プロテアソーム阻害剤及びそれらを使用する方法
本発明は、プロテアソーム活性の阻害によるようなアポトーシスを調節することができるボロン酸化合物、ボロン酸エステル及びそれらの組成物を提供する。化合物及び組成物はアポトーシスを誘発し、そしてプロテアソーム活性と直接に又は間接的に関連する癌のような疾患及び他の障害を処置する方法に使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか、あるいはＲ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成してもよく、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【化２】
である時には、Ｈｙは
【化３】
以外である、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩形態。
【請求項２】
Ｑがボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルが６〜１０個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１個のシクロアルキル部分を含有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑがピナンジオールボロン酸エステルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアリールで置換されていてもよいフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のＣ１−８アルキル、場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいカルボシクリルあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリル、である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｈｙが
【化４】
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよい
請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよく、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかの化合物のボロン酸無水物である化合物。
【請求項２０】
ボロン酸無水物が環状ボロン酸無水物である請求項１９の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物をプロテアソームと接触させることを含んでなるプロテアソームの活性阻害方法。
【請求項２３】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を癌を有する又は癌の素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法。
【請求項２４】
癌が皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２５】
癌が白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫及び多発性骨髄腫から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２６】
１種又はそれ以上の抗腫瘍又は抗癌剤及び／又は放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを更に含んでなる癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２７】
タンパク質を分解することができるプロテアソームを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなるタンパク質の分解の阻害方法。
【請求項２８】
タンパク質がユビキチンでマークされる請求項２７の方法。
【請求項２９】
タンパク質がｐ５３である請求項２７の方法。
【請求項３０】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、加速された又は高められたタンパク質分解を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる加速された又は高められたタンパク質分解の処置方法。
【請求項３１】
転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤であるＩκＢを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなる転写因子ＮＦ−κＢの活性阻害方法。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う治療的に有効量の化合物を、疾患又は障害を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、又は移植拒絶、関節炎、感染症、炎症性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄及び自己免疫疾患からもたらされる炎症性障害から選択される疾患又は障害の処置方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか、あるいはＲ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成してもよく、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【化２】
である時には、Ｈｙは
【化３】
以外である、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩形態。
【請求項２】
Ｑがボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルが６〜１０個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１個のシクロアルキル部分を含有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑがピナンジオールボロン酸エステルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアリールで置換されていてもよいフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のＣ１−８アルキル、場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいカルボシクリルあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリル、である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｈｙが
【化４】
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよい
請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよく、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかの化合物のボロン酸無水物である化合物。
【請求項２０】
ボロン酸無水物が環状ボロン酸無水物である請求項１９の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物をプロテアソームと接触させることを含んでなるプロテアソームの活性阻害方法。
【請求項２３】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を癌を有する又は癌の素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法。
【請求項２４】
癌が皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２５】
癌が白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫及び多発性骨髄腫から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２６】
１種又はそれ以上の抗腫瘍又は抗癌剤及び／又は放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを更に含んでなる癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２７】
タンパク質を分解することができるプロテアソームを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなるタンパク質の分解の阻害方法。
【請求項２８】
タンパク質がユビキチンでマークされる請求項２７の方法。
【請求項２９】
タンパク質がｐ５３である請求項２７の方法。
【請求項３０】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、加速された又は高められたタンパク質分解を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる加速された又は高められたタンパク質分解の処置方法。
【請求項３１】
転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤であるＩκＢを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなる転写因子ＮＦ−κＢの活性阻害方法。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う治療的に有効量の化合物を、疾患又は障害を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、又は移植拒絶、関節炎、感染症、炎症性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄及び自己免疫疾患からもたらされる炎症性障害から選択される疾患又は障害の処置方法。
【公表番号】特表２００８−５３０１０８（Ｐ２００８−５３０１０８Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５２２８（Ｐ２００７−５５５２２８）
【出願日】平成１８年２月１０日（２００６．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００４６６４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８６６００
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５０５１５８０２４）セフアロン・インコーポレーテツド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１０日（２００６．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００４６６４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８６６００
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５０５１５８０２４）セフアロン・インコーポレーテツド (21)
【Ｆターム（参考）】
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