フルクトフラノシド誘導体の製造法と非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体
【課題】食品添加剤として有望な非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体とそれらを含めたフルクトフラノシド誘導体の効率的な製造法の提供。
【解決手段】パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させることで、温和な条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く得られた。得られた非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体は、その水酸基の保護基を脱保護することで機能性食品添加剤としての有用な機能を持つことが期待される。
【解決手段】パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させることで、温和な条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く得られた。得られた非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体は、その水酸基の保護基を脱保護することで機能性食品添加剤としての有用な機能を持つことが期待される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
フルクトフラノシドの製造法に関するものであり、さらにはそれによって製造される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルクトフラノシドは天然物中に広く見出される。例えば、スクロースはグルコースとフルクトフラノースから成る非還元性二糖で生体においては、エネルギー源として用いられている。近年、スクロースを構成しているグルコースを他のヘキソースに変換した非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体には、スクロースには見られない新たな生物学的な機能の発現、例えば抗菌活性、酵素阻害剤やビフィズス菌活性化等が考えられており、食品添加剤としての用途が期待されている。この非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体を製造する際に、フルクトフラノシル化法は極めて重要である。
【０００３】
近年、スクロースの誘導体の製造法に注目が集まり、いくつかのフルクトフラノシル化反応が報告されるに至っている。例えば、アノマー位の水酸基をアルキルチオ(SR)基に変換したチオフルクトフラノシド誘導体をdimethyl(methylthio)sulfonium triflate (DMTST)、N-iodosuccinimide (NIS)、iodonium di-sym-collidine perchlorate (IDCP)等の活性化剤の存在下で、アルコールと反応させる方法（例えば非特許文献１−３を参照）、フルクトースのアノマー位の水酸基の水素をP(OEt)2基で置換したフルクトシル ホスファイト誘導体をtrimethylsilyl triflate(TMSOTf) 存在下でアルコールと反応させる方法（例えば非特許文献４を参照）、フルクトースのアノマー位の水酸基の水素をアセチル基で置換したフルクトフラノシル アセテート誘導体をTMSOTfを用いて、アルコールと反応させる方法（例えば非特許文献５を参照）が報告されている。これらの方法では、活性化剤の使用において、過剰量を必要としたりする欠点があり、高い発がん性が危惧されるものを活性化剤に使用しなければならない欠点がある。また、これらのフルクトフラノース誘導体とアルコールを反応させる際には、どちらかを大過剰に用いらなければならないなどの問題があるものが少なくない。すなわち、従来のフルクトフラノシド誘導体の製造法においては、反応効率において満足できるものではない。
【０００４】
本発明は、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシド誘導体を効率良く製造することができる。
【非特許文献１】C. K.-Jensenら「Synthesis of D-Fructofuranosides Using Thioglycosides as Glycosyl Donors」、Journal of Organic Chemistry, 1996年, 61巻, 1234ページ.
【非特許文献２】C. K.-Jensenら「Stereospecific Synthesis of β-D-Fructofuranosides Using Thioglycoside Donors and Internal Aglycon Delivery」、Journal of Organic Chemistry, 1998年, 63巻, 1780ページ.
【非特許文献３】Y.-L. Liら「Synthesis and Glycosylation of Thio-D-Fructofuranoside Donors」、Tetrahedron Letters, 1996年, 37巻, 7413ページ.
【非特許文献４】T. Mullerら「Utility of Glycosyl Phosphites as Glycosyl Donors-Fructofuranosyl and 2-Deoxyhexopyranosyl Phosphites in Glycoside Bond Formation」、Tetrahedron Letters, 1994年, 35巻, 4763ページ.
【非特許文献５】B. Y. Yongら「Stereospecific Synthesis of α-D-Fructofuranosides----Synthesis of The Oligo-Fructan Diastereoisomers」、Chinese Chemical Letters, 1993年, 4巻, 285ページ.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを効率良く反応させ、非還元性二糖を含むフルクトフラノシド誘導体を温和な条件下、製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記の事情に鑑み鋭意研究した結果、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く得られることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させて得られるフルクトフラノシド誘導体の製造法であり、さらにはこの製造法によって製造される下式（１）で示される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体である。
【化２】
（式中、Ｒ1はフルクトフラノースの水酸基の保護基で、アセチル、ベンゾイル、ベンジル基、Ｒ2は、糖水酸基がアセチル、ベンゾイル、ベンジル基で保護されたマンノース、ガラクトース、フコース、２−アジド−２−デオキシ−グルコース、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−グルコースである。波線はα体またはβ体であることを示す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く製造することができる。本発明は、従来の方法と比較して、活性化剤を激減させることができ、毒性の心配もない。また、基質を過剰に用いる必要がない。すなわち、本発明は、前述した食品添加剤として期待される非還元性二糖を含めたフルクトフラノシド誘導体を効率良く製造することができる有用な方法を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させて得られる非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体とそれらを含めたフルクトフラノシド誘導体の製造法に関するものである。
【０００９】
本発明の原料の1つに使用するフルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体のアノマー水酸基以外の水酸基は周知の保護基で保護することができる。例えば、アセチル基やベンゾイル基等のアシル型保護基や、メチル基、アリル基やベンジル基等のエーテル型保護基、イソプロピリデン基やベンジリデン基等のアセタール型保護基等を挙げることができる。フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素をアシル基で置換するが、そのアシル基は、周知のアシル型保護基を使用することができる。例えば、アセチル基、メトキシアセチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
【００１０】
本発明の他の原料の一つとして使用されるアルコールは、周知のものを使用できる。例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体等が挙げられる。具体的にはメタノール、エタノール、オクチルアルコール、フェノール、ベシジルアルコール、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジル-フコピラノース、２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-フコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-アセチル‐２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンゾイル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンゾイル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-ベンゾイル-フコピラノース、２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-ベンゾイル-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、1,2：3,4-ジ-O-イソプロピリデンガラクトピラノース、3β-コレスタノール、イソプロピリデングリセロール、N-ベシジルオキシカルボニル-L-セリンメチルエステルなどが挙げられる。
【００１１】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を構成するパーフルオロアルキルスルホン酸及び金属は周知のものを使用することができる。パーフルオロアルキルスルホン酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸やペンタフルオロエタンスルホン酸等を挙げることができる。希土類金属としては、イッテリビウム、イットリウム、ランタン、スカンジウム、銅、スズ、ジルコニウム等を挙げることができる。
【００１２】
溶媒は、アルコールを除く周知の有機溶媒を使用することができる。例えば、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。しかし、グリコシド誘導体のアグリコン部分の構造が使用するアルコールのアルキル部分と同じ構造の場合に限りアルコールを溶媒として用いることができることは言うまでもない。この場合にアルコールとしては、炭素数１２以下の周知の脂肪族アルコール、不飽和アルコールや芳香族アルコールを使用することができる。例えば、メタノール、エタノール、オクタノール、アリルアルコール、ｍ-クレゾール等反応の際に液体であるアルコールを使用できる。
【００１３】
フルクトフラノシル アシレート誘導体およびアルコールの使用量については特に制限はない。フルクトフラノシル アシレート誘導体をアルコールに対して過剰に用いることもできるが、通常１〜１０当量の範囲である。好ましくは、アルコールに対して１〜１.５当量で使用する。また逆に、アルコールをフルクトフラノシル アシレート誘導体に対して過剰に用いることが出来るのは言うまでもない。さらに、アルコールを溶媒として用いる場合には当然アルコールが大過剰使用される。
【００１４】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の使用量についても特に制限はない。通常、フルクトフラノシル アシレート誘導体に対して０．１〜２００モル％用いることができるが、好ましくは１〜２０モル％で使用する。実用上は少ない方が好ましいので通常は１〜５モル％である。
【００１５】
反応温度は特に制限はないが、通常−５０℃〜６０℃で行う。好ましくは、−２０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は反応温度、原料の種類等によって異なるが、数分から数十時間の範囲である。
【００１６】
精製は通常の糖の精製に用いる方法で行う。例えば、シリカゲルによる薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、以下の実施例により何等の制限をうけるものではない。
【００１８】
[実施例１]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤として無水硫酸カルシウム（Drierite）（約100 mg)とスカンジウムトリフレート（Sc(OTf)3）(3.1 mg, 0.006 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中にフェネチルアルコール (15.9 μＬ, 0.13 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(77.4 mg, 0.13 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、フェネチル 1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシドをオイルとして得た(81.8 mg, 収率96％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1β), 107.8 (C-1α).
【００１９】
[実施例2]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とジルコノセントリフレート（Zrcp2(OTf)2）(4.1 mg, 0.007 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中にフェネチルアルコール (17μＬ, 0.14 mmol)をトルエン(1.0ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(82.6 mg, 0.14 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、フェネチル 1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシドをオイルとして得た(88 mg, 収率96％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1β), 107.8 (C-1α).
【００２０】
[実施例3]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.4 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース(55 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(58.1 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル 2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノシドをオイルとして得た(94.3 mg, 収率89％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1), 104.6 (C-2').
【００２１】
[実施例4]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.4 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノース(48 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(58.5 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル ２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノシド(36.6 mg, 収率37％)を得た。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ92.0 (C-1), 108.7 (C-2').
【００２２】
[実施例5]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.3 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース(52.2 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-D-フルクトフラノシル アセテート(60.2 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝2：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-D-フルクトフラノシル 2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノシド(51.2 mg, 収率49％)を得た。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ91.3 (C-1), 107.6 (C-2').
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明で得られた非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体は、その水酸基の保護基を脱保護することで、機能性食品添加剤として有望であり、さらには医薬品、農薬、化粧品、試薬などの合成中間体として有用である。
【技術分野】
【０００１】
フルクトフラノシドの製造法に関するものであり、さらにはそれによって製造される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルクトフラノシドは天然物中に広く見出される。例えば、スクロースはグルコースとフルクトフラノースから成る非還元性二糖で生体においては、エネルギー源として用いられている。近年、スクロースを構成しているグルコースを他のヘキソースに変換した非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体には、スクロースには見られない新たな生物学的な機能の発現、例えば抗菌活性、酵素阻害剤やビフィズス菌活性化等が考えられており、食品添加剤としての用途が期待されている。この非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体を製造する際に、フルクトフラノシル化法は極めて重要である。
【０００３】
近年、スクロースの誘導体の製造法に注目が集まり、いくつかのフルクトフラノシル化反応が報告されるに至っている。例えば、アノマー位の水酸基をアルキルチオ(SR)基に変換したチオフルクトフラノシド誘導体をdimethyl(methylthio)sulfonium triflate (DMTST)、N-iodosuccinimide (NIS)、iodonium di-sym-collidine perchlorate (IDCP)等の活性化剤の存在下で、アルコールと反応させる方法（例えば非特許文献１−３を参照）、フルクトースのアノマー位の水酸基の水素をP(OEt)2基で置換したフルクトシル ホスファイト誘導体をtrimethylsilyl triflate(TMSOTf) 存在下でアルコールと反応させる方法（例えば非特許文献４を参照）、フルクトースのアノマー位の水酸基の水素をアセチル基で置換したフルクトフラノシル アセテート誘導体をTMSOTfを用いて、アルコールと反応させる方法（例えば非特許文献５を参照）が報告されている。これらの方法では、活性化剤の使用において、過剰量を必要としたりする欠点があり、高い発がん性が危惧されるものを活性化剤に使用しなければならない欠点がある。また、これらのフルクトフラノース誘導体とアルコールを反応させる際には、どちらかを大過剰に用いらなければならないなどの問題があるものが少なくない。すなわち、従来のフルクトフラノシド誘導体の製造法においては、反応効率において満足できるものではない。
【０００４】
本発明は、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシド誘導体を効率良く製造することができる。
【非特許文献１】C. K.-Jensenら「Synthesis of D-Fructofuranosides Using Thioglycosides as Glycosyl Donors」、Journal of Organic Chemistry, 1996年, 61巻, 1234ページ.
【非特許文献２】C. K.-Jensenら「Stereospecific Synthesis of β-D-Fructofuranosides Using Thioglycoside Donors and Internal Aglycon Delivery」、Journal of Organic Chemistry, 1998年, 63巻, 1780ページ.
【非特許文献３】Y.-L. Liら「Synthesis and Glycosylation of Thio-D-Fructofuranoside Donors」、Tetrahedron Letters, 1996年, 37巻, 7413ページ.
【非特許文献４】T. Mullerら「Utility of Glycosyl Phosphites as Glycosyl Donors-Fructofuranosyl and 2-Deoxyhexopyranosyl Phosphites in Glycoside Bond Formation」、Tetrahedron Letters, 1994年, 35巻, 4763ページ.
【非特許文献５】B. Y. Yongら「Stereospecific Synthesis of α-D-Fructofuranosides----Synthesis of The Oligo-Fructan Diastereoisomers」、Chinese Chemical Letters, 1993年, 4巻, 285ページ.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを効率良く反応させ、非還元性二糖を含むフルクトフラノシド誘導体を温和な条件下、製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記の事情に鑑み鋭意研究した結果、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く得られることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させて得られるフルクトフラノシド誘導体の製造法であり、さらにはこの製造法によって製造される下式（１）で示される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体である。
【化２】
（式中、Ｒ1はフルクトフラノースの水酸基の保護基で、アセチル、ベンゾイル、ベンジル基、Ｒ2は、糖水酸基がアセチル、ベンゾイル、ベンジル基で保護されたマンノース、ガラクトース、フコース、２−アジド−２−デオキシ−グルコース、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−グルコースである。波線はα体またはβ体であることを示す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを僅か数モル％のパーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤に用いるだけで、温和な反応条件下、非還元性二糖を含むフルクトフラノシドが効率良く製造することができる。本発明は、従来の方法と比較して、活性化剤を激減させることができ、毒性の心配もない。また、基質を過剰に用いる必要がない。すなわち、本発明は、前述した食品添加剤として期待される非還元性二糖を含めたフルクトフラノシド誘導体を効率良く製造することができる有用な方法を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を活性化剤の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させて得られる非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体とそれらを含めたフルクトフラノシド誘導体の製造法に関するものである。
【０００９】
本発明の原料の1つに使用するフルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体のアノマー水酸基以外の水酸基は周知の保護基で保護することができる。例えば、アセチル基やベンゾイル基等のアシル型保護基や、メチル基、アリル基やベンジル基等のエーテル型保護基、イソプロピリデン基やベンジリデン基等のアセタール型保護基等を挙げることができる。フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素をアシル基で置換するが、そのアシル基は、周知のアシル型保護基を使用することができる。例えば、アセチル基、メトキシアセチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
【００１０】
本発明の他の原料の一つとして使用されるアルコールは、周知のものを使用できる。例えば脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体等が挙げられる。具体的にはメタノール、エタノール、オクチルアルコール、フェノール、ベシジルアルコール、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジル-フコピラノース、２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-フコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-アセチル‐２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンゾイル-マンノピラノース、2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンゾイル-ガラクトピラノース、2,3,4-トリ-Ｏ-ベンゾイル-フコピラノース、２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-グルコピラノース、3,4,6-トリ-Ｏ-ベンゾイル-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-デオキシ-グルコピラノース、1,2：3,4-ジ-O-イソプロピリデンガラクトピラノース、3β-コレスタノール、イソプロピリデングリセロール、N-ベシジルオキシカルボニル-L-セリンメチルエステルなどが挙げられる。
【００１１】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩を構成するパーフルオロアルキルスルホン酸及び金属は周知のものを使用することができる。パーフルオロアルキルスルホン酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸やペンタフルオロエタンスルホン酸等を挙げることができる。希土類金属としては、イッテリビウム、イットリウム、ランタン、スカンジウム、銅、スズ、ジルコニウム等を挙げることができる。
【００１２】
溶媒は、アルコールを除く周知の有機溶媒を使用することができる。例えば、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。しかし、グリコシド誘導体のアグリコン部分の構造が使用するアルコールのアルキル部分と同じ構造の場合に限りアルコールを溶媒として用いることができることは言うまでもない。この場合にアルコールとしては、炭素数１２以下の周知の脂肪族アルコール、不飽和アルコールや芳香族アルコールを使用することができる。例えば、メタノール、エタノール、オクタノール、アリルアルコール、ｍ-クレゾール等反応の際に液体であるアルコールを使用できる。
【００１３】
フルクトフラノシル アシレート誘導体およびアルコールの使用量については特に制限はない。フルクトフラノシル アシレート誘導体をアルコールに対して過剰に用いることもできるが、通常１〜１０当量の範囲である。好ましくは、アルコールに対して１〜１.５当量で使用する。また逆に、アルコールをフルクトフラノシル アシレート誘導体に対して過剰に用いることが出来るのは言うまでもない。さらに、アルコールを溶媒として用いる場合には当然アルコールが大過剰使用される。
【００１４】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の使用量についても特に制限はない。通常、フルクトフラノシル アシレート誘導体に対して０．１〜２００モル％用いることができるが、好ましくは１〜２０モル％で使用する。実用上は少ない方が好ましいので通常は１〜５モル％である。
【００１５】
反応温度は特に制限はないが、通常−５０℃〜６０℃で行う。好ましくは、−２０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は反応温度、原料の種類等によって異なるが、数分から数十時間の範囲である。
【００１６】
精製は通常の糖の精製に用いる方法で行う。例えば、シリカゲルによる薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、以下の実施例により何等の制限をうけるものではない。
【００１８】
[実施例１]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤として無水硫酸カルシウム（Drierite）（約100 mg)とスカンジウムトリフレート（Sc(OTf)3）(3.1 mg, 0.006 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中にフェネチルアルコール (15.9 μＬ, 0.13 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(77.4 mg, 0.13 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、フェネチル 1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシドをオイルとして得た(81.8 mg, 収率96％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1β), 107.8 (C-1α).
【００１９】
[実施例2]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とジルコノセントリフレート（Zrcp2(OTf)2）(4.1 mg, 0.007 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中にフェネチルアルコール (17μＬ, 0.14 mmol)をトルエン(1.0ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(82.6 mg, 0.14 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、フェネチル 1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシドをオイルとして得た(88 mg, 収率96％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1β), 107.8 (C-1α).
【００２０】
[実施例3]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.4 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース(55 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(58.1 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル 2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノシドをオイルとして得た(94.3 mg, 収率89％)。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ89.9 (C-1), 104.6 (C-2').
【００２１】
[実施例4]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.4 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノース(48 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル アセテート(58.5 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-フルクトフラノシル ２-アジド‐3,4,6-トリ-Ｏ-ベンジル-２-デオキシ-グルコピラノシド(36.6 mg, 収率37％)を得た。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ92.0 (C-1), 108.7 (C-2').
【００２２】
[実施例5]
セプタムキャップをした二口ナスフラスコに乾燥剤としてDrierite(約100 mg)とSc(OTf)3(2.3 mg, 0.005 mmol)を入れ、アルゴン置換した。この中に2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノース(52.2 mg, 0.1 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解してシリンジで加えて、反応容器を0 ℃に冷却した後に、1,3,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-D-フルクトフラノシル アセテート(60.2 mg, 0.1 mmol)をトルエン(2.5 ml)に溶解してシリンジで加えた。反応混合物を2時間撹拌した後に、飽和の重曹水と酢酸エチルを加えて、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、無機物を濾別後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝2：１)で単離して、1,3,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-D-フルクトフラノシル 2,3,4,6-テトラ-Ｏ-ベンジル-マンノピラノシド(51.2 mg, 収率49％)を得た。
13C-NMR(150 MHz,CDCl3) δ91.3 (C-1), 107.6 (C-2').
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明で得られた非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体は、その水酸基の保護基を脱保護することで、機能性食品添加剤として有望であり、さらには医薬品、農薬、化粧品、試薬などの合成中間体として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させることを特徴とするフルクトフラノシド誘導体の製造法。
【請求項２】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩として、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを用いることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
フルクトフラノシル アシレート誘導体としてフルクトフラノシル アセテート誘導体を用いることを特徴とする請求項１または請求項２記載の製造法。
【請求項４】
下式（１）で示される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体。
（式中、Ｒ1はフルクトフラノースの水酸基の保護基で、アセチル、ベンゾイル、ベンジル基、Ｒ2は、糖水酸基がアセチル、ベンゾイル、ベンジル基で保護されたマンノース、ガラクトース、フコース、２−アジド−２−デオキシ−グルコース、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−グルコースである。波線はα体またはβ体であることを示す。）
【請求項１】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩の存在下、フルクトフラノースのアノマー位の水酸基の水素がアシル基で置換されたフルクトフラノシル アシレート誘導体とアルコールとを反応させることを特徴とするフルクトフラノシド誘導体の製造法。
【請求項２】
パーフルオロアルキルスルホン酸金属塩として、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを用いることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
フルクトフラノシル アシレート誘導体としてフルクトフラノシル アセテート誘導体を用いることを特徴とする請求項１または請求項２記載の製造法。
【請求項４】
下式（１）で示される非還元性二糖フルクトフラノシド誘導体。
（式中、Ｒ1はフルクトフラノースの水酸基の保護基で、アセチル、ベンゾイル、ベンジル基、Ｒ2は、糖水酸基がアセチル、ベンゾイル、ベンジル基で保護されたマンノース、ガラクトース、フコース、２−アジド−２−デオキシ−グルコース、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−グルコースである。波線はα体またはβ体であることを示す。）
【公開番号】特開２００７−２３８５０１（Ｐ２００７−２３８５０１Ａ）
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−６３０７７（Ｐ２００６−６３０７７）
【出願日】平成１８年３月８日（２００６．３．８）
【出願人】（０００１７３９２４）財団法人野口研究所 (108)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月８日（２００６．３．８）
【出願人】（０００１７３９２４）財団法人野口研究所 (108)
【Ｆターム（参考）】
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