ビナフトール誘導体及び光学分割または光学変換のためのその用途
【課題】アミノ酸またはアミノアルコールの光学分割、およびアミノ酸のＤ、Ｌ型との間の光学変換に有用な化合物の提供。
【解決手段】下記化学式（１）のビナフトール誘導体。
ラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸またはアミノアルコールを得る方法、及びアミノ酸のＤ型とＬ型との間を化学変換させる。
【解決手段】下記化学式（１）のビナフトール誘導体。
ラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸またはアミノアルコールを得る方法、及びアミノ酸のＤ型とＬ型との間を化学変換させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸またはアミノアルコールの光学分割(optical resolution)に有用な、且つアミノ酸のＤ型とＬ型との間の光学変換(optical transformation)に有用な下記化学式（１）のビナフトール誘導体及び前記誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、前記誘導体を用いてラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸または光学的に純粋なアミノアルコールを得る方法、及び前記誘導体を用いてアミノ酸のＤ型とＬ型との間を光学変換させる方法に関する。
【０００３】
［化学式（１）］
【背景技術】
【０００４】
光学的に純粋なアミノアルコールは、非対称触媒(asymmetric catalyst)のリガンドとして使用されるか、それとも各種生理活性物質の合成に必要なビルディングブロック(building block)として使用されるので、産業的に非常に重要な化合物である。
【０００５】
前記光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法として、特許文献１には、光学的に純粋なアミノ酸から合成する方法が開示されている。ところが、Ｄ型アミノ酸は、自然から得られず産業的に合成しなければならないので製造コストが高くなる。このため、それに相応するアミノアルコールの合成単価も高くならざるを得ない。また、この方法は、制限されたアミノアルコールの製造にのみ適用されるという欠点がある。
【０００６】
Ｆａｖｒｅｔｔｏ等（非特許文献１参照）は、光学的に純粋なアミノアルコールをキラルエポキシドから合成する方法を開示したが、この方法も、高価のキラルエポキシドを使用しなければならず、収率、位置選択性(regioselectivity)、立体特異性(stereospecificity)などに問題があって産業的に適用するには限界がある。
【０００７】
したがって、ラセミアミノアルコールを合成した後、光学的に純粋なアミノアルコールに分離する方法が、光学的に純粋なアミノアルコールを得るために有用な方法となる。本発明では、最初に、イミン結合を用いてキラルアミノアルコールのキラル性を認識し、光学的に純粋なアミノアルコールに分離しようとした。
【０００８】
イミン結合とは、アルデヒドとアミンとの間に形成される共有結合であって、非共有結合よりは結合力が強いが、一般共有結合と比較しては結合力が弱いため、結合形成が可逆的であるという特性を持っている。よって、イミン結合形成によってキラルアミンを認識する場合、強い共有結合は、キラルアミノアルコールの分離に有利な性質になり、イミン結合の可逆的な結合特性は、イミン結合によって認識され分離されたアミノアルコールを分離して精製するために非常に有利な性質になる。ところが、イミン結合によってキラルアミノアルコールを分離する研究は、その成果が未だに殆どないのが実情である。
【０００９】
一方、非特許文献２には、下記化学式（２）の化合物を用いたアミノ酸またはアミノアルコールのキラル性認識研究が開示されている。これらの化合物は、アミノ酸とイミンをよく作り、このようなイミンは、アミノ酸がＤ型の場合とアミノ酸がＬ型の場合において相異なるＮＭＲスペクトルを示した。
【００１０】
［化学式（２）］
【００１１】
ところが、前記化学式（２）の化合物は、アミノ酸のＤ型とＬ型をＮＭＲで区別するには有用であるが、前記化合物とＤ型またはＬ型アミノ酸とが結合して生成された２つのイミン化合物は、その安定性の差異が大きくないため、イミンの形成比率の差が１．２：１に過ぎなかった。したがって、これらの化合物は、ＮＭＲキラルシフト剤(chiral shift reagent)としては活用が可能であるが、ラセミアミノ酸或いはラセミアミノアルコールをＤ型とＬ型に分離する用途としては使用できなかった。また、これらの化合物は、ナフタレン基とフェニル基とがエステル基で連結されているので、容易に加水分解されるという欠点がある。
【００１２】
一方、アミノ酸は、人体を構成する物質の一つであって、それの光学的に純粋な形態は、様々な用途として使用できる。ところが、Ｌ型は自然界から得られるが、これに対し、Ｄ型は、自然界から得られないため、その需要に比べて供給が円滑ではなく、よって純粋なＤ型アミノ酸を容易且つ低廉に得る方法に対する研究が続けられている。光学的に純粋なアミノ酸を得る方法は、多く開発されているが（非特許文献３〜非特許文献７参照）、Ｌ型アミノ酸をＤ型アミノ酸に直接光学変換させる方法は、未だ報告されたことがない。
【特許文献１】独国特許出願公開第４３４１６０５号明細書
【非特許文献１】Tetraheron Lett. 2002, 43, 2581
【非特許文献２】Org. Lett. 第６号第２５９１頁
【非特許文献３】Williams, R. M. In Synthesis of Optically Active α-Amino Acids; Baldwin, J. E., Ed.; Organic Chemistry Series; Pergamon Press: Oxford, 1989
【非特許文献４】Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Chem. Rev. 1992, 92, 889.Duthaler, R. O. Tetrahedron 1994, 50, 1539
【非特許文献５】Duthaler, R. O. Tetrahedron 1994, 50, 1539
【非特許文献６】Seebach, D.; Sting, A. R.; Hoffman, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708
【非特許文献７】Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そこで、本発明の目的は、環(ring)の間にエステル基を含めないため加水分解反応が起こらなくて安定でありながらも、Ｄ型とＬ型のアミノ酸またはアミノアルコールを効果的に光学分割することが可能な新規化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、Ｄ型アミノ酸とＬ型アミノ酸を相互変換させる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式（１）の化合物が提供される。
【００１５】
［化学式（１）］
【００１６】
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオン(好ましくはCl-)またはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリール(好ましくはCH3)である。
前記化合物は下記の異性体が存在する。
〔化学式（５）〕
【００１７】
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物を用いたラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸の光学分割方法が提供される。
【００１８】
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物を用いたＤ型アミノ酸からＬ型アミノ酸に、またはＬ型アミノ酸からＤ型アミノ酸に変換させる方法が提供される。
【００１９】
前記化学式（１）の化合物において、アルキル基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
【００２０】
本発明の好適な化合物は、下記表１の通りである。
【００２１】
【表１】
【発明の効果】
【００２２】
本発明のビナフトール誘導体は、イミン結合を用いたキラル性認識化合物であって、キラル性認識結果が従来の化合物と比較して非常に優れるうえ、一般的な全てのキラルアミノアルコールまたはアミノ酸に適用されるという利点を持っている。このような化合物は、その自体のみで或いはキラルカラムを作って、ラセミ化合物を光学的に純粋に分離することに使用できる。また、本化合物は、Ｌ−アミノ酸をＤ−アミノ酸に変換させる能力を持っている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、前記化合物の製造方法について説明する。
【００２４】
前記化学式（１）の化合物を合成する方法は、いずれでもよいが、一般に、合成が可能な（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒド((S)-2,2'-binaphthol-3-aldehyde)とアシルアミノベンジルハライド(acylaminobenzylhalide)系あるいはフェニルユリルベンジルハライド(phenyurylbenzylhalide)系化合物とを塩基の存在下で反応させて得ることができる（スキーム１）。また、前記で得られた化合物のヒドロキシ基を通常の方法を用いてアルコキシ基に転換することにより、本発明の別の化合物を得ることができる。
【００２５】
また、出発物質として、ビナフトールアルデヒドの代わりに、様々なビナフトールケトンを使用することができる。
〔スキーム１〕
【００２６】
【００２７】
前記スキーム１は、Ｓ−ビナフトールを例として説明したが、Ｒ−ビナフトールの反応も同一である。
【００２８】
前記反応は、通常の溶媒及び塩基の下で行われることができる。
【００２９】
反応のための溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide、ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran、ＴＨＦ)、ＣＨ2Ｃｌ2などがあり、好ましくはＤＭＦである。
【００３０】
塩基としては、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＨ、ＮａＯＨなどの有機または無機塩基を使用することができ、好ましくはＮＥｔ3またはＮａＨである。
【００３１】
また、前記反応は、０〜３０℃で行われ、好ましくは常温で行われる。
【００３２】
本発明の化合物は、ラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸の光学分割に有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、各種アミン基と反応してイミンを形成することが可能なアルデヒド基またはケトン基を持っている。また、本発明の化合物は、水素結合に利用できるアミド基を持っているので、 非特許文献２のＮＯ2基を持った化合物と比較してより強くアミノ酸のカルボキシレート基（−ＣＯ2-）或いはアミノアルコールのヒドロキシ基（−ＯＨ）と水素結合をすることができる。
【００３４】
本発明の化合物によって光学分割できるアミノアルコールとは、下記化学式（３）の化合物を意味するもので、分子内に不在炭素によってＲ型またはＳ型の光学異性体が存在する。
【００３５】
［化学式（３）］ＮＨ2ＣＨＲ8ＣＲ9Ｒ10ＯＨ
前記化学式（３）において、Ｒ8は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、好ましくは置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールであり、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールである。
【００３６】
本発明の化合物は、下記化学式（４）のアミノ酸を光学分割することができる。
【００３７】
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
前記化学式（４）において、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、好ましくは置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールであり、Ｒ12は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールである。
【００３８】
化学式（１）の化合物を用いてラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸を光学分割する方法は、当業界で公知になっている全ての方法が可能である。すなわち、溶媒を用いたバッチ方式、カラムに充填させて使用するカラム方式などに使用することができる。必要な場合、１次光学分割されたアミノアルコールまたはアミノ酸を繰り返して光学分割することにより、より高い光学純度を持つアミノアルコールまたはアミノ酸を得ることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、前記化学式（４）のアミノ酸のＤ型とＬ型を相互変換することができる。本発明のＳ−ビナフトール誘導体の場合は、Ｌ型アミノ酸からＤ型アミノ酸に変換させることができ、Ｒ−ビナフトール誘導体の場合は、Ｄ型アミノ酸からＬ型アミノ酸に変換させることができる。前記のような現象は、キラル化合物のキラル性認識による結果である。
【００４０】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する。ところが、下記実施例は、本発明を説明するために過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００４１】
（実施例）
（実施例１：化合物１のＳ−ビナフトール誘導体の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドと３−アセチルアミノベンジルブロミドをＮａＨと共に常温、ＤＭＦ溶媒で１時間程度反応させる。反応結果物を水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離した。
1H NMR (CDCl3) δ10.38(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 6.8 〜 8.0(m, 15H), 5.08(s, 2H), 2.13(s, 3H)。
【００４２】
（実施例２：化合物１のＲ−ビナフトール誘導体の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドの代わりに、（Ｒ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドを使用した以外は、実施例１と同様にして行った。
【００４３】
（実施例３：化合物５のＳ−ビナフトール誘導体の製造）
３−アセチルアミノベンジルブロミドの代わりに、３−フェニルユリルベンジルブロミドを使用した以外は、実施例１と同様にして行った。
1H NMR (C6D6) δ10.93(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.51(s, 1H), 6.6 〜 8.0(m, 20H), 4.89(dd, 2H)。
【００４４】
（実施例４：化合物１０の製造）
化合物５にＮａＨを入れた後、メタンスルホン酸塩と常温のＤＭＦ溶媒で１時間程度反応させる。反応結果物を水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離した。
1H NMR (CDCl3) δ10.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 21H), 5.07(dd, 2H), 3.45(s, 3H)。
（実施例５：化合物１３の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトールの−ＯＨ基を−ＣＨ2ＯＣＨ3（ＭＯＭ）で保護した後、−１５℃、ＴＨＦでｎ−ブチルリチウムを１．２当量添加した。１時間攪拌した後、−７８℃に降温し、アセトアルデヒド１．２当量を添加し、温度を徐々に常温に昇温した。４時間の後、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏを添加し、クロロホルムで抽出してアルコール化合物(ＭＯＭ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ−３−(１−ヒドロキシエチル)−(Ｓ)−２,２’−ビナフトール)を得た。このアルコール化合物をＦｅ／ＮＨ4Ｃｌで酸化させた後、水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離してＭＯＭ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ−（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アセチル化合物を得た。この化合物をデプロテクションし、その後ＮａＨ／フェニルユリルベンジルブロミドを反応させた後、水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離して化合物１３を得た。
1H NMR (CDCl3) δ9.9(s, 1H), 8.48(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 21H), 5.09(dd, 2H), 2.25(s, 3H)。
（実施例６：化合物２０の製造）
アセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、化合物１３を使用する時と同様の方法で化合物２０を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ10.2(s, 1H), 8.70(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 26H), 5.09(dd, 2H)。
【００４５】
（実施例７：分子力学計算(molecular mechanics computation)による光学分割実験）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体がＲ−或いはＳ−アミノアルコールとイミンを形成したときに安定性に差があることを、分子力学計算（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ社のＳｐａｒｔａｎ '０２ Ｗｉｎｄｏｗｓ使用）を用いて予測した（図１）。
この計算によれば、 化合物５とキラルアミノプロパノールとが反応して形成されるイミン化合物の安定性は、Ｒ−アミノプロパノールから生成されたイミン化合物がＳ−アミノプロパノールから生成されたイミン化合物より略３ｋｃａｌ／ｍｏｌ位一層安定的である。このような安定性の差異は、イミンプロトンとアミノアルコールの構造障害に起因したものと思われる。すなわち、図１によれば、Ｒ型の場合はイミンプロトンとアミノアルコールのアルファプロトンとの間に構造障害が存在するが、Ｓ型の場合はイミンプロトンとアミノアルコールのアルキル基との間に構造障害が発生し、これは、Ｒ型の場合と比較してさらに不安定な状態になることを意味する。したがって、化合物５とＲ型の場合が化合物５とＳ型の場合より４〜５倍程度よくイミン結合形成される。
一方、上述したような安定性の差異にも拘わらず、２つのイミンが前記の構造を維持することは、イミンと−ＯＨとの間に存在するＲＡＨＢ(resonance assisted hydrogen bond)、およびアミノアルコールの−ＯＨとユリル基の−ＮＨとの間に存在する水素結合のためである。この２種の水素結合は、イミンの全体的な姿を図１のような構造で固定させ、前述した構造障害による安定性の差異を誘導するものと思われる。
（実施例８：アミノアルコールの光学分割）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体を用いた（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールの光学分割程度を試験した。Ｒ型とＳ型が１：１で混合されている（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールと化合物５をベンゼン−ｄ6溶媒で反応させて得られたイミン化合物を1Ｈ−ＮＭＲで測定して図２の（ｄ）に示した。比較のために、化合物５の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ａ）、化合物５と（Ｓ）−２−アミノプロパノールによるイミン化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ｂ）、化合物５と（Ｒ）−２−アミノプロパノールによるイミン化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ｃ）にそれぞれ示した。
図２の（ｄ）の化合物５とラセミアミノプロパノールとの間に作られたイミン化合物の1Ｈ ＮＭＲをみれば、Ｒ型とＳ型との間に選択性が現れることが分かる。図２の（ｂ）によれば、Ｒ型アミノアルコールによるイミンプロトンピークは８．２ｐｐｍで現れることが分かり、図２の（ｃ）によれば、Ｓ型アミノアルコールによるイミンプロトンピークは８．１ｐｐｍで現れることが分かる。したがって、図２の（ｄ）のスペクトルにおいて８．２ｐｐｍ及び８．１ｐｐｍピークの大きさを測定することにより、化合物５とイミン結合を形成したＲ型とＳ型の量が分かる。前記1Ｈ ＮＭＲをみれば、Ｒ型のイミンに該当するピークがＳ型のイミンに該当するピークより１．９倍も大きく示されることが分かる。この実験で、ラセミアミノプロパノールは化合物５の二倍を使ったので、Ｒ型のアミノアルコールはＳ型のアミノアルコールより化合物５と１．９2＝３．８倍位イミン結合をよく形成することが分かる。Ｒ型がＳ型よりイミン結合をよく形成するとの結果は実施例7の分子力学計算による実験結果とも一致する。その結果を表２にまとめた。
（実施例９：その他のアミノアルコールに対する光学分割）
その他のアミノアルコールに対して実施例８と同様の方法で光学分割した結果を表２に示す。表２において、化合物５は、メチルベンジルアミンに対してはキラル選択性(chiral selectivity)が存在しないが、これは、メチルベンジルアミンに水素結合をすることが可能な基がないためである。これは、本研究で仮定した選択性メカニズム(selectivity mechanism)が非常に適切であることを示す現象である。
【００４６】
【表２】
【００４７】
反面、水素結合が可能な−ＯＨ基を有するいろいろの各種アミノアルコールに対して、化合物５は立派なキラル選択性を示す。このような結果は、従来の化合物のアミノアルコールのキラル性認識能力より著しい優れた結果である。また、本発明の化合物は、環の間にエーテル基を持っているので、化合物の安定性も高いため、その産業適用能力が非常に優れる。
【００４８】
（実施例１０：Ｌ−アラニンからＤ−アラニンへの変換）
本発明の化合物を用いてＬ−アラニンをＤ−アラニンに変換させ、これを1Ｈ ＮＭＲスペクトルで測定して図３に示した。
【００４９】
図３において、（ａ）のスペクトルは、化合物５のＳ−ビナフトール誘導体とＬ−アラニンとが反応して作られたイミン化合物に対する1Ｈ ＮＭＲを、Ｅｔ3Ｎ３当量を添加して反応させた直後に撮ったものである。（ｂ）は、この試料を反応２時間後に撮ったもの、（ｃ）は反応２４時間後に撮ったもの、（ｄ）は反応４８時間後に撮ったものである。このスペクトルを見れば、反応直後から新しいピークが現れるが、これは、化合物５とＤ−アラニンとが反応して作られたイミンのピークと一致する。４８時間の後、Ｌ−アラニンによるピークが殆ど無くなり、Ｄ−アラニンによるピークが主なものである。すなわち、Ｌ−アラニンがＤ−アラニンに変換されたことを意味する。図３によれば、化合物５とＬ−アラニンとが反応して作られた化合物において、約４８時間経過の後、Ｌ−アラニンがＤ−アラニンに９０％程度変換されることが分かる。これに対し、Ｄ−アラニンでは、Ｌ−アラニンが殆ど生じなかった。これは、前記化合物５がＳ−ビナフトール誘導体なので、Ｒ−ビナフトール誘導体に変えると、逆にＤ−アミノ酸をＬ−アミノ酸に変換することができる。結果的に、本発明の化合物を用いてラセミアミノ酸から光学的に純粋なＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸の一つの異性体のみを得ることができるという効果がある。
【００５０】
（実施例１１：その他のＬ−アミノ酸からＤ−アミノ酸への変換）
その他のアミノ酸に対して実施例１０と同様に行った。その結果、最終状態のＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸の比率は、下記表３のとおりである。このような結果は、化合物５を用いて他の天然及び合成アミノ酸に対しても全て適用可能であることを示す。
【００５１】
【表３】
【００５２】
（実施例１２：イミン化合物からＤ−アミノ酸を得る例）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体とＬ−フェニルアラニンとをＣＤＣｌ3溶媒で反応させてイミンを作った。４８時間経過の後、このイミンにおいて、Ｌ−フェニルアラニンは、表３のような比率でＤ−フェニルアラニンに変換された。このクロロホルム溶液をＨＣｌ／Ｈ2Ｏで抽出した結果、水層にはフェニルアラニンのみが入っており、クロロホルム層には化合物５のみが存在した（1Ｈ ＮＭＲ確認）。水層のフェニルアラニンのＤ型：Ｌ型の比率は前記表３と同一であることが分かる。クロロホルム溶液をＨＣｌ／Ｈ2Ｏで抽出するときに２回に分けて行う場合、第１の抽出物ではＬ型の比率が高いが、第２の抽出物では殆どＤ型のみが存在することが分かる。これは、若干の損失はあるが、純粋なＬ型から純粋なＤ型のアミノ酸を得ることができることを意味する。また、抽出してから残ったクロロホルム層の化合物５は、さらに新しいアミノ酸と反応して同じサイクルを繰り返すことにより、続けてＤ−アミノ酸を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
以上説明したように、本発明は、アミノ酸またはアミノアルコールの光学分割(optical resolution)に有用な、且つアミノ酸のＤ型とＬ型との間の光学変換(optical transformation)に有用な下記化学式（１）のビナフトール誘導体及び前記誘導体の製造方法について有用である。
【００５４】
また、本発明は、前記誘導体を用いてラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸または光学的に純粋なアミノアルコールを得る方法、及び前記誘導体を用いてアミノ酸のＤ型とＬ型との間を光学変換させる方法について有用である。
【００５５】
［化学式（１）］
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】分子力学計算(molecular mechanics computation)による最小エネルギーを有するイミン化合物の構造を示す図である。
【図２】ベンゼン−ｄ6中の1Ｈ ＮＭＲスペクトルであって、（ａ）は化合物５のスペクトル、（ｂ）は化合物５と（Ｓ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトル、（ｃ）は化合物５と（Ｒ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトル、（ｄ）は化合物５と２当量の（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトルを示す図である。
【図３】（ａ）は化合物５とＬ−アラニンとが反応して作られたイミン化合物に対する1Ｈ ＮＭＲを、Ｅｔ3Ｎ３当量を添加した状態で反応させた直後に撮ったスペクトル、（ｂ）は２時間経過の後に撮ったスペクトル、（ｃ）は一日経過の後に撮ったスペクトル、（ｄ）は４８時間経過の後に撮ったスペクトルを示す。スペクトルにおいて、＊で表示されたものはＬ−アラニン−イミンのピークであり、▽で表示されたものはＤ−アラニン−イミンのピークである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸またはアミノアルコールの光学分割(optical resolution)に有用な、且つアミノ酸のＤ型とＬ型との間の光学変換(optical transformation)に有用な下記化学式（１）のビナフトール誘導体及び前記誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、前記誘導体を用いてラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸または光学的に純粋なアミノアルコールを得る方法、及び前記誘導体を用いてアミノ酸のＤ型とＬ型との間を光学変換させる方法に関する。
【０００３】
［化学式（１）］
【背景技術】
【０００４】
光学的に純粋なアミノアルコールは、非対称触媒(asymmetric catalyst)のリガンドとして使用されるか、それとも各種生理活性物質の合成に必要なビルディングブロック(building block)として使用されるので、産業的に非常に重要な化合物である。
【０００５】
前記光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法として、特許文献１には、光学的に純粋なアミノ酸から合成する方法が開示されている。ところが、Ｄ型アミノ酸は、自然から得られず産業的に合成しなければならないので製造コストが高くなる。このため、それに相応するアミノアルコールの合成単価も高くならざるを得ない。また、この方法は、制限されたアミノアルコールの製造にのみ適用されるという欠点がある。
【０００６】
Ｆａｖｒｅｔｔｏ等（非特許文献１参照）は、光学的に純粋なアミノアルコールをキラルエポキシドから合成する方法を開示したが、この方法も、高価のキラルエポキシドを使用しなければならず、収率、位置選択性(regioselectivity)、立体特異性(stereospecificity)などに問題があって産業的に適用するには限界がある。
【０００７】
したがって、ラセミアミノアルコールを合成した後、光学的に純粋なアミノアルコールに分離する方法が、光学的に純粋なアミノアルコールを得るために有用な方法となる。本発明では、最初に、イミン結合を用いてキラルアミノアルコールのキラル性を認識し、光学的に純粋なアミノアルコールに分離しようとした。
【０００８】
イミン結合とは、アルデヒドとアミンとの間に形成される共有結合であって、非共有結合よりは結合力が強いが、一般共有結合と比較しては結合力が弱いため、結合形成が可逆的であるという特性を持っている。よって、イミン結合形成によってキラルアミンを認識する場合、強い共有結合は、キラルアミノアルコールの分離に有利な性質になり、イミン結合の可逆的な結合特性は、イミン結合によって認識され分離されたアミノアルコールを分離して精製するために非常に有利な性質になる。ところが、イミン結合によってキラルアミノアルコールを分離する研究は、その成果が未だに殆どないのが実情である。
【０００９】
一方、非特許文献２には、下記化学式（２）の化合物を用いたアミノ酸またはアミノアルコールのキラル性認識研究が開示されている。これらの化合物は、アミノ酸とイミンをよく作り、このようなイミンは、アミノ酸がＤ型の場合とアミノ酸がＬ型の場合において相異なるＮＭＲスペクトルを示した。
【００１０】
［化学式（２）］
【００１１】
ところが、前記化学式（２）の化合物は、アミノ酸のＤ型とＬ型をＮＭＲで区別するには有用であるが、前記化合物とＤ型またはＬ型アミノ酸とが結合して生成された２つのイミン化合物は、その安定性の差異が大きくないため、イミンの形成比率の差が１．２：１に過ぎなかった。したがって、これらの化合物は、ＮＭＲキラルシフト剤(chiral shift reagent)としては活用が可能であるが、ラセミアミノ酸或いはラセミアミノアルコールをＤ型とＬ型に分離する用途としては使用できなかった。また、これらの化合物は、ナフタレン基とフェニル基とがエステル基で連結されているので、容易に加水分解されるという欠点がある。
【００１２】
一方、アミノ酸は、人体を構成する物質の一つであって、それの光学的に純粋な形態は、様々な用途として使用できる。ところが、Ｌ型は自然界から得られるが、これに対し、Ｄ型は、自然界から得られないため、その需要に比べて供給が円滑ではなく、よって純粋なＤ型アミノ酸を容易且つ低廉に得る方法に対する研究が続けられている。光学的に純粋なアミノ酸を得る方法は、多く開発されているが（非特許文献３〜非特許文献７参照）、Ｌ型アミノ酸をＤ型アミノ酸に直接光学変換させる方法は、未だ報告されたことがない。
【特許文献１】独国特許出願公開第４３４１６０５号明細書
【非特許文献１】Tetraheron Lett. 2002, 43, 2581
【非特許文献２】Org. Lett. 第６号第２５９１頁
【非特許文献３】Williams, R. M. In Synthesis of Optically Active α-Amino Acids; Baldwin, J. E., Ed.; Organic Chemistry Series; Pergamon Press: Oxford, 1989
【非特許文献４】Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Chem. Rev. 1992, 92, 889.Duthaler, R. O. Tetrahedron 1994, 50, 1539
【非特許文献５】Duthaler, R. O. Tetrahedron 1994, 50, 1539
【非特許文献６】Seebach, D.; Sting, A. R.; Hoffman, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708
【非特許文献７】Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そこで、本発明の目的は、環(ring)の間にエステル基を含めないため加水分解反応が起こらなくて安定でありながらも、Ｄ型とＬ型のアミノ酸またはアミノアルコールを効果的に光学分割することが可能な新規化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、Ｄ型アミノ酸とＬ型アミノ酸を相互変換させる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式（１）の化合物が提供される。
【００１５】
［化学式（１）］
【００１６】
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオン(好ましくはCl-)またはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリール(好ましくはCH3)である。
前記化合物は下記の異性体が存在する。
〔化学式（５）〕
【００１７】
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物を用いたラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸の光学分割方法が提供される。
【００１８】
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物を用いたＤ型アミノ酸からＬ型アミノ酸に、またはＬ型アミノ酸からＤ型アミノ酸に変換させる方法が提供される。
【００１９】
前記化学式（１）の化合物において、アルキル基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
【００２０】
本発明の好適な化合物は、下記表１の通りである。
【００２１】
【表１】
【発明の効果】
【００２２】
本発明のビナフトール誘導体は、イミン結合を用いたキラル性認識化合物であって、キラル性認識結果が従来の化合物と比較して非常に優れるうえ、一般的な全てのキラルアミノアルコールまたはアミノ酸に適用されるという利点を持っている。このような化合物は、その自体のみで或いはキラルカラムを作って、ラセミ化合物を光学的に純粋に分離することに使用できる。また、本化合物は、Ｌ−アミノ酸をＤ−アミノ酸に変換させる能力を持っている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、前記化合物の製造方法について説明する。
【００２４】
前記化学式（１）の化合物を合成する方法は、いずれでもよいが、一般に、合成が可能な（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒド((S)-2,2'-binaphthol-3-aldehyde)とアシルアミノベンジルハライド(acylaminobenzylhalide)系あるいはフェニルユリルベンジルハライド(phenyurylbenzylhalide)系化合物とを塩基の存在下で反応させて得ることができる（スキーム１）。また、前記で得られた化合物のヒドロキシ基を通常の方法を用いてアルコキシ基に転換することにより、本発明の別の化合物を得ることができる。
【００２５】
また、出発物質として、ビナフトールアルデヒドの代わりに、様々なビナフトールケトンを使用することができる。
〔スキーム１〕
【００２６】
【００２７】
前記スキーム１は、Ｓ−ビナフトールを例として説明したが、Ｒ−ビナフトールの反応も同一である。
【００２８】
前記反応は、通常の溶媒及び塩基の下で行われることができる。
【００２９】
反応のための溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide、ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran、ＴＨＦ)、ＣＨ2Ｃｌ2などがあり、好ましくはＤＭＦである。
【００３０】
塩基としては、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＨ、ＮａＯＨなどの有機または無機塩基を使用することができ、好ましくはＮＥｔ3またはＮａＨである。
【００３１】
また、前記反応は、０〜３０℃で行われ、好ましくは常温で行われる。
【００３２】
本発明の化合物は、ラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸の光学分割に有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、各種アミン基と反応してイミンを形成することが可能なアルデヒド基またはケトン基を持っている。また、本発明の化合物は、水素結合に利用できるアミド基を持っているので、 非特許文献２のＮＯ2基を持った化合物と比較してより強くアミノ酸のカルボキシレート基（−ＣＯ2-）或いはアミノアルコールのヒドロキシ基（−ＯＨ）と水素結合をすることができる。
【００３４】
本発明の化合物によって光学分割できるアミノアルコールとは、下記化学式（３）の化合物を意味するもので、分子内に不在炭素によってＲ型またはＳ型の光学異性体が存在する。
【００３５】
［化学式（３）］ＮＨ2ＣＨＲ8ＣＲ9Ｒ10ＯＨ
前記化学式（３）において、Ｒ8は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、好ましくは置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールであり、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールである。
【００３６】
本発明の化合物は、下記化学式（４）のアミノ酸を光学分割することができる。
【００３７】
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
前記化学式（４）において、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、好ましくは置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールであり、Ｒ12は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換サイクリックアルキル、或いは置換または非置換アリールである。
【００３８】
化学式（１）の化合物を用いてラセミアミノアルコールまたはラセミアミノ酸を光学分割する方法は、当業界で公知になっている全ての方法が可能である。すなわち、溶媒を用いたバッチ方式、カラムに充填させて使用するカラム方式などに使用することができる。必要な場合、１次光学分割されたアミノアルコールまたはアミノ酸を繰り返して光学分割することにより、より高い光学純度を持つアミノアルコールまたはアミノ酸を得ることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、前記化学式（４）のアミノ酸のＤ型とＬ型を相互変換することができる。本発明のＳ−ビナフトール誘導体の場合は、Ｌ型アミノ酸からＤ型アミノ酸に変換させることができ、Ｒ−ビナフトール誘導体の場合は、Ｄ型アミノ酸からＬ型アミノ酸に変換させることができる。前記のような現象は、キラル化合物のキラル性認識による結果である。
【００４０】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する。ところが、下記実施例は、本発明を説明するために過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００４１】
（実施例）
（実施例１：化合物１のＳ−ビナフトール誘導体の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドと３−アセチルアミノベンジルブロミドをＮａＨと共に常温、ＤＭＦ溶媒で１時間程度反応させる。反応結果物を水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離した。
1H NMR (CDCl3) δ10.38(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 6.8 〜 8.0(m, 15H), 5.08(s, 2H), 2.13(s, 3H)。
【００４２】
（実施例２：化合物１のＲ−ビナフトール誘導体の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドの代わりに、（Ｒ）−２，２’−ビナフトール−３−アルデヒドを使用した以外は、実施例１と同様にして行った。
【００４３】
（実施例３：化合物５のＳ−ビナフトール誘導体の製造）
３−アセチルアミノベンジルブロミドの代わりに、３−フェニルユリルベンジルブロミドを使用した以外は、実施例１と同様にして行った。
1H NMR (C6D6) δ10.93(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.51(s, 1H), 6.6 〜 8.0(m, 20H), 4.89(dd, 2H)。
【００４４】
（実施例４：化合物１０の製造）
化合物５にＮａＨを入れた後、メタンスルホン酸塩と常温のＤＭＦ溶媒で１時間程度反応させる。反応結果物を水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離した。
1H NMR (CDCl3) δ10.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 21H), 5.07(dd, 2H), 3.45(s, 3H)。
（実施例５：化合物１３の製造）
（Ｓ）−２，２’−ビナフトールの−ＯＨ基を−ＣＨ2ＯＣＨ3（ＭＯＭ）で保護した後、−１５℃、ＴＨＦでｎ−ブチルリチウムを１．２当量添加した。１時間攪拌した後、−７８℃に降温し、アセトアルデヒド１．２当量を添加し、温度を徐々に常温に昇温した。４時間の後、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏを添加し、クロロホルムで抽出してアルコール化合物(ＭＯＭ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ−３−(１−ヒドロキシエチル)−(Ｓ)−２,２’−ビナフトール)を得た。このアルコール化合物をＦｅ／ＮＨ4Ｃｌで酸化させた後、水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離してＭＯＭ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ−（Ｓ）−２，２’−ビナフトール−３−アセチル化合物を得た。この化合物をデプロテクションし、その後ＮａＨ／フェニルユリルベンジルブロミドを反応させた後、水とクロロホルムで抽出し、有機層を回収した後、カラムクロマトグラフィによって分離して化合物１３を得た。
1H NMR (CDCl3) δ9.9(s, 1H), 8.48(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 21H), 5.09(dd, 2H), 2.25(s, 3H)。
（実施例６：化合物２０の製造）
アセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、化合物１３を使用する時と同様の方法で化合物２０を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ10.2(s, 1H), 8.70(s, 1H), 6.7 〜 8.0(m, 26H), 5.09(dd, 2H)。
【００４５】
（実施例７：分子力学計算(molecular mechanics computation)による光学分割実験）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体がＲ−或いはＳ−アミノアルコールとイミンを形成したときに安定性に差があることを、分子力学計算（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ社のＳｐａｒｔａｎ '０２ Ｗｉｎｄｏｗｓ使用）を用いて予測した（図１）。
この計算によれば、 化合物５とキラルアミノプロパノールとが反応して形成されるイミン化合物の安定性は、Ｒ−アミノプロパノールから生成されたイミン化合物がＳ−アミノプロパノールから生成されたイミン化合物より略３ｋｃａｌ／ｍｏｌ位一層安定的である。このような安定性の差異は、イミンプロトンとアミノアルコールの構造障害に起因したものと思われる。すなわち、図１によれば、Ｒ型の場合はイミンプロトンとアミノアルコールのアルファプロトンとの間に構造障害が存在するが、Ｓ型の場合はイミンプロトンとアミノアルコールのアルキル基との間に構造障害が発生し、これは、Ｒ型の場合と比較してさらに不安定な状態になることを意味する。したがって、化合物５とＲ型の場合が化合物５とＳ型の場合より４〜５倍程度よくイミン結合形成される。
一方、上述したような安定性の差異にも拘わらず、２つのイミンが前記の構造を維持することは、イミンと−ＯＨとの間に存在するＲＡＨＢ(resonance assisted hydrogen bond)、およびアミノアルコールの−ＯＨとユリル基の−ＮＨとの間に存在する水素結合のためである。この２種の水素結合は、イミンの全体的な姿を図１のような構造で固定させ、前述した構造障害による安定性の差異を誘導するものと思われる。
（実施例８：アミノアルコールの光学分割）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体を用いた（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールの光学分割程度を試験した。Ｒ型とＳ型が１：１で混合されている（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールと化合物５をベンゼン−ｄ6溶媒で反応させて得られたイミン化合物を1Ｈ−ＮＭＲで測定して図２の（ｄ）に示した。比較のために、化合物５の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ａ）、化合物５と（Ｓ）−２−アミノプロパノールによるイミン化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ｂ）、化合物５と（Ｒ）−２−アミノプロパノールによるイミン化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２の（ｃ）にそれぞれ示した。
図２の（ｄ）の化合物５とラセミアミノプロパノールとの間に作られたイミン化合物の1Ｈ ＮＭＲをみれば、Ｒ型とＳ型との間に選択性が現れることが分かる。図２の（ｂ）によれば、Ｒ型アミノアルコールによるイミンプロトンピークは８．２ｐｐｍで現れることが分かり、図２の（ｃ）によれば、Ｓ型アミノアルコールによるイミンプロトンピークは８．１ｐｐｍで現れることが分かる。したがって、図２の（ｄ）のスペクトルにおいて８．２ｐｐｍ及び８．１ｐｐｍピークの大きさを測定することにより、化合物５とイミン結合を形成したＲ型とＳ型の量が分かる。前記1Ｈ ＮＭＲをみれば、Ｒ型のイミンに該当するピークがＳ型のイミンに該当するピークより１．９倍も大きく示されることが分かる。この実験で、ラセミアミノプロパノールは化合物５の二倍を使ったので、Ｒ型のアミノアルコールはＳ型のアミノアルコールより化合物５と１．９2＝３．８倍位イミン結合をよく形成することが分かる。Ｒ型がＳ型よりイミン結合をよく形成するとの結果は実施例7の分子力学計算による実験結果とも一致する。その結果を表２にまとめた。
（実施例９：その他のアミノアルコールに対する光学分割）
その他のアミノアルコールに対して実施例８と同様の方法で光学分割した結果を表２に示す。表２において、化合物５は、メチルベンジルアミンに対してはキラル選択性(chiral selectivity)が存在しないが、これは、メチルベンジルアミンに水素結合をすることが可能な基がないためである。これは、本研究で仮定した選択性メカニズム(selectivity mechanism)が非常に適切であることを示す現象である。
【００４６】
【表２】
【００４７】
反面、水素結合が可能な−ＯＨ基を有するいろいろの各種アミノアルコールに対して、化合物５は立派なキラル選択性を示す。このような結果は、従来の化合物のアミノアルコールのキラル性認識能力より著しい優れた結果である。また、本発明の化合物は、環の間にエーテル基を持っているので、化合物の安定性も高いため、その産業適用能力が非常に優れる。
【００４８】
（実施例１０：Ｌ−アラニンからＤ−アラニンへの変換）
本発明の化合物を用いてＬ−アラニンをＤ−アラニンに変換させ、これを1Ｈ ＮＭＲスペクトルで測定して図３に示した。
【００４９】
図３において、（ａ）のスペクトルは、化合物５のＳ−ビナフトール誘導体とＬ−アラニンとが反応して作られたイミン化合物に対する1Ｈ ＮＭＲを、Ｅｔ3Ｎ３当量を添加して反応させた直後に撮ったものである。（ｂ）は、この試料を反応２時間後に撮ったもの、（ｃ）は反応２４時間後に撮ったもの、（ｄ）は反応４８時間後に撮ったものである。このスペクトルを見れば、反応直後から新しいピークが現れるが、これは、化合物５とＤ−アラニンとが反応して作られたイミンのピークと一致する。４８時間の後、Ｌ−アラニンによるピークが殆ど無くなり、Ｄ−アラニンによるピークが主なものである。すなわち、Ｌ−アラニンがＤ−アラニンに変換されたことを意味する。図３によれば、化合物５とＬ−アラニンとが反応して作られた化合物において、約４８時間経過の後、Ｌ−アラニンがＤ−アラニンに９０％程度変換されることが分かる。これに対し、Ｄ−アラニンでは、Ｌ−アラニンが殆ど生じなかった。これは、前記化合物５がＳ−ビナフトール誘導体なので、Ｒ−ビナフトール誘導体に変えると、逆にＤ−アミノ酸をＬ−アミノ酸に変換することができる。結果的に、本発明の化合物を用いてラセミアミノ酸から光学的に純粋なＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸の一つの異性体のみを得ることができるという効果がある。
【００５０】
（実施例１１：その他のＬ−アミノ酸からＤ−アミノ酸への変換）
その他のアミノ酸に対して実施例１０と同様に行った。その結果、最終状態のＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸の比率は、下記表３のとおりである。このような結果は、化合物５を用いて他の天然及び合成アミノ酸に対しても全て適用可能であることを示す。
【００５１】
【表３】
【００５２】
（実施例１２：イミン化合物からＤ−アミノ酸を得る例）
化合物５のＳ−ビナフトール誘導体とＬ−フェニルアラニンとをＣＤＣｌ3溶媒で反応させてイミンを作った。４８時間経過の後、このイミンにおいて、Ｌ−フェニルアラニンは、表３のような比率でＤ−フェニルアラニンに変換された。このクロロホルム溶液をＨＣｌ／Ｈ2Ｏで抽出した結果、水層にはフェニルアラニンのみが入っており、クロロホルム層には化合物５のみが存在した（1Ｈ ＮＭＲ確認）。水層のフェニルアラニンのＤ型：Ｌ型の比率は前記表３と同一であることが分かる。クロロホルム溶液をＨＣｌ／Ｈ2Ｏで抽出するときに２回に分けて行う場合、第１の抽出物ではＬ型の比率が高いが、第２の抽出物では殆どＤ型のみが存在することが分かる。これは、若干の損失はあるが、純粋なＬ型から純粋なＤ型のアミノ酸を得ることができることを意味する。また、抽出してから残ったクロロホルム層の化合物５は、さらに新しいアミノ酸と反応して同じサイクルを繰り返すことにより、続けてＤ−アミノ酸を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
以上説明したように、本発明は、アミノ酸またはアミノアルコールの光学分割(optical resolution)に有用な、且つアミノ酸のＤ型とＬ型との間の光学変換(optical transformation)に有用な下記化学式（１）のビナフトール誘導体及び前記誘導体の製造方法について有用である。
【００５４】
また、本発明は、前記誘導体を用いてラセミアミノ酸またはラセミアミノアルコールを光学分割し、光学的に純粋なアミノ酸または光学的に純粋なアミノアルコールを得る方法、及び前記誘導体を用いてアミノ酸のＤ型とＬ型との間を光学変換させる方法について有用である。
【００５５】
［化学式（１）］
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】分子力学計算(molecular mechanics computation)による最小エネルギーを有するイミン化合物の構造を示す図である。
【図２】ベンゼン−ｄ6中の1Ｈ ＮＭＲスペクトルであって、（ａ）は化合物５のスペクトル、（ｂ）は化合物５と（Ｓ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトル、（ｃ）は化合物５と（Ｒ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトル、（ｄ）は化合物５と２当量の（Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロパノールとが反応して作られたイミン化合物に対するスペクトルを示す図である。
【図３】（ａ）は化合物５とＬ−アラニンとが反応して作られたイミン化合物に対する1Ｈ ＮＭＲを、Ｅｔ3Ｎ３当量を添加した状態で反応させた直後に撮ったスペクトル、（ｂ）は２時間経過の後に撮ったスペクトル、（ｃ）は一日経過の後に撮ったスペクトル、（ｄ）は４８時間経過の後に撮ったスペクトルを示す。スペクトルにおいて、＊で表示されたものはＬ−アラニン−イミンのピークであり、▽で表示されたものはＤ−アラニン−イミンのピークである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）のビナフトール誘導体。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
【請求項２】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項１に記載のビナフトール誘導体。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が水素であることを特徴とする、請求項1または２に記載のビナフトール誘導体。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項1または２に記載のビナフトール誘導体。
【請求項５】
下記化学式（１）の化合物を用いた下記化学式（３）のラセミアミノアルコールまたは下記化学式（４）のラセミアミノ酸の光学分割方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
［化学式（３）］ＮＨ2ＣＨＲ8ＣＲ9Ｒ10ＯＨ
（式中、Ｒ8は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素、アルキルまたはアリールである。）
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
（式中、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ12は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項６】
前記化学式（１）の物質をカラムに充填して使用することを特徴とする、請求項５に記載の光学分割方法。
【請求項７】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項５または６に記載のラセミアミノアルコールまたはアミノ酸の光学分割方法。
【請求項８】
下記化学式（１）の化合物を用いて下記化学式（４）のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、H, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
（式中、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ12は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項９】
前記化学式（１）化合物のＳ−ビナフトール誘導体を用いてＬ型アミノ酸をＤ型アミノ酸に光学変換させることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１０】
前記化学式（１）化合物のＲ−ビナフトール誘導体を用いてＤ型アミノ酸をＬ型アミノ酸に光学変換させることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１１】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１２】
下記化学式（１）の化合物を用いてＬ型アミノ酸からＤ型アミノ酸を製造する方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
【請求項１】
下記化学式（１）のビナフトール誘導体。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
【請求項２】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項１に記載のビナフトール誘導体。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が水素であることを特徴とする、請求項1または２に記載のビナフトール誘導体。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項1または２に記載のビナフトール誘導体。
【請求項５】
下記化学式（１）の化合物を用いた下記化学式（３）のラセミアミノアルコールまたは下記化学式（４）のラセミアミノ酸の光学分割方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
［化学式（３）］ＮＨ2ＣＨＲ8ＣＲ9Ｒ10ＯＨ
（式中、Ｒ8は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素、アルキルまたはアリールである。）
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
（式中、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ12は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項６】
前記化学式（１）の物質をカラムに充填して使用することを特徴とする、請求項５に記載の光学分割方法。
【請求項７】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項５または６に記載のラセミアミノアルコールまたはアミノ酸の光学分割方法。
【請求項８】
下記化学式（１）の化合物を用いて下記化学式（４）のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、H, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
［化学式（４）］ＮＨ2ＣＨＲ11ＣＯＯＲ12
（式中、Ｒ11は、水素を除いた１価の有機基またはハロゲンであり、Ｒ12は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項９】
前記化学式（１）化合物のＳ−ビナフトール誘導体を用いてＬ型アミノ酸をＤ型アミノ酸に光学変換させることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１０】
前記化学式（１）化合物のＲ−ビナフトール誘導体を用いてＤ型アミノ酸をＬ型アミノ酸に光学変換させることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１１】
Ｘが酸素であり、Ｒ3がメタ−ＮＨＣＯＣＨ3またはメタ−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5であることを特徴とする、請求項８に記載のアミノ酸のＤ型またはＬ型を光学変換させる方法。
【請求項１２】
下記化学式（１）の化合物を用いてＬ型アミノ酸からＤ型アミノ酸を製造する方法。
［化学式（１）］
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ, ハロゲンまたはＯＨで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲンまたはＯＨで置換できるサイクリックアルキル、アルケニル、アルキニル、或いはハロゲンまたはＯＨで置換できるアリールであり、Ｒ3は、ＮＨＣＸＲ4またはＮＨＣＨＮＨ2+であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ4は、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキル、ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり、Ｒ5ないしＲ7は、水素、ハロゲンで置換できる直鎖または分岐鎖アルキルまたはアリールであり、Ｒ3がＮＨＣＨＮＨ2+である場合の相対イオンはハロゲンイオンまたはＲ１３ＣＯＯ-であり、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである。）
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−２１３７１２（Ｐ２００６−２１３７１２Ａ）
【公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２５４１（Ｐ２００６−２２５４１）
【出願日】平成１８年１月３１日（２００６．１．３１）
【出願人】（５０６０３６４２６）梨花女子大學校 産學協力團 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月３１日（２００６．１．３１）
【出願人】（５０６０３６４２６）梨花女子大學校 産學協力團 (2)
【Ｆターム（参考）】
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