ビタミンＤの含量均一性が改善された薬剤剤形
改善された含量均一性を有するビタミンＤ及び炭酸カルシウムの新規剤形が望ましい。改善は、処方、原材料の規格、及び製造プロセスの改良を通して認識される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された含量均一性を有するビタミンＤの新規剤形を目的とする。改善点は、処方、原材料の規格及び製造プロセスの改良を通じて実現される。
【背景技術】
【０００２】
含量均一性は、全ての完成した薬剤製品に関わる規制である。これは特に、錠剤及びカプセルのような固体経口剤形に当てはまる。典型的な規制基準はビタミンのような栄養補助食品に対しては厳密ではない場合があるが、ビタミンが別の薬剤製品とともにパッケージ化される場合、含量均一性の基準要件が全ての構成成分に対して厳密になる。
【０００３】
ビタミンを任意の薬剤処方に加えるときはいつでも、非常に少ない重量（典型的には、０．００１〜０．０５パーセント）存在する。それゆえ、相対標準偏差（ＲＳＤ）＜６％という含量均一性の基準規制を満たすことは大きな課題である。今日市場に出回っている混合ビタミン製品の大部分は、含量均一性の基準を有さなくても栄養標準のみを満たせばよい。現在市場に出回っている典型的なカルシウムとビタミンＤの栄養製品は、ＲＳＤ７〜１５％という、ビタミンＤの含量均一性を有する。ＦＤＡは、任意の薬剤製品又は別の薬剤製品とともにパッケージ化された栄養製品は、全ての薬剤規格を満たさなければならないことを承認している。炭酸カルシウム及びビタミンＤの製剤は、許容可能な含量均一性の観点で問題がある。
【０００４】
ビタミンＤを含む剤形については、先行技術で論じられてきた。先行技術の多くは、ビタミンＤ剤形の安定性に取り組んでいた。マキノ（Makino）らによる、米国特許第４，７２９，８９５号は、有機溶媒にわずかに可溶性である賦形剤を含む内層の回りに、ビタミンＤ3及び有機溶媒に容易に可溶性である賦形剤を含む外層を形成することにより調製されたビタミンＤ3の固体医薬品を教示している。マキノ（Makino）は、このようなビタミンＤ3の固体医薬品の安定性が著しく改善されたことを教示している。
【０００５】
米国特許第５，３２８，９０３号（イシイ（Ishii）ら）は、ビタミンＤが組成物中に均一に分布したビタミンＤの固体薬剤剤形のための組成物を教示している。組成物は、マンニトール及び／若しくは糖を含む賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロースを含む崩壊剤；並びに／又はポリビニルピロリドン及び／若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む結合剤を含む。
【０００６】
国際公開第９２／０９２７１号（ウォツニー（Wozny）ら）は、有意に安定化したビタミンＤ3を含有する固体医薬品を教示している。組成物は、活性ビタミンＤ3に付着したヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有機溶媒に容易に可溶性であるポリマーを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，７２９，８９５号
【特許文献２】米国特許第５，３２８，９０３号
【特許文献３】国際公開第９２／０９２７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明者らは、処方、原材料の規格及びプロセスを改良することにより、含量均一性を改善し、薬剤の規格を満たすことができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、標準的な公定書（すなわち、米国薬局方（ＵＳＰ））の含量均一性試験により測定したとき、含量均一性に関する薬剤規格を満たすビタミンＤの改善された製剤を目的とする。第２の効果は、含量均一性をより厳しくすることにより、貯蔵寿命を増加させる及び／及び過剰供給（overage）を減少させることができる、安定性試験における変動を低減することである。
【００１０】
本発明の１つの態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；少なくとも約１．４、好ましくは少なくとも約１．５のビタミンＤ構成成分に対する寸法比を有する第２の栄養又は薬剤活性成分（「第２構成成分」）を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を４等分し、第２構成成分を各部に添加して、第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、ビタミンＤ含有錠剤を製造する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、第２構成成分：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分け工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、１６クオートのＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。第１混合物を４等分し第２構成成分を添加する工程は、２．０ｋｇの第２構成成分を添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％内の中央粒径を有する第２構成成分及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。中央粒径は、より好ましくは互いの±２５％内である。中央粒径は、最も好ましくは互いの±１５％内である。好ましい実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒が１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒が９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１１】
本発明の別の態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤を製造する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分けの工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、１５リットル（１６クオート）のＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。第１混合物を４等分し、炭酸カルシウムを添加する工程は、約２．０ｋｇの炭酸カルシウムを添加する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。中央粒径は、より好ましくは互いの±２５％以内である。中央粒径は、最も好ましくは互いの±１５％以内である。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１２】
本発明の別の態様では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤を製造する方法が存在する。好ましい実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、コミル（Comil）でブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程は、約８分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程は、約５０分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含む、プレミックスを形成する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウムの２つの層を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。
【００１３】
本発明の別の態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物を錠剤に圧縮成形する工程と；を含むプロセスにより生産される炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分け工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物を４等分し、炭酸カルシウムを添加する工程は、約２．０ｋｇの炭酸カルシウムを添加する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。より好ましくは、中央粒径は互いの±２５％以内である。最も好ましくは、中央粒径は互いの±１５％以内である。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１４】
本発明の別の態様では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含むプロセスにより生産される炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤が存在する。好ましい実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、コミル（Comil）でブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程は、約８分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程は、約５０分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含む、プレミックスを形成する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウムの２つの層を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。
【００１５】
上記は以下の発明の詳細な説明の理解を助けるために本発明の特徴及び技術的利点を幾分概略的に述べたものである。特許請求の範囲の主題をなす本発明の更なる特徴及び利点を以下に述べる。開示される概念及び特定の実施形態は、本発明と同様の目的を実施する上で他の構成を改変又は設計するための基礎として直ちに利用することが可能である点は当業者には認識されるはずである。こうした同等の構成は添付の特許請求の範囲に記載される発明の趣旨及び範囲から逸脱しないものであることも当業者によれば認識されるはずである。発明に特有であると考えられる、発明の構成及び実施方法の双方における新規な特徴は、添付図面と併せて考えることで更なる目的及び利点とともに以下の説明文からより深く理解されるであろう。ただし、各図面はあくまで例示及び説明を目的としたものであって本発明の範囲を規定することを目的としたものではない点は明確に理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明をより完全に理解するため、添付図面とともに以下の説明文を参照する。
【図１】炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤用の標準的プロセス（試行１）のブロックフローチャート。
【図２】標準的プロセス用の炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性を示す。
【図３】改良したプロセスのブロックフローチャート。
【図４】改良したプロセス用の炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性を示す。
【図５】ブレンド時間の関数として、標準的及び改良したプロセスの回収率（コンポジットアッセイ）。
【図６】ブレンド時間の関数として、標準的及び改良したプロセスの含量均一性。
【図７】改良したプロセスの大規模プロセスのブロックフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又はそれ以上を意味する。特に断らない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含むものとする。
【００１８】
理論的に最善の含量均一性は、精査の尺度（この場合錠剤）あたりの、粒子の数に基づいて算出することができる。一般に、頑健な（robust）薬剤錠剤は、尺度の単位あたり１０，０００個を超える粒子を有し、実際の含量均一性のＲＳＤは１〜２％になる。標準的なビタミン錠剤製剤は、尺度の単位あたり１５０〜２００個のビタミン顆粒を有し、理論的に最善のＲＳＤは５〜７％になる。実際には、ビタミン錠剤の含量均一性は、７〜１５％のＲＳＤを有する。グラムあたりのビタミン粒子の数を増加させるものは全て、含量均一性のＲＳＤを改善する（例えば、ビタミンプレミックスから大きなビタミン粒子を選別して除く、ビタミンプレミックスの効力を低下させる、錠剤あたりのビタミン定量値（assay）を増加させる（例えば４００ＩＵから８００ＩＵ））。
【００１９】
ビタミンをラクトース、マルトデキストリン等のような担体と湿式又は乾燥粒状化し、次いで顆粒を粉砕する場合、ビタミン粒子の数を増加させ、理論的な含量均一性のＲＳＤを改善することができる。プレミックス１グラムあたりに、より多くの粒子が存在するように、ビタミンプレミックスを粉砕する場合、含量均一性のＲＳＤが低下し得ることも見出されている。更に、低強度（ＩＵ／グラム）のビタミンプレミックスでは、グラムあたりの粒子数が増加し、含量均一性のＲＳＤが低下する。
【００２０】
理論計算により、混合プロセスが完璧であり、その上粉末が混合された後の分離がないことが推測される。ビタミンプレミックスが混合を阻害する静電気を有することが見出されている。二酸化ケイ素を添加することにより、静電気を低減し、完全な混合を促進する。更に、第２構成成分とビタミンプレミックス粉末の粒径分布（ＰＳＤ）を一致させることにより、粉末ブレンドの分離の可能性を最低限に抑えることができる。
【００２１】
ビタミンＤ３は任意のビタミンＤ３源であってもよいが、本明細書の実施例で用いられるとき、１００ＩＵ／ｍｇ又は５０ＩＵ／ｍｇの効力を有するビーズレット（beadlet）としてＢＡＳＦにより供給されている。炭酸カルシウム／ビタミンＤの小規模製造のための標準的プロセス（試行１）を、図１のフローチャートに示す。２１．１ｇのビタミンＤ及び１．０ｋｇの炭酸カルシウムを混合し、ＵＳ２０メッシュを通して篩い分けする。得られる混合物を１６クオートのＶブレンダーに導入し、２分間ブレンドする。次いで、ブレンドした混合物を４等分し、各部を２．０ｋｇの炭酸カルシウムと混合する。それらの部を組み合わせ、Ｖブレンダーに導入する。ブレンド時間を変動させ、結果を本明細書に報告する。５種のブレンド時間：１５、２０、２５及び３０分間で錠剤の均一性を評価する。得られたブレンドを圧縮及びコーティングすることにより錠剤を製造する。
【００２２】
本明細書の薬剤剤形の第２構成成分は、ビタミンＤ３の粒径に対する粒径比が少なくとも１．４、好ましくは少なくとも１．５である、栄養成分及び／又は薬剤活性成分であってもよい。このような構成成分としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はクエン酸マレイン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びクエン酸マレイン酸カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない第２構成成分顆粒、並びにビタミンＤについて、粒径分析を実施する。１００ｇのサンプルをロータップ（ro-tap）装置で試験する。材料を、４０、７０、８０、１００、１２０、１４０及び２００ＵＳメッシュ篩いを通して、篩い分けする。データを表形式で以下に提供し、図２にグラフで提供する。粒径分布の測定値は、粉末サンプルの平均粒径である。粒径分布の別の好ましい測定値は、Ｄ50と表記される中央粒径である。粒径分布の別の好ましい測定値は、粒径分布の最小１６％（Ｄ16）及び２０％（Ｄ20）の寸法である。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
炭酸カルシウムのＤ50（３０６マイクロメートル）とビタミンＤのＤ50（１９９マイクロメートル）との比は、１．５４である。ブレンド均一性研究を、ビタミンＤの２０％過剰供給及び１５、２０、２５及び３０分間のブレンド時間で製造した錠剤で実施した。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
*結果を検証するために実施した重複分析
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
この標準的手順に従うと、ビタミンＤの回収率が低下する場合があり、ビタミンＤが、製造で用いられ得るプラスチック袋のようなプラスチック材料に対する親和性を有するとき変動性が高い場合がある。改良した製造プロセス（試行２）を用いて、回収率及びビタミンＤ／炭酸カルシウム錠剤の含量均一性を改善する。炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の小規模製造のための改良したプロセスを、図３のフローチャートに示す。改良したプロセスでは、ビタミンＤ（２５．１ｇ）及び二酸化ケイ素（８．８ｇ）のプレミックスを製造し、これを１．０ｋｇの炭酸カルシウム顆粒に添加した。ビタミンＤ錠剤の製造プロセスで接触する表面と、ビタミンＤとの静電相互作用を最低限に抑える又はなくすために、二酸化ケイ素を添加する。次いで、混合物を混合し、ＵＳメッシュを通して篩い分けする。得られた混合物を、１５リットル（１６クオート）のＶブレンダーに導入し、２分間ブレンドする。ブレンドした混合物を、次いで４等分し、各部を２．０ｋｇの炭酸カルシウムと混合する。その部分を組み合わせ、Ｖブレンダーに導入する。ブレンド時間を変更し、結果を本明細書に報告する。２０％過剰供給のビタミンＤ及び同じブレンド時間：１５、２０、２５及び３０分間で錠剤の均一性を評価する。得られたブレンドを圧縮及びコーティングすることにより錠剤を製造する。
【００３２】
良好な含量均一性を実現するために、Ｄ50値の一致は、好ましくは約±４０％、より好ましくは約±２５％、最も好ましくは約±１５％である。例えば炭酸カルシウム等の構成成分の１種が、２００マイクロメートルのＤ50を有する場合、ビタミンＤ成分は、１２０〜２８０マイクロメートル、より好ましくは１５０〜２５０マイクロメートル、最も好ましくは１７０〜２３０マイクロメートルのＤ50を有するべきである。
【００３３】
炭酸カルシウムの粒径特性は、適切に粉砕及び篩い分けすることによりビタミンＤの粒径特性に更に厳密に一致させるために改良される。粒径データを以下に提供し、炭酸カルシウム及びビタミンＤについて図４でグラフ形式で提供する。
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
改良したプロセスでは、ビタミンＤの粒径分布により厳密に一致する粒径分布にするような方法で、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けする。これは、図２（試行１）と図４（試行２）を比較するとき、見ることができる。炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性は、改良したプロセスでは互いにより厳密に一致する。炭酸カルシウムのＤ50（２５４マイクロメートル）及びビタミンＤとＤ50（１９３マイクロメートル）との比は、ここでは１．３２である。
【００３７】
改良したプロセスの回収率の改善は図５に見ることができ、これは試行１及び試行２の両方について、ラベルの主張（％）に対する回収率と１５、２０、２５及び３０分のブレンド時間をグラフで表したものである。結果は目標を下回り続けているが、標準的プロセスに見られるより一定であり、かつ目標に近づいている。
【００３８】
同様の改善が含量均一性についても観察される。図６は、標準的プロセス（試行１）と比較した、１５、２０、２５及び３０分のブレンド時間について、ブレンド時間の関数として、改良したプロセス（試行２）で得た含量均一性での向上を示したものである。対応するデータを以下の表１０に示す。
【００３９】
【表９】
【００４０】
炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の大規模製造方法は、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を１．７立方メートル（６０立法フィート）のＶブレンダーで篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウム顆粒の別の層が存在するように、炭酸カルシウム顆粒を前記プレミックスに添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を、Ｖブレンダーで篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；により開発される。第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。篩い分けの工程は、コミル（Comil）を通して篩い分けすることを含む。１．７立方メートル（６０立法フィート）のＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約８分間ブレンドすることを含む。炭酸カルシウム顆粒を第１混合物に添加する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウム顆粒の２つの層を添加することを含んでもよい。このプロセスのフローチャートを図７に示す。
【００４１】
大規模方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けする工程を更に使用して、所望の粒径特徴を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する。炭酸カルシウムの粉砕及び篩い分けは、分布に小さな粒径の尾（tail）を残す。換言すれば、それは、より小さな粒径に向かって分布を広げる数種の微粉を生成する。これは、粒径の下端での、炭酸カルシウムの実際の粒径分布の観点で最もよく記載されている。
【００４２】
表１０のデータは、セグメントごとの粒径分布を報告する。本発明の試行例に対する比較試行例を強調する。それは、粉砕によりそのセグメントの粒径を低下させる場合、下端（例えば、Ｄ16及びＤ20）に見ることができる。よって例えば、比較試行例では２０％の粒子が１４９マイクロメートル未満の粒径を有するが、一方本発明の試行ではＤ20は９２〜１０６マイクロメートルである。好ましい炭酸カルシウム顆粒は、微粉の特徴的生成物を有するものである、又は、より小さな粒子を増加させる。好ましくは、炭酸カルシウムは、１１０マイクロメートル未満のＤ20値及び／又は９５マイクロメートル未満のＤ16値を有する。
【００４３】
【表１０】
【００４４】
得られたブレンドの含量均一性を評価し、結果を表１１に示す。
【００４５】
【表１１】
【００４６】
１）処方への二酸化ケイ素の添加と、２）ビタミンＤ顆粒及び炭酸カルシウム顆粒の粒子特性の一致との組み合わせにより、錠剤中のビタミンＤの回収率及び含量均一性が改善すると推測される。コンポジットアッセイ及び投与量均一性が非限定的に挙げられる、全ての薬剤規格が満たさなければならない、ビタミンのような栄養製品として、薬剤製品と一緒にパッケージ化する際に、これは品質及び規制の両方の観点から重要である。
【００４７】
以上、本発明及びその利点を詳細に述べたが、添付の特許請求の範囲によって規定される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換及び改良を行うことが可能であることは理解されなければならない。更に、本願の範囲は明細書に述べられるプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されるものではない。当業者であれば本発明の開示から直ちに認識されるように、既存の、又は将来開発されるであろう、本明細書中に述べた対応する実施形態と実質上同等の機能を行うか、又は実質上同等の結果を実現する、プロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程は、本発明に基づいて利用することが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲は、その範囲内にこうしたプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程を含むものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された含量均一性を有するビタミンＤの新規剤形を目的とする。改善点は、処方、原材料の規格及び製造プロセスの改良を通じて実現される。
【背景技術】
【０００２】
含量均一性は、全ての完成した薬剤製品に関わる規制である。これは特に、錠剤及びカプセルのような固体経口剤形に当てはまる。典型的な規制基準はビタミンのような栄養補助食品に対しては厳密ではない場合があるが、ビタミンが別の薬剤製品とともにパッケージ化される場合、含量均一性の基準要件が全ての構成成分に対して厳密になる。
【０００３】
ビタミンを任意の薬剤処方に加えるときはいつでも、非常に少ない重量（典型的には、０．００１〜０．０５パーセント）存在する。それゆえ、相対標準偏差（ＲＳＤ）＜６％という含量均一性の基準規制を満たすことは大きな課題である。今日市場に出回っている混合ビタミン製品の大部分は、含量均一性の基準を有さなくても栄養標準のみを満たせばよい。現在市場に出回っている典型的なカルシウムとビタミンＤの栄養製品は、ＲＳＤ７〜１５％という、ビタミンＤの含量均一性を有する。ＦＤＡは、任意の薬剤製品又は別の薬剤製品とともにパッケージ化された栄養製品は、全ての薬剤規格を満たさなければならないことを承認している。炭酸カルシウム及びビタミンＤの製剤は、許容可能な含量均一性の観点で問題がある。
【０００４】
ビタミンＤを含む剤形については、先行技術で論じられてきた。先行技術の多くは、ビタミンＤ剤形の安定性に取り組んでいた。マキノ（Makino）らによる、米国特許第４，７２９，８９５号は、有機溶媒にわずかに可溶性である賦形剤を含む内層の回りに、ビタミンＤ3及び有機溶媒に容易に可溶性である賦形剤を含む外層を形成することにより調製されたビタミンＤ3の固体医薬品を教示している。マキノ（Makino）は、このようなビタミンＤ3の固体医薬品の安定性が著しく改善されたことを教示している。
【０００５】
米国特許第５，３２８，９０３号（イシイ（Ishii）ら）は、ビタミンＤが組成物中に均一に分布したビタミンＤの固体薬剤剤形のための組成物を教示している。組成物は、マンニトール及び／若しくは糖を含む賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロースを含む崩壊剤；並びに／又はポリビニルピロリドン及び／若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む結合剤を含む。
【０００６】
国際公開第９２／０９２７１号（ウォツニー（Wozny）ら）は、有意に安定化したビタミンＤ3を含有する固体医薬品を教示している。組成物は、活性ビタミンＤ3に付着したヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有機溶媒に容易に可溶性であるポリマーを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，７２９，８９５号
【特許文献２】米国特許第５，３２８，９０３号
【特許文献３】国際公開第９２／０９２７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明者らは、処方、原材料の規格及びプロセスを改良することにより、含量均一性を改善し、薬剤の規格を満たすことができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、標準的な公定書（すなわち、米国薬局方（ＵＳＰ））の含量均一性試験により測定したとき、含量均一性に関する薬剤規格を満たすビタミンＤの改善された製剤を目的とする。第２の効果は、含量均一性をより厳しくすることにより、貯蔵寿命を増加させる及び／及び過剰供給（overage）を減少させることができる、安定性試験における変動を低減することである。
【００１０】
本発明の１つの態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；少なくとも約１．４、好ましくは少なくとも約１．５のビタミンＤ構成成分に対する寸法比を有する第２の栄養又は薬剤活性成分（「第２構成成分」）を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を４等分し、第２構成成分を各部に添加して、第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／第２構成成分顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、ビタミンＤ含有錠剤を製造する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、第２構成成分：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分け工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、１６クオートのＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。第１混合物を４等分し第２構成成分を添加する工程は、２．０ｋｇの第２構成成分を添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％内の中央粒径を有する第２構成成分及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。中央粒径は、より好ましくは互いの±２５％内である。中央粒径は、最も好ましくは互いの±１５％内である。好ましい実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒が１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、第２構成成分顆粒が９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１１】
本発明の別の態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤を製造する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分けの工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、１５リットル（１６クオート）のＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。第１混合物を４等分し、炭酸カルシウムを添加する工程は、約２．０ｋｇの炭酸カルシウムを添加する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。中央粒径は、より好ましくは互いの±２５％以内である。中央粒径は、最も好ましくは互いの±１５％以内である。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１２】
本発明の別の態様では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤を製造する方法が存在する。好ましい実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、コミル（Comil）でブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程は、約８分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程は、約５０分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含む、プレミックスを形成する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウムの２つの層を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。
【００１３】
本発明の別の態様では、ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒を該プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダー内でブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物を錠剤に圧縮成形する工程と；を含むプロセスにより生産される炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤が存在する。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ及び二酸化ケイ素のプレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約２５：９である。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１０００：２５：９である。いくつかの実施形態では、混合及び篩い分け工程は、ＵＳ２０メッシュの篩いを通して篩い分けすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約２分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物を４等分し、炭酸カルシウムを添加する工程は、約２．０ｋｇの炭酸カルシウムを添加する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に含む。より好ましくは、中央粒径は互いの±２５％以内である。最も好ましくは、中央粒径は互いの±１５％以内である。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、１１０マイクロメートル未満のＤ20値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。好ましい実施形態では、方法は、炭酸カルシウム顆粒を、９５マイクロメートル未満のＤ16値を有するように粉砕及び篩い分けする工程を更に含む。
【００１４】
本発明の別の態様では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含むプロセスにより生産される炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤が存在する。好ましい実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、コミル（Comil）でブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程と、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程の一方又は両方は、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、プレミックスの篩い分け及びブレンド工程は、約８分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、Ｖブレンダーでブレンドすることを含む、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の篩い分け及びブレンド工程は、約５０分間ブレンドすることを含む。いくつかの実施形態では、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含む、プレミックスを形成する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウムの２つの層を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。
【００１５】
上記は以下の発明の詳細な説明の理解を助けるために本発明の特徴及び技術的利点を幾分概略的に述べたものである。特許請求の範囲の主題をなす本発明の更なる特徴及び利点を以下に述べる。開示される概念及び特定の実施形態は、本発明と同様の目的を実施する上で他の構成を改変又は設計するための基礎として直ちに利用することが可能である点は当業者には認識されるはずである。こうした同等の構成は添付の特許請求の範囲に記載される発明の趣旨及び範囲から逸脱しないものであることも当業者によれば認識されるはずである。発明に特有であると考えられる、発明の構成及び実施方法の双方における新規な特徴は、添付図面と併せて考えることで更なる目的及び利点とともに以下の説明文からより深く理解されるであろう。ただし、各図面はあくまで例示及び説明を目的としたものであって本発明の範囲を規定することを目的としたものではない点は明確に理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明をより完全に理解するため、添付図面とともに以下の説明文を参照する。
【図１】炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤用の標準的プロセス（試行１）のブロックフローチャート。
【図２】標準的プロセス用の炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性を示す。
【図３】改良したプロセスのブロックフローチャート。
【図４】改良したプロセス用の炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性を示す。
【図５】ブレンド時間の関数として、標準的及び改良したプロセスの回収率（コンポジットアッセイ）。
【図６】ブレンド時間の関数として、標準的及び改良したプロセスの含量均一性。
【図７】改良したプロセスの大規模プロセスのブロックフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又はそれ以上を意味する。特に断らない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含むものとする。
【００１８】
理論的に最善の含量均一性は、精査の尺度（この場合錠剤）あたりの、粒子の数に基づいて算出することができる。一般に、頑健な（robust）薬剤錠剤は、尺度の単位あたり１０，０００個を超える粒子を有し、実際の含量均一性のＲＳＤは１〜２％になる。標準的なビタミン錠剤製剤は、尺度の単位あたり１５０〜２００個のビタミン顆粒を有し、理論的に最善のＲＳＤは５〜７％になる。実際には、ビタミン錠剤の含量均一性は、７〜１５％のＲＳＤを有する。グラムあたりのビタミン粒子の数を増加させるものは全て、含量均一性のＲＳＤを改善する（例えば、ビタミンプレミックスから大きなビタミン粒子を選別して除く、ビタミンプレミックスの効力を低下させる、錠剤あたりのビタミン定量値（assay）を増加させる（例えば４００ＩＵから８００ＩＵ））。
【００１９】
ビタミンをラクトース、マルトデキストリン等のような担体と湿式又は乾燥粒状化し、次いで顆粒を粉砕する場合、ビタミン粒子の数を増加させ、理論的な含量均一性のＲＳＤを改善することができる。プレミックス１グラムあたりに、より多くの粒子が存在するように、ビタミンプレミックスを粉砕する場合、含量均一性のＲＳＤが低下し得ることも見出されている。更に、低強度（ＩＵ／グラム）のビタミンプレミックスでは、グラムあたりの粒子数が増加し、含量均一性のＲＳＤが低下する。
【００２０】
理論計算により、混合プロセスが完璧であり、その上粉末が混合された後の分離がないことが推測される。ビタミンプレミックスが混合を阻害する静電気を有することが見出されている。二酸化ケイ素を添加することにより、静電気を低減し、完全な混合を促進する。更に、第２構成成分とビタミンプレミックス粉末の粒径分布（ＰＳＤ）を一致させることにより、粉末ブレンドの分離の可能性を最低限に抑えることができる。
【００２１】
ビタミンＤ３は任意のビタミンＤ３源であってもよいが、本明細書の実施例で用いられるとき、１００ＩＵ／ｍｇ又は５０ＩＵ／ｍｇの効力を有するビーズレット（beadlet）としてＢＡＳＦにより供給されている。炭酸カルシウム／ビタミンＤの小規模製造のための標準的プロセス（試行１）を、図１のフローチャートに示す。２１．１ｇのビタミンＤ及び１．０ｋｇの炭酸カルシウムを混合し、ＵＳ２０メッシュを通して篩い分けする。得られる混合物を１６クオートのＶブレンダーに導入し、２分間ブレンドする。次いで、ブレンドした混合物を４等分し、各部を２．０ｋｇの炭酸カルシウムと混合する。それらの部を組み合わせ、Ｖブレンダーに導入する。ブレンド時間を変動させ、結果を本明細書に報告する。５種のブレンド時間：１５、２０、２５及び３０分間で錠剤の均一性を評価する。得られたブレンドを圧縮及びコーティングすることにより錠剤を製造する。
【００２２】
本明細書の薬剤剤形の第２構成成分は、ビタミンＤ３の粒径に対する粒径比が少なくとも１．４、好ましくは少なくとも１．５である、栄養成分及び／又は薬剤活性成分であってもよい。このような構成成分としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はクエン酸マレイン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及びクエン酸マレイン酸カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない第２構成成分顆粒、並びにビタミンＤについて、粒径分析を実施する。１００ｇのサンプルをロータップ（ro-tap）装置で試験する。材料を、４０、７０、８０、１００、１２０、１４０及び２００ＵＳメッシュ篩いを通して、篩い分けする。データを表形式で以下に提供し、図２にグラフで提供する。粒径分布の測定値は、粉末サンプルの平均粒径である。粒径分布の別の好ましい測定値は、Ｄ50と表記される中央粒径である。粒径分布の別の好ましい測定値は、粒径分布の最小１６％（Ｄ16）及び２０％（Ｄ20）の寸法である。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
炭酸カルシウムのＤ50（３０６マイクロメートル）とビタミンＤのＤ50（１９９マイクロメートル）との比は、１．５４である。ブレンド均一性研究を、ビタミンＤの２０％過剰供給及び１５、２０、２５及び３０分間のブレンド時間で製造した錠剤で実施した。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
*結果を検証するために実施した重複分析
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
この標準的手順に従うと、ビタミンＤの回収率が低下する場合があり、ビタミンＤが、製造で用いられ得るプラスチック袋のようなプラスチック材料に対する親和性を有するとき変動性が高い場合がある。改良した製造プロセス（試行２）を用いて、回収率及びビタミンＤ／炭酸カルシウム錠剤の含量均一性を改善する。炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の小規模製造のための改良したプロセスを、図３のフローチャートに示す。改良したプロセスでは、ビタミンＤ（２５．１ｇ）及び二酸化ケイ素（８．８ｇ）のプレミックスを製造し、これを１．０ｋｇの炭酸カルシウム顆粒に添加した。ビタミンＤ錠剤の製造プロセスで接触する表面と、ビタミンＤとの静電相互作用を最低限に抑える又はなくすために、二酸化ケイ素を添加する。次いで、混合物を混合し、ＵＳメッシュを通して篩い分けする。得られた混合物を、１５リットル（１６クオート）のＶブレンダーに導入し、２分間ブレンドする。ブレンドした混合物を、次いで４等分し、各部を２．０ｋｇの炭酸カルシウムと混合する。その部分を組み合わせ、Ｖブレンダーに導入する。ブレンド時間を変更し、結果を本明細書に報告する。２０％過剰供給のビタミンＤ及び同じブレンド時間：１５、２０、２５及び３０分間で錠剤の均一性を評価する。得られたブレンドを圧縮及びコーティングすることにより錠剤を製造する。
【００３２】
良好な含量均一性を実現するために、Ｄ50値の一致は、好ましくは約±４０％、より好ましくは約±２５％、最も好ましくは約±１５％である。例えば炭酸カルシウム等の構成成分の１種が、２００マイクロメートルのＤ50を有する場合、ビタミンＤ成分は、１２０〜２８０マイクロメートル、より好ましくは１５０〜２５０マイクロメートル、最も好ましくは１７０〜２３０マイクロメートルのＤ50を有するべきである。
【００３３】
炭酸カルシウムの粒径特性は、適切に粉砕及び篩い分けすることによりビタミンＤの粒径特性に更に厳密に一致させるために改良される。粒径データを以下に提供し、炭酸カルシウム及びビタミンＤについて図４でグラフ形式で提供する。
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
改良したプロセスでは、ビタミンＤの粒径分布により厳密に一致する粒径分布にするような方法で、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けする。これは、図２（試行１）と図４（試行２）を比較するとき、見ることができる。炭酸カルシウム及びビタミンＤの粒径特性は、改良したプロセスでは互いにより厳密に一致する。炭酸カルシウムのＤ50（２５４マイクロメートル）及びビタミンＤとＤ50（１９３マイクロメートル）との比は、ここでは１．３２である。
【００３７】
改良したプロセスの回収率の改善は図５に見ることができ、これは試行１及び試行２の両方について、ラベルの主張（％）に対する回収率と１５、２０、２５及び３０分のブレンド時間をグラフで表したものである。結果は目標を下回り続けているが、標準的プロセスに見られるより一定であり、かつ目標に近づいている。
【００３８】
同様の改善が含量均一性についても観察される。図６は、標準的プロセス（試行１）と比較した、１５、２０、２５及び３０分のブレンド時間について、ブレンド時間の関数として、改良したプロセス（試行２）で得た含量均一性での向上を示したものである。対応するデータを以下の表１０に示す。
【００３９】
【表９】
【００４０】
炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の大規模製造方法は、炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を１．７立方メートル（６０立法フィート）のＶブレンダーで篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；炭酸カルシウム顆粒の層、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウム顆粒の別の層が存在するように、炭酸カルシウム顆粒を前記プレミックスに添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を、Ｖブレンダーで篩い分け及びブレンドする工程と；第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；により開発される。第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比は約１６００：２０：７である。篩い分けの工程は、コミル（Comil）を通して篩い分けすることを含む。１．７立方メートル（６０立法フィート）のＶブレンダー内で第１混合物をブレンドする工程は、約８分間ブレンドすることを含む。炭酸カルシウム顆粒を第１混合物に添加する工程は、それぞれ約５００ｋｇの炭酸カルシウム顆粒の２つの層を添加することを含んでもよい。このプロセスのフローチャートを図７に示す。
【００４１】
大規模方法は、炭酸カルシウム顆粒を粉砕及び篩い分けする工程を更に使用して、所望の粒径特徴を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する。炭酸カルシウムの粉砕及び篩い分けは、分布に小さな粒径の尾（tail）を残す。換言すれば、それは、より小さな粒径に向かって分布を広げる数種の微粉を生成する。これは、粒径の下端での、炭酸カルシウムの実際の粒径分布の観点で最もよく記載されている。
【００４２】
表１０のデータは、セグメントごとの粒径分布を報告する。本発明の試行例に対する比較試行例を強調する。それは、粉砕によりそのセグメントの粒径を低下させる場合、下端（例えば、Ｄ16及びＤ20）に見ることができる。よって例えば、比較試行例では２０％の粒子が１４９マイクロメートル未満の粒径を有するが、一方本発明の試行ではＤ20は９２〜１０６マイクロメートルである。好ましい炭酸カルシウム顆粒は、微粉の特徴的生成物を有するものである、又は、より小さな粒子を増加させる。好ましくは、炭酸カルシウムは、１１０マイクロメートル未満のＤ20値及び／又は９５マイクロメートル未満のＤ16値を有する。
【００４３】
【表１０】
【００４４】
得られたブレンドの含量均一性を評価し、結果を表１１に示す。
【００４５】
【表１１】
【００４６】
１）処方への二酸化ケイ素の添加と、２）ビタミンＤ顆粒及び炭酸カルシウム顆粒の粒子特性の一致との組み合わせにより、錠剤中のビタミンＤの回収率及び含量均一性が改善すると推測される。コンポジットアッセイ及び投与量均一性が非限定的に挙げられる、全ての薬剤規格が満たさなければならない、ビタミンのような栄養製品として、薬剤製品と一緒にパッケージ化する際に、これは品質及び規制の両方の観点から重要である。
【００４７】
以上、本発明及びその利点を詳細に述べたが、添付の特許請求の範囲によって規定される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換及び改良を行うことが可能であることは理解されなければならない。更に、本願の範囲は明細書に述べられるプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されるものではない。当業者であれば本発明の開示から直ちに認識されるように、既存の、又は将来開発されるであろう、本明細書中に述べた対応する実施形態と実質上同等の機能を行うか、又は実質上同等の結果を実現する、プロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程は、本発明に基づいて利用することが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲は、その範囲内にこうしたプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程を含むものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；
炭酸カルシウム顆粒を前記プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダーでブレンドする工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダーでブレンドする工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を特徴とする、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の製造方法。
【請求項２】
ビタミンＤ及び二酸化ケイ素の前記プレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比が２５：９である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合及び篩い分けする工程が、ＵＳ２０メッシュ篩を通して篩い分けすることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記炭酸カルシウム顆粒及び前記ビタミンＤ顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法により生産される、炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤。
【請求項６】
炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；前記プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
炭酸カルシウム顆粒の層、前記第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の製造方法。
【請求項７】
前記第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比が１６００：２０：７である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の方法により生産される、炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤。
【請求項１】
ビタミンＤ顆粒及び二酸化ケイ素の混合物を含むプレミックスを形成する工程と；
炭酸カルシウム顆粒を前記プレミックスに添加して、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を混合及び篩い分けする工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダーでブレンドする工程と；
前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を４等分し、炭酸カルシウムを各部に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物をＶブレンダーでブレンドする工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を特徴とする、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の製造方法。
【請求項２】
ビタミンＤ及び二酸化ケイ素の前記プレミックスの、ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比が２５：９である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合及び篩い分けする工程が、ＵＳ２０メッシュ篩を通して篩い分けすることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記炭酸カルシウム顆粒及び前記ビタミンＤ顆粒を粉砕及び篩い分けして、互いの±４０％以内の中央粒径を有する炭酸カルシウム及びビタミンＤ顆粒を生産する工程を更に特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法により生産される、炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤。
【請求項６】
炭酸カルシウムの層、ビタミンＤ／二酸化ケイ素の層、及び炭酸カルシウムの別の層を含むプレミックスを形成する工程と；前記プレミックスを篩い分け及びブレンドして、第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；
炭酸カルシウム顆粒の層、前記第１顆粒混合物の層、及び炭酸カルシウムの別の層が存在するように、炭酸カルシウムを前記第１ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物に添加して、第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を形成する工程と；前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を篩い分け及びブレンドする工程と；
前記第２ビタミンＤ／炭酸カルシウム顆粒混合物を含む組成物から錠剤を形成する工程と；を含む、炭酸カルシウム／ビタミンＤ錠剤の製造方法。
【請求項７】
前記第１混合物の、炭酸カルシウム：ビタミンＤ：二酸化ケイ素の質量比が１６００：２０：７である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の方法により生産される、炭酸カルシウム及びビタミンＤの薬剤錠剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５２５０５２（Ｐ２０１０−５２５０５２Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４９６１（Ｐ２０１０−５０４９６１）
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５１６１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３２６８２
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５１６１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３２６８２
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【Ｆターム（参考）】
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