に、
還元的アミノ化による第２級および第３級アミンの取得工程、
塩化アシルまたは酸無水物との反応によるアミド、または特にローソン試薬での処理後のチオアミドの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｓ）Ｒ’である場合）、
塩化スルホニルとの反応によるスルホンアミドの取得工程（Ｒ２＝ＳＯ２−Ｒ’である場合）、
クロロホルメートもしくはチオノクロロホルメートとの、またはピロカーボネート（ピロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチル）との反応によるカルバメートまたはチオカルバメートの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＣ（Ｓ）ＯＲ’）、
イソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応による尿素またはチオ尿素の取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’の場合）、
Ｒ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（ここで、Ｒ’’’＝Ｈ）の場合には酸性媒体中でのニトリルとの反応（Ｐｉｎｎｅｒ反応）、またはＲ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（特に、Ｒ’’’≠Ｈ）の場合にはイミデートとの反応工程、または
２−アルキル−２−チオシュードウレア(2-alkyl-2-thiopseudourea)との反応によるグアニジンの取得工程（Ｒ２＝ＮＨ＝ＣＮＨＲ’の場合）
であってもよい。
【００７６】
反応媒体からの分離工程は、例えば抽出、溶媒の蒸発または沈殿および濾過によるなど、当業者に周知の方法を用いて行ってもよい。
【００７７】
このようにして得られた化合物を次に、必要であれば、化合物が結晶性の場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなど、当業者に周知の技術を用いて精製することができる。
【００７８】
第二の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールを形成する式（Ｉ）で表される化合物の場合、この式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含む：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドの、式Ａ−Ｃ≡ＣＨ（式中、Ａは水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基を表す）のアルキンによる環化付加、および
（ｉｉ）前工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物の、反応媒体からの分離。
【００７９】
環化付加反応は有利にはメタノール、好ましくは温かい、特におよそ１００℃のメタノールで行う。
【００８０】
このようにして得られた式（Ｉ）で表される化合物の反応媒体からの分離は、上記で示した当業者に周知の技術を用いて行うことができる。同様に、得られた生成物の精製工程が必要になる場合があり、当業者に公知の技術（そのいくつかの例が上記に挙げられている）を用いて行うことができる。
【００８１】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得ることができる：
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は前記に定義された通りであり、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−基、好ましくは−ＳＯ２−基を表す）。
【００８２】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にあるこの式（ＩＩ）で表される化合物は、従って、式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物を入手可能とする。
【００８３】
「無機アジド」とは、特に、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム、またはアジ化亜鉛を表す。好ましくは、それはアジ化ナトリウムである。
【００８４】
１位への選択的アタックによる窒素化求核基の導入のための硫酸基、亜硫酸基、または環状炭酸基の反応性は下記の文献：J. Am. Chem. Soc., 110, 17538-9, (1988)、 Tetrahedron Lett., 30, 2623-6, (1989)、 Tetrahedron Lett., 37, 3219-22, (1996)に記載されている。これらの文献の教示は下記の化合物３および４に当てはまる。
【化８】
【００８５】
従って有利には、求核置換はジメチルホルムアミド、好ましくは温かい、およそ８０℃の温度のジメチルホルムアミド中で行う。
【００８６】
これらのヒドロキシル基およびアミノ基の、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【００８７】
特に、Ｒ３およびＲ４基を環状アセタールの形態で結合している酸素原子（すなわち、これらの二つの酸素は上記に定義された式−ＣＲ８Ｒ９−の鎖、例えば−ＣＭｅ２−鎖により結合されている）を保護することが有利である場合がある。この保護は対応する遊離のヒドロキシル基を式Ｒ８−ＣＯ−Ｒ９のケトンと反応させることにより得ることができる。
【００８８】
アジドで求核置換が行われる場合には、その環状アセタールを酸加水分解により、特に硫酸の存在下で脱保護してもよい。
【００８９】
特に上記のように、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【００９０】
Ｎ３基が環のＯＲ５基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物の場合には、上記において定義された式（ＩＩＩ）で表される化合物からの求核置換によりＣ−１位にハロゲン原子を導入することが考えられる。このようにして得られたハロゲン化誘導体の無機アジドによる求核置換の第二の工程により、所望の式（ＩＩ）で表される化合物を得ることが可能となる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記の文献：J. Am. Chem. Soc,. 117, 10143-4, (1995)、 J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)、 J. Org. Chem., 72, 2570-82, (2007)に記載されているプロトコールに従って製造することができる。
【００９２】
本発明はまた、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：
【化９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００９３】
これらの化合物は特に、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の合成において合成中間体として有用である。
【００９４】
一つの特定の実施形態によれば、これらの化合物は下記式（ＩＩｂｉｓ）で表される化合物である：
【化１０】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００９５】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基、好ましくは水素原子を表すか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、鎖−ＣＲ８Ｒ９−（ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通り）を形成する。同様に有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、かつＲ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００９６】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基は総て水素原子を表す。
【００９７】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【００９８】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７基はそれぞれ水素原子を表す。
【００９９】
特に、それは下記式で表される化合物５である：
【化１１】
【０１００】
本発明は以下に限定されないが、本発明は実施例を参照することによりより良く理解できる。
略号：
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量スペクトル
【実施例】
【０１０１】
実施例１：本発明の化合物の合成
出発品として用いられる下記化合物３ａの合成はJ. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001) に記載されている。
【化１２】
【０１０２】
化合物５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−アジド−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化１３】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ｍＬ）中、硫酸塩３ａ（２２４．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７５．０ｍｇ、２．２当量）の混合物を８０℃で７時間加熱する。反応の進行をＬＣＭＳにより測定する。ＤＭＦを蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．０ｍＬ）に溶解させ、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３．０ｍＬ）を加える。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。次に、この反応混合物にシリカ（５．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ ９５／５から９２／８）により精製し、アジド５（１３４．０ｍｇ、収率７２％）をやや黄色い粉末の形態で得る。1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.68 (bs, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.57 (t, 1H, J= 3.0 Hz), 4.13 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H, J= 3.0 Hz, 12.3 Hz) MS (ESI+) m/z 351 (MH+)
【０１０３】
化合物６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−アミノ−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化１４】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）中、アジド５（３０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、３０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で５時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。粗物質をセライトで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）、蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０から８０／２０）により精製し、アミン（１５．０ｍｇ、収率５４％）白色粉末の形態で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.10 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 6.05 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.20 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (bs, 1H), 3.05 (m, 1H) MS (ESI+) m/z 325 (MH+)
【０１０４】
化合物７：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＳ，６ｂＲ，１３ｂＲ，１３ｃＳ）−９−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３ｂ，６ａ，６ｂ，７，１３ｂ，１３ｃ−ヘキサヒドロトリス［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ：４’’，５’’−ｊ］フェナントリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン（合成中間体）
【化１５】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物中、参照文献J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)からの化合物８番）「ジオール」溶液（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（３２．０ｍｇ、２．０当量）、次いでトリエチルアミン（１０．０μＬ、１．３当量）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し（溶出剤：９８／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、炭酸塩７（２．０ｍｇ）を橙色の油状物質の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.87 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.48 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 14.5 Hz), 3.44 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 392 (MH+).
【０１０５】
化合物８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（８．０μＬ、２．０当量）、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（５．０μＬ、１．５当量）を周囲温度で加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、スルホンアミド８（９．０ｍｇ、収率６６％）やや黄色い固体の形態で得る。
MS (ESI+) m/z 465 (MH+).
【０１０６】
化合物９：１−フェニル−３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）尿素
【化１７】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（５．０μＬ、２．０当量）、次いで、イソシアン酸フェニル（５．０μＬ、１．５当量）を周囲温度で加える。２時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から８５／１５）により精製し、フェニル尿素９をやや黄色い固体の形態で得る（４．６ｍｇ、収率４１％）。
MS (ESI+) m/z 444 (MH+).
【０１０７】
化合物１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（１７．０μＬ、５．０当量）、次いで、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０μＬ、５．０当量）を周囲温度で加える。５時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０をやや黄色い固体の形態で得る（６．４ｍｇ、収率５８％）。
MS (ESI+) m/z 425 (MH+).
【０１０８】
化合物１１および１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１１）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１２）
【化１９】
アジド５（２０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．６ｍＬ）、およびメタノール（２滴）の混合物を１００℃で７時間加熱する。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、出発品と２つの予測される異性体トリアゾール１１および１２の混合物を得る。この混合物をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ １０×１５０、５μｍ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ７５／２５から６５／４５）により５ｍＬ／分で１０分間精製し、二つのトリアゾールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 11 (メジャー): 13.22 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 13.7 Hz).
MS (ESI+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 12 (マイナー): 13.24 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (m, 6H), 5.98 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.0 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz).
MS (ESI+) m/z 475 (MNa+).
【０１０９】
化合物１３：１−イソブチルアミノトランスジヒドロナルシクラシン
【化２０】
モレキュラーシーブ４Åを含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、アミン６（１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（１０．０μＬ、３．５当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｍｇ、６．０当量）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３の水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１３（４．６ｍｇ、収率３９％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.10 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.57 (h, 1H, J= 6.6Hz), 0.82 (dd, 6H, J= 1.6 Hz, 6.6 Hz).
MS (ESI +) m/z 381 (MH+).
【０１１０】
化合物１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（ベンジルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２１】
モレキュラーシーブ４Åを含むＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、アミン６（５７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３５．０μＬ、２．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．０ｍｇ、３．０当量）の混合物を周囲温度で４８時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１４（３７．０ｍｇ、収率５０％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.95 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.13 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 415 (MH+).
【０１１１】
化合物１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２２】
メタノール（５．０ｍＬ）中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、グルタルアルデヒド（１８５．０μＬ、２５％水溶液、５．０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．０ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で１時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１５（１７．０ｍｇ、収率４８％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.41 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 393 (MH+).
【０１１２】
化合物１６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２３】
メタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（５０．０μＬ）中、アミン６（５．０ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０．０μＬ、２５％水溶液、８．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で５時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．５）により精製し、アミン１６（３．０ｍｇ）を白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (s, 6H).
MS (ESI+) mZz 353 (MH+).
【０１１３】
化合物１７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２４】
メタノール（０．５ｍＬ）中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３１．０μＬ、５．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８．８ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）により精製し、アミン１７（１３．０ｍｇ）をやや黄色い粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.22 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.87 (m, 1H).
MS (ESI +) m/z 407 (MH+).
【０１１４】
化合物１８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド
【化２５】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで無水酢酸（１２．０μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド１８をやや黄色い粉末の形態で得る（８．０ｍｇ、収率２９％）。
MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
【０１１５】
化合物１９：２−フェニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド
【化２６】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化フェニルアセチル（１６．０μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド１９をやや黄色い粉末の形態で得る（１３．０ｍｇ、収率４７％）。
MS (ESI+) m/z 443 (MH+).
【０１１６】
化合物２０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化２７】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化２−チオフェンカルボン酸（１３μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド２０をやや黄色い粉末の形態で得る（１４．０ｍｇ、収率５２％）。
MS (ESI+) m/z 435 (MH+).
【０１１７】
化合物２１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２８】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）中、アジド５（２０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、周囲温度でトリエチルアミン（１７．０μＬ、２．０当量）、次いでシクロヘキサン酸塩化物（１１．５μＬ、１．５当量）を加える。５時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、シクロヘキシルアミド２１をやや黄色い固体の形態で得る（１２．０ｍｇ、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.19 (m, 5H).
MS (ESI +) m/z 435 (MH+).
【０１１８】
化合物２２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化２９】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（３６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、周囲温度でトリエチルアミン（３０．０μＬ、２．０当量）、次いで、塩化ベンゾイル（１４．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（３．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、ベンズアミド２２をやや黄色い粉末の形態で得る（２４．０ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, J= 2.7 Hz ), 5.65 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.01 (dd, 1H, J= 9.9 Hz, 13.7 Hz), 3.93 (bs, 1H), 3.86 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 429 (MH+).
【０１１９】
化合物２３：４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３０】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化４−フルオロベンゾイル（１４μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド２３をやや黄色い粉末の形態で得る（１４．０ｍｇ、収率５０％）。
MS (ESI+) m/z 447 (MH+).
【０１２０】
化合物２４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３１】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２４をやや黄色い粉末の形態で得る（１３．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8.5 Hz, J= 7.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H, J= 9.5 Hz, J= 13.2 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
【０１２１】
化合物２５：３−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３２】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−シアノベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２５をやや黄色い粉末の形態で得る（１１．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, J= 13.5 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 454 (MH+).
【０１２２】
化合物２６：３−ニトロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３３】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−ニトロベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２６をやや黄色い粉末の形態で得る（１０．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 8.15 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, J= 13.6 Hz), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.34 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 474 (MH+).
【０１２３】
化合物２７：４−（クロロメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３４】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とエタノール（３．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（４６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９８．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化４−クロロメチルベンゾイル（３２．０μＬ、１．２当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２７をやや黄色い粉末の形態で得る（５０．７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.64 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.07-3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
【０１２４】
化合物２８：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３５】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％ Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２８をやや黄色い粉末の形態で得る（３０．０ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, J = 7.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.46 (bs, 2H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１２５】
化合物２９：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３６】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化４−クロロメチルベンゾイル（２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２９をやや黄色い粉末の形態で得る（２７．０ｍｇ、収率６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.73-6.65 (m, 4H), 7.42 (bs, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 2.24 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１２６】
化合物３０：３−（（ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３７】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ブチルアミン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３０をやや黄色い粉末の形態で得る（９．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.91 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.85 (t, 2H, J= 7.3 Hz).
MS (ESI+) m/z 514 (MH+).
【０１２７】
化合物３１：３−（ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３８】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ピロリジン（２０．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３１をやや黄色い粉末の形態で得る（６．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 512 (MH+).
【０１２８】
化合物３２：３−（モルホリノメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３９】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、モルホリン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３２をやや黄色い粉末の形態で得る（５．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.33 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【０１２９】
化合物３３：３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４０】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、シクロプロピルアミン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３３をやや黄色い粉末の形態で得る（１１．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.25 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.03 (bs, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 498 (MH+).
【０１３０】
化合物３４：
【化４１】
周囲温度にて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、アミド２７（３０．０ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、５．０当量）、次いで、Tetrahedron, 56, 2449-60, (2000)に記載されている調製物ｔｒｉＢｏｃ−スペルミン（２０１．０ｍｇ、５．０当量）を加える。５日後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０．０μＬ、１０当量）およびトリエチルアミン（１１０．０μＬ、１０当量）を加え、この混合物を周囲温度で３時間攪拌する。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製し、アミド３４をやや黄色い粉末の形態で得る（３９．３ｍｇ）。
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【０１３１】
化合物３５：４−（（３−（４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４２】
周囲温度にて、イソプロパノール（３．０ｍＬ）中、アミド３４（３７．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と塩酸（２．０ｍＬ、イソプロパノール中５Ｎ）の混合物を２４時間攪拌する。残渣を蒸発乾固させ、アミド３５（四塩酸塩）を白色粉末の形態で得る（２５．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, J = 13.4 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.93 (m, 12H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
MS (ESI +) m/z 643 (MH+).
【０１３２】
化合物３６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−２−ナフタミド
【化４３】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化ナフタロイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３６をやや黄色い粉末の形態で得る（１２．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (m,
3H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (bs,
1H) 5.67 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 13.3 Hz), 3.99-3.84
(m, 3H).
MS (ESI+) m/z 479 (MH+).
【０１３３】
化合物３７：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４４】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化２−ブロモメチルベンゾイル（４２．０ｍｇ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３７をやや黄色い粉末の形態で得る（１９．０ｍｇ、収率４３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55 (m, 2H),
7.34 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.10 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 4H), 3.25 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.90 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１３４】
実施例２：本発明の化合物の細胞傷害活性
本発明に従って製造された化合物の細胞傷害活性を、Ａ５４９（肺）系統およびＨＣＴ１１６（結腸）系統などのヒト起源の腫瘍系統の細胞増殖の阻害を測定することにより評価した。この活性は、細胞増殖の５０％を阻害し得る試験品の濃度ＩＣ５０で表される。用いる方法は、以下の文献："Measurement of cytotoxicity by ATP - based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines". I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11, 553-6, (1997)に記載されているように、Perkin Elmerにより市販されている「ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）」キットを用いた、インキュベーション７２時間後の残存ＡＴＰの発光測定である。
【０１３５】
一つの例として、Ａ５４９およびＨＣＴ１１６系統について評価した本発明のいくつかの化合物の細胞傷害特性を、対照品として用いたナルシクラシン１と比較して表１に報告する。濃度の値はナノモル（ｎＭ）で表されている。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
従って、本発明の化合物のＩＣ５０値はナルシクラシンの値と同等か、もしくは優れていると言える。
【０１３８】
実施例３：本発明の化合物の溶解度
下記の表２は、対照品として用いたナルシクラシン１と比較した、本発明のいくつかの化合物の溶解度測定値の結果とともに各群を示す。これらの結果は、モル濃度（μＭ）と体積単位の質量（μｇ／ｍＬ）の二つの数値に従って試験化合物の濃度を表している。使用溶媒はGibco（参照１４１９０）により市販されているｐＨ＝７．２緩衝液「ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水」（Ｄ−ＰＢＳ １×）からなる。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
一般に、本発明の化合物はナルシクラシン１よりも溶解度が高く、あるいはそれらが塩形成性官能基を含んでなる場合、従って、塩の形態で得ることができる場合にははるかに溶解度が高い。よって、同じ条件下で、塩酸塩形態で単離された化合物６の溶解度は１２５０μｇ／ｍＬであり、従って、ナルシクラシンの１０倍に近い。
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ナルシクラシン(narciclasine)およびパンクラチスタチン(pancratistatin)の窒素化誘導体、ならびに製造方法および癌化学療法におけるそれらの使用のための方法に関する。
【０００２】
背景技術
ナルシクラシン１は、ヒガンバナ(Amaryllidaceae)科のアルカロイドの一部である。スイセン属(narcissus)の球根から単離され、その細胞傷害性が１９６７年に記載されている[Nature, 213, 595-6, (1967)]。その後、ナルシクラシンと近接な誘導体パンクラチスタチン２がパンクラチウム・リットラル(Pancratium littoral)から単離された[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24, 1693-4, (1984)]。
【化１】
【０００３】
これらの化合物の細胞傷害活性は、これらの特性を癌治療に応用することを目的とした研究に進展をもたらした。植物中に見られるのは比較的低含量であり、抽出も困難であることから、ナルシクラシンおよびパンクラチスタチンまたは対応するプロドラッグを製造する目的で、これらの誘導体の完全合成に基づくいくつかの入手法が開発された[Org. Prep. Proc. Int., 40, 109-61, (2008)]。より豊富なナルシクラシンは、パンクラチスタチンを得るための注目される前駆体としても記載されている[J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)]。
【０００４】
しかしながら、医薬品化学の分野では、これまでにわずかなナルシクラシン誘導体しか記載されていない。さらに、ナルシクラシンおよびその誘導体は、多くの場合、水性溶媒または薬学上許容される媒体中の溶解度が低いという問題がある。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明者らは、ナルシクラシンの１位に含窒素基を導入することにより、ナルシクラシンと同じか、より優れた（最大１０倍）細胞傷害性を有し、かつ、水性溶媒中の溶解度がナルシクラシンよりも良好な誘導体を得ることを可能とした。実際に、塩形成性の含窒素基が存在すると、細胞傷害性活性を低下させずに本発明の化合物の溶解度を高めることができる。
【０００６】
よって、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’’は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルを表す］。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全で無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学使用ならびにヒト医薬使用に許容される、医薬組成物の製造に有用なものを意味する。
【０００８】
化合物の「薬学上許容される塩」とは、本発明では、上記で定義されたように薬学上許容され、親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を表す。
【０００９】
これは特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似のものなどの無機酸を伴って形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸、および類似のものなどの有機酸を伴って形成される酸付加塩を含む。
【００１０】
本発明において「異性体」とは、ジアステレオ異性体または鏡像異性体を表す。従って、これらは「立体異性体」とも呼ばれる光学異性体である。よって、互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。
【００１１】
四つの同一でない基と結合された炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００１２】
二つの鏡像異性体の等モル混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【００１３】
本発明の意味において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００１４】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、本発明の意味において、１〜６個の炭素原子を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の型の飽和炭化水素鎖を表す。これは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル基であり得る。
【００１５】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、本発明の意味において、１または数個のハロゲン原子により、特に１または数個のフッ素または塩素原子により置換された、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。これは特に−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｃｌ基であってもよい。
【００１６】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの二重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特にビニル基またはアリル基であってもよい。
【００１７】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの三重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特に、エチニル基またはプロピニル基であってもよい。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、直鎖状を介して分子に結合されたＯＨ基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＯＨ基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは直鎖状を介して分子に結合されたＮＨ２基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＮＨ２基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【００２０】
「ポリエーテル」とは、本発明の意味において、６〜２５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが酸素原子で置換されている（ただし、この二つの酸素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。これは特に注目すべきは２〜７個のエチレングリコールモノマーを含んでなるＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））鎖であってもよい。
【００２１】
「ポリアミン」とは、本発明の意味において、６〜１５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが窒素原子で置換されている（ただし、この二つの窒素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。前記ポリアミンは特に下記式で表される：
−［（ＣＨ２）ａ−ＮＨ］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｃ−ＮＨ］ｅ−Ｈ
（ここで、ａ、ｂ、およびｃは、互いに独立して、１〜５の整数を表し、ｄおよびｅはそれぞれ０または１を表す）。
【００２２】
一つの例として、それはスペルミジン型鎖、すなわち、式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖、式−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有するスペルミン型鎖、または式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖であってもよい。
【００２３】
このポリアミンは場合により置換されていてもよく、より詳細には、窒素原子において、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基により置換されていてもよい。
【００２４】
そして、前記の場合により置換されていてもよいポリアミンは下記一般式で表されるものである：
−［（ＣＨ２）ａ−ＮＡ１］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＡ２−（ＣＨ２）ｃ−ＮＡ３］ｅ−Ｈ
（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは上記において定義された通りであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、異なってもよいが好ましくは同一であり、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基を表す）。
【００２５】
「保護基」とは、本発明の意味において、合成化学で従来からこれに関連した意味において、多官能基化合物の反応性部位を選択的に遮断して、化学反応が保護されていない別の反応性部位で選択的に行われるようにする基を表す。
【００２６】
「Ｎ−保護基」とは、本発明の意味において、Greene, "Protective Groups In Organic synthesis,(John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載されているＮ−保護基などの、望ましくない反応からＮＨまたはＮＨ２基を保護する任意の置換基を表す。Ｎ−保護基としては、カルバメート（−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなど）、アミド（−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）、Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体を含んでなる。特に、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバメート（置換または非置換）および類似のものを含む。それは特にＢｏｃ基であり得る。
【００２７】
「アリール」とは、本発明の意味において、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１または数個の縮合環を含んでなる芳香族基を表す。好ましくは、それはフェニルである。
【００２８】
このアリール基は、場合により、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡｓＡ６）基から選択される１または数個の基により置換されていてもよい［ここで、
Ａ４は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【００２９】
「ヘテロアリール」基は、本発明の意味において、１または数個の炭素原子が例えば硫黄、窒素、または酸素などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたようなアリール基を表す。ヘテロアリール基の例は、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはインジル基である。
【００３０】
このヘテロアリール基は場合により、特に、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＡ７、−ＮＡ７Ａ８、および−ＳＯ２Ａ７基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（ここで、Ａ７およびＡ８は水素原子またはこれまでに定義されたような直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【００３１】
「アリールアルキル基」とは、本発明の意味において、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を介して分子に結合されている上記で定義されたアリール基を表す。好ましくは、それはベンジル基である。
【００３２】
このアリールアルキル基は場合により、好ましくは、アリールコアにおいて、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６、および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡ５Ａ６）基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい［ここで、
Ａ４は水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【００３３】
「飽和または不飽和」とは、本発明の意味において、その基が飽和されているか、または１または数個の不飽和を含んでなることを表す。
【００３４】
「不飽和」とは、本発明において、三重結合または二重結合、好ましくは環に存在する場合の二重結合を表す。
【００３５】
「飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環」とは、本発明の意味において、飽和であるか、または１または数個の二重結合を含んでなる３〜７員炭化水素環を表す。これは特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロヘキセニル基であってもよい。好ましくは、それは飽和環または１または数個、好ましくは１もしくは２個の二重結合を含んでなる。有利には、この環は５または６員を含んでなる。
【００３６】
「３〜７員複素環」とは、１または数個の炭素原子が例えば、硫黄、窒素、または酸素原子、好ましくは窒素原子などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたような飽和または不飽和炭化水素環を表す。これは特にモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはトリアゾリル基であってもよい。
【００３７】
「ヘテロ原子」とは、特に硫黄、窒素、または酸素原子を表す。
【００３８】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ２は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環、または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキルまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい）を形成する。
【００３９】
特に、本発明の化合物は下記式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物である：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記において定義された通りである）。
【００４０】
第１の特定の実施形態によれば、Ｒ２は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキルＣ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、好ましくは、Ｒ’は直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル基またはアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリール基を表し、前記の基のアリールコアは場合により１または数個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１は上記で定義された通りであり、有利には水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは水素原子を表す。
【００４１】
第２の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジンまたは１，２，３−トリアゾールなど、場合により１または２個の窒素原子を含んでなっていてもよく、好ましくは５〜６員を含んでなる、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい複素環を形成する。
【００４２】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００４３】
さらにより有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００４４】
同様に有利には、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは一緒に上記で定義された−ＣＲ８Ｒ９−鎖を形成し、Ｒ５およびＲ６は有利にはそれぞれ水素原子を表す。
【００４５】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は総て水素原子を表す。
【００４６】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【００４７】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す。
【００４８】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基
（ここで、Ｒ’は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合によりアリール基で置換されていてもよい）を形成し、かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒に、−ＣＲ８Ｒ９−鎖（ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチル基を表す）を形成する。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物である：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記において定義された通りであり、特に、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子を表すか、または可能であれば、一緒に上記で定義されたような−ＣＲ８Ｒ９−鎖を形成してもよい）。
【００５０】
有利には、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は場合により置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニルを表す）を表し、Ｒ１は上記において定義された通りであり、好ましくは、水素原子を表す。
【００５１】
特に、本発明の化合物は、下記で表される化合物から選択される化合物であってよい：
【化５】
【００５２】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬としての使用のための、上記において定義された本発明の化合物に関する。
【００５３】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬の製造のための、上記において定義された本発明の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、それを必要とする患者に有効量の上記において定義された本発明の少なくとも一つの化合物を投与することを含む、癌治療のための方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、本発明による少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明による化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸経路、好ましくは、静脈内または経口経路によって投与することができる。
【００５７】
経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与のための本発明の医薬組成物では、有効成分を慣例の薬学上の媒体と混合した単位投与形により動物またはヒトに投与することができる。好適な単位投与形としては、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形、舌下および口内投与形、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態ならびに直腸投与形態が挙げられる。
【００５８】
固体組成物を錠剤形で製造する場合には、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似のものなどの薬学上の賦形剤と混合する。これらの錠剤をスクロースまたはその他の好適な材料でコーティングすることもできるし、あるいは延長されたまたは遅延型の活性を有するように、また所定の量の有効成分を継続的に放出するように処理することもできる。
【００５９】
カプセル剤の剤形は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得る。シロップまたはエリキシル剤の剤形は、有効成分を甘味剤、抗菌剤ならびに好適な味および色を付ける薬剤とともに含む。
【００６０】
水に分散する粉末または顆粒剤は、矯味剤または甘味剤とともに分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤と混合した有効成分を含有し得る。
【００６１】
直腸投与では、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐剤を用いる。
【００６２】
非経口、鼻腔内、または眼内投与では、水性懸濁液、等張生理食塩水、または薬学上適合する分散剤および／または湿潤剤を含む無菌注射溶液を用いる。
【００６３】
有効成分はまた、あるいは１または数種の付加的担体とともにマイクロカプセルの形態で処方することもできる。
【００６４】
本発明の化合物は、１日１回単回量で与えるか、または１日数回、例えば１日２回等用量で投与される、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の用量で用いることができる。１日当たりの投与量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇである。当業者が認識し得るこれらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もある。
【００６５】
一つの特定の実施形態においては、この組成物はまた、有利には抗癌剤から選択される少なくとも一つの他の有効成分を含み得る。
【００６６】
抗癌剤としては、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン(6-mercaptopurine)、フルダラビン(fludarabine)、クラドリビン(cladribine)、ペントスタチン(pentostatin)、シタラビン(cytarabine)、５−フルオロウラシル(5-fluorouracile)、ゲムシタビン(gemcitabine)、メトトレキサート(methotrexate)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、エトポシド(etoposide)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、ピラルビシン(pirarubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、クロルメチン(chlormethine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イフォスファミド(ifosfamide)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulfan)、カルムスチン(carmustine)、フォテムスチン(fotemustine)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、プロカルバジン(procarbazine)、ダカルバジン(dacarbazine)、ブレオマイシン(bleomycin)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、Ｌ−アスパラギナーゼ(L-asparaginase)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)、トリプトレリン(triptorelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ブセレリン(buserelin)、フォルメスタン(formestane)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、オクトレオチド(octreotide)、およびランレオチド(lanreotide)が挙げられる。
【００６７】
本発明はまた、
（ｉ）上記で定義された少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物と、
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用(use spread over time)のための組合せ物として含んでなる医薬組成物に関する。
【００６８】
有効成分として、本発明者らは特に、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、またはランレオチドを挙げることができる。
【００６９】
上記の医薬組成物は特に癌治療に有用であり得る。
【００７０】
本発明はまた、
（ｉ）少なくとも一つの上記で定義された式（Ｉ）で表される化合物と
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる医薬組成物の、癌治療用の医薬の製造のための使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、本発明による化合物の製造方法に関する：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００７２】
第一の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含んでなる：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程。
【００７３】
本方法の後に、当業者に周知の任意のさらなる置換および／または保護／脱保護反応を行ってもよい。
【００７４】
水素化分解は、水素雰囲気下、好ましくはパラジウム／炭素の存在下で行われる。反応溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノールまたは両者の混合物であり得る。好ましくは、それは等モルＴＨＦ／エタノール混合物である。さらに、この工程は有利には周囲温度で行う。
【００７５】
当業者に周知の遊離アミンの置換工程は、特に、
還元的アミノ化による第２級および第３級アミンの取得工程、
塩化アシルまたは酸無水物との反応によるアミド、または特にローソン試薬での処理後のチオアミドの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｓ）Ｒ’である場合）、
塩化スルホニルとの反応によるスルホンアミドの取得工程（Ｒ２＝ＳＯ２−Ｒ’である場合）、
クロロホルメートもしくはチオノクロロホルメートとの、またはピロカーボネート（ピロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチル）との反応によるカルバメートまたはチオカルバメートの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＣ（Ｓ）ＯＲ’）、
イソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応による尿素またはチオ尿素の取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’の場合）、
Ｒ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（ここで、Ｒ’’’＝Ｈ）の場合には酸性媒体中でのニトリルとの反応（Ｐｉｎｎｅｒ反応）、またはＲ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（特に、Ｒ’’’≠Ｈ）の場合にはイミデートとの反応工程、または
２−アルキル−２−チオシュードウレア(2-alkyl-2-thiopseudourea)との反応によるグアニジンの取得工程（Ｒ２＝ＮＨ＝ＣＮＨＲ’の場合）
であってもよい。
【００７６】
反応媒体からの分離工程は、例えば抽出、溶媒の蒸発または沈殿および濾過によるなど、当業者に周知の方法を用いて行ってもよい。
【００７７】
このようにして得られた化合物を次に、必要であれば、化合物が結晶性の場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなど、当業者に周知の技術を用いて精製することができる。
【００７８】
第二の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールを形成する式（Ｉ）で表される化合物の場合、この式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含む：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドの、式Ａ−Ｃ≡ＣＨ（式中、Ａは水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基を表す）のアルキンによる環化付加、および
（ｉｉ）前工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物の、反応媒体からの分離。
【００７９】
環化付加反応は有利にはメタノール、好ましくは温かい、特におよそ１００℃のメタノールで行う。
【００８０】
このようにして得られた式（Ｉ）で表される化合物の反応媒体からの分離は、上記で示した当業者に周知の技術を用いて行うことができる。同様に、得られた生成物の精製工程が必要になる場合があり、当業者に公知の技術（そのいくつかの例が上記に挙げられている）を用いて行うことができる。
【００８１】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得ることができる：
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は前記に定義された通りであり、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−基、好ましくは−ＳＯ２−基を表す）。
【００８２】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にあるこの式（ＩＩ）で表される化合物は、従って、式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物を入手可能とする。
【００８３】
「無機アジド」とは、特に、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム、またはアジ化亜鉛を表す。好ましくは、それはアジ化ナトリウムである。
【００８４】
１位への選択的アタックによる窒素化求核基の導入のための硫酸基、亜硫酸基、または環状炭酸基の反応性は下記の文献：J. Am. Chem. Soc., 110, 17538-9, (1988)、 Tetrahedron Lett., 30, 2623-6, (1989)、 Tetrahedron Lett., 37, 3219-22, (1996)に記載されている。これらの文献の教示は下記の化合物３および４に当てはまる。
【化８】
【００８５】
従って有利には、求核置換はジメチルホルムアミド、好ましくは温かい、およそ８０℃の温度のジメチルホルムアミド中で行う。
【００８６】
これらのヒドロキシル基およびアミノ基の、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【００８７】
特に、Ｒ３およびＲ４基を環状アセタールの形態で結合している酸素原子（すなわち、これらの二つの酸素は上記に定義された式−ＣＲ８Ｒ９−の鎖、例えば−ＣＭｅ２−鎖により結合されている）を保護することが有利である場合がある。この保護は対応する遊離のヒドロキシル基を式Ｒ８−ＣＯ−Ｒ９のケトンと反応させることにより得ることができる。
【００８８】
アジドで求核置換が行われる場合には、その環状アセタールを酸加水分解により、特に硫酸の存在下で脱保護してもよい。
【００８９】
特に上記のように、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【００９０】
Ｎ３基が環のＯＲ５基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物の場合には、上記において定義された式（ＩＩＩ）で表される化合物からの求核置換によりＣ−１位にハロゲン原子を導入することが考えられる。このようにして得られたハロゲン化誘導体の無機アジドによる求核置換の第二の工程により、所望の式（ＩＩ）で表される化合物を得ることが可能となる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記の文献：J. Am. Chem. Soc,. 117, 10143-4, (1995)、 J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)、 J. Org. Chem., 72, 2570-82, (2007)に記載されているプロトコールに従って製造することができる。
【００９２】
本発明はまた、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：
【化９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００９３】
これらの化合物は特に、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の合成において合成中間体として有用である。
【００９４】
一つの特定の実施形態によれば、これらの化合物は下記式（ＩＩｂｉｓ）で表される化合物である：
【化１０】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記において定義された通りである）。
【００９５】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基、好ましくは水素原子を表すか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、鎖−ＣＲ８Ｒ９−（ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通り）を形成する。同様に有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、かつＲ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００９６】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基は総て水素原子を表す。
【００９７】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【００９８】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７基はそれぞれ水素原子を表す。
【００９９】
特に、それは下記式で表される化合物５である：
【化１１】
【０１００】
本発明は以下に限定されないが、本発明は実施例を参照することによりより良く理解できる。
略号：
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量スペクトル
【実施例】
【０１０１】
実施例１：本発明の化合物の合成
出発品として用いられる下記化合物３ａの合成はJ. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001) に記載されている。
【化１２】
【０１０２】
化合物５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−アジド−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化１３】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．０ｍＬ）中、硫酸塩３ａ（２２４．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７５．０ｍｇ、２．２当量）の混合物を８０℃で７時間加熱する。反応の進行をＬＣＭＳにより測定する。ＤＭＦを蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．０ｍＬ）に溶解させ、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３．０ｍＬ）を加える。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。次に、この反応混合物にシリカ（５．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ ９５／５から９２／８）により精製し、アジド５（１３４．０ｍｇ、収率７２％）をやや黄色い粉末の形態で得る。1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.68 (bs, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.57 (t, 1H, J= 3.0 Hz), 4.13 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H, J= 3.0 Hz, 12.3 Hz) MS (ESI+) m/z 351 (MH+)
【０１０３】
化合物６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−アミノ−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化１４】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）中、アジド５（３０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、３０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で５時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。粗物質をセライトで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）、蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０から８０／２０）により精製し、アミン（１５．０ｍｇ、収率５４％）白色粉末の形態で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.10 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 6.05 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.20 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (bs, 1H), 3.05 (m, 1H) MS (ESI+) m/z 325 (MH+)
【０１０４】
化合物７：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＳ，６ｂＲ，１３ｂＲ，１３ｃＳ）−９−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３ｂ，６ａ，６ｂ，７，１３ｂ，１３ｃ−ヘキサヒドロトリス［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ：４’’，５’’−ｊ］フェナントリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン（合成中間体）
【化１５】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物中、参照文献J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)からの化合物８番）「ジオール」溶液（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（３２．０ｍｇ、２．０当量）、次いでトリエチルアミン（１０．０μＬ、１．３当量）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し（溶出剤：９８／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、炭酸塩７（２．０ｍｇ）を橙色の油状物質の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.87 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.48 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 14.5 Hz), 3.44 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 392 (MH+).
【０１０５】
化合物８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（８．０μＬ、２．０当量）、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（５．０μＬ、１．５当量）を周囲温度で加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、スルホンアミド８（９．０ｍｇ、収率６６％）やや黄色い固体の形態で得る。
MS (ESI+) m/z 465 (MH+).
【０１０６】
化合物９：１−フェニル−３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）尿素
【化１７】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（５．０μＬ、２．０当量）、次いで、イソシアン酸フェニル（５．０μＬ、１．５当量）を周囲温度で加える。２時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から８５／１５）により精製し、フェニル尿素９をやや黄色い固体の形態で得る（４．６ｍｇ、収率４１％）。
MS (ESI+) m/z 444 (MH+).
【０１０７】
化合物１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、トリエチルアミン（１７．０μＬ、５．０当量）、次いで、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０μＬ、５．０当量）を周囲温度で加える。５時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０をやや黄色い固体の形態で得る（６．４ｍｇ、収率５８％）。
MS (ESI+) m/z 425 (MH+).
【０１０８】
化合物１１および１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１１）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１２）
【化１９】
アジド５（２０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．６ｍＬ）、およびメタノール（２滴）の混合物を１００℃で７時間加熱する。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、出発品と２つの予測される異性体トリアゾール１１および１２の混合物を得る。この混合物をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ １０×１５０、５μｍ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ７５／２５から６５／４５）により５ｍＬ／分で１０分間精製し、二つのトリアゾールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 11 (メジャー): 13.22 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 13.7 Hz).
MS (ESI+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 12 (マイナー): 13.24 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (m, 6H), 5.98 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.0 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz).
MS (ESI+) m/z 475 (MNa+).
【０１０９】
化合物１３：１−イソブチルアミノトランスジヒドロナルシクラシン
【化２０】
モレキュラーシーブ４Åを含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、アミン６（１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（１０．０μＬ、３．５当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｍｇ、６．０当量）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３の水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１３（４．６ｍｇ、収率３９％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.10 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.57 (h, 1H, J= 6.6Hz), 0.82 (dd, 6H, J= 1.6 Hz, 6.6 Hz).
MS (ESI +) m/z 381 (MH+).
【０１１０】
化合物１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（ベンジルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２１】
モレキュラーシーブ４Åを含むＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、アミン６（５７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３５．０μＬ、２．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．０ｍｇ、３．０当量）の混合物を周囲温度で４８時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１４（３７．０ｍｇ、収率５０％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.95 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.13 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 415 (MH+).
【０１１１】
化合物１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２２】
メタノール（５．０ｍＬ）中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、グルタルアルデヒド（１８５．０μＬ、２５％水溶液、５．０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．０ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で１時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．１）により精製し、アミン１５（１７．０ｍｇ、収率４８％）白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.41 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 393 (MH+).
【０１１２】
化合物１６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２３】
メタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（５０．０μＬ）中、アミン６（５．０ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０．０μＬ、２５％水溶液、８．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で５時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９／１／０．５）により精製し、アミン１６（３．０ｍｇ）を白色粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (s, 6H).
MS (ESI+) mZz 353 (MH+).
【０１１３】
化合物１７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン
【化２４】
メタノール（０．５ｍＬ）中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３１．０μＬ、５．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８．８ｍｇ、１０．０当量）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）により精製し、アミン１７（１３．０ｍｇ）をやや黄色い粉末の形態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.22 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.87 (m, 1H).
MS (ESI +) m/z 407 (MH+).
【０１１４】
化合物１８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド
【化２５】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで無水酢酸（１２．０μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド１８をやや黄色い粉末の形態で得る（８．０ｍｇ、収率２９％）。
MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
【０１１５】
化合物１９：２−フェニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド
【化２６】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化フェニルアセチル（１６．０μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド１９をやや黄色い粉末の形態で得る（１３．０ｍｇ、収率４７％）。
MS (ESI+) m/z 443 (MH+).
【０１１６】
化合物２０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化２７】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化２−チオフェンカルボン酸（１３μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド２０をやや黄色い粉末の形態で得る（１４．０ｍｇ、収率５２％）。
MS (ESI+) m/z 435 (MH+).
【０１１７】
化合物２１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２８】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）中、アジド５（２０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、周囲温度でトリエチルアミン（１７．０μＬ、２．０当量）、次いでシクロヘキサン酸塩化物（１１．５μＬ、１．５当量）を加える。５時間後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、シクロヘキシルアミド２１をやや黄色い固体の形態で得る（１２．０ｍｇ、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.19 (m, 5H).
MS (ESI +) m/z 435 (MH+).
【０１１８】
化合物２２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化２９】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中、アジド５（３６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、１０．０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（二重ゴム風船）、周囲温度で１６時間攪拌し、反応をＴＬＣにより測定する。その後、周囲温度でトリエチルアミン（３０．０μＬ、２．０当量）、次いで、塩化ベンゾイル（１４．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（３．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、ベンズアミド２２をやや黄色い粉末の形態で得る（２４．０ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, J= 2.7 Hz ), 5.65 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.01 (dd, 1H, J= 9.9 Hz, 13.7 Hz), 3.93 (bs, 1H), 3.86 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 429 (MH+).
【０１１９】
化合物２３：４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３０】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化４−フルオロベンゾイル（１４μＬ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９０／１０）により精製し、アミド２３をやや黄色い粉末の形態で得る（１４．０ｍｇ、収率５０％）。
MS (ESI+) m/z 447 (MH+).
【０１２０】
化合物２４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３１】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２４をやや黄色い粉末の形態で得る（１３．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8.5 Hz, J= 7.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H, J= 9.5 Hz, J= 13.2 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
【０１２１】
化合物２５：３−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３２】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−シアノベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２５をやや黄色い粉末の形態で得る（１１．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, J= 13.5 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 454 (MH+).
【０１２２】
化合物２６：３−ニトロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３３】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−ニトロベンゾイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２６をやや黄色い粉末の形態で得る（１０．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 8.15 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, J= 13.6 Hz), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.34 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 474 (MH+).
【０１２３】
化合物２７：４−（クロロメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３４】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とエタノール（３．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（４６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９８．０μＬ、５．０当量）、次いで、塩化４−クロロメチルベンゾイル（３２．０μＬ、１．２当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２７をやや黄色い粉末の形態で得る（５０．７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.64 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.07-3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
【０１２４】
化合物２８：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３５】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％ Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２８をやや黄色い粉末の形態で得る（３０．０ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, J = 7.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.46 (bs, 2H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１２５】
化合物２９：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３６】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化４−クロロメチルベンゾイル（２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド２９をやや黄色い粉末の形態で得る（２７．０ｍｇ、収率６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.73-6.65 (m, 4H), 7.42 (bs, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 2.24 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１２６】
化合物３０：３−（（ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３７】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ブチルアミン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３０をやや黄色い粉末の形態で得る（９．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.91 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.85 (t, 2H, J= 7.3 Hz).
MS (ESI+) m/z 514 (MH+).
【０１２７】
化合物３１：３−（ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３８】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ピロリジン（２０．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３１をやや黄色い粉末の形態で得る（６．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 512 (MH+).
【０１２８】
化合物３２：３−（モルホリノメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化３９】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、モルホリン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３２をやや黄色い粉末の形態で得る（５．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.33 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【０１２９】
化合物３３：３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４０】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化３−クロロメチルベンゾイル（１９．７μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、シクロプロピルアミン（１００．０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３３をやや黄色い粉末の形態で得る（１１．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.25 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.03 (bs, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 498 (MH+).
【０１３０】
化合物３４：
【化４１】
周囲温度にて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、アミド２７（３０．０ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、５．０当量）、次いで、Tetrahedron, 56, 2449-60, (2000)に記載されている調製物ｔｒｉＢｏｃ−スペルミン（２０１．０ｍｇ、５．０当量）を加える。５日後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０．０μＬ、１０当量）およびトリエチルアミン（１１０．０μＬ、１０当量）を加え、この混合物を周囲温度で３時間攪拌する。次に、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製し、アミド３４をやや黄色い粉末の形態で得る（３９．３ｍｇ）。
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【０１３１】
化合物３５：４−（（３−（４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４２】
周囲温度にて、イソプロパノール（３．０ｍＬ）中、アミド３４（３７．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と塩酸（２．０ｍＬ、イソプロパノール中５Ｎ）の混合物を２４時間攪拌する。残渣を蒸発乾固させ、アミド３５（四塩酸塩）を白色粉末の形態で得る（２５．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, J = 13.4 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.93 (m, 12H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
MS (ESI +) m/z 643 (MH+).
【０１３２】
化合物３６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−２−ナフタミド
【化４３】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化ナフタロイル（１０．０μＬ、１．５当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３６をやや黄色い粉末の形態で得る（１２．０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (m,
3H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (bs,
1H) 5.67 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 13.3 Hz), 3.99-3.84
(m, 3H).
MS (ESI+) m/z 479 (MH+).
【０１３３】
化合物３７：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド
【化４４】
周囲温度にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合物中、アミン６（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４．０μＬ、５．０当量）、次いで塩化２−ブロモメチルベンゾイル（４２．０ｍｇ、２．０当量）を加える。３０分後、ＴＬＣは完全な変換を示す。その後、ジメチルアミン溶液（１００．０μＬ、４０％Ｈ２Ｏ）を加え、この混合物を６０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、この反応混合物にシリカ（２．０ｇ）を加え、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０）により精製し、アミド３７をやや黄色い粉末の形態で得る（１９．０ｍｇ、収率４３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55 (m, 2H),
7.34 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.10 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 4H), 3.25 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.90 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【０１３４】
実施例２：本発明の化合物の細胞傷害活性
本発明に従って製造された化合物の細胞傷害活性を、Ａ５４９（肺）系統およびＨＣＴ１１６（結腸）系統などのヒト起源の腫瘍系統の細胞増殖の阻害を測定することにより評価した。この活性は、細胞増殖の５０％を阻害し得る試験品の濃度ＩＣ５０で表される。用いる方法は、以下の文献："Measurement of cytotoxicity by ATP - based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines". I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11, 553-6, (1997)に記載されているように、Perkin Elmerにより市販されている「ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）」キットを用いた、インキュベーション７２時間後の残存ＡＴＰの発光測定である。
【０１３５】
一つの例として、Ａ５４９およびＨＣＴ１１６系統について評価した本発明のいくつかの化合物の細胞傷害特性を、対照品として用いたナルシクラシン１と比較して表１に報告する。濃度の値はナノモル（ｎＭ）で表されている。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
従って、本発明の化合物のＩＣ５０値はナルシクラシンの値と同等か、もしくは優れていると言える。
【０１３８】
実施例３：本発明の化合物の溶解度
下記の表２は、対照品として用いたナルシクラシン１と比較した、本発明のいくつかの化合物の溶解度測定値の結果とともに各群を示す。これらの結果は、モル濃度（μＭ）と体積単位の質量（μｇ／ｍＬ）の二つの数値に従って試験化合物の濃度を表している。使用溶媒はGibco（参照１４１９０）により市販されているｐＨ＝７．２緩衝液「ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水」（Ｄ−ＰＢＳ １×）からなる。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
一般に、本発明の化合物はナルシクラシン１よりも溶解度が高く、あるいはそれらが塩形成性官能基を含んでなる場合、従って、塩の形態で得ることができる場合にははるかに溶解度が高い。よって、同じ条件下で、塩酸塩形態で単離された化合物６の溶解度は１２５０μｇ／ｍＬであり、従って、ナルシクラシンの１０倍に近い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’’は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキルまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルを表す］。
【請求項２】
下記式（Ｉｂｉｓ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は請求項１において定義された通りである）。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’はアリール基、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニルを表す）を表し、Ｒ１は請求項１で定義された通りであり、好ましくは水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
下記で表される化合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
【化３】
【請求項６】
医薬品、特に癌治療用の医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの他の有効成分をさらに含んでなる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、またはランレオチドなどの抗癌剤から選択される、請求項８に記載の組成物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌治療用の医薬としての使用のための、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の製造方法：
【化４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【請求項１３】
下記の一連の工程：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールを形成する式（Ｉ）で表される化合物の場合に、以下の一連の工程：
（ｉ）請求項１２において定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドの、式Ａ−Ｃ≡ＣＨ（式中、Ａは水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基を表す）で表されるアルキンによる環化付加、および
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物の、反応媒体からの分離
を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある、請求項１２で定義された式（ＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得られる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法：
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りであり、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−基を表し、好ましくは−ＳＯ２−基を表す）。
【請求項１６】
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【請求項１７】
下記式で表される、請求項１６に記載の化合物：
【化７】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’’は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキルまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルを表す］。
【請求項２】
下記式（Ｉｂｉｓ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は請求項１において定義された通りである）。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’はアリール基、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニルを表す）を表し、Ｒ１は請求項１で定義された通りであり、好ましくは水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
下記で表される化合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
【化３】
【請求項６】
医薬品、特に癌治療用の医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの他の有効成分をさらに含んでなる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、またはランレオチドなどの抗癌剤から選択される、請求項８に記載の組成物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌治療用の医薬としての使用のための、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の製造方法：
【化４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【請求項１３】
下記の一連の工程：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールを形成する式（Ｉ）で表される化合物の場合に、以下の一連の工程：
（ｉ）請求項１２において定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドの、式Ａ−Ｃ≡ＣＨ（式中、Ａは水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基を表す）で表されるアルキンによる環化付加、および
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物の、反応媒体からの分離
を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある、請求項１２で定義された式（ＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得られる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法：
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りであり、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−基を表し、好ましくは−ＳＯ２−基を表す）。
【請求項１６】
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【請求項１７】
下記式で表される、請求項１６に記載の化合物：
【化７】
【公表番号】特表２０１１−５２９０９７（Ｐ２０１１−５２９０９７Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０４６６（Ｐ２０１１−５２０４６６）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７１４
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７１４
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【Ｆターム（参考）】
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