【課題】イネいもち病および紋枯病に対して優れた土壌処理効果および水面施用効果を有する新規なピリダジン化合物の提供。
【解決手段】一般式（１）


で表されるピリダジン化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリダジン化合物およびこれを有効成分として含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、ピリダジン化合物の類似化合物としてはいくつか報告されている。例えば、下記一般式（Ａ）で表される化合物、下記一般式（Ｂ）で表される化合物、下記一般式（Ｃ）で表される化合物、下記一般式（Ｄ）、下記一般式（Ｅ）および下記一般式（Ｆ）で表される化合物などが知られている（特許文献１、２、３、４、５および６参照）。これらの化合物は各種植物病害に対して殺菌活性を有することが知られている。しかしながら、特にイネの重要病害である、いもち病および紋枯病に対する土壌処理および水面施用による防除効果は不十分であるために、イネいもち病および紋枯病を満足に防除できるものとはいえない。
【０００３】
【化６】

（式（Ａ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍおよびｎは下記特許文献１にしたがって定義される。）
【化７】

（式（Ｂ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍおよびｎは下記特許文献２にしたがって定義される。）
【化８】

（式（Ｃ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑおよびｍは下記特許文献３にしたがって定義される。）
【化９】

（式（Ｄ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑおよびｍは下記特許文献４にしたがって定義される。）
【化１０】

（式（Ｅ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は下記特許文献５にしたがって定義される。）
【化１１】

（式（Ｆ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は下記特許文献６にしたがって定義される。）
【０００４】
また、特許文献７には、下記一般式（Ｇ）で表される癌治療用の医薬品が記載されており、そのかなり広い化合物の定義の範囲内に、開示例は全くないが、下記一般式（Ｈ）で表される化合物も含まれている。
【化１２】

【化１３】

【特許文献１】特開２００６−２２０８４号公報
【特許文献２】特開２００６−４５１９２号公報
【特許文献３】特開２００７−１８２４３０号公報
【特許文献４】特開２００７−２５４４５６号公報
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０６号パンフレット
【特許文献７】国際公開特許ＷＯ２００６／０７１９６０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
各種植物病害の中でもイネいもち病および紋枯病は重要病害の一つであり、これまでにも多くの殺菌剤が開発されている。しかしながら、茎葉散布による防除効果は有するものの、土壌処理および水面施用場面において十分な防除効果を示す薬剤は少ないのが現状である。また薬剤によっては耐性菌の出現により防除効果の低下しているものもあり、新規な化学構造を有する薬剤が強く望まれている。さらに、農家従事者の減少・高齢化が進む今日の情勢においては、予防・治療活性、浸透移行性、長期残効性などの特性を有した防除作業の軽減・省力化を促進する薬剤が望まれている。また農薬の本田での茎葉散布によるイネいもち病の防除は、薬剤の飛散による周辺環境への影響や使用者の安全が懸念されるため、安心して使用できる防除方法ではない。そのため、消費者はもちろん、施用場面における使用者および周辺環境の安全性を確保するために、土壌処理および水面施用場面において十分な防除効果を有する薬剤が強く求められている。
【０００６】
本発明は、上記の課題を解決しようとするものであって、イネいもち病および紋枯病に対して求められる優れた土壌処理効果および水面施用効果を有する新規なピリダジン化合物またはそのＮオキシド体を提供することを課題とする。
さらに、新規なピリダジン化合物またはそのＮオキシド体を有効成分として含有する殺菌剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるピリダジン化合物またはそのＮオキシド体が種々の植物病害に対して殺菌活性を有し、特にいもち病および紋枯病に対して優れた土壌処理効果、長期残効性および水面施用効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
したがって本願の第一の発明は、下記一般式（１）で表されるピリダジン化合物またはそのＮオキシド体（以下、本発明化合物と記す。）に関するものである。
【化１４】

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、
ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ^３は、同一または相異なっていてもよく、
Ｇは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ環構成原子として有する５員から７員の脂肪族複素環基を示し、該脂肪族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。］
【０００９】
一般式（１）において、好ましいＧの例としては下記のものが挙げられる。
【化１５】

［式中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
【００１０】
一般式（１）において好ましい置換基の組み合わせとしては次のものである。
Ｒ^１が、ハロゲン原子を示し、
Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇが、
【化１６】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］からなる群から選ばれる脂肪族複素環基である、ピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【００１１】
また別の好ましい一般式（１）における置換基の組み合わせとしては次のものである。
Ｒ^１が、ハロゲン原子を示し、
Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇが、
【化１７】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基である、ピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【００１２】
さらに好ましい一般式（１）における置換基の組み合わせとしては次のものである。
Ｒ^１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、
Ｒ^２は、メチル基を示し、
Ｒ^３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、
ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ^３は、同一または相異なっていてもよく、
Ｒ^４は、フッ素原子を示し、
Ｇが
【化１８】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基である、ピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【００１３】
好ましいピリダジン化合物としては具体的に次のものである。
（ａ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルピリダジン、
（ｂ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルピリダジン、
（ｃ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルピリダジン、
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
（ｅ）３−クロロ−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン、
（ｆ）３−クロロ−６−メチル−４−ペンタフルオロフルオロフェニル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
（ｇ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
【００１４】
本願の第二の発明は、本発明化合物を含有することを特徴とする殺菌剤、特に農園芸用殺菌剤に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として用いると次のような効果が奏される。
第１に、本発明化合物は、キュウリ灰色かび病、オオムギうどんこ病、コムギ赤さび病、イネいもち病および紋枯病などの植物病害に対し防除活性を示し、農園芸用殺菌剤として有用である。
第２に、本発明化合物は、土壌処理および水面施用した場合でも稲体内への浸透移行性を示し、イネいもち病を土壌処理および水面施用によっても防除できる。
第３に、本発明化合物は、特にイネいもち病および紋枯病に対して予防効果と治療効果を兼ね備えており、またその効果は長期残効性を示す。
第４に、本発明の農園芸用殺菌剤は、有用作物には薬害を与えることがなく、安心して使用できる。
したがって、本発明化合物を有効成分として含有する殺菌剤は、農園芸用作物の種々の病害に対して茎葉散布、土壌処理および水面施用などにより使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５について下記に説明する。
【００１７】
Ｒ^１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００１８】
Ｒ^１で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００１９】
Ｒ^２で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ^２で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ^２で示されるＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基および炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基およびｎ−ブトキシプロピル基が挙げられる。好ましくは、メトキシメチル基およびエトキシメチル基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ^３およびＲ^４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。
【００２３】
Ｒ^３およびＲ^４で示されるＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ^３およびＲ^４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ^３およびＲ^４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ^３およびＲ^４で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキルチオ基が挙げられる。例えばトリフルオロメチルチオ基および１，１，２，２−テトラフルオロエチルチオ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチルチオ基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ^５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。
【００２８】
Ｒ^５で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基および２，２−ジメチルブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００２９】
Ｒ^５で示されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基およびｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ^５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基および１−クロロブチル基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ^５で示されるハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルコキシ基が挙げられる。例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００３２】
Ｇで示される窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ環構成原子として有する５から７員の脂肪族複素環基としては、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、１−オキシドテトラヒドロチオフェニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル基、ピロリジニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオラニル基、１，３−オキサゾリジニル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロイソキサゾリル基、４，５−ジヒドロイソチアゾリル基、１−オキシド−４，５−ジヒドロイソチアゾリル基、１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロイソチアゾリル基、２−オキソテトラヒドロフリル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル基、２−オキソ−イミダゾリジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，３−ジチアニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジニル基、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、オキセパニル基、チエパニル基、１−オキシドチエパニル基、１，１−ジオキシドチエパニル基、アゼパニル基、２−オキソオキセパニル基、２−オキソアゼパニル基、２−オキソ−１，３−ジアゼパニル基、２−オキソ−１，３−オキサゼパニル基、２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピニル基、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプチル基が挙げられる。
【００３３】
より具体的には次に示すような脂肪族複素環が挙げられる。
【化１９】

【化２０】

【００３４】
好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基などが挙げられる。
【００３５】
本発明化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。そのため、本発明化合物は２つ以上の立体異性体として存在している可能性がある。本発明化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーのような全ての立体異性体が含まれ、異性体の混合物である場合、その比率は特に制限されず任意であってよい。
【００３６】
本発明化合物の具体例を表１−１〜表１−４に示す。しかしながら、本発明化合物が表１−１〜表１−４に例示された化合物のみに限定されるものではない。
表１−１〜表１−４において、それぞれ「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｒ」はプロピル基、「Ｐｈ」はフェニル基を表わす。また、（Ｒ^５）ｍ欄において「−」は無置換を表す。
【００３７】
【化２１】

【表１−１】

【００３８】
【表１−２】

【００３９】
【表１−３】

【００４０】
【表１−４】

【００４１】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、例えば下記のように製造法スキームＡに従って製造することができる。
［製造法スキームＡ］
【化２２】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ^１１は塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ^１２はアルコキシ基を示し、Ｒ^１３はフッ素原子を示す。〕
【００４２】
本発明化合物のうち、Ｒ^１が塩素原子または臭素原子である式（１ａ）で表される化合物は、例えば、式（２）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程１）。
本発明化合物のうち、Ｒ^１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物とアルコラート化合物を反応させることにより製造することができる（工程２）。
本発明化合物のうち、Ｒ^１がフッ素原子である式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、式（１ａ）で表される化合物をフッ素化剤と反応させることにより製造することができる（工程３）。
【００４３】
〔工程１〕
工程１は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。
工程１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエンなどである。
工程１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどの塩素化剤およびオキシ臭化リン、五臭化リン、臭化チオニルなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどである。
工程１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは３〜３０モルの割合である。
工程１の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ａ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ａ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４４】
〔工程２〕
工程２は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程２に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコールまたはｎ−ヘキシルアルコールなどのアルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ^１２に対応するアルコール類およびジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランの混合物などである。
工程２に用いられるアルコラート化合物の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程２の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から１２０℃である。
工程２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｂ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｂ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４５】
〔工程３〕
工程３は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程３に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物などである。
工程３に用いられるフッ素化剤としては、例えば、二フッ化水素テトラブチルホスホニウムなどが挙げられる。
工程３に用いられるフッ素化剤の量は式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合である。
工程３の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１５０℃である。
工程３の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１ｃ）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（１ｃ）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４６】
製造法スキームＡの工程１に用いられる式（２）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＢに従って製造することができる。
〔製造法スキームＢ〕
【化２３】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示す。〕
【００４７】
式（２）で表される化合物は、例えば、式（３）で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより製造することができる（工程４）。
【００４８】
〔工程４〕
工程４は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程４に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；水またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程４に用いられるヒドラジンとしては、例えば、ヒドラジン一水和物などが挙げられる。
工程４に用いられるヒドラジンの量は式（３）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程４の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは２０℃から１２０℃である。
工程４の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（２）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に必要に応じてｎ−ヘキサン、ジイソプロピルエーテルなどの溶媒を加え、析出する固体をろ取することにより式（２）で表される化合物が得られる。また、例えば、反応混合物を濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。さらに、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（２）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００４９】
製造法スキームＢの工程４に用いられる式（３）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＣに従って製造することができる。
〔製造法スキームＣ〕
【化２４】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｇおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００５０】
式（５）で表される化合物は、例えば、式（６）で表される化合物および式（７）で表される化合物を塩基の存在下反応させることにより製造することができる（工程５）。
式（４）で表される化合物は、例えば、式（５）で表される化合物を塩基と反応させることにより製造することができる（工程６）。
式（３）で表される化合物は、例えば、式（４）で表される化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる（工程７）。
【００５１】
〔工程５〕
工程５は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程５に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程５に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。
工程５に用いられる塩基の量は式（６）で表される化合物または式（７）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程５に用いられる式（６）で表される化合物の量は式（７）で表される化合物１モルに対して、通常は０．５モル〜２の割合である。
工程５の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程５の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（５）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（５）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程６に用いることもできる。
工程５の式（６）で表される化合物は公知化合物であり公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、第１２号、Ｐ．１４１１−１４１４などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（６）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００５２】
〔工程６〕
工程６は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程６に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程６に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程６に用いられる塩基の量は式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程６の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から８０℃である。
工程６の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（４）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（４）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
また、反応終了後、後処理することなく反応混合物をそのまま工程７に用いることもできる。
【００５３】
〔工程７〕
工程７は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程７に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程７に用いられる酸化剤としては、例えば、空気のような酸素を含有する混合ガスまたは酸素ガスなどである。
工程７の反応温度は−５℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは０℃から５０℃である。
工程７の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１時間〜４８時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（３）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（３）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５４】
製造法スキームＣの工程５に用いられる式（７）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＤに従って製造することができる。
〔製造法スキームＤ〕
【化２５】

〔式中、Ｒ^２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００５５】
式（７）で表される化合物は、例えば、式（８）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる（工程８）。
【００５６】
〔工程８〕
工程８は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。
工程８に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類；酢酸またはプロピオン酸などの有機酸およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、クロロホルム、四塩化炭素、メチルアルコールまたはエチルアルコールおよびこれらの混合物などである。
工程８に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素または塩化スルフリルなどが挙げられる。
工程８に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（８）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルの割合である。
工程８の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から８０℃である。
工程８の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
工程８の反応において必ずしも触媒を使用する必要はないが、触媒の存在下に実施することができる。用いられる触媒としては、例えば臭化水素酸などが挙げられる。触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１〜１倍量とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度が挙げられる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（７）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（７）で表される化合物を得ることができる。また、例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（７）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００５７】
製造法スキームＤの工程８に用いられる式（８）で表される化合物は、例えば下記のように製造法スキームＥに従って製造することができる。
〔製造法スキームＥ〕
【化２６】

〔式中、Ｒ^２およびＧは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００５８】
式（８）で表される化合物は、例えば、式（９）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程９）。
式（９）で表される化合物は、例えば、式（１１）で表される化合物およびアミン化合物を反応させることにより製造することができる（工程１０）。
式（１１）で表される化合物は、例えば、式（１２）で表される化合物およびハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる（工程１１）。
また、式（８）で表される化合物は、例えば、式（１３）で表される化合物および式（１０）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程１２）。
【００５９】
〔工程９〕
工程９は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。
工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程９に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（９）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程９の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程９の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程９の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６０】
〔工程１０〕
工程１０は、無溶媒または溶媒中で行われる。
工程１０に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１０に用いられるアミン化合物としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などである。
工程１０に用いられるアミン化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１０の反応は通常塩基を用いて実施される。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどの有機第三級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エンなどが挙げられる。
工程１０に用いられる塩基の量は式（１１）で表される化合物１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの割合である。
工程１０の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−５℃から１００℃である。
工程１０の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．１時間〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（９）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（９）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
【００６１】
〔工程１１〕
工程１１は、無溶媒または溶媒中で行われる。工程１１に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくはトルエン、塩化メチレン、またはクロロホルムおよびこれらの混合物などである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどの塩素化剤および臭化チオニル、オキシ臭化リン、五臭化リンなどの臭素化剤が挙げられる。好ましくは、塩化チオニル、二塩化オキサリルなどである。
工程１１に用いられるハロゲン化剤の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１２）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルの割合である。
工程１１の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−１０℃から１００℃である。
工程１１の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（１１）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより式（１１）で表される化合物を得ることができる。
【００６２】
〔工程１２〕
工程１２は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。工程に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などである。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物としては、例えば、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ペンチルマグネシウムなどが挙げられる。
工程１２に用いられる式（１０）で表される化合物の量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（１３）で表される化合物１モルに対して、通常０．８〜５モル、好ましくは０．９〜３モルの割合である。
工程１２の反応温度は−２０℃から反応系における還流温度の範囲であり、好ましくは−２０℃から１００℃である。
工程１２の反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常０．５時間〜２４時間の範囲内である。
工程１２の反応系内を必要に応じて窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスで置換して反応を行うこともできる。
反応終了後は、反応溶液中から通常の後処理により式（８）で表される化合物を得ることができる。例えば、反応混合物に希塩酸およびトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒を加えて抽出後、有機層を乾燥、濃縮することにより式（８）で表される化合物が得られる。得られた化合物は必要ならばクロマトグラフィー、再結晶または蒸留などの操作により精製することができる。
工程１１に用いられる、式（１２）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９５０年、Ｐ．４９０−４９８、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９４年、第５８巻、第４号、Ｐ．６４７−６５１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６年、Ｐ．１０１６−１０１７などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１２）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
工程１２に用いられる、式（１３）で表される化合物は一部公知化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。例えば、国際公開特許ＷＯ９４／１４７９３号パンフレット、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９９７年、第８０巻、ｐ．１５２８−１５５４などに記載された方法に従って容易に製造することができる。ただしこれらの方法に限定されることはない。
また、式（１３）で表される化合物の一部は市販の試薬としても入手することができる。
【００６３】
本発明化合物は、必要に応じて、融点、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ‐ＮＭＲ、^１３Ｃ‐ＮＭＲ、質量分析、Ｘ線構造解析などによって分析、確認、同定することができる。
本発明化合物の具体的な製造例を、下記の実施例１〜２５に記載する。
【００６４】
［本発明の殺菌剤］
本発明化合物は、広範囲の種類の糸状菌、例えば、ネコブカビ類（Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、藻菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、子のう（嚢）菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）、不完全菌類（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）に属する菌に対し、低薬量で防除することができ、例えば農園芸用の殺菌性組成物として有用である。
【００６５】
本発明により防除することができる植物病害として具体的に挙げれば、例えば、
イネのいもち病（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）、ごま葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ）、紋枯病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、ばか苗病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）、苗立枯病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、稲こうじ病（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｖｉｒｅｎｓ）、
ムギ類の赤かび病（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ａｖｅｎａｃｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｅ）、雪腐病（Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ｔｙｐｈｕｌａ菌、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｅｌｌａ ｎｉｖａｌｉｓ、Ｍｙｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｂｏｒｅａｌｉｓ、）、裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｎｕｄａ）、なまぐさ黒穂病（Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ）、眼紋病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）、葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、ふ枯病（Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）、
カンキツ類の黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｃｉｔｒｉ）、小黒点病（Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｍｅｄｕｓａ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｃｉｔｒｉ）、そうか病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ｆａｗｃｅｔｔｉｉ）、褐色腐敗病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃｉｔｒｏｐｈｔｈｒａ）、緑かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｄｉｇｉｔａｔｕｍ）、青かび病（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、
リンゴのモニリア病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｍａｌｉ）、黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）、斑点落葉病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｍａｌｉ）、黒点病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｐｏｍｉ）、すす斑病（Ｇｌｏｅｏｄｅｓ ｐｏｍｉｇｅｎａ）、すす点病（Ｚｙｇｏｐｈｉａｌａ ｊａｍａｉｃｅｎｓｉｓ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、褐斑病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｍａｌｉ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｙａｍａｄａｅ）、腐らん病（Ｖａｌｓａ ｃｅｒａｔｏｓｐｅｒｍａ）
ナシの黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｎａｓｈｉｃｏｌａ）、赤星病（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、輪紋病（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）、胴枯病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｆｕｋｕｓｈｉｉ）、
モモの縮葉病（Ｔａｐｈｒｉｎａ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、ホモプシス腐敗病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ）、
オウトウの灰星病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、幼果菌核病（Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ ｋｕｓａｎｏｉ）、
ウメの黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｐｏｐｈｉｌｕｍ）、
ブドウの黒とう病（Ｅｌｓｉｎｏｅ ａｍｐｅｌｉｎａ）、晩腐病（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｃｕｔａｔｕｍ、Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）、褐斑病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｖｉｔｉｓ）、つる割病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｉｔｉｃｏｌａ）、
カキの角斑落葉病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋａｋｉ）、円星落葉病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｎａｗａｅ）、
チャの輪斑病（Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｌｏｎｇｉｓｅｔａ、Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓ ｔｈｅａｅ）、褐色円星病（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｏｃｅｌｌａｔｅ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｃｈａａｅ）、もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ
ｖｅｘａｎｓ）、網もち病（Ｅｘｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｍ）、
ウリ類のつる枯病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｍｅｌｏｎｉｓ）、つる割病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、黒星病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｕｃｕｍｅｒｉｎｕｍ）、褐斑病（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ）、
トマトの葉かび病（Ｆｕｌｖｉａ ｆｕｌｖａ）、輪紋病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ナスの褐紋病（Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｖｅｘａｎｓ）、すすかび病（Ｍｙｃｏｖｅｌｌｏｓｉｅｌｌａ ｎａｔｔｒａｓｓｉｉ）、
アブラナ科野菜の白さび病（Ａｌｂｕｇｏ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）、白斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｃａｐｓｅｌｌａｅ）、
タマネギの灰色腐敗病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ａｌｌｉｉ）、
イチゴのじゃのめ病（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｒａｇａｒｉａｅ）、
ジャガイモの夏疫病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）、
ダイズの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｏｊａｅ）、紫斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｋｉｋｕｃｈｉｉ）、
アズキの茎疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｖｉｇｎａｅ）、
ラッカセイの褐斑病（Ｍｙｃｏｓｈａｅｒｅｌｌａ ａｒａｃｈｉｄｉｓ）、
テンサイの褐斑病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）、葉腐病（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）、
シバのカーブラリア葉枯病（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ菌）、ダラースポット病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｈｏｍｏｅｏｃａｒｐａ）、ヘルミントスポリウム葉枯病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ菌）、
バラの黒星病（Ｄｉｐｌｏｃａｒｐｏｎ ｒｏｓａｅ）、
キクの白さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｈｏｒｉａｎａ）、
および各種作物のべと病（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ菌、Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ菌、Ｂｒｅｍｉａ菌）、疫病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ菌）、うどんこ病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ菌、Ｂｌｕｍｅｒｉａ菌、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ菌、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒｅａ菌、Ｐｈｙｌｌａｃｔｉｎｉａ菌、Ｕｎｃｉｎｕｌａ菌、Ｏｉｄｉｏｐｓｉｓ菌）、さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ菌、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｙｓｏｐｅｌｌａ菌）、炭疽病（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ菌、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ菌、Ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｕｍ菌）、黒斑病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ菌）、灰色かび病（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）、菌核病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）、白紋羽病（Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ ｎｅｃａｔｒｉｘ）、紫紋羽病（Ｈｅｌｉｃｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｍｏｍｐａ）、白絹病（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ ｒｏｌｆｓｉｉ）、その他各種土壌病害（Ｆｕｓａｒｉｕｍ菌、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ菌、Ｐｙｔｈｉｕｍ菌、Ａｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ菌、Ｐｈｏｍａ菌、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ菌、Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅなど）
などの病害を挙げることができる。
【００６６】
本発明化合物は特に、本発明化合物を活性成分として含む組成物を、農園芸用殺菌剤として用いることができる。
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤の組成は、活性成分として一般式（１）に表される化合物を含む以外は、通常の農園芸用殺菌剤の組成としてもよい。通常の組成とは、例えば、農薬製剤ガイド（編集：日本農薬学会施用法研究会、発行：社団法人日本植物防疫協会）に記載される。すなわち、一般式（１）で表される化合物、適当な担体、補助剤、界面活性剤、結合剤および安定剤などを配合してもよい。
【００６７】
本発明化合物を含む農園芸用殺菌剤の組成物は、農薬の剤型として一般に使用されている任意の剤型に製剤化することができる。例えば、粉剤、粗粉剤、ＤＬ（ドリフトレス型）粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、粒剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、ゾル剤（フロアブル剤）、乳剤および油剤などに製剤化することができるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明化合物の含有量は、製剤の剤型および使用方法により、適宜選択することができる。一般に好ましい含有量は、製剤全体量に対して０．１〜９０重量％の範囲である。
【００６９】
本発明化合物は、農薬として使用する場合には必要に応じて製剤時または散布時に、殺菌剤（殺かび剤、殺細菌剤、抗ウィルス剤、植物抵抗性誘導剤）、殺虫剤、殺ダニ剤、殺センチュウ剤、除草剤、鳥類忌避剤、生長調整剤、肥料および／または土壌改良剤等と混合、混用施用してもよい。
【００７０】
本発明化合物等と混合、混用して使用できる代表例を以下に示すが、必ずしもこれらのみに限定されるものではない。
殺菌剤：
プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌｅ）、アシベンゾラール（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、チアジニル（ｔｉａｄｉｎｉｌ）、カルプロパミド（ｃａｒｐｒｏｐａｍｉｄ）、ジクロシメット（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、フェノキサニル（ｆｅｎｏｘａｎｉｌ）、フサライド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）、アゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、オリザストロビン（ｏｒｙｚａｓｔｒｏｂｉｎ）、ブラストサイジン−Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、イプロベンホス（ｉｐｒｏｂｅｎｆｏｓ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、ペフラゾエート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、イプコナゾール（ｉｐｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、チラム（ｔｈｉｒａｍ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、メプロニル（ｍｅｐｒｏｎｉｌ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｄｉｎｅ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙｌ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉｌ）
殺虫剤：
フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、クロチアニジン（ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、アセタミピリド（ａｃｅｔａｍｉｐｉｒｉｄ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、シラフルオフェン（ｓｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）、カルタップ（ｃａｒｔａｐ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、ブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、エトフェンプロックス（ｅｔｏｆｅｎｐｒｏｘ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ）、テブフェノジド（ｔｅｂｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ベンスルタップ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、アセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、エチプロール（ｅｔｈｉｐｒｏｌｅ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、クロラントラニリプロール（ｃｈｌｏｒａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）等。
【００７１】
本発明化合物を活性成分として含む農園芸用殺菌剤は、一般の農園芸用殺菌剤が使用される方法と同様の方法で使用することができる。具体的には、水和剤、液剤、乳剤、ゾル剤（フロアブル剤）、顆粒水和剤、または油剤の場合は、水で５０〜１００００倍に希釈して、一般に活性成分が１〜１００００ｐｐｍの濃度の液になるように調製し、この希釈液を、水稲や果樹など作物形態により異なるが、農耕地１０アール当たり５０〜１０００Ｌ、通常は、１００〜６００Ｌの範囲で植物の病害発生部位の茎葉に散布しうる。
【００７２】
また、液剤、乳剤、またはゾル剤（フロアブル剤）の場合は、水で希釈することなく、または５０倍以内に希釈して、微量散布剤として１０アール当たり、５〜５０００ｍＬの量を、主に空中散布することもできる。空中散布は、ヘリコプターなどを用いて実施される。
【００７３】
また、粉剤、粗粒剤、ＤＬ粉剤、フローダスト剤、微粒剤、細粒剤、または粒剤の場合は、１０アール当たり０．３〜５ｋｇの剤（活性成分含有量は約５〜５００ｇ）を、植物の病害発生部位の茎葉、土壌表面、土壌中、または水面に施用してもよい。
【００７４】
また、水稲などの育苗箱栽培においては、粒剤などを育苗箱（標準サイズ：３０ｃｍ×６０ｃｍ×５ｃｍ）当り１０〜１００ｇを、フロアブルなどは希釈せずにそのままあるいは希釈して、３０〜１０００ｍＬを、播種時前あるいは後、育苗期中の土壌表面に施用することができる。
【００７５】
本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例２６〜３０に示す。
次に、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
また、以下の実施例、試験例および表２−１〜表２−２で示される化合物番号は、表１−１〜表１−４で示した化合物番号と同一の番号を表す。
まず、本発明化合物を製造する方法の具体例を実施例１〜２５に示す。
【実施例１】
【００７６】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン（化合物番号２）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸４．０ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン８４ｍｌを入れた。５℃で二塩化オキサリル４．８ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム８４ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．０ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）を加え、３℃でトリエチルアミン１０．５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１７時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド５．２０ｇ（収率９５％）を得た。
【００７７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド５．２０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３３ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３６．０ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．０ｇを得た。
【００７８】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記の１−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−１−オン２．０ｇ、四塩化炭素３９ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．８１ｇを得た。
【００７９】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．５ｇ（９．１９ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−１−オン ３．８１ｇおよびアセトニトリル３１ｍｌを入れた。１℃でトリエチルアミン３．７ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物２．１０ｇを得た。
【００８０】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物２．１０ｇおよびアセトニトリル２３ｍｌを入れた。１℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．６０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１５．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝３：１）により精製することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビフラン−５（２Ｈ）−オン１．０５ｇ（収率５０％）を得た。
【００８１】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビフラン−５（２Ｈ）−オン １．０５ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２１ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で２時間半、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取した。残ったろ液は濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製した。濾取により得られた固体と合わせ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．５６ｇ（収率５４％）を得た。
【００８２】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．５６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリダジン０．３１ｇ（収率５２％）を得た。このものの融点は１２７−１２９℃であった。
【実施例２】
【００８３】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン（化合物番号７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、トリメチルシリルメタンチオール６．６４ｇ（５５ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサン１．７４ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を入れた。５℃で塩酸ガスを導入しながら３時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することによりクロロメチルトリメチルシリルメチルチオエーテル を含む粗生成物１０．６１ｇを得た。
【００８４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得たクロロメチルトリメチルシリルメチルチオエーテル １０．６１ｇ（５５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６０ｍｌおよびエチルビニルケトン４．７６ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）を入れ、反応系内を窒素で置換した。５℃でフッ化セシウム１０．８７ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）を加え１８時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製することにより１−（テトラヒドロチエン−３−イル）プロパン−１−オン５．２８ｇ（収率６７％）を得た。
【００８５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（テトラヒドロチエン−３−イル）プロパン−１−オン３．９１ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）四塩化炭素４０ｍｌを入れた。５℃で臭素４．１２ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、４５分攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロチエン−３−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物６．８４ｇ得た。
【００８６】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸３．０９ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロチエン−３−イル）プロパン−１−オン６．８４ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。５℃でトリエチルアミン１０．３８ｇ（１０２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロチエン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート４．８７ｇを得た。
【００８７】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロチエン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート３．５９ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１２℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．６７ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら６時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロチエン−３−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．９６ｇ（収率５０％）を得た。
【００８８】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロチエン−３−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２１ｇ（収率５３％）を得た。
【００８９】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝２０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン０．１５ｇ（収率６５％）を得た。このものの融点は１５５−１５９℃であった。
【実施例３】
【００９０】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−オキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン（化合物番号９）の製造
攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびメタノール６ｍｌを入れた。１０℃で３２％過酸化水素水０．０５４ｇを加え１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−オキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピリダジン０．１３ｇ（収率８１％）を得た。
【実施例４】
【００９１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１０）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロチエン−３−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．５８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）および酢酸１０ｍｌを入れた。室温で過酸化水素水０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）―４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン０．５６ｇ（収率８６％）を得た。
【００９２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン ０．５６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取しすることにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４４ｇ（収率８１％）を得た。
【００９３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン ０．４４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん８ｇを入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−６−メチルピリダジン０．１７ｇ（収率３７％）を得た。このものの融点は１９３−１９６℃であった。
【実施例５】
【００９４】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、オルトプロピオン酸トリエチル７．０ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド３．９ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）、および触媒量の塩化亜鉛を入れ、窒素雰囲気下４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基性としジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２，２−ジエトキシブタンニトリルを含む粗生成物５．５６ｇを得た。
【００９５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、２−アミノエタンチオ−ル４．１ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシブタンニトリルを含む粗生成物５．５６ｇ、酢酸アンモニウム８．９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール３５ｍｌを入れ窒素雰囲気下室温で１５時間、さらに加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し得られた残渣をジエチルエーテルおよび水酸化カリウム水溶液の混合溶液にあけ塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−（１，１−ジエトキシプロパン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ルを含む粗生成物６．３４ｇを得た。
【００９６】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、濃硫酸２４ｍｌを入れた。−２℃で２−（１，１−ジエトキシプロパン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ルを含む粗生成物６．３４ｇを滴下した。３０分攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム１００ｇの冷却した飽和水溶液にゆっくりあけた。得られた溶液をろ過した後、ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）プロパン−１−オン２．２ｇ（収率５３％）を得た。
【００９７】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）プロパン−１−オン２．２ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）、四塩化炭素５１ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．４５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物２．８ｇを得た。
【００９８】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．０８ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）プロパン−１−オン２．８ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。３℃でトリエチルアミン２．６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌した。反応混合物を冷却し、冷水、１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルビニル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．７２ｇ（収率３７％）を得た。
【００９９】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルビニル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート０．７１ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１１ｍｌを入れた。４℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．８３ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）―４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物０．５８ｇを得た。
【０１００】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）―４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物０．５８ｇ、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．１０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１．５時間、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを含む粗生成物０．５０ｇを得た。
【０１０１】
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを含む粗生成物０．５０ｇおよびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチルピリダジン１２．７ｍｇ（収率２％）を得た。
【実施例６】
【０１０２】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン（化合物番号２６）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オン１．９９ｇ（１４ｍｍｏｌ）およびメタノール１５ｍｌを入れた。−４℃で臭素２．２４ｇ（１４ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．０９ｇ得た。
【０１０３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．５６ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オン３．０９ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン５．６６ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物４．３５ｇを得た。
【０１０４】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物４．３５ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１６℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３．３８ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素を導入しながら５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．１８ｇ（収率４２％）を得た。
【０１０５】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．１８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６０ｇ（収率５２％）を得た。
【０１０６】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１０ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝５０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン０．４７ｇ（収率７３％）を得た。このものの融点は１０６−１０８℃であった。
【実施例７】
【０１０７】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリダジン（化合物番号３４）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン８．４０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン６０ｍｌおよびピリジン１６．１２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）を入れた。１５℃で無水トリフルオロ酢酸４２．２１ｇ（２０１ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間攪拌した。反応混合物を氷水中に少しずつ注ぎ炭酸カリウムを加えｐＨ４とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性で洗浄し、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを含む粗生成物１９．５７ｇを得た。
【０１０８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得た１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン４．９０ｇ、ベンゼン２５ｍｌおよび水酸化カリウム２．８ｇの水溶液を入れた。加熱還流下１０時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性で抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸を含む粗生成物２．８７ｇを得た。
【０１０９】
ｃ）封管装置に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸６．２７ｇ（４９ｍｍｏｌ）、エタノール６０ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン３．２ｇをいれた。封管内を水素ガスで置換し、１３０℃の油浴で１０時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮することによりテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を含む粗生成物６．９１ｇを得た。
【０１１０】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸６．９１ｇ（５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１０℃で二塩化オキサリル１０．１０ｇ（７９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン５０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩７．７５ｇ（７９．５ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン１６．０６ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝１０：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド５．８５ｇ（収率６４％）を得た。
【０１１１】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド５．８５ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル３０ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。−５℃でエチルマグネシウムブロミド３８．９ｍｌ（３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．８７ｇ得た。
【０１１２】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記の、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オン２．４３ｇ、メタノール１６ｍｌを入れた。−５℃で臭素２．４０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を滴下し、８時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オンを３．１１ｇ得た。
【０１１３】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸２．２９ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オン３．１１ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを入れた。１５℃でトリエチルアミン５．６６ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物４．３６ｇを得た。
【０１１４】
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物４．３６ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１２℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．９３ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら３時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝５：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン３．５７ｇ（収率８７％）を得た。
【０１１５】
ｉ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン３．５７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１５ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．９８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２．１８ｇ（収率６２％）を得た。
【０１１６】
ｊ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２．１８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん２４ｇを入れ加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝２０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリダジン１．６２ｇ（収率７０％）を得た。このものの融点は１８９−１９１℃であった。
【実施例８】
【０１１７】
３−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号４９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に（２−クロロフェニル）酢酸１．０２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン１．６６ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン１．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。次に反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．２８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに反応混合物に酸素を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１０：１）により精製することにより３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．６５ｇ（収率８９％）を得た。
【０１１８】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．６５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１５ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．５３ｇ（１０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（収率８４％）を得た。
【０１１９】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん２５ｇを入れ加熱還流下２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン１．１３ｇ（収率７８％）を得た。このものの融点は１９６−１９８℃であった。
【実施例９】
【０１２０】
４−（２−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号５０）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２−ブロモフェニル）酢酸１．４６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン１．５ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．７４ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次に反応混合物に５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．５２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに反応混合物に酸素を導入しながら１．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．３８ｇ（収率５７％）を得た。
【０１２１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．３８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１５ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２．５時間攪拌した。さらにヒドラジン一水和物０．５９ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下９時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８６ｇ（収率６３％）を得た。
【０１２２】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．８６ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１５ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより４−（２−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３５ｇ（収率３９％）を得た。このものの融点は２１３−２１５℃であった。
【実施例１０】
【０１２３】
３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン（化合物番号５１）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸１．２２ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン１．５９ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。３℃でトリエチルアミン１．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を４℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．１９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら３．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製することにより５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．７９ｇ（収率８７％）を得た。
【０１２４】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２（５Ｈ）−オン１．７９ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１３ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３１ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４時間攪拌した。いったん室温にまで冷却し、ヒドラジン一水和物０．２６ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）を入れ再び加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０３ｇ（収率５８％）を得た。
【０１２５】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．５０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製することにより３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン０．２３ｇ（収率４４％）を得た。このものの融点は１９０−１９３℃であった。
【実施例１１】
【０１２６】
３−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号５７）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジクロロフェニル）酢酸４．３ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン７．８ｇおよびアセトニトリル５３ｍｌを入れた。５℃でトリエチルアミン８．５ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，６−ジクロロフェニル）アセテートを含む粗生成物８．６ｇを得た。
【０１２７】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，６−ジクロロフェニル）アセテートを含む粗生成物８．６ｇおよびアセトニトリル５３ｍｌを入れた。２℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン７．７ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら１日攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン６．３（収率８８％）を得た。
【０１２８】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン６．３ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）、１−ブタノール４６ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．１ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。いったん温度を下げ、さらにヒドラジン一水和物０．５５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え再び加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン４．３８ｇ（収率７０％）を得た。
【０１２９】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２．０ｇ（５．９０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１８．１ｇを入れ加熱還流下７．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３７ｇ（収率１８％）を得た。このものの融点は２１０−２１５℃であった。
【実施例１２】
【０１３０】
３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号５８）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）酢酸１．３２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン２．６０ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物２．６８ｇを得た。
【０１３１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物２．３０ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．６０ｇ（１７．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素を導入しながら５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン
０．９６ｇ（収率４２％）を得た。
【０１３２】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．９６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６０ｇ（収率６３％）を得た。
【０１３３】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん６ｇを入れ加熱還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．１９ｇ（収率３０％）を得た。このものの融点は１８５−１８７℃であった。
【実施例１３】
【０１３４】
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号５９）の製造
攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）および二フッ化水素テトラブチルホスホニウム１．９８ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ１１０℃で８時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２０：１）により精製することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．２２ｇ（収率６３％）を得た。このものの融点は１２９−１３１℃であった。
【実施例１４】
【０１３５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号６０）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ４つ口フラスコ中に、メチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート１０．０８ｇ（７０ｍｍｏｌ）、メタノール５４ｍｌおよび１規定水酸化ナトリウム８４ｍｌを入れた。室温で３．５時間攪拌後、３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え共沸脱水することによりテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸７．６ｇ（収率８４％）を得た。
【０１３６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸３．９０ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を入れた。１０℃で二塩化オキサリル５．７２ｇ（４５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３０ｍｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．３９ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加え、１０℃でトリエチルアミン９．０９ｇ（９０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間攪拌後、１規定塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝６：１）により精製することにより、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４．９８ｇ（収率９６％）を得た。
【０１３７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４．８４ｇ（２８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミド３２．２ｍｌ（３２．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．８０ｇ得た。
【０１３８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン２．３９ｇ、四塩化炭素３０ｍｌおよび臭化水素酸２滴を入れた。室温で臭素２．２４ｇ（１４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物３．６１ｇ得た。
【０１３９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．２０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン３．６１ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．８３ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物３．２０ｇを得た。
【０１４０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物３．２０ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．６０ｇ（１７．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで反応混合物に空気を導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４０ｇ（収率６５％）を得た。
【０１４１】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．４０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．３６ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０３ｇ（収率７５％）を得た。
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん７ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．７５ｇ（収率６９％）を得た。このものの融点は１８４−１８６℃であった。
【実施例１５】
【０１４２】
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号６２）の製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍｌを入れた。室温下２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．９９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃から加熱還流下２日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．２ｇ（収率６９％）を得た。このものの融点は１４８−１５０℃であった。
【実施例１６】
【０１４３】
３−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号６４）の製造
攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン ０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および三臭化りん５ｇを入れ加熱還流下５．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン ０．１２ｇ（収率３２％）を得た。
【実施例１７】
【０１４４】
３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン（化合物番号６８）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，４，６−トリフルオロフェニル）酢酸１．０ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン２．３２ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。６℃でトリエチルアミン２．１ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に水および３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，４，６−トリフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物２．５８ｇを得た。
【０１４５】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，４，６−トリフルオロフェニル）アセテート２．５８ｇおよびアセトニトリル１５ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．９５ｇ（１２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素を導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．０７ｇ（収率６２％）を得た。
【０１４６】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）フラン−２（５Ｈ）−オン１．０７ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１２ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２８ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６５ｇ（収率６１％）を得た。
【０１４７】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１０ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−クロロ−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン０．３５ｇ（収率５１％）を得た。このものの融点は１３４−１３６℃であった。
【実施例１８】
【０１４８】
３−クロロ−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号８２）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ ４つ口フラスコ中に、ペンタフルオロフェニル酢酸１．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン１．３１ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン２．７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．１７ｇ（１４．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに反応混合物に酸素を導入しながら２時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより５−ヒドロキシ−５−メチル―３−ペンタフルオロフェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．９３ｇ（収率４３％）を得た。
【０１４９】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、５−ヒドロキシ−５−メチル―３−ペンタフルオロフェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．９３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．２２ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４９ｇ（収率５３％）を得た。
【０１５０】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ０．４９ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１０ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３４ｇ（収率６７％）を得た。このものの融点は１８０−１８２℃であった。
【実施例１９】
【０１５１】
３−クロロ−４−メシチル−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号８３）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、メシチル酢酸０．７１ｇ（４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン１．７７ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン１．６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に水および１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル メシチルアセテートを含む粗生成物１．８４ｇを得た。
【０１５２】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル メシチルアセテートを含む粗生成物１．８４ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌを入れた。５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．４８ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素を導入しながら８時間攪拌した。さらにヨウ化ナトリウム０．１２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌを加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより５−ヒドロキシ−３−メシチル−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．２３ｇ（収率１８％）を得た。
【０１５３】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、５−ヒドロキシ−３−メシチル−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン０．４１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール５ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．５２ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１４時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製することにより６−メチル−４−メシチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２９ｇ（収率７３％）を得た。
【０１５４】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、６−メチル−４−メシチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２９ｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん４ｇを入れ加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−クロロ−４−メシチル−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン３０ｍｇ（収率１０％）を得た。
【実施例２０】
【０１５５】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号８４）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド１３．７ｇ（７９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１００ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、ｎ−プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液９０ｍｌ（９１ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−１−オンを７．３４ｇ（収率６０％）得た。
【０１５６】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−１−オン１．０ｇおよびメタノール７ｍｌを入れた。塩氷冷下で臭素１．０２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、６時間攪拌した。さらに室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−１−オンを含む粗生成物１．５ｇ得た。
【０１５７】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸２．６５ｇ（１５．４４ｍｍｏｌ）、上記で得られた２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−１−オン３．２６ｇおよびアセトニトリル５０ｍｌを入れた。５℃でトリエチルアミン６．２４ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物に水および３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、１−エチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物５．０６ｇを得た。
【０１５８】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−エチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテート５．０６ｇおよびアセトニトリル４０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５．１６ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素を導入しながら５時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エチル―５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン２．５８ｇ（収率５７％）を得た。
【０１５９】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エチル―５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン２．５８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、１−ブタノール２５ｍｌおよびヒドラジン一水和物１．３６ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下１０時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．８ｇ（収率７０％）を得た。
【０１６０】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１０ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．６４ｇ（収率８６％）を得た。このものの融点は１４３−１４４℃であった。
【実施例２１】
【０１６１】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン Ｎ−オキシド（化合物番号１０６）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍｌを入れた。氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。さらに、ｍ−クロロ過安息香酸０．２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝２０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン Ｎ−オキシド０．３０ｇ（収率８８％）を得た。このものの融点は１６８−１７３℃であった。
【実施例２２】
【０１６２】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号１１１）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１ｌ４つ口フラスコ中に、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１０．４４ｇ（９０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル２５０ｍｌおよびトシルメチルイソシアニド１９．３１ｇ（９９ｍｍｏｌ）を入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム２０．１６ｇ（１８０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール１００ｍｌおよびエチレングリコールジメチルエーテル１００ｍｌの混合物を滴下した後、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝２５：１）により精製することにより、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル８．３２ｇ（収率７３％）を得た。
【０１６３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル４．３２ｇ（３４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。塩氷冷下、エチルマグネシウムブロミド３７．７ｍｌ（３７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間さらに加熱還流下２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし室温で３０分攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝２５：１）により精製することにより、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパン−１−オン３．０５ｇ（収率５７％）を得た。
【０１６４】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパン−１−オン３．０５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）およびメタノール１９ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。−３℃に冷却し臭素３．０９ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、３時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパン−１−オン３．９５ｇを得た。
【０１６５】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸２．４４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパン−１−オン３．９５ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃でトリエチルアミン５．７４ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物５．２０ｇを得た。
【０１６６】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得られた１−メチル−２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル （２，６−ジフルオロフェニル）アセテートを含む粗生成物５．２０ｇおよびアセトニトリル２０ｍｌを入れた。１０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５．２７ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら４時間攪拌した。反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝２５：１）により精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン２．２６ｇ（収率４９％）を得た。
【０１６７】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル―４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン２．２６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．５９ｇ（１１．７３ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物にｎ−へキサンを加え析出した固体を濾取しすることにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２．０７ｇ（収率９３％）を得た。
【０１６８】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．０３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１６ｇを入れ加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝２０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン０．９５ｇ（収率８７％）を得た。このものの融点は１５９−１６０℃であった。
【実施例２３】
【０１６９】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン（化合物番号１１７および１１８）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびメタノール７ｍｌを入れた。氷水冷下３２％の過酸化水素水０．１３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらに３２％の過酸化水素水０．２６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン ＴＬＣ上部：ＴＬＣ下部＝９０：１０体（融点は２２４−２３１℃） ０．１７ｇ（収率４７％）および３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン ＴＬＣ上部：ＴＬＣ下部＝５：９５体（融点は２１８−２２０℃） ０．１７ｇ（収率４７％）を得た。
【実施例２４】
【０１７０】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１１９）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、酢酸および３２％過酸化水素０．４９ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６７ｇ（収率９４％）を得た。
【０１７１】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．６７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん１２ｇを入れ加熱還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−メチルピリダジン０．６７ｇ（収率５９％）を得た。このものの融点は２３０−２３２℃であった。
【実施例２５】
【０１７２】
３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−メチルピリダジン（化合物番号１２２）の製造
ａ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン８．０ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル８０ｍｌを入れた。−８℃で塩酸ガスを導入しながら４０分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより２−クロロ−１，４−ジオキサンを含む粗生成物１２．０ｇを得た。
【０１７３】
ｂ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ４つ口フラスコ中に、２−クロロ−１，４−ジオキサンを含む粗生成物１２．０ｇおよびジクロロメタン２００ｍｌを入れた。４℃でトリメチルシリルシアニド１１．１ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に四塩化スズ６．０５ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し室温で７．５時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより１，４−ジオキサン−２−カルボニトリル７．２３ｇ（収率６９％）を得た。
【０１７４】
ｃ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ４つ口フラスコ中に、１，４−ジオキサン−２−カルボニトリル２．５ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル５５ｍｌを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。−４℃でエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液８．１ｍｌ（２４．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に３規定塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：アセトン＝１０：１）により精製することにより、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オン２．４２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１７５】
ｄ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オン２．８２ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）、メタノール１３ｍｌを入れた。−３℃で臭素３．２８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、６時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オンを含む粗生成物４．７ｇを得た。
【０１７６】
ｅ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ４つ口フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１．９８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、上記で得た２−ブロモ−１−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オン４．３７ｇおよびアセトニトリル３８ｍｌを入れた。４℃でトリエチルアミン４．７ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を４℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．２ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物に酸素ガスを導入しながら室温で５時間、さらに加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製することにより３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンおよび３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物２．１ｇを得た。
【０１７７】
ｆ）攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンおよび３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物２．４１ｇ、エタノール１０ｍｌおよび次亜塩素酸ナトリウム水溶液７ｍｌを加え５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物２．２７ｇを得た。
【０１７８】
ｇ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、上記で得た３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを含む粗生成物２．２７ｇ、１−ブタノール１８ｍｌおよびヒドラジン一水和物０．４４ｇ（８．７３ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下６間攪拌した。いったん温度を下げ、ヒドラジン一水和物０．４４ｇ（８．７３ｍｍｏｌ）を加え再び加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に希塩酸を加え酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：アセトン＝６：１）により精製することにより、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４０ｇ（収率１８％）を得た。
【０１７９】
ｈ）攪拌装置、還流冷却器および２００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ４つ口フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．４０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化りん５ｇを入れ加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製商品名「シリカゲル６０Ｈ」、展開溶媒 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−６−メチルピリダジン６０．７ｍｇ（収率１４％）を得た。このものの融点は１３０−１３２℃であった。
【０１８０】
本発明化合物のいくつかについて、表２−１−１〜表２−２にその^１Ｈ−ＮＭＲによる分析データを示す。
^１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）により測定したものであり、δ値をｐｐｍで表示した。
【０１８１】
【表２−１】

【０１８２】
【表２−２】

【０１８３】
次に、本発明化合物を農園芸用殺菌剤として製剤化する方法の具体例を実施例２６〜３０に示す。
【実施例２６】
【０１８４】
粉剤
化合物番号５９の化合物（２重量部）、ＰＡＰ（イソプロピルリン酸エステル）（物理性改良剤）（１重量部）およびクレ−（９７重量部）の混合物を、均一に粉砕混合して、活性成分を２重量％含有する粉剤を得ることができる。さらに、化合物番号５９に替えて、表１−１〜表１−４に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粉剤を得ることができる。
【実施例２７】
【０１８５】
水和剤
化合物番号６８の化合物（２０重量部）、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム（３重量部）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（５重量部）および白土（７２重量部）の混合物を均一に混合し、粉砕することにより、活性成分を２０重量％含有する水和剤を得ることができる。さらに、化合物番号６８の化合物に替えて、表１−１〜表１−４に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ水和剤を得ることができる。
【実施例２８】
【０１８６】
乳剤
化合物番号３４の化合物（３０重量部）、メチルエチルケトン（４０重量部）およびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（３０重量部）混合して溶解することにより、活性成分を３０重量％含有する乳剤を得ることができる。さらに、化合物番号３４の化合物に替えて、表１−１〜表１−４に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれ乳剤を得ることができる。
【実施例２９】
【０１８７】
フロアブル剤
化合物番号６０の化合物（２５重量部）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１重量部）、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（１重量部）、カルボキシメチルセルロース（１重量部）および水（７２重量部）の混合物を均一に混合することにより、活性成分を２５重量％含有するゾル剤を得ることができる。さらに、化合物番号６０の化合物に替えて、表１−１〜表１−４に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれのフロアブル剤を得ることができる。
【実施例３０】
【０１８８】
粒剤
化合物番号５８の化合物（５重量部）、ラウリル硫酸ナトリウム（１重量部）、リグニンスルホン酸カルシウム（５重量部）、ベントナイト（３０重量部）およびクレー（５９重量部）の混合物に、さらに水（１５重量部）を加えて混練機で混練したのち、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥して、活性成分を５重量％含有する粒剤を得ることができる。さらに、化合物番号５８ の化合物に替えて、表１−１〜表１−４に記載の各化合物を用いること以外は、同様の方法により、それぞれの粒剤を得ることができる。
【０１８９】
次に、本発明化合物およびそれを有効成分として含む農園芸用殺菌剤の有用性について、以下の試験例１〜９を参照して明らかにする。しかしながら、本発明の有用性は、これらの試験例によって明らかにされる有用性に限定されるものではない。
【０１９０】
試験例１［キュウリ灰色かび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２７に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめジャガイモ煎汁培地上で培養したキュウリ灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）の含菌寒天片（直径５ｍｍ）を薬剤処理したキュウリの第１葉上に接種し、２０℃の温室内に入れた。接種の４日後に、病斑直径（ｃｍ）を測定し、下記の式１により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【０１９１】
【数１】

【０１９２】
【表３】

【０１９３】
また、下記の基準により、作物に対する薬害程度を調査した。
薬害程度の調査指数（６段階で評価）
５：激甚 ４：甚 ３：多 ２：若干 １：わずか ０：なし
防除効果の評価値と薬害程度の調査指数は試験例２〜９においても適用した。
【０１９４】
これらの結果を表４に示す。
【０１９５】
【表４】

【０１９６】
試験例２［オオムギうどんこ病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した大麦（品種：あかぎ二条）の１．５葉期苗に、実施例２７に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布（茎葉散布）した。薬剤処理をした翌日、あらかじめ、別の大麦葉上で形成させたオオムギうどんこ病菌（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０^５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍｌ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の７日後に、第１葉上のオオムギうどんこ病の病斑面積歩合（％）を調査し、下記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【０１９７】
【数２】

【０１９８】
これらの結果を以下の表５に示す。
【０１９９】
【表５】

【０２００】
試験例３［コムギ赤さび病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した小麦（品種：農林６１号）の１．５葉期苗に、実施例２７に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別の小麦葉上で形成させたコムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）の夏胞子の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０^５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の１０日後に、第１葉上の病斑数を調査し、下記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【０２０１】
【数３】

【０２０２】
これらの結果を以下の表６に示す。
【０２０３】
【表６】

【０２０４】
試験例４［キュウリべと病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培したキュウリ（品種：相模半白）の１．５葉期苗に、実施例２７に準じて調製した水和剤の希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍＬ散布した（茎葉散布）。薬剤処理をした翌日、あらかじめ別のキュウリ葉上で形成させたキュウリべと病菌（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｃｕｂｅｎｓｉｓ）の胞子懸濁液（胞子濃度５×１０^５個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２０℃の人工気象室内において、発病を管理した。接種の５日後に、第１葉上の病斑面積歩合（％）を調査し、上記の式２により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表７に示す。
【０２０５】
【表７】

【０２０６】
試験例５［イネいもち病に対する茎葉散布による防除効果試験］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の３葉期苗（５苗／ポット）に、実施例２９に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２×１０^６個／ｍＬ）を薬剤散布したポット上に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、第３葉のイネいもち病の病斑数を調査し、上記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表８に示す。
【０２０７】
【表８】

【０２０８】
試験例６［イネ紋枯病に対する茎葉散布による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で直径６ｃｍの大きさのプラスチックポットで栽培した水稲（品種：朝日）の７葉期苗（ポット）に、実施例２９に準じて調製したフロアブルの希釈液（１００ｐｐｍ）を１ポットあたり１０ｍｌ散布（茎葉散布）した。薬剤処理の翌日、あらかじめ稲わら培地で培養したイネ紋枯病菌（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）の培養物を薬剤散布したポットの株元に接種し、２４℃（相対湿度＝１００％）の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、イネ紋枯病の病斑高（株元からの高さ）を調査し、下記の式４ により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
【数４】

【０２０９】
これらの結果を以下の表９に示す。
【０２１０】
【表９】

【０２１１】
試験例７［イネいもち病に対する土壌処理による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で育苗箱（標準育苗箱の１／１０サイズ：１２ｃｍ×１５ｃｍ×高さ４ｃｍ）を用いて育苗した水稲（品種：朝日）の２．５葉期苗に、実施例２９に準じて調製したフロアブルの希釈液（２００００ｐｐｍ）を５０ｍｌ潅注した。これを直ちに水田土（湛水）を詰めたポット（１／１００００アールサイズ）に５苗／ポットで移植した。温室内で４週間栽培後、あらかじめ、別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２×１０^６個／ｍＬ）を薬剤処理した水稲に１ポットあたり５ｍＬ噴霧接種し、２４℃の接種箱内（相対湿度＝１００％）に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、水稲の１株当りのイネいもち病の病斑数を調査し、上記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表１０に示す。
【０２１２】
【表１０】

【０２１３】
なお、表１０中の比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂは、特開２００６−２２０８４号公報記載の下記の化合物であり、比較化合物Ｃおよび比較化合物Ｄは国際公開特許ＷＯ２００８／００９４０６号パンフレット記載の下記の化合物である。これは、以降の表１１および表１２でも同様である。
【化２７】

【０２１４】
試験例８［イネ紋枯病に対する土壌処理による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で育苗箱（標準育苗箱の１／１０サイズ：１２ｃｍ×１５ｃｍ×高さ４ｃｍ）を用いて育苗した水稲（品種：朝日）の２．５葉期苗に、実施例２９に準じて調製したフロアブルの希釈液（２００００ｐｐｍ）を５０ｍｌ潅注した。これを直ちに水田土（湛水）を詰めたポット（１／１００００アールサイズ）に５苗／ポットで移植した。温室内で４週間栽培後、あらかじめ稲わら培地で培養したイネ紋枯病菌（Ｔｈａｎａｔｅｐｈｏｒｕｓ ｃｕｃｕｍｅｒｉｓ）の培養物を薬剤散布したポットの株元に接種し、２４℃（相対湿度＝１００％）の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、イネ紋枯病の病斑高（株元からの高さ）を調査し、上記の式４により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を以下の表１１に示す。
【０２１５】
【表１１】

【０２１６】
試験例９［イネいもち病に対する水面施用による防除効果試験（フロアブル剤）］
温室内で水田土（湛水）を詰めたポット（１／１００００アールサイズ）で栽培した水稲（品種：朝日）の５葉期苗（５苗／株、１株／ポット）に、実施例２９に準じて調製したフロアブル剤の希釈液（１０００ｐｐｍ）１ｍＬを田面水へ点滴処理した。温室内で１週間栽培後、あらかじめ、別の水稲葉上で形成させたイネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｇｒｉｓｅａ）の分生胞子の胞子懸濁液（胞子濃度２×１０^６個／ｍＬ）を薬剤処理した水稲に接種し、２４℃の接種箱内に２４時間静置した後、２４℃の人工気象室内において、発病を促した。接種の７日後に、水稲の１株当りのイネいもち病の病斑数を調査し、上記の式３により防除価（％）を算出した。そして、表３に従い、防除価を評価値に換算した。本試験は、１薬液濃度当り、１区１ポットの３連制で行った。その平均の防除効果の評価値を求めた。
これらの結果を表１２に示した。
【０２１７】
【表１２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはハロＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を示し、
ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ^３は、同一または相異なっていてもよく、
Ｇは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ環構成原子として有する５員から７員の脂肪族複素環基を示し、該脂肪族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。］
で表されるピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｇが、
【化２】

［式中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基であることを特徴とする、請求項１に記載のピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ^１が、ハロゲン原子を示し、
Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇが、
【化３】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ^１が、ハロゲン原子を示し、
Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇが、
【化４】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｒ^１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示し、
Ｒ^２は、メチル基を示し、
Ｒ^３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、
ｎは、０から４の整数を示し、ｎが２以上の整数である場合、各々のＲ^３は、同一または相異なっていてもよく、
Ｒ^４は、フッ素原子を示し、
Ｇが
【化５】

［式中、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは、０から５の整数を示し、ｍが２以上の整数である場合、各々のＲ^５は、同一または相異なっていてもよい。］
からなる群から選ばれる脂肪族複素環基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のピリダジン化合物。
【請求項６】
次の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする、ピリダジン化合物またはそのＮオキシド体。
（ａ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルピリダジン、
（ｂ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルピリダジン、
（ｃ）３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルピリダジン、
（ｄ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
（ｅ）３−クロロ−６−メチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン、
（ｆ）３−クロロ−６−メチル−４−ペンタフルオロフルオロフェニル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
（ｇ）３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピリダジン、
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のピリダジン化合物またはそのＮオキシド体を有効成分として含有することを特徴とする、農園芸用殺菌剤。

【公開番号】特開２００９−２１５２５８（Ｐ２００９−２１５２５８Ａ）
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６２５９９（Ｐ２００８−６２５９９）
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】