プロスタグランジンＥ２二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
本発明は、工学的に作製された多価および多重特異的結合タンパク質、製造方法ならびに特に疾患の予防、診断および／または治療におけるそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、
ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項２】
ＶＤ１およびＶＤ２が、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽重鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、
ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項４】
ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１または３に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、ならびに
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項７】
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
Ｘ１またはＸ２が、配列番号１−２６からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
結合タンパク質が２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
Ｆｃ領域が、天然配列のＦｃ領域およびバリアント配列のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤからのＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ１が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ１が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ２および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ２が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ２および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ２が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
前記第一および前記第二の親抗体が前記抗原上の異なるエピトープに結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ 断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
前記第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または前記第二の親抗体もしくはその抗原結合部分によって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項２に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項２１に記載の結合タンパク質。
【請求項２４】
４つのポリペプチド鎖を含み２つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、ならびに
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項２５】
４つのポリペプチド鎖を含み２つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、
ＤＶＤ−Ｉｇは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、アミロイドβ（Ａβ）（配列１）、Ａβ（配列２）、Ａβ（配列３）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）、インシュリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）（配列１）、ＥＧＦＲ（配列２）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびＳ１Ｐからなる群から選択される少なくとも１つの抗原に結合する、結合タンパク質。
【請求項２６】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２７】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約１０−３ｓ−１；最大約１０−４ｓ−１；最大約１０−５ｓ−１；および最大約１０−６ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２８】
前記結合タンパク質が、最大約１０−７Ｍ；最大約１０−８Ｍ；最大約１０−９Ｍ；最大約１０−１０Ｍ；最大約１０−１１Ｍ；最大約１０−１２Ｍおよび最大１０−１３Ｍからなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２９】
請求項１、３、６、２４または２５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、結合タンパク質連結体。
【請求項３０】
前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項２９に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３１】
前記造影剤が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項３０に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３２】
前記作用物質が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項３０に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３３】
前記結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項３４】
前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３５】
前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３６】
前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３７】
請求項１、３、６、２４または２５のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項３８】
請求項３７に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項３９】
前記ベクターが、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６ＴＯＰＯおよびｐＢＪからなる群から選択される、請求項３８に記載のベクター。
【請求項４０】
請求項３８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４１】
前記宿主細胞が原核細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
【請求項４２】
前記宿主細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項４１に記載の宿主細胞。
【請求項４３】
前記宿主細胞が真核細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
【請求項４４】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４５】
前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４６】
前記宿主細胞がＣＨＯ細胞である、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項４７】
前記宿主細胞がＣＯＳである、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項４８】
前記宿主細胞が酵母細胞である、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）である、請求項４８に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
前記宿主細胞が昆虫Ｓｆ９細胞である、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項５１】
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項４０から５０のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
【請求項５２】
生産された結合タンパク質の５０％−７５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
生産された結合タンパク質の７５％−９０％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
生産された結合タンパク質の９０％−９５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５１の方法に従って生産されたタンパク質。
【請求項５６】
請求項１から３６および５５のいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５７】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項５６の医薬組成物。
【請求項５８】
前記追加の治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５７の医薬組成物。
【請求項５９】
治療が達成されるように、請求項１から３６および５５のいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病または疾患を治療する方法。
【請求項６０】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ ｎａｒｒｏｗ ＱＲＳ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、
多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連間接症を含む群から選択される、請求項５９の方法。
【請求項６１】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも１つの様式による、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
２つの抗原に結合することが可能な二重可変ドメイン免疫グロブリンを生成する方法であって、
前記第一および第二の抗原に結合することが可能な二重可変ドメイン免疫グロブリンが生成されるように、
ａ）前記第一の抗原に結合することが可能な第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｂ）前記第二の抗原に結合することが可能な第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、および
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程、および
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、方法。
【請求項６３】
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６２の方法。
【請求項６４】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６５】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６６】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項６２の方法。
【請求項６７】
前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項６２の方法。
【請求項６８】
Ｆｃ領域が、天然配列のＦｃ領域およびバリアント配列のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６９】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤからのＦｃ領域からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項７０】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項６６の方法。
【請求項７１】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項６７の方法。
【請求項７２】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項７０の方法。
【請求項７３】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項７１の方法。
【請求項７４】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項６２の方法。
【請求項７５】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項６２の方法。
【請求項７６】
２つの抗原に結合することが可能であり所望の特性を有する二重可変ドメイン免疫グロブリンを生成する方法であって、
前記第一および第二の抗原に結合することが可能でありならびに所望の特性を有する二重可変ドメイン免疫グロブリンが生成されるように、
ａ）前記第一の抗原に結合することが可能であり、ならびに二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｂ）前記第二の抗原に結合することが可能であり、ならびに二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程ならびに
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、方法。
【請求項１】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、
ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項２】
ＶＤ１およびＶＤ２が、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽重鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、
ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項４】
ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１または３に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、ならびに
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、結合タンパク質。
【請求項７】
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
Ｘ１またはＸ２が、配列番号１−２６からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
結合タンパク質が２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
Ｆｃ領域が、天然配列のＦｃ領域およびバリアント配列のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤからのＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ１が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ１が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ２および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ２が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ２および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ２が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
前記第一および前記第二の親抗体が前記抗原上の異なるエピトープに結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ 断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
前記第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または前記第二の親抗体もしくはその抗原結合部分によって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項１、３または６に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項２に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項２１に記載の結合タンパク質。
【請求項２４】
４つのポリペプチド鎖を含み２つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、ならびに
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項２５】
４つのポリペプチド鎖を含み２つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含み、
ＤＶＤ−Ｉｇは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、アミロイドβ（Ａβ）（配列１）、Ａβ（配列２）、Ａβ（配列３）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）、インシュリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）（配列１）、ＥＧＦＲ（配列２）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびＳ１Ｐからなる群から選択される少なくとも１つの抗原に結合する、結合タンパク質。
【請求項２６】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２７】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約１０−３ｓ−１；最大約１０−４ｓ−１；最大約１０−５ｓ−１；および最大約１０−６ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２８】
前記結合タンパク質が、最大約１０−７Ｍ；最大約１０−８Ｍ；最大約１０−９Ｍ；最大約１０−１０Ｍ；最大約１０−１１Ｍ；最大約１０−１２Ｍおよび最大１０−１３Ｍからなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項２９】
請求項１、３、６、２４または２５のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、結合タンパク質連結体。
【請求項３０】
前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項２９に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３１】
前記造影剤が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項３０に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３２】
前記作用物質が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項３０に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項３３】
前記結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項１、３、６、２４または２５に記載の結合タンパク質。
【請求項３４】
前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３５】
前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３６】
前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３７】
請求項１、３、６、２４または２５のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項３８】
請求項３７に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項３９】
前記ベクターが、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６ＴＯＰＯおよびｐＢＪからなる群から選択される、請求項３８に記載のベクター。
【請求項４０】
請求項３８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４１】
前記宿主細胞が原核細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
【請求項４２】
前記宿主細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項４１に記載の宿主細胞。
【請求項４３】
前記宿主細胞が真核細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
【請求項４４】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４５】
前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４６】
前記宿主細胞がＣＨＯ細胞である、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項４７】
前記宿主細胞がＣＯＳである、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項４８】
前記宿主細胞が酵母細胞である、請求項４３に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）である、請求項４８に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
前記宿主細胞が昆虫Ｓｆ９細胞である、請求項４５に記載の宿主細胞。
【請求項５１】
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項４０から５０のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
【請求項５２】
生産された結合タンパク質の５０％−７５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
生産された結合タンパク質の７５％−９０％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
生産された結合タンパク質の９０％−９５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５１の方法に従って生産されたタンパク質。
【請求項５６】
請求項１から３６および５５のいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５７】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項５６の医薬組成物。
【請求項５８】
前記追加の治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５７の医薬組成物。
【請求項５９】
治療が達成されるように、請求項１から３６および５５のいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病または疾患を治療する方法。
【請求項６０】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ ｎａｒｒｏｗ ＱＲＳ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、
多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連間接症を含む群から選択される、請求項５９の方法。
【請求項６１】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも１つの様式による、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
２つの抗原に結合することが可能な二重可変ドメイン免疫グロブリンを生成する方法であって、
前記第一および第二の抗原に結合することが可能な二重可変ドメイン免疫グロブリンが生成されるように、
ａ）前記第一の抗原に結合することが可能な第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｂ）前記第二の抗原に結合することが可能な第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、および
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程、および
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、方法。
【請求項６３】
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８７、９０、１１０および１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８８、９１、１１１および１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６２の方法。
【請求項６４】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６５】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６６】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項６２の方法。
【請求項６７】
前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項６２の方法。
【請求項６８】
Ｆｃ領域が、天然配列のＦｃ領域およびバリアント配列のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項６９】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤからのＦｃ領域からなる群から選択される、請求項６２の方法。
【請求項７０】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項６６の方法。
【請求項７１】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項６７の方法。
【請求項７２】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項７０の方法。
【請求項７３】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項７１の方法。
【請求項７４】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項６２の方法。
【請求項７５】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項６２の方法。
【請求項７６】
２つの抗原に結合することが可能であり所望の特性を有する二重可変ドメイン免疫グロブリンを生成する方法であって、
前記第一および第二の抗原に結合することが可能でありならびに所望の特性を有する二重可変ドメイン免疫グロブリンが生成されるように、
ａ）前記第一の抗原に結合することが可能であり、ならびに二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｂ）前記第二の抗原に結合することが可能であり、ならびに二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも１つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ならびに
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程ならびに
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、ＴＮＦおよびＰＧＥ２、ＮＧＦおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１７ＡおよびＰＧＥ２、ＩＬ−１ｂおよびＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＰＧＥ２、ＩＬ−６ＲおよびＰＧＥ２、ＶＥＧＦおよびＰＧＥ２、Ａβ（配列１）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列２）およびＰＧＥ２、Ａβ（配列３）およびＰＧＥ２、ＩＬ−１８およびＰＧＥ２、ＰＧＥ２およびＰＧＥ２、ＩＬ−１５およびＰＧＥ２、Ｓ１ＰおよびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列１）およびＰＧＥ２、ＥＧＦＲ（配列２）およびＰＧＥ２ならびにＩＧＦＲおよびＰＧＥ２からなる群から選択される抗原の対に結合することが可能である、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５２７５８０（Ｐ２０１１−５２７５８０Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７５７２（Ｐ２０１１−５１７５７２）
【出願日】平成２１年７月８日（２００９．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４９９５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００６０６０
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月８日（２００９．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４９９５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００６０６０
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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