ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及び特にそのエナンチオマー（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法ならびにそのような方法における使用のためのある種の新規な中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、そして特にそのエナンチオマー（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法ならびにそのような方法における使用のためのある種の新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基は、非特許文献１により記載されているものならびにまた特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９に記載されているもののようなレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の構造中に存在する重要な薬理学的部分である。該公開文献は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。米国でレトロウイルス感染の処置のための人間への臨床的使用に関して承認され、上記の構造部分を有する１つのそのようなプロテアーゼ阻害剤は、ＵＳＡＮ承認名、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）を有する化合物であり、化学名、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル及び式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
の構造を有する。
【０００５】
上記に記載され、且つヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基を含有するプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な前駆体は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の化合物、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールである。
【０００８】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールは３つのステレオジェン中心を有し、理論的に８種の立体異性体が存在するべきであるという事実にかかわらず、４つの立体異性体しか存在しないと思われる。これは、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール中の二環式環構造の剛性の故であり、それはそのトランス−縮合立体異性体を熱力学的に好ましくないものとする。シス−縮合立体配置を有する立体異性体のみが熱力学的に安定であり、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの立体異性体の数を、それぞれ下記に示される１対のエナンチオマーを含んでなるエンド及びエキソジアステレオ異性体に減少させる：
【０００９】
【化３】
【００１０】
さらに特定的に、上記で挙げたプロテアーゼ阻害剤ダルナビルのようなエナンチオマー性（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基を含有するプロテアーゼ阻害剤の製造のために、式（Ｉａ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）エナンチオマーが特に有用である：
【００１１】
【化４】
【００１２】
上記のプロテアーゼ阻害剤が重要である可能性及び結果としてこれらの化合物を商業的規模で製造する必要性の観点から、上記の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を製造することができる方法に関して、文献において多数の提案があった。
【００１３】
多くのそのような提案は、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４及び非特許文献２に記載されている方法のように、例えば中間のラクトン中間体の形成及び次いで還元及び環化を含む非−環状前駆体から出発する二環式ビス−フラン構造の形成を含んだ。これらの方法は比較的多数の段階を含み、いくつかの場合には危険な試薬であるニトロメタンの使用を必要とするニトロメチル中間体の形成を含む。特許文献１５に記載されている他の方法は、２，３−ジヒドロフランとアルキニル誘導体を反応させて２−アルキニルオキシフラン誘導体を生成せしめ、それを次いで照射光の存在
下で環化させることを含む。しかしながら、光の使用は、工業的規模における方法の実施に適さない。特許文献１６に記載されている方法においても光の使用が必要であり、その方法では光の存在下でフランをカルボニル誘導体と反応させる。特許文献１７は、２，３−ジヒドロフランから出発し、それを例えばクロログリオキシレートエステルと反応させてフラン環の３−位にグリオキシレート基を導入し、次いで還元して１，２−ジヒドロキシエチル側鎖を生成せしめ、続いて例えばハロゲン化剤を用いて処理して３ａ−ハロ−ヘキサヒドロフロ−［２，３−ｂ］フラン−３−オール化合物を生成せしめ、続いてそれを還元する方法を記載している。この方法も、それがフラン出発材料から多数の段階を必要とし、それは工業的規模において不経済であるという欠点に苦しめられる。
【００１４】
四塩化チタンを用いて２，３−ジヒドロフランをエチルグリオキシレートと反応させてオキソニウムイオン中間体を与え、それを次いで求核試薬と反応させて３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン誘導体を与えることを含む類似の方法が、非特許文献３により提案されている。そのような求核試薬の例は、シリル誘導体及びメタノールを含む。記載されている唯一の実施例において、ジクロロメタン中のエチルグリオキシレート及び２，３−ジヒドロフランの混合物が−７８℃においてジクロロメタン中の四塩化チタンの溶液に加えられ、１時間攪拌された。混合物に−７８℃でアリルトリメチルシランが加えられ、得られる混合物が−７８℃〜２３℃で１時間攪拌された。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応がクエンチングされ、酢酸エチルを用いて抽出され、合わせた有機層が乾燥され、濃縮され、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。この方法はある種の欠点、例えば工業的規模では実際に不可能である−７８℃の非常に低い反応温度の使用に苦しめられる。さらに我々は、非特許文献３に記載されている四塩化チタン法の使用が、チタン化合物の有効な除去を保証するための続く仕上げに伴う問題を呈することを見出し、チタン塩の除去は、不純物及び続く段階における副反応を避けるために必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第９５／２４３８５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／６５８７０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／６７４１７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４７５５１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／７６９６１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／２５２４０号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６１２７３７２号明細書
【特許文献９】欧州特許第０ ７１５ ６１８号明細書
【特許文献１０】国際公開第０３／０２２８５３号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第２００４／０１６２３４０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０３３４６２号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第６８６７３２１号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００５／０９５４１０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０６０９０５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０２４９７４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００４／００２９７５号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１７），１９９６年，３２７８−３２９０
【非特許文献２】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９
【非特許文献３】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０（１９９９年）１０８３−１０８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造のための新規且つ改良された合成を提供することである。本発明のさらなる目的は、容易に入手可能であり且つ経済的な出発材料を使用し、そして工業的規模で容易に達成可能な反応条件を用いる合成を提供することである。本発明のさらなる目的は、３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン誘導体及びその類似体の製造のための簡単な方法を提供することである。本発明のさらな目的は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成において有用な新規且つ有用な中間体を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の製造において有用な（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの新規且つ改良された合成を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記の方法においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌが用いた四塩化チタン塩以外のある種のチタン塩の使用が、下記に議論するようなある種の利点を与えることが見出された。我々は、反応をクエンチングし、且つ続く段階において有害であり得るチタン種を除去するためにある種の試薬、すなわち水溶性錯化剤（例えばＲｏｃｈｅｌｌｅ塩又はジエタノールアミン）を用いることにより、粗３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン生成物の精製を向上させることができることも見出した。かくしてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された炭酸水素ナトリウムの代わりの水溶性錯化剤の使用は、得られる生成物の質における有意な改良を生ずる。
【００１９】
上記の方法の使用及び得られる３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン生成物の続く変換は、先行技術の方法と比べて比較的少数の段階で、且つ経済的な出発材料及び反応条件を用いて、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］
フラン−３−オール及びその（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）エナンチオマーへの有用な合成経路を与え、それは優れた収率及び純度で最終的生成物及び中間体を与える。
【００２０】
本発明の１つの特徴に従えば、我々は式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供し、それは、Ｈａｌがハロゲン基であり、ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、そしてＲ２はアルキル又はアリールアルキルである］
式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体は、好ましくはＲ１がＣ１−４アルキル基、特にエチル基又はフェニルＣ１−４アルキル基、特にベンジル基である化合物である。チタン塩は、好ましくはＨａｌが塩素又は臭素原子、特に塩素原子であり、ＲがＣ１−４アルキル基、例えばプロピル基、好ましくはイソ−プロピル基又はアリールアルキル基、例えばフェニルＣ１−４アルキル基、そして特にベンジル基であり、ｎが１又は２、特に２である式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの塩であり；本発明に従って用いるのに特に好ましいチタン塩は、ＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２である。そのようなチタン塩を、例えば適したハロゲン化チタンを適したＴｉ（ＯＲ）４化合物と反応させることにより、反応混合物中でその場で生成せしめることができることは認識されるであろう。生成する特定のチタン塩は、ハロゲン化チタンに加えられるＴｉ（ＯＲ）４化合物の量に依存し、例えば当量の３分の１のＴｉ（ＯＲ）４化合物の添加は、ＴｉＨａｌ３（ＯＲ）化合物の生成を生ずるであろう。上記の好ましいＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２塩は、反応混合物にＴｉＣｌ４及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４を加えることにより、その場で製造され得る。上記のＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２化合物の製造方法は、Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，１９９０年，３９４９−３９５４により記載されている。ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３の製造方法は、Ｒｅｅｔｚ ｅｔ ａｌ著，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１１８，１９８５年，１４２１−１４４０により記載されている。式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの他のチタン化合物は、類似の方法で製造され得る。
【００２３】
式Ｔｉ（ＯＲ）４の化合物が用いられると、方法はあまり有効でないことが見出されたので、一般にチタン化合物中における少なくとも１個のＨａｌ基の存在は必要であることが見出された。従ってチタン化合物において、ｎは好ましくは１、２又は３である。式Ｔｉ（ＯＲ）４の化合物は一般に、ｎが１、２又は３である式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの化合物を生成させるために、四塩化チタンと一緒に用いられる。
【００２４】
上記のチタン化合物の使用は、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより用いられる四塩化チタン塩より特に有利であることが見出され、それは、後者の塩は不安定な腐食性の液体であるが、本発明に従う方法で用いられるチタン化合物は一般に安定な固体であり、従って工業
的方法において取り扱うのに有意により簡便だからである。さらに、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された四塩化チタンの使用は、反応混合物中における許容され得ない高い残留量のチタン副生成物を生じ、それはヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成の後期の段階を操作不可能とするか又は非常に低い収率を有するものとし得ることが見出された。
【００２５】
式（ＩＶ）のアルコールは、好ましくはＣ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール、特にイソ−プロパノールあるいはフェニルＣ１−４アルカノール、例えばベンジルアルコールである。
【００２６】
２，３−ジヒドロフランとグリオキシレート誘導体の最初の反応及び続く式（ＩＶ）のアルコールとの反応の両方とも、一般に有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は２−メチル−テトラヒドロフラン中で行なわれる。
【００２７】
これらの反応は、簡便には少なくとも−２０℃、好ましくは少なくとも−１０℃、そして特に少なくとも−５℃の温度で行なわれ、室温が一般に好ましい。そのような温度の使用は、上記で引用したＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓの方法においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された−７８℃の温度の使用と対照的である。本発明に従って用いられる前者の比較的高い温度は、工業的規模における方法の実施のために、有意により簡便である。
【００２８】
Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された方法を越える本発明に従う方法のさらなる利点は、チタン化合物を化学量論的量より少量、例えば０．５当量かもしくはそれ未満で使用することができるが、Ｇｈｏｓｈの方法は当量のチタン化合物の使用を必要とすることを我々が見出したことである。より少量のチタンの使用はより経済的であり、且つ廃棄を必要とする副生成物の量をより少なくし、従って我々の方法は環境的観点から有利である。
【００２９】
式（ＩＶ）のアルコールとの反応が完了したら、反応混合物を一般にアルカリ性試薬で処理し、さらなる反応及び副生成物の生成をクエンチングするか又は停止させ、アルカリ性試薬は一般に８〜１１、好ましくは約１０のｐＨを与える。Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓの方法では、反応をクエンチングするために炭酸水素ナトリウムの水溶液が用いられる。しかしながら我々は、代わりのクエンチング試薬としての水溶性錯化剤の使用が、有意に改善された仕上げを与えることを見出した。Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（酒石酸カリウムナトリウム，四水和物）のようなイオン性化合物又はジエタノールアミンのような中性有機分子の両方を、水溶性錯化剤として用いることができる。かくして上記の方法において得られる有機反応混合物への水溶液中のＲｏｃｈｅｌｌｅ塩又はジエタノールアミンの添加は、反応をクエンチングし、残留チタン化合物が水相中で容易に分離されることを可能にし、所望の式（Ｖ）の化合物を含有する有機相を残し、それは慣例的には５ｐｐｍより少ないチタン化合物を含有する。生ずる式（Ｖ）の化合物は、立体異性体の混合物として得られ、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成における次の段階のためにそのまま用いられ得る。
【００３０】
２，３−ジヒドロフランから出発する上記の方法は、商業的供給源から容易に入手可能な試薬及び工業的規模で使用できる反応条件を用い、高いか又は定量的でさえある収率における且つ優れた質を有する所望の式（Ｖ）の化合物を与える。
【００３１】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アルキル」という用語は、他に特定される場合を除いて、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜
６個の炭素原子又はさらにもっと好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基あるいは少なくとも３個の炭素原子が存在する場合には、環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。そのような基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３２】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アリール」という用語は、炭素環式芳香族部分を指し、単環式、二環式及び他の多環式基を含む。アリール基の例にはフェニル及びナフチル基が含まれるが、これらに限られない。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる「立体異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合する同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。規定される場合を除いて、純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明において用いられる化合物のすべての立体異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３５】
本明細書で言及する、すなわち特定の立体異性体が規定される場合の、化合物の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物に関する。
【００３６】
本明細書で言及される化合物の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体選択的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体選択的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３７】
上記の方法において得られる結果としての式（Ｖ）の化合物を、その立体異性体を分離又は単離する必要なく、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成の次の段階において用いることができる。
【００３８】
Ｒ１がメチル又はエチルであり、Ｒ２がメチルである化合物を除く上記の式（Ｖ）の化合物は新規な化合物であり、従って、我々は本発明のさらなる特徴として、式（Ｖａ）：
【００３９】
【化６】
【００４０】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルであり、但しＲ２がメチルである場合、Ｒ１はメチル又はエチルではない］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物を提供する。Ｒ１は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばプロピル、特にイソ−プロピル又はフェニルＣ１−４アルキル基、特にベンジル基である。Ｒ２は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばエチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである。Ｒ１がエチル又はメチルであり、Ｒ２がメチルである式（Ｖ）の化合物は、上記で引用したＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０（１９９９年）１０８３−１０８６において開示されている。
【００４１】
かくして式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。特に有用な式（Ｖ）の化合物は、ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチルである。
【００４２】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は式（ＶＩ）の化合物の製造方法を提供し、それは式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【００４３】
【化７】
【００４４】
式（Ｖ）の化合物の還元は、一般にハイドライド還元剤、例えばアルカリ金属ボロハイドライド、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、ナトリウムアセトキシボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドラシド又はナトリウムシアノボロハイドライド、水素化アルミニウム還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ＤｉｂａｌＨ（ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド）又は水素化アルミニウムあるいは亜鉛ボロハイドライドを用いて行なわれる。あるいはまた、接触水素化により還元を行なうことができる。不均一系触媒、例えば活性化ニッケル触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢ １１１Ｗとして商業的に入手可能な触媒、モリブデン又はクロム／鉄がドーピングされた活性化ニッケル触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢＫ １１３Ｗとして商業的に入手可能な触媒あるいは活性化銅触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢ３１１３として商業的に入手可能な触媒を用いて水素化を行なうことができる。Ｍｉｌｓｔｅｉｎ著，ＡＣＩＥ ２００６，４５，１１１３の方法に従うルテニウ
ムのような均一系触媒を用いて、水素化を行なうこともできる。例えばＺｎ（ＩＩ）触媒（Ｍｉｍｏｕｎ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１９９９年，２５８２−２５８９）、ルテニウム触媒（Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（２００１年），２１４９−２１５１）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ又はＴｒｉｔｏｎ Ｂ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ著，Ｓｙｎｌｅｔ，１９９７年，９８９−９９１）、フッ化カリウム又はフッ化セシウム（Ｃｏｒｉｕ ｅｔ ａｌ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２年，９８１及び１９８１年，５５８）あるいはチタン（ＩＶ）触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，１９９５年，７８８４−７８９０）と組み合わされた、例えばポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）又はトリエチルシランを用いるヒドロシリル化により、還元を行なうこともできる。
【００４５】
ナトリウムボロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）は、還元剤として特に好ましい。還元は一般に有機溶媒、簡便には極性溶媒、例えばエタノール又はテトラヒドロフラン中で行なわれる。ボロハイドライド還元剤が用いられる場合、還元の完了後に錯化化合物を用いて反応をクエンチングし、反応混合物中の残留ホウ素化合物を錯化し、さらなる副反応及び望ましくない副生成物の生成を避けるのが望ましい。クエンチング試薬としてジエタノールアミンを、例えばその塩酸塩の形態で用いる反応混合物の処理は、所望の最終的な生成物の純度の点で特に良い結果を与えることを、我々は見出した。あるいはまた、反応をクエンチングするために、塩化アンモニウムを有利に用いることができる。生ずる式（ＶＩ）の化合物は立体異性体の混合物として得られ、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成における次の段階のためにそのまま用いることができる。
【００４６】
上記の式（ＶＩ）の化合物は新規な化合物であり、従って、我々は本発明のさらなる特徴として、式（ＶＩ）：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキル、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物を提供する。
【００４９】
特に好ましい式（ＶＩ）の新規な化合物は、１−（２−イソ−プロポキシ−テトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオールである。
【００５０】
かくして式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００５１】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は、式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
【００５２】
【化９】
【００５３】
［式中、Ｒ２は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである］
式（ＶＩ）の化合物の環化は、例えば酸、一般的に強プロトン酸、例えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、アンバーリスト樹脂（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ｒｅｓｉｎ）、ＴＦＡ、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸又は酢酸を用いる処理により、行なうことができる。反応は一般に有機溶媒、例えば極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール又はアセトン中で、簡便には−２０℃〜５０℃の温度で行なわれる。テトラヒドロフランが用いられる場合、好ましい温度は４０℃〜５０℃、好ましくは４５℃である。続いてトリエチルアミン又はピリジンのような塩基を加えて反応混合物を中和し、反応を停止させる。方法は式（Ｉ）の２つのジアステレオ異性体、すなわち上記で挙げた３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ及び３Ｓ，３ａＲ，６ａＳエナンチオマーを含んでなるエンドジアステレオ異性体ならびに３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ及び３Ｒ，３ａＲ，６ａＳエナンチオマーを含んでなるエキソジアステレオ異性体の混合物を生ずる。通常の方法で、例えば溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（１／９）混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２つのジアステレオ異性体を容易に分離することができる。
【００５４】
上記のジアステレオ異性体の分離後、エンドジアステレオ異性体を直接、この立体異性体部分が必要とされるプロテアーゼ阻害剤の製造において、必要なら通常の方法で、例えばＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．４，１９９５年，５０５−５０８において、又は国際公開第０２／０６０９０５号パンフレットに記載されている方法に従って、例えば簡便にはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、且つ炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、酸塩化物又は無水物を用いるアシル化により、その成分エナンチオマーに分離した後に用いることができる。得られるエステルの混合物を次いで、ラセミエステルの主に一方の反応を許す条件下でリパーゼ Ｐｓ３０のような適したエステラーゼ酵素と反応させ、主に一方のエナンチオマーのアルコール及びそれと矛盾しない主に他方のエナンチオマーの未反応の残りのエステルの混合物を与える。アルコール及びエステルの混合物を、次いで通常の方法で、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマー性未反応エステルを、例えばテトラヒドロフラン中におけるメチルリチウムとの反応により、対応するアルコールに転換することができる。
【００５５】
必要なら、エキソジアステレオ異性体を、例えばＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９に記載されているような通常の方法で、式（Ｉ’）：
【００５６】
【化１０】
【００５７】
のケトンの中間形成を含む酸化／還元順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）により、エンドジアステレオ異性体に転換することができる。
【００５８】
かくして上記のＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌの方法に従い、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を用いてエキソジアステレオ異性体を式（Ｉ’）のケトンに酸化し、得られるケトンを、有機溶媒、例えばエタノールのような極性溶媒中で例えばナトリウムボロハイドライドのようなハイドライド還元剤を用いて還元し、対応するエンドジアステレオ異性体を与える。あるいはまた、ＮａＯＣｌ／２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシド（ＴＥＭＰＯ）を用いて上記の酸化を行なうことができる。
【００５９】
エンド及びエキソ形態の混合物から出発して上記の酸化及び還元法を行い、それにより先行するジアステレオ異性体の分離を行なう必要を避けることもできることは、認識されるであろう。
【００６０】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法を提供し、それは：
ａ）ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめ：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルである］；そして
ｂ）得られる式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめ：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
そして
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめ：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
そして必要に応じて続いて（ｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を分離法に供して式（Ｉａ）：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを単離し、及び／又は
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ’）：
【００６９】
【化１５】
【００７０】
の化合物を生成せしめ、続いて式（Ｉ’）の化合物を還元して式エンド（Ｉ）の化合物とする
段階を含んでなる。
【００７１】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、薬剤の製造において特に有用である。好ましい態様に従い、本式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は抗−ウイルス薬、特に抗−ＨＩＶ薬、さらに特定的にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造における前駆体として用いられる。
【００７２】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびに該化合物の形成に導くすべての中間体は、すべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ
８（１９９８年）６８７−６９０ならびに国際公開第９５／２４３８５号パンフレット、国際公開第９９／６５８７０号パンフレット、国際公開第９９／６７２５４号パンフレット、国際公開第９９／６７４１７号パンフレット、国際公開第００／４７５５１号パンフレット、国際公開第００／７６９６１号パンフレット、国際公開第０１／２５２４０号パンフレット、米国特許第６１２７３７２号明細書及び欧州特許第０ ７１５ ６１８号明細書に開示されているようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、そして特に以下のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル、すなわち上記で言及したダルナビル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１）；
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニル−メチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤２）；及び
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤３）又はそれらの製薬学的に許容され得る付加塩の製造において特に興味深いものである。
【００７３】
かくして、本発明は、本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化学合成において用いることにより得られる、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１、２及び３又はそれらの製薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグにも関する。そのような化学合成は文献中に、例えば上記の特許及び引用文献中に開示されている。
【００７４】
上記の式（Ｉａ）の化合物を、活性化誘導体の生成後に、以下の：
（ｉ）式（１）の化合物中にイソブチルアミノ基を導入し、
【００７５】
【化１６】
【００７６】
式中、
ＰＧはアミノ−保護基を示し；
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである；
（ｉｉ）得られる段階（ｉ）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入し；
（ｉｉｉ）得られる段階（ｉｉ）の化合物のニトロ部分を還元し；
（ｉｖ）得られる段階（ｉｉｉ）の化合物を脱保護し；そして
（ｖ）得られる段階（ｉｖ）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて上記の式（Ａ）の化合物を生成せしめる
ことを含んでなる方法により、プロテアーゼ阻害剤１、すなわち例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレットに記載されている上記の式（Ａ）のダルナビルの合成のために用いることができる。
【００７７】
１つの態様において、本発明は：
式（１’）の化合物中にイソブチルアミノ基を導入し；
【００７８】
【化１７】
【００７９】
式（２’）の化合物を得；
【００８０】
【化１８】
【００８１】
式（２’）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（３’）の化合物を得；
【００８２】
【化１９】
【００８３】
式（３’）の化合物のニトロ部分を還元して式（４’）の化合物を得；
【００８４】
【化２０】
【００８５】
式（４’）の化合物を脱保護して式（５）の化合物を得；
【００８６】
【化２１】
【００８７】
式（５）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて式（Ａ）の化合物を得る
段階を含んでなることを特徴とする、式（Ａ）の化合物の製造方法に関する。
【００８８】
式（１）の化合物
式（１）の化合物は
【００８９】
【化２２】
【００９０】
であり、ここで
ＰＧはアミノ−保護基を示し；
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである。
【００９１】
好ましくは、式（１）の化合物は下記に示す式（１’）の化合物であり、ここでＰＧは
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又は「Ｂｏｃ」であり、Ｒ１は水素である。式（１）及び（１’）の化合物は商業的に入手可能であり、文献において利用可能ないくつかの方法で、例えば国際公開第９５／０６０３０号パンフレット（Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．）に記載されているとおりに、欧州特許第０７５４６６９号明細書、欧州特許第１０２９８５６号明細書及び欧州特許第１０６７１２５号明細書においてＫａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより記載されているとおりに、ならびに欧州特許第１０８１１３３号明細書及び欧州特許第１２１５２０９号明細書においてＡｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫにより開示されているとおりに製造することができる。
【００９２】
【化２３】
【００９３】
式（２）の化合物
式（１）の化合物をエポキシド上におけるアミノ化に供し、式（２）の化合物を得る。
【００９４】
【化２４】
【００９５】
本明細書で用いられる「アミノ化」という用語は、第１級アミン、イソブチルアミンを式（１）の有機分子中に導入するプロセスを指す。文献において利用可能ないくつかの方法で、例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９５／０６０３０号パンフレットに記載されているとおりに、式（１）の化合物のアミノ化を行なうことができる。
【００９６】
好ましい態様において、式（１’）の化合物をイソブチルアミンと反応させて式（２’）の化合物を与える。
【００９７】
【化２５】
【００９８】
エポキシドのアミノ化は、例えばＭａｒｃｈ著，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６８−６９（３ｒｄ Ｅｄ．１９８５年）及びＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．著，３ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１７７（１９７３年）に記載されており、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。適切には、国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に従って、式（２）及び（２’）の化合物を製造することができる。
【００９９】
アミノ化剤、イソブチルアミンは溶媒として十分に働くことができ、その場合、過剰のイソブチルアミンが加えられるであろう。他の態様において、イソブチルアミン以外の１種もしくはそれより多い溶媒の存在下でアミノ化法を行なう。好ましい態様において、該溶媒は式（２）及び（２’）の化合物の仕上げにおいて用いられる。
【０１００】
本発明の１つの態様において、溶媒としてトルエンを用い、且つ約７９℃で加熱還流して、約１５当量のイソブチルアミンの存在下でアミノ化反応を行なう。
【０１０１】
式（３）の化合物
式（２）の中間体中にスルホニル部分、ｐ−ニトロベンゼン−ＳＯ２を導入することにより、式（３）の化合物を製造する。
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
かくして好ましい態様において、式（２’）の化合物をスルホニル化することにより、式（３’）の化合物を製造する。
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
従って、式（２）及び（２’）の化合物をスルホニル化剤と反応させ、式（３）及び（３’）の化合物に変換する。
【０１０６】
「スルホニル化剤」という用語は、ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル誘導体、例えばｐ−ニトロベンゼンスルホニル ハロ誘導体を含む。
【０１０７】
スルホニル化剤を用いる式（２）及び（２’）の化合物の処理は、溶媒の存在下に、約２５℃〜２５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃への加熱及び攪拌下で行なうことができる。スルホニル化の後、残るスルホニル化剤又は塩を、必ずではないが好ましくは反応混合物から除去する。この除去は、水を用いる繰り返しの洗浄、ｐＨの変更、有機相と水相の分離、限外濾過、逆浸透、遠心及び／又は濾過などにより行なうことができる。
【０１０８】
式（４）の化合物
式（４）及び（４’）の化合物は、還元剤を用い、場合により水素雰囲気下でそれぞれ式（３）及び（３’）の中間体のニトロ部分を還元することにより得られる。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
ニトロ部分の還元に適した還元剤は、金属性還元試薬、例えばボラン錯体、ジボラン、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド−ＬｉＣｌ、水素化リチウムアルミニウム又は水素化アルミニウムジイソブチル；金属、例えば鉄、亜鉛、錫など；ならびに遷移金属、例えばパラジウム−カーボン、酸化白金、ラネイ−ニッケル、ロジウム、ルテニウムなどである。接触還元が適用される場合、ギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジンを水素源として用いることができる。
【０１１１】
式（５）の化合物
式（５）の化合物は、通常の酸性条件下で式（４）及び（４’）の中間体を脱保護することにより得られる。あるいはまた、塩基性条件を適用することができる。
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
分子の残りの部分に影響しない条件を用いて、アミノ−保護−基の除去を行うことができる。これらの方法は当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含み、かくして適した溶媒中で通常に既知の酸を用いる。
【０１１４】
アミノ保護基からアミンを脱保護するための試薬及び方法の例は、さらにＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１年において見出すことができ、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【０１１５】
当該技術分野における熟練者が認識しているとおり、方法の先行段階で用いられるアミノ保護基の選択は、該アミノ保護基の除去において用いられる試薬及び方法を指定するであろう。
【０１１６】
ダルナビルの製造
上記のとおりに製造される式（Ｉａ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを、カップリング剤を用いて適切に活性化し、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体を生成させ、それを次いで式（５）の化合物を用いてカルバモイル化して所望のプロテアーゼ阻害剤１、すなわちダルナビルを得る。
【０１１７】
カルバモイル化反応において用いられるカップリング剤の例はカーボネート、例えばビス−（４−ニトロフェニル）カーボネート、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。他のカップリング剤にはクロロホルメート、例えばｐ−ニトロフェニルクロロ−ホルメート、ホスゲン類、例えばホスゲン及びトリホスゲンが含まれる。
【０１１８】
特に、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールをジスクシンイミジルカーボネートと反応させると、１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンが得られる。該化合物は、好ましい（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体である。
【０１１９】
【化３０】
【０１２０】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体と式（５）の化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような適した溶媒の存在下に且つ場合によりトリエチルアミンのような塩基を用いて行なわれるであろうが、上記で開示された溶媒及び塩基からのさらなる組み合わせ（ｃｏｍｉｎａｔｉｏｎｓ）も包含される（ｅｍｂｏｄｉｅｄ）。溶媒の中で、好ましい溶媒は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどである。
【０１２１】
上記のカルバモイル化反応は、−７０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度で適切に行なわれる。
【０１２２】
本発明の特に好ましい特徴に従い、我々は、本発明に従って製造される式（Ｉ）の中間体及び特に式（Ｉａ）の中間体を用いて合成されるすべての場合のダルナビル、すなわち式（Ａ）の［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
実施例
以下の実施例は、本発明の実例であるものとする。これらの実施例は本発明を例示するために示され、本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
【０１２４】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は以下の条件下で行なわれた：カラム：５％フェニル−，９５％メチル−ポリシロキサン，Ｌ＝２５ｍ；ＩＤ＝３２０μｍ；フィルム幅＝０．５２μｍ；２５０℃における１／５０の比率を有するスプリットインジェクター；注入体積：１μＬ。プログラム：５０℃において５分、次いで１５℃／分の速度で２４０℃に５分。合計の流れ：３．０ｍＬ／分。反応生成物の質は、ガスクロマトグラフィーに続くＦｌａｍｅ Ｉｇｎｉｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＦＩＤ）により決定される、そのような生成物中の所望の化合物のパーセンテージ量を示す（ＧＣ面積％）。
【０１２５】
以下の実施例において、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６，−テトラメチル−ピペリジン １−オキシドを指す。
【０１２６】
比較実施例
（Ａ）ヒドロキシ−（２−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸エチル
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ；１．５６０モル；１３２．５ｇ）中の蒸留されたばかりのエチルグリオキサレート（４０ミリモル；１．０００当量；３．６２０ｍＬ；４．０８４ｇ）及び２，３−ジヒドロフラン（４４ミリモル；１．１００当量；３．３３８ｍＬ；３．０８４ｇ）の混合物に、１Ｍ ＤＣＭ中の四塩化チタン（４４ミリモル；１．１００当量；４４．００ｍＬ；５９．８４ｇ）の溶液を、−７８℃で滴下し、得られる混合物を１時間攪拌した。反応混合物は黄色且つ不均一に変わった。エタノール（１２０ミリモル；３．０００当量；６．９８６ｍＬ；５．５２８ｇ）を混合物に滴下し、混合物は均一に変わった。冷却浴を除去し、反応物が室温に温まるのを１時間許した。重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ；１０３．４ミリモル；１０４．７ｇ）を、室温でゆっくり加えた。１０分後、反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ；６．１３２モル；５４０．２ｇ）で２回抽出した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、白色の固体を含有する緑色の油を与えた（９．４５ｇ，ＧＣ：１４面積％）。
ＧＣ：保持時間：１３．４分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：２１７（０．５％；Ｍ−Ｈ）；１７３（１１％，Ｍ−ＯＥｔ）；１５５（５９％，１７３−Ｈ２Ｏ）；１４５（２１％．Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；７１（１００％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
【０１２９】
この粗混合物から、ＩＣＰ（高周波誘導結合プラズマ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ））法を用いてチタンの決定を行った：９６ｐｐｍのチタン。
【０１３０】
（Ｂ）（Ａ）からの生成物の還元の試み
０℃においてエタノール（９．６ｍＬ）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１当量；５．４６ミリモル；２１０ｍｇ）が装入された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エタノール（５．８ｍＬ）中に溶解されたヒドロキシ−（２−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸エチル（１．４４ｇ；４．９６ミリモル；１当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物が室温に温まるのを許し、週末を経て攪拌した。次いで水（３．５ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（１．５当量；７．４４ミリモル；４００ｍｇ）を、０℃において反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、褐色の固体を与えた。次いで粗混合物に酢酸エチル（７．７ｍＬ）を加え、４０℃に３０分間温めた。ジカライト上で濾過した後、均一な混合物を減圧下で蒸発乾固し、出発材料を与えた。
【実施例１】
【０１３１】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
丸底フラスコ中で、トルエン中のエチルグリオキシレート ５０％ｗ／ｗ（４．７４ｇ，２３．２１ミリモル，１．１当量）を、すべてのトルエンが蒸発するまで、減圧下において６０℃で攪拌した。次いで室温において８０ｍＬの乾燥ＤＣＭを加え、続いてＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２（５ｇ，２１．１ミリモル）を加えた。室温における０．５時間の攪拌時間の後、１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（１．４８ｇ，２１．１ミリモル，１当量）を１０分間かけて滴下し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いでイソプロパノール（１６ｍＬ，２１１ミリモル，１０当量）を滴下し、混合物を終夜攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（２００ｍＬの水中の２０ｇ，２ｇのＮａ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、真空下で減少させた（ｒｅｄｕｃｅｄ）。得られる油（３．４５ｇ，ＣＧ：８５面積％）を次の段階において直接用いることができる。
チタンの決定：＜５ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例２】
【０１３４】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
１Ｌの丸底フラスコ中で、四塩化チタン（１７．８３ミリモル；１．９６ｍＬ；３．３８ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に室温で溶解した。次いでジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に溶解されたチタンテトラ（イソプロポキシド）（１７．８３ミリモル；５．２８ｍＬ；５．０７ｇ）を室温で滴下した。１時間の攪拌時間の後、ジクロロメタン（８．７５ｍＬ；１３６．５ミリモル；１１．５９ｇ）中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキサレート（１．１当量；３９．２４ミリモル；３．５５ｍＬ；４．０ｇ）を、室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１７．５ｍＬ；２７３．０ミリモル；２３．１９ｇ）中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２．５ｇ；１．０００当量；３５．６７ミ
リモル；２．７０ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えた。３時間の攪拌時間の後、イソプロピルアルコール（１０当量；３５６．７ミリモル；２７．２６ｍＬ；２１．４４ｇ）を滴下した。３時間後、水（１７５ｍＬ；９．７２モル；１７５ｇ）中に溶解された炭酸カリウム（１．７５ｇ；１２．６６ミリモル）及びＲｏｃｈｅｌｌｅ塩（１７．５ｇ；８３．２５ミリモル）の混合物を、反応混合物に加えた。週末を経て攪拌した後、２つの層を分離し、（２ｘ１００ｍＬ）の水（２００ｍＬ；１１．１０モル；２００．０ｇ）を用いて有機層を洗浄した。減圧上で有機溶媒を蒸発させ、所望の生成物を与えた（７．４８ｇ；ＧＣ：９２面積％）。
チタンの決定：
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩処理の前：１４．５％；Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩処理の後：＜５ｐｐｍ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．２３（ｄ，０．４２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；５．２０（ｄ，０．４８Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．１６−５．０８（ｍ，０．１４Ｈ）；４．４５（ｄ，０．４２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；４．３０−４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．１１−３．９６（ｍ，０．８Ｈ）；３．９６−３．８１（ｍ，２．８５Ｈ）；３．５４（ｂｓ，０．４Ｈ）；２．９７（ｂｓ，０．６０Ｈ）；２．６０−２．４２（ｍ，１．１Ｈ）；２．２８−２．１５（ｍ，０．４９Ｈ）；１．９７−１．７９（ｍ，１．７９Ｈ）；１．３０（ｔ，３．８Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２４−１．２１（ｍ，０．４６Ｈ）；１．２１−１．１６（ｍ，３．１２Ｈ）；１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１７４．１；１７２．９；１０３．９；１０２．２；７０．２；６９．６；６９．４；６６．６；６１．９；６１．２；４９．９；４７．０；２５．１；２３．９；２３．７；２１．９；２１．７；１４．２。
【実施例３】
【０１３７】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
１Ｌの丸底フラスコ中で、四塩化チタン（１７．８３ミリモル；１．９６ｍＬ；３．３８ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に室温で溶解した。次いでジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に溶解されたチタンテトラ（イソプロポキシド）（１７．８３ミリモル；５．２８ｍＬ；５．０７ｇ）を室温で滴下した。１時間の攪拌時間の後、ジクロロメタン（８．７５ｍＬ；１３６．５ミリモル；１１．５９ｇ）中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキサレート（１．１当量；３９．２４ミリモル；３．５５ｍＬ；４．０ｇ）を室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１７．５ｍＬ；２７３．０ミリモル；２３．１９ｇ）中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２．５ｇ；１．０００当量；３５．６７ミリモル；２．７０ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えた。３時間の攪拌時間の後、イソプロピルアルコール（１０当量；３５６．７ミリモル；２７．２６ｍＬ；２１．４４ｇ）を滴下した。３時間後、水（１７５ｍＬ；９．７２モル；１７５ｇ）中に溶解された炭酸カリウム（１．７５ｇ；１２．６６ミリモル）及びジエタノールアミン（９．５ｇ；９０．６ミリモル）の混合物を、反応混合物に加えた。週末を経て攪拌した後、２つの層を分離し、（２ｘ１００ｍＬ）の水（２００ｍＬ；１１．１０モル；２００．０ｇ）を用いて有機
層を洗浄した。減圧上で有機溶媒を蒸発させ、所望の生成物を与えた（７．０ｇ；ＧＣ：９６面積％）。
チタンの決定：
ジエタノールアミン処理の後：＜５ｐｐｍ。
【実施例４】
【０１４０】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
４００ｍＬのＤＣＭ及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５６．８ｇ，０．２モル）が装入された丸底フラスコに、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＴｉＣｌ４（２２ｍＬ，０．２モル）を、室温で３０分間かけて滴下した。１７時間の攪拌時間の後、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（４５．２ｇ，０．２２モル，１．１当量）を室温で滴下した。１５分後、１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（１４ｇ，０．２モル，１当量）を３０分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（１５３ｍＬ，２モル，１０当量）を滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（１０００ｍＬの水中の１００ｇ，１０ｇのＫ２ＣＯ３）を滴下し、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（４７．２ｇ，ＧＣ：８７面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＧＣ：保持時間：１３．７分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例５】
【０１４３】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】
ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３（０．１モル，ヘキサン中の１Ｍ）及び３００ｍＬのＤＣＭが装入された丸底フラスコに、２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（２２．６ｇ，０．１１モル，１．１当量）を室温で滴下した。室温における０．５時間の攪拌時間の後、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（７ｇ，０．１モル，１当量）を３０分間かけて滴下し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（７６ｍＬ，１モル，１０当量）を室温で滴下し、混合物を終夜攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（５００ｍＬの水中の５０ｇ，５ｇのＫ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（１８．２ｇ，ＧＣ：８５面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例６】
【０１４６】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】
４００ｍＬのＤＣＭ及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２８．４ｇ，０．１モル）が装入された丸底フラスコに、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＴｉＣｌ４（１１ｍＬ，０．１モル）を、室温で３０分かけて滴下した。１７時間の攪拌時間の後、１５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（９０ｇ，０．４４モル，１．１当量）を室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、１５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２８ｇ，０．４モル，１当量）を室温で３０分間かけて滴下し、混合物を５時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（３０６ｍＬ，４モル，１０当量）を室温で滴下し、混合物を３時間攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（１０００ｍＬの水中の１００ｇ，１０ｇのＫ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（８１．５ｇ，ＧＣ：７０面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＧＣ：保持時間：１３．７分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例７】
【０１４９】
ａ）１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオー
ル
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
０℃において６００ｍＬのエタノール及びＮａＢＨ４（１２．５５ｇ，０．３３モル，１．１当量）が装入された２Ｌの丸底フラスコに、４００ｍＬのエタノール中に溶解されたヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル（７０ｇ，０．３モル，１当量）を、０℃において１時間かけて滴下した。室温で混合物が温まるのを許し、１９時間攪拌した。０℃において冷却した後、１００ｍＬの水中に溶解されたジエタノールアミン塩酸塩（４６．７ｇ，０．３３モル，１．１当量）を１０分間かけて加え、８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、透明な黄色の固体を与えた。３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、不均一な混合物をジカライト上で濾過した。混合物を次の段階において直接用いた。
【０１５２】
ｂ）１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール
【０１５３】
【化３９】
【０１５４】
０℃においてエタノール（５０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．０６６ｇ，２８．１９ミリモル，１．１当量）が装入された丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）中に溶解されたヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル（７．４４ｇ，２５．６２ミリモル，１．０００当量）を、０℃において１時間かけて滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、週末を経て攪拌した。次いで水（１８ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（２．０５６ｇ，３８．４４ミリモル，１．５当量）を、０℃において反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の固体を与えた。次いで粗混合物に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、４０℃で３０分間温めた。ジカライト上で濾過した後、均一な混合物を減圧下で蒸発乾固し、所望の生成物を与えた（４．３９ｇ，；１９．６１ミリモル，０．７６５５当量，収率７６．５５％）。
ジアステレオ異性体の混合物：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１１Ｈ）；５．１１−４．８６（ｍ，２Ｈ）；４．３−３．６（ｍ，７．７Ｈ）；３．８−３．５
（ｍ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，３．７Ｈ）；２．４９−２．０（ｍ，３．４Ｈ）；１．９５−１．５（ｍ，２．３４）；１．２８（ｍ，１．１Ｈ）；１．２０−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；１００ＭＨｚ）：（主ピーク）１０９．０；１０８．２；１０５．８；１０５．５；７２．６；６９．６；６９．４；６７．８；６６．９；６３．３；６３．１；６３．０；４９．０；４８．７；３２．４；２８．９；２７．６；２６．４；２３．６；２１．８；２１．８；１５．２；１４．２。
ＧＣ：５．７分において異なる異性体のピーク １７％；６．０７分 ８．２９％；６．３２分 １５．７％；６．７分 ２０．２９％；６．９分 １１．０％；１０．６分 ７．６％；１０．８分 ５％。
【実施例８】
【０１５５】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール（２．２１ｇ；８．８９ミリモル，１当量）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中に溶解した。０℃で冷却した後、メタンスルホン酸（６５ｍｇ；６７６．３３μモル）を混合物に加えた。その後、反応混合物を４５℃で３０分間加熱した。室温で冷ました後、トリエチルアミン（０．３ｇ；２．９６ミリモル）を混合物に加えた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（９ｍＬ；９１．９８ミリモル）を室温で混合物に加えた。次いで混合物をジカライト上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、エンド／エキソビス−ＴＨＦ（１．５６２ｇ；ＧＣ：７１面積％）を、１５／８５ エンド／エキソジアステレオ異性体のジアステレオマー比で与えた。
【０１５８】
２つのジアステレオ異性体をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した：溶離剤：ＡｃＯＥｔ．／ヘキサン ９／１。
ＧＣ：エキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：保持時間：１１．３６分；エンドヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：保持時間 １１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ：
エキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：１．６７（ｍ，１Ｈ）；２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｂｓ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．８−３．９（ｍ，３Ｈ）；２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）；４．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；５．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
エンドヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｂｓ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【実施例９】
【０１５９】
ａ）テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＮａＯＣｌ（６．１５ｇ，１４％ｗ／ｗ）を１００ｍＬの水中で希釈した。１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて溶液のｐＨを９．５に調整した。別の２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（１ｇ，７．７ミリモル，１当量）を１５ｍＬのＡｃＯＥｔ中に０℃で溶解した。次いで１ｍＬの水中に溶解されたＫＢｒ（９１ｍｇ，０．７７ミリモル，０．１当量）を加え、続いてＴＥＭＰＯ（１２ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０１当量）を加えた。最後にＮａＯＣｌ混合物を滴下した。０℃における１５分間の攪拌の後、１００ｍＬのＡｃＯＥｔを用いて混合物を３回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、９５０ｍｇの白色の固体，収率：９６％を与えた。得られるテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オンを、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１６２】
生成物は正確な質量により同定された：ｍ／ｚ：１２８．０４７３（理論的質量：１２８．０４７３）。
【０１６３】
ｂ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの立体選択的製造
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】
一般的にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された方法に従い、テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（９５０ｍｇ，７．４２ミリモル，１当量）を、０℃において５０ｍＬのエタノール中に溶解した。ＮａＢＨ４（３０２．４ｍｇ，８ミリモル，１．０７当量）を混合物に一度に加えた。１時間の攪拌時間の後、ジエタノールアミン塩酸塩（３．２ｇ，８ミリモル，１．０７当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。不均一な混合物をジカライト上で濾過し、２０ｍＬの温ＡｃＯＥｔで洗浄した。減圧下における有機溶媒の蒸発の後、１５００ｍｇのヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを４０％の質（面積％）で与えた；最高収率：６０％。ジアステレオ異性体過剰率：エキソ（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）／エンド（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）：１８．５／８１．５。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、そして特にそのエナンチオマー（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法ならびにそのような方法における使用のためのある種の新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基は、非特許文献１により記載されているものならびにまた特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９に記載されているもののようなレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の構造中に存在する重要な薬理学的部分である。該公開文献は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。米国でレトロウイルス感染の処置のための人間への臨床的使用に関して承認され、上記の構造部分を有する１つのそのようなプロテアーゼ阻害剤は、ＵＳＡＮ承認名、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）を有する化合物であり、化学名、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル及び式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
の構造を有する。
【０００５】
上記に記載され、且つヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基を含有するプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な前駆体は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の化合物、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールである。
【０００８】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールは３つのステレオジェン中心を有し、理論的に８種の立体異性体が存在するべきであるという事実にかかわらず、４つの立体異性体しか存在しないと思われる。これは、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール中の二環式環構造の剛性の故であり、それはそのトランス−縮合立体異性体を熱力学的に好ましくないものとする。シス−縮合立体配置を有する立体異性体のみが熱力学的に安定であり、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの立体異性体の数を、それぞれ下記に示される１対のエナンチオマーを含んでなるエンド及びエキソジアステレオ異性体に減少させる：
【０００９】
【化３】
【００１０】
さらに特定的に、上記で挙げたプロテアーゼ阻害剤ダルナビルのようなエナンチオマー性（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オキシ基を含有するプロテアーゼ阻害剤の製造のために、式（Ｉａ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）エナンチオマーが特に有用である：
【００１１】
【化４】
【００１２】
上記のプロテアーゼ阻害剤が重要である可能性及び結果としてこれらの化合物を商業的規模で製造する必要性の観点から、上記の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を製造することができる方法に関して、文献において多数の提案があった。
【００１３】
多くのそのような提案は、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４及び非特許文献２に記載されている方法のように、例えば中間のラクトン中間体の形成及び次いで還元及び環化を含む非−環状前駆体から出発する二環式ビス−フラン構造の形成を含んだ。これらの方法は比較的多数の段階を含み、いくつかの場合には危険な試薬であるニトロメタンの使用を必要とするニトロメチル中間体の形成を含む。特許文献１５に記載されている他の方法は、２，３−ジヒドロフランとアルキニル誘導体を反応させて２−アルキニルオキシフラン誘導体を生成せしめ、それを次いで照射光の存在
下で環化させることを含む。しかしながら、光の使用は、工業的規模における方法の実施に適さない。特許文献１６に記載されている方法においても光の使用が必要であり、その方法では光の存在下でフランをカルボニル誘導体と反応させる。特許文献１７は、２，３−ジヒドロフランから出発し、それを例えばクロログリオキシレートエステルと反応させてフラン環の３−位にグリオキシレート基を導入し、次いで還元して１，２−ジヒドロキシエチル側鎖を生成せしめ、続いて例えばハロゲン化剤を用いて処理して３ａ−ハロ−ヘキサヒドロフロ−［２，３−ｂ］フラン−３−オール化合物を生成せしめ、続いてそれを還元する方法を記載している。この方法も、それがフラン出発材料から多数の段階を必要とし、それは工業的規模において不経済であるという欠点に苦しめられる。
【００１４】
四塩化チタンを用いて２，３−ジヒドロフランをエチルグリオキシレートと反応させてオキソニウムイオン中間体を与え、それを次いで求核試薬と反応させて３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン誘導体を与えることを含む類似の方法が、非特許文献３により提案されている。そのような求核試薬の例は、シリル誘導体及びメタノールを含む。記載されている唯一の実施例において、ジクロロメタン中のエチルグリオキシレート及び２，３−ジヒドロフランの混合物が−７８℃においてジクロロメタン中の四塩化チタンの溶液に加えられ、１時間攪拌された。混合物に−７８℃でアリルトリメチルシランが加えられ、得られる混合物が−７８℃〜２３℃で１時間攪拌された。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応がクエンチングされ、酢酸エチルを用いて抽出され、合わせた有機層が乾燥され、濃縮され、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。この方法はある種の欠点、例えば工業的規模では実際に不可能である−７８℃の非常に低い反応温度の使用に苦しめられる。さらに我々は、非特許文献３に記載されている四塩化チタン法の使用が、チタン化合物の有効な除去を保証するための続く仕上げに伴う問題を呈することを見出し、チタン塩の除去は、不純物及び続く段階における副反応を避けるために必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第９５／２４３８５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／６５８７０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／６７４１７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４７５５１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／７６９６１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／２５２４０号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６１２７３７２号明細書
【特許文献９】欧州特許第０ ７１５ ６１８号明細書
【特許文献１０】国際公開第０３／０２２８５３号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第２００４／０１６２３４０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０３３４６２号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第６８６７３２１号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００５／０９５４１０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０６０９０５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０２４９７４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００４／００２９７５号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（１７），１９９６年，３２７８−３２９０
【非特許文献２】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９
【非特許文献３】Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０（１９９９年）１０８３−１０８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造のための新規且つ改良された合成を提供することである。本発明のさらなる目的は、容易に入手可能であり且つ経済的な出発材料を使用し、そして工業的規模で容易に達成可能な反応条件を用いる合成を提供することである。本発明のさらなる目的は、３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン誘導体及びその類似体の製造のための簡単な方法を提供することである。本発明のさらな目的は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成において有用な新規且つ有用な中間体を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の製造において有用な（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの新規且つ改良された合成を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記の方法においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌが用いた四塩化チタン塩以外のある種のチタン塩の使用が、下記に議論するようなある種の利点を与えることが見出された。我々は、反応をクエンチングし、且つ続く段階において有害であり得るチタン種を除去するためにある種の試薬、すなわち水溶性錯化剤（例えばＲｏｃｈｅｌｌｅ塩又はジエタノールアミン）を用いることにより、粗３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン生成物の精製を向上させることができることも見出した。かくしてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された炭酸水素ナトリウムの代わりの水溶性錯化剤の使用は、得られる生成物の質における有意な改良を生ずる。
【００１９】
上記の方法の使用及び得られる３−（β−カルボエトキシ−α−ヒドロキシメチル）−２−置換テトラヒドロフラン生成物の続く変換は、先行技術の方法と比べて比較的少数の段階で、且つ経済的な出発材料及び反応条件を用いて、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］
フラン−３−オール及びその（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）エナンチオマーへの有用な合成経路を与え、それは優れた収率及び純度で最終的生成物及び中間体を与える。
【００２０】
本発明の１つの特徴に従えば、我々は式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供し、それは、Ｈａｌがハロゲン基であり、ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、そしてＲ２はアルキル又はアリールアルキルである］
式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体は、好ましくはＲ１がＣ１−４アルキル基、特にエチル基又はフェニルＣ１−４アルキル基、特にベンジル基である化合物である。チタン塩は、好ましくはＨａｌが塩素又は臭素原子、特に塩素原子であり、ＲがＣ１−４アルキル基、例えばプロピル基、好ましくはイソ−プロピル基又はアリールアルキル基、例えばフェニルＣ１−４アルキル基、そして特にベンジル基であり、ｎが１又は２、特に２である式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの塩であり；本発明に従って用いるのに特に好ましいチタン塩は、ＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２である。そのようなチタン塩を、例えば適したハロゲン化チタンを適したＴｉ（ＯＲ）４化合物と反応させることにより、反応混合物中でその場で生成せしめることができることは認識されるであろう。生成する特定のチタン塩は、ハロゲン化チタンに加えられるＴｉ（ＯＲ）４化合物の量に依存し、例えば当量の３分の１のＴｉ（ＯＲ）４化合物の添加は、ＴｉＨａｌ３（ＯＲ）化合物の生成を生ずるであろう。上記の好ましいＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２塩は、反応混合物にＴｉＣｌ４及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４を加えることにより、その場で製造され得る。上記のＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２化合物の製造方法は、Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，１９９０年，３９４９−３９５４により記載されている。ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３の製造方法は、Ｒｅｅｔｚ ｅｔ ａｌ著，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１１８，１９８５年，１４２１−１４４０により記載されている。式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの他のチタン化合物は、類似の方法で製造され得る。
【００２３】
式Ｔｉ（ＯＲ）４の化合物が用いられると、方法はあまり有効でないことが見出されたので、一般にチタン化合物中における少なくとも１個のＨａｌ基の存在は必要であることが見出された。従ってチタン化合物において、ｎは好ましくは１、２又は３である。式Ｔｉ（ＯＲ）４の化合物は一般に、ｎが１、２又は３である式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの化合物を生成させるために、四塩化チタンと一緒に用いられる。
【００２４】
上記のチタン化合物の使用は、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより用いられる四塩化チタン塩より特に有利であることが見出され、それは、後者の塩は不安定な腐食性の液体であるが、本発明に従う方法で用いられるチタン化合物は一般に安定な固体であり、従って工業
的方法において取り扱うのに有意により簡便だからである。さらに、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された四塩化チタンの使用は、反応混合物中における許容され得ない高い残留量のチタン副生成物を生じ、それはヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成の後期の段階を操作不可能とするか又は非常に低い収率を有するものとし得ることが見出された。
【００２５】
式（ＩＶ）のアルコールは、好ましくはＣ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール、特にイソ−プロパノールあるいはフェニルＣ１−４アルカノール、例えばベンジルアルコールである。
【００２６】
２，３−ジヒドロフランとグリオキシレート誘導体の最初の反応及び続く式（ＩＶ）のアルコールとの反応の両方とも、一般に有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は２−メチル−テトラヒドロフラン中で行なわれる。
【００２７】
これらの反応は、簡便には少なくとも−２０℃、好ましくは少なくとも−１０℃、そして特に少なくとも−５℃の温度で行なわれ、室温が一般に好ましい。そのような温度の使用は、上記で引用したＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓの方法においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された−７８℃の温度の使用と対照的である。本発明に従って用いられる前者の比較的高い温度は、工業的規模における方法の実施のために、有意により簡便である。
【００２８】
Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された方法を越える本発明に従う方法のさらなる利点は、チタン化合物を化学量論的量より少量、例えば０．５当量かもしくはそれ未満で使用することができるが、Ｇｈｏｓｈの方法は当量のチタン化合物の使用を必要とすることを我々が見出したことである。より少量のチタンの使用はより経済的であり、且つ廃棄を必要とする副生成物の量をより少なくし、従って我々の方法は環境的観点から有利である。
【００２９】
式（ＩＶ）のアルコールとの反応が完了したら、反応混合物を一般にアルカリ性試薬で処理し、さらなる反応及び副生成物の生成をクエンチングするか又は停止させ、アルカリ性試薬は一般に８〜１１、好ましくは約１０のｐＨを与える。Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓの方法では、反応をクエンチングするために炭酸水素ナトリウムの水溶液が用いられる。しかしながら我々は、代わりのクエンチング試薬としての水溶性錯化剤の使用が、有意に改善された仕上げを与えることを見出した。Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（酒石酸カリウムナトリウム，四水和物）のようなイオン性化合物又はジエタノールアミンのような中性有機分子の両方を、水溶性錯化剤として用いることができる。かくして上記の方法において得られる有機反応混合物への水溶液中のＲｏｃｈｅｌｌｅ塩又はジエタノールアミンの添加は、反応をクエンチングし、残留チタン化合物が水相中で容易に分離されることを可能にし、所望の式（Ｖ）の化合物を含有する有機相を残し、それは慣例的には５ｐｐｍより少ないチタン化合物を含有する。生ずる式（Ｖ）の化合物は、立体異性体の混合物として得られ、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成における次の段階のためにそのまま用いられ得る。
【００３０】
２，３−ジヒドロフランから出発する上記の方法は、商業的供給源から容易に入手可能な試薬及び工業的規模で使用できる反応条件を用い、高いか又は定量的でさえある収率における且つ優れた質を有する所望の式（Ｖ）の化合物を与える。
【００３１】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アルキル」という用語は、他に特定される場合を除いて、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜
６個の炭素原子又はさらにもっと好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基あるいは少なくとも３個の炭素原子が存在する場合には、環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。そのような基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３２】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アリール」という用語は、炭素環式芳香族部分を指し、単環式、二環式及び他の多環式基を含む。アリール基の例にはフェニル及びナフチル基が含まれるが、これらに限られない。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる「立体異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合する同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。規定される場合を除いて、純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明において用いられる化合物のすべての立体異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３５】
本明細書で言及する、すなわち特定の立体異性体が規定される場合の、化合物の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物に関する。
【００３６】
本明細書で言及される化合物の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体選択的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体選択的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３７】
上記の方法において得られる結果としての式（Ｖ）の化合物を、その立体異性体を分離又は単離する必要なく、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成の次の段階において用いることができる。
【００３８】
Ｒ１がメチル又はエチルであり、Ｒ２がメチルである化合物を除く上記の式（Ｖ）の化合物は新規な化合物であり、従って、我々は本発明のさらなる特徴として、式（Ｖａ）：
【００３９】
【化６】
【００４０】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルであり、但しＲ２がメチルである場合、Ｒ１はメチル又はエチルではない］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物を提供する。Ｒ１は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばプロピル、特にイソ−プロピル又はフェニルＣ１−４アルキル基、特にベンジル基である。Ｒ２は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばエチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである。Ｒ１がエチル又はメチルであり、Ｒ２がメチルである式（Ｖ）の化合物は、上記で引用したＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０（１９９９年）１０８３−１０８６において開示されている。
【００４１】
かくして式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。特に有用な式（Ｖ）の化合物は、ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチルである。
【００４２】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は式（ＶＩ）の化合物の製造方法を提供し、それは式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【００４３】
【化７】
【００４４】
式（Ｖ）の化合物の還元は、一般にハイドライド還元剤、例えばアルカリ金属ボロハイドライド、例えばリチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、ナトリウムアセトキシボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドラシド又はナトリウムシアノボロハイドライド、水素化アルミニウム還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ＤｉｂａｌＨ（ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド）又は水素化アルミニウムあるいは亜鉛ボロハイドライドを用いて行なわれる。あるいはまた、接触水素化により還元を行なうことができる。不均一系触媒、例えば活性化ニッケル触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢ １１１Ｗとして商業的に入手可能な触媒、モリブデン又はクロム／鉄がドーピングされた活性化ニッケル触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢＫ １１３Ｗとして商業的に入手可能な触媒あるいは活性化銅触媒、例えばＤｅｇｕｓｓａからＢ３１１３として商業的に入手可能な触媒を用いて水素化を行なうことができる。Ｍｉｌｓｔｅｉｎ著，ＡＣＩＥ ２００６，４５，１１１３の方法に従うルテニウ
ムのような均一系触媒を用いて、水素化を行なうこともできる。例えばＺｎ（ＩＩ）触媒（Ｍｉｍｏｕｎ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１９９９年，２５８２−２５８９）、ルテニウム触媒（Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（２００１年），２１４９−２１５１）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ又はＴｒｉｔｏｎ Ｂ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ著，Ｓｙｎｌｅｔ，１９９７年，９８９−９９１）、フッ化カリウム又はフッ化セシウム（Ｃｏｒｉｕ ｅｔ ａｌ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２年，９８１及び１９８１年，５５８）あるいはチタン（ＩＶ）触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，１９９５年，７８８４−７８９０）と組み合わされた、例えばポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）又はトリエチルシランを用いるヒドロシリル化により、還元を行なうこともできる。
【００４５】
ナトリウムボロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）は、還元剤として特に好ましい。還元は一般に有機溶媒、簡便には極性溶媒、例えばエタノール又はテトラヒドロフラン中で行なわれる。ボロハイドライド還元剤が用いられる場合、還元の完了後に錯化化合物を用いて反応をクエンチングし、反応混合物中の残留ホウ素化合物を錯化し、さらなる副反応及び望ましくない副生成物の生成を避けるのが望ましい。クエンチング試薬としてジエタノールアミンを、例えばその塩酸塩の形態で用いる反応混合物の処理は、所望の最終的な生成物の純度の点で特に良い結果を与えることを、我々は見出した。あるいはまた、反応をクエンチングするために、塩化アンモニウムを有利に用いることができる。生ずる式（ＶＩ）の化合物は立体異性体の混合物として得られ、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成における次の段階のためにそのまま用いることができる。
【００４６】
上記の式（ＶＩ）の化合物は新規な化合物であり、従って、我々は本発明のさらなる特徴として、式（ＶＩ）：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキル、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物を提供する。
【００４９】
特に好ましい式（ＶＩ）の新規な化合物は、１−（２−イソ−プロポキシ−テトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオールである。
【００５０】
かくして式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００５１】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は、式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
【００５２】
【化９】
【００５３】
［式中、Ｒ２は、好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル、特にイソ−プロピルあるいはフェニルＣ１−４アルキル基、例えばベンジルである］
式（ＶＩ）の化合物の環化は、例えば酸、一般的に強プロトン酸、例えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、アンバーリスト樹脂（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ｒｅｓｉｎ）、ＴＦＡ、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸又は酢酸を用いる処理により、行なうことができる。反応は一般に有機溶媒、例えば極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール又はアセトン中で、簡便には−２０℃〜５０℃の温度で行なわれる。テトラヒドロフランが用いられる場合、好ましい温度は４０℃〜５０℃、好ましくは４５℃である。続いてトリエチルアミン又はピリジンのような塩基を加えて反応混合物を中和し、反応を停止させる。方法は式（Ｉ）の２つのジアステレオ異性体、すなわち上記で挙げた３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ及び３Ｓ，３ａＲ，６ａＳエナンチオマーを含んでなるエンドジアステレオ異性体ならびに３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ及び３Ｒ，３ａＲ，６ａＳエナンチオマーを含んでなるエキソジアステレオ異性体の混合物を生ずる。通常の方法で、例えば溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（１／９）混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２つのジアステレオ異性体を容易に分離することができる。
【００５４】
上記のジアステレオ異性体の分離後、エンドジアステレオ異性体を直接、この立体異性体部分が必要とされるプロテアーゼ阻害剤の製造において、必要なら通常の方法で、例えばＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．４，１９９５年，５０５−５０８において、又は国際公開第０２／０６０９０５号パンフレットに記載されている方法に従って、例えば簡便にはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、且つ炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、酸塩化物又は無水物を用いるアシル化により、その成分エナンチオマーに分離した後に用いることができる。得られるエステルの混合物を次いで、ラセミエステルの主に一方の反応を許す条件下でリパーゼ Ｐｓ３０のような適したエステラーゼ酵素と反応させ、主に一方のエナンチオマーのアルコール及びそれと矛盾しない主に他方のエナンチオマーの未反応の残りのエステルの混合物を与える。アルコール及びエステルの混合物を、次いで通常の方法で、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマー性未反応エステルを、例えばテトラヒドロフラン中におけるメチルリチウムとの反応により、対応するアルコールに転換することができる。
【００５５】
必要なら、エキソジアステレオ異性体を、例えばＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９に記載されているような通常の方法で、式（Ｉ’）：
【００５６】
【化１０】
【００５７】
のケトンの中間形成を含む酸化／還元順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）により、エンドジアステレオ異性体に転換することができる。
【００５８】
かくして上記のＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌの方法に従い、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を用いてエキソジアステレオ異性体を式（Ｉ’）のケトンに酸化し、得られるケトンを、有機溶媒、例えばエタノールのような極性溶媒中で例えばナトリウムボロハイドライドのようなハイドライド還元剤を用いて還元し、対応するエンドジアステレオ異性体を与える。あるいはまた、ＮａＯＣｌ／２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシド（ＴＥＭＰＯ）を用いて上記の酸化を行なうことができる。
【００５９】
エンド及びエキソ形態の混合物から出発して上記の酸化及び還元法を行い、それにより先行するジアステレオ異性体の分離を行なう必要を避けることもできることは、認識されるであろう。
【００６０】
本発明のさらなる特徴に従えば、我々は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法を提供し、それは：
ａ）ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめ：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルである］；そして
ｂ）得られる式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめ：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
そして
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめ：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
そして必要に応じて続いて（ｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を分離法に供して式（Ｉａ）：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを単離し、及び／又は
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ’）：
【００６９】
【化１５】
【００７０】
の化合物を生成せしめ、続いて式（Ｉ’）の化合物を還元して式エンド（Ｉ）の化合物とする
段階を含んでなる。
【００７１】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、薬剤の製造において特に有用である。好ましい態様に従い、本式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は抗−ウイルス薬、特に抗−ＨＩＶ薬、さらに特定的にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造における前駆体として用いられる。
【００７２】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびに該化合物の形成に導くすべての中間体は、すべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ
８（１９９８年）６８７−６９０ならびに国際公開第９５／２４３８５号パンフレット、国際公開第９９／６５８７０号パンフレット、国際公開第９９／６７２５４号パンフレット、国際公開第９９／６７４１７号パンフレット、国際公開第００／４７５５１号パンフレット、国際公開第００／７６９６１号パンフレット、国際公開第０１／２５２４０号パンフレット、米国特許第６１２７３７２号明細書及び欧州特許第０ ７１５ ６１８号明細書に開示されているようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、そして特に以下のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル、すなわち上記で言及したダルナビル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１）；
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニル−メチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤２）；及び
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤３）又はそれらの製薬学的に許容され得る付加塩の製造において特に興味深いものである。
【００７３】
かくして、本発明は、本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化学合成において用いることにより得られる、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤１、２及び３又はそれらの製薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグにも関する。そのような化学合成は文献中に、例えば上記の特許及び引用文献中に開示されている。
【００７４】
上記の式（Ｉａ）の化合物を、活性化誘導体の生成後に、以下の：
（ｉ）式（１）の化合物中にイソブチルアミノ基を導入し、
【００７５】
【化１６】
【００７６】
式中、
ＰＧはアミノ−保護基を示し；
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである；
（ｉｉ）得られる段階（ｉ）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入し；
（ｉｉｉ）得られる段階（ｉｉ）の化合物のニトロ部分を還元し；
（ｉｖ）得られる段階（ｉｉｉ）の化合物を脱保護し；そして
（ｖ）得られる段階（ｉｖ）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて上記の式（Ａ）の化合物を生成せしめる
ことを含んでなる方法により、プロテアーゼ阻害剤１、すなわち例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレットに記載されている上記の式（Ａ）のダルナビルの合成のために用いることができる。
【００７７】
１つの態様において、本発明は：
式（１’）の化合物中にイソブチルアミノ基を導入し；
【００７８】
【化１７】
【００７９】
式（２’）の化合物を得；
【００８０】
【化１８】
【００８１】
式（２’）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（３’）の化合物を得；
【００８２】
【化１９】
【００８３】
式（３’）の化合物のニトロ部分を還元して式（４’）の化合物を得；
【００８４】
【化２０】
【００８５】
式（４’）の化合物を脱保護して式（５）の化合物を得；
【００８６】
【化２１】
【００８７】
式（５）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて式（Ａ）の化合物を得る
段階を含んでなることを特徴とする、式（Ａ）の化合物の製造方法に関する。
【００８８】
式（１）の化合物
式（１）の化合物は
【００８９】
【化２２】
【００９０】
であり、ここで
ＰＧはアミノ−保護基を示し；
Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである。
【００９１】
好ましくは、式（１）の化合物は下記に示す式（１’）の化合物であり、ここでＰＧは
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又は「Ｂｏｃ」であり、Ｒ１は水素である。式（１）及び（１’）の化合物は商業的に入手可能であり、文献において利用可能ないくつかの方法で、例えば国際公開第９５／０６０３０号パンフレット（Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．）に記載されているとおりに、欧州特許第０７５４６６９号明細書、欧州特許第１０２９８５６号明細書及び欧州特許第１０６７１２５号明細書においてＫａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより記載されているとおりに、ならびに欧州特許第１０８１１３３号明細書及び欧州特許第１２１５２０９号明細書においてＡｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫにより開示されているとおりに製造することができる。
【００９２】
【化２３】
【００９３】
式（２）の化合物
式（１）の化合物をエポキシド上におけるアミノ化に供し、式（２）の化合物を得る。
【００９４】
【化２４】
【００９５】
本明細書で用いられる「アミノ化」という用語は、第１級アミン、イソブチルアミンを式（１）の有機分子中に導入するプロセスを指す。文献において利用可能ないくつかの方法で、例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９５／０６０３０号パンフレットに記載されているとおりに、式（１）の化合物のアミノ化を行なうことができる。
【００９６】
好ましい態様において、式（１’）の化合物をイソブチルアミンと反応させて式（２’）の化合物を与える。
【００９７】
【化２５】
【００９８】
エポキシドのアミノ化は、例えばＭａｒｃｈ著，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６８−６９（３ｒｄ Ｅｄ．１９８５年）及びＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．著，３ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１７７（１９７３年）に記載されており、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。適切には、国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に従って、式（２）及び（２’）の化合物を製造することができる。
【００９９】
アミノ化剤、イソブチルアミンは溶媒として十分に働くことができ、その場合、過剰のイソブチルアミンが加えられるであろう。他の態様において、イソブチルアミン以外の１種もしくはそれより多い溶媒の存在下でアミノ化法を行なう。好ましい態様において、該溶媒は式（２）及び（２’）の化合物の仕上げにおいて用いられる。
【０１００】
本発明の１つの態様において、溶媒としてトルエンを用い、且つ約７９℃で加熱還流して、約１５当量のイソブチルアミンの存在下でアミノ化反応を行なう。
【０１０１】
式（３）の化合物
式（２）の中間体中にスルホニル部分、ｐ−ニトロベンゼン−ＳＯ２を導入することにより、式（３）の化合物を製造する。
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
かくして好ましい態様において、式（２’）の化合物をスルホニル化することにより、式（３’）の化合物を製造する。
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
従って、式（２）及び（２’）の化合物をスルホニル化剤と反応させ、式（３）及び（３’）の化合物に変換する。
【０１０６】
「スルホニル化剤」という用語は、ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル誘導体、例えばｐ−ニトロベンゼンスルホニル ハロ誘導体を含む。
【０１０７】
スルホニル化剤を用いる式（２）及び（２’）の化合物の処理は、溶媒の存在下に、約２５℃〜２５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃への加熱及び攪拌下で行なうことができる。スルホニル化の後、残るスルホニル化剤又は塩を、必ずではないが好ましくは反応混合物から除去する。この除去は、水を用いる繰り返しの洗浄、ｐＨの変更、有機相と水相の分離、限外濾過、逆浸透、遠心及び／又は濾過などにより行なうことができる。
【０１０８】
式（４）の化合物
式（４）及び（４’）の化合物は、還元剤を用い、場合により水素雰囲気下でそれぞれ式（３）及び（３’）の中間体のニトロ部分を還元することにより得られる。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
ニトロ部分の還元に適した還元剤は、金属性還元試薬、例えばボラン錯体、ジボラン、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド−ＬｉＣｌ、水素化リチウムアルミニウム又は水素化アルミニウムジイソブチル；金属、例えば鉄、亜鉛、錫など；ならびに遷移金属、例えばパラジウム−カーボン、酸化白金、ラネイ−ニッケル、ロジウム、ルテニウムなどである。接触還元が適用される場合、ギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジンを水素源として用いることができる。
【０１１１】
式（５）の化合物
式（５）の化合物は、通常の酸性条件下で式（４）及び（４’）の中間体を脱保護することにより得られる。あるいはまた、塩基性条件を適用することができる。
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
分子の残りの部分に影響しない条件を用いて、アミノ−保護−基の除去を行うことができる。これらの方法は当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含み、かくして適した溶媒中で通常に既知の酸を用いる。
【０１１４】
アミノ保護基からアミンを脱保護するための試薬及び方法の例は、さらにＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１年において見出すことができ、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【０１１５】
当該技術分野における熟練者が認識しているとおり、方法の先行段階で用いられるアミノ保護基の選択は、該アミノ保護基の除去において用いられる試薬及び方法を指定するであろう。
【０１１６】
ダルナビルの製造
上記のとおりに製造される式（Ｉａ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを、カップリング剤を用いて適切に活性化し、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体を生成させ、それを次いで式（５）の化合物を用いてカルバモイル化して所望のプロテアーゼ阻害剤１、すなわちダルナビルを得る。
【０１１７】
カルバモイル化反応において用いられるカップリング剤の例はカーボネート、例えばビス−（４−ニトロフェニル）カーボネート、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。他のカップリング剤にはクロロホルメート、例えばｐ−ニトロフェニルクロロ−ホルメート、ホスゲン類、例えばホスゲン及びトリホスゲンが含まれる。
【０１１８】
特に、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールをジスクシンイミジルカーボネートと反応させると、１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンが得られる。該化合物は、好ましい（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体である。
【０１１９】
【化３０】
【０１２０】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体と式（５）の化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような適した溶媒の存在下に且つ場合によりトリエチルアミンのような塩基を用いて行なわれるであろうが、上記で開示された溶媒及び塩基からのさらなる組み合わせ（ｃｏｍｉｎａｔｉｏｎｓ）も包含される（ｅｍｂｏｄｉｅｄ）。溶媒の中で、好ましい溶媒は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどである。
【０１２１】
上記のカルバモイル化反応は、−７０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度で適切に行なわれる。
【０１２２】
本発明の特に好ましい特徴に従い、我々は、本発明に従って製造される式（Ｉ）の中間体及び特に式（Ｉａ）の中間体を用いて合成されるすべての場合のダルナビル、すなわち式（Ａ）の［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
実施例
以下の実施例は、本発明の実例であるものとする。これらの実施例は本発明を例示するために示され、本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
【０１２４】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は以下の条件下で行なわれた：カラム：５％フェニル−，９５％メチル−ポリシロキサン，Ｌ＝２５ｍ；ＩＤ＝３２０μｍ；フィルム幅＝０．５２μｍ；２５０℃における１／５０の比率を有するスプリットインジェクター；注入体積：１μＬ。プログラム：５０℃において５分、次いで１５℃／分の速度で２４０℃に５分。合計の流れ：３．０ｍＬ／分。反応生成物の質は、ガスクロマトグラフィーに続くＦｌａｍｅ Ｉｇｎｉｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＦＩＤ）により決定される、そのような生成物中の所望の化合物のパーセンテージ量を示す（ＧＣ面積％）。
【０１２５】
以下の実施例において、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６，−テトラメチル−ピペリジン １−オキシドを指す。
【０１２６】
比較実施例
（Ａ）ヒドロキシ−（２−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸エチル
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ；１．５６０モル；１３２．５ｇ）中の蒸留されたばかりのエチルグリオキサレート（４０ミリモル；１．０００当量；３．６２０ｍＬ；４．０８４ｇ）及び２，３−ジヒドロフラン（４４ミリモル；１．１００当量；３．３３８ｍＬ；３．０８４ｇ）の混合物に、１Ｍ ＤＣＭ中の四塩化チタン（４４ミリモル；１．１００当量；４４．００ｍＬ；５９．８４ｇ）の溶液を、−７８℃で滴下し、得られる混合物を１時間攪拌した。反応混合物は黄色且つ不均一に変わった。エタノール（１２０ミリモル；３．０００当量；６．９８６ｍＬ；５．５２８ｇ）を混合物に滴下し、混合物は均一に変わった。冷却浴を除去し、反応物が室温に温まるのを１時間許した。重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ；１０３．４ミリモル；１０４．７ｇ）を、室温でゆっくり加えた。１０分後、反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ；６．１３２モル；５４０．２ｇ）で２回抽出した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、白色の固体を含有する緑色の油を与えた（９．４５ｇ，ＧＣ：１４面積％）。
ＧＣ：保持時間：１３．４分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：２１７（０．５％；Ｍ−Ｈ）；１７３（１１％，Ｍ−ＯＥｔ）；１５５（５９％，１７３−Ｈ２Ｏ）；１４５（２１％．Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；７１（１００％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
【０１２９】
この粗混合物から、ＩＣＰ（高周波誘導結合プラズマ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ））法を用いてチタンの決定を行った：９６ｐｐｍのチタン。
【０１３０】
（Ｂ）（Ａ）からの生成物の還元の試み
０℃においてエタノール（９．６ｍＬ）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１当量；５．４６ミリモル；２１０ｍｇ）が装入された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エタノール（５．８ｍＬ）中に溶解されたヒドロキシ−（２−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）酢酸エチル（１．４４ｇ；４．９６ミリモル；１当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物が室温に温まるのを許し、週末を経て攪拌した。次いで水（３．５ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（１．５当量；７．４４ミリモル；４００ｍｇ）を、０℃において反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、褐色の固体を与えた。次いで粗混合物に酢酸エチル（７．７ｍＬ）を加え、４０℃に３０分間温めた。ジカライト上で濾過した後、均一な混合物を減圧下で蒸発乾固し、出発材料を与えた。
【実施例１】
【０１３１】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
丸底フラスコ中で、トルエン中のエチルグリオキシレート ５０％ｗ／ｗ（４．７４ｇ，２３．２１ミリモル，１．１当量）を、すべてのトルエンが蒸発するまで、減圧下において６０℃で攪拌した。次いで室温において８０ｍＬの乾燥ＤＣＭを加え、続いてＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２（５ｇ，２１．１ミリモル）を加えた。室温における０．５時間の攪拌時間の後、１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（１．４８ｇ，２１．１ミリモル，１当量）を１０分間かけて滴下し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いでイソプロパノール（１６ｍＬ，２１１ミリモル，１０当量）を滴下し、混合物を終夜攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（２００ｍＬの水中の２０ｇ，２ｇのＮａ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、真空下で減少させた（ｒｅｄｕｃｅｄ）。得られる油（３．４５ｇ，ＣＧ：８５面積％）を次の段階において直接用いることができる。
チタンの決定：＜５ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例２】
【０１３４】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
１Ｌの丸底フラスコ中で、四塩化チタン（１７．８３ミリモル；１．９６ｍＬ；３．３８ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に室温で溶解した。次いでジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に溶解されたチタンテトラ（イソプロポキシド）（１７．８３ミリモル；５．２８ｍＬ；５．０７ｇ）を室温で滴下した。１時間の攪拌時間の後、ジクロロメタン（８．７５ｍＬ；１３６．５ミリモル；１１．５９ｇ）中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキサレート（１．１当量；３９．２４ミリモル；３．５５ｍＬ；４．０ｇ）を、室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１７．５ｍＬ；２７３．０ミリモル；２３．１９ｇ）中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２．５ｇ；１．０００当量；３５．６７ミ
リモル；２．７０ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えた。３時間の攪拌時間の後、イソプロピルアルコール（１０当量；３５６．７ミリモル；２７．２６ｍＬ；２１．４４ｇ）を滴下した。３時間後、水（１７５ｍＬ；９．７２モル；１７５ｇ）中に溶解された炭酸カリウム（１．７５ｇ；１２．６６ミリモル）及びＲｏｃｈｅｌｌｅ塩（１７．５ｇ；８３．２５ミリモル）の混合物を、反応混合物に加えた。週末を経て攪拌した後、２つの層を分離し、（２ｘ１００ｍＬ）の水（２００ｍＬ；１１．１０モル；２００．０ｇ）を用いて有機層を洗浄した。減圧上で有機溶媒を蒸発させ、所望の生成物を与えた（７．４８ｇ；ＧＣ：９２面積％）。
チタンの決定：
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩処理の前：１４．５％；Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩処理の後：＜５ｐｐｍ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．２３（ｄ，０．４２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；５．２０（ｄ，０．４８Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．１６−５．０８（ｍ，０．１４Ｈ）；４．４５（ｄ，０．４２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；４．３０−４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．１１−３．９６（ｍ，０．８Ｈ）；３．９６−３．８１（ｍ，２．８５Ｈ）；３．５４（ｂｓ，０．４Ｈ）；２．９７（ｂｓ，０．６０Ｈ）；２．６０−２．４２（ｍ，１．１Ｈ）；２．２８−２．１５（ｍ，０．４９Ｈ）；１．９７−１．７９（ｍ，１．７９Ｈ）；１．３０（ｔ，３．８Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２４−１．２１（ｍ，０．４６Ｈ）；１．２１−１．１６（ｍ，３．１２Ｈ）；１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１７４．１；１７２．９；１０３．９；１０２．２；７０．２；６９．６；６９．４；６６．６；６１．９；６１．２；４９．９；４７．０；２５．１；２３．９；２３．７；２１．９；２１．７；１４．２。
【実施例３】
【０１３７】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
１Ｌの丸底フラスコ中で、四塩化チタン（１７．８３ミリモル；１．９６ｍＬ；３．３８ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に室温で溶解した。次いでジクロロメタン（７０ｍＬ；１．０９２モル；９２．７５ｇ）中に溶解されたチタンテトラ（イソプロポキシド）（１７．８３ミリモル；５．２８ｍＬ；５．０７ｇ）を室温で滴下した。１時間の攪拌時間の後、ジクロロメタン（８．７５ｍＬ；１３６．５ミリモル；１１．５９ｇ）中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキサレート（１．１当量；３９．２４ミリモル；３．５５ｍＬ；４．０ｇ）を室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１７．５ｍＬ；２７３．０ミリモル；２３．１９ｇ）中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２．５ｇ；１．０００当量；３５．６７ミリモル；２．７０ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えた。３時間の攪拌時間の後、イソプロピルアルコール（１０当量；３５６．７ミリモル；２７．２６ｍＬ；２１．４４ｇ）を滴下した。３時間後、水（１７５ｍＬ；９．７２モル；１７５ｇ）中に溶解された炭酸カリウム（１．７５ｇ；１２．６６ミリモル）及びジエタノールアミン（９．５ｇ；９０．６ミリモル）の混合物を、反応混合物に加えた。週末を経て攪拌した後、２つの層を分離し、（２ｘ１００ｍＬ）の水（２００ｍＬ；１１．１０モル；２００．０ｇ）を用いて有機
層を洗浄した。減圧上で有機溶媒を蒸発させ、所望の生成物を与えた（７．０ｇ；ＧＣ：９６面積％）。
チタンの決定：
ジエタノールアミン処理の後：＜５ｐｐｍ。
【実施例４】
【０１４０】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
４００ｍＬのＤＣＭ及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５６．８ｇ，０．２モル）が装入された丸底フラスコに、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＴｉＣｌ４（２２ｍＬ，０．２モル）を、室温で３０分間かけて滴下した。１７時間の攪拌時間の後、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（４５．２ｇ，０．２２モル，１．１当量）を室温で滴下した。１５分後、１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（１４ｇ，０．２モル，１当量）を３０分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（１５３ｍＬ，２モル，１０当量）を滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（１０００ｍＬの水中の１００ｇ，１０ｇのＫ２ＣＯ３）を滴下し、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（４７．２ｇ，ＧＣ：８７面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＧＣ：保持時間：１３．７分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例５】
【０１４３】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】
ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３（０．１モル，ヘキサン中の１Ｍ）及び３００ｍＬのＤＣＭが装入された丸底フラスコに、２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（２２．６ｇ，０．１１モル，１．１当量）を室温で滴下した。室温における０．５時間の攪拌時間の後、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（７ｇ，０．１モル，１当量）を３０分間かけて滴下し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（７６ｍＬ，１モル，１０当量）を室温で滴下し、混合物を終夜攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（５００ｍＬの水中の５０ｇ，５ｇのＫ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（１８．２ｇ，ＧＣ：８５面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例６】
【０１４６】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】
４００ｍＬのＤＣＭ及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２８．４ｇ，０．１モル）が装入された丸底フラスコに、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたＴｉＣｌ４（１１ｍＬ，０．１モル）を、室温で３０分かけて滴下した。１７時間の攪拌時間の後、１５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解されたトルエンを含まないエチルグリオキシレート（９０ｇ，０．４４モル，１．１当量）を室温で３０分間かけて滴下した。１５分後、１５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解された２，３−ジヒドロフラン（２８ｇ，０．４モル，１当量）を室温で３０分間かけて滴下し、混合物を５時間攪拌した。次いでイソ−プロパノール（３０６ｍＬ，４モル，１０当量）を室温で滴下し、混合物を３時間攪拌した。最後に、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の塩基性水性混合物（１０００ｍＬの水中の１００ｇ，１０ｇのＫ２ＣＯ３）を室温で滴下し、終夜攪拌した。２つの層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られる油（８１．５ｇ，ＧＣ：７０面積％）を次の段階において直接用いることができる。
ＧＣ：保持時間：１３．７分。
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．７０ｅＶ）：１７３（１６％，Ｍ−ＯｉＰｒ）；１５９（２２％，Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）；１５５（１００％，１７３−Ｈ２Ｏ）；７１（９８％，１７３−ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ）。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．，アンモニア）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１３５３（理論値：２３３．１３８９）；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２５０．１５９３（理論値：２５０．１６５４）。
【実施例７】
【０１４９】
ａ）１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオー
ル
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
０℃において６００ｍＬのエタノール及びＮａＢＨ４（１２．５５ｇ，０．３３モル，１．１当量）が装入された２Ｌの丸底フラスコに、４００ｍＬのエタノール中に溶解されたヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル（７０ｇ，０．３モル，１当量）を、０℃において１時間かけて滴下した。室温で混合物が温まるのを許し、１９時間攪拌した。０℃において冷却した後、１００ｍＬの水中に溶解されたジエタノールアミン塩酸塩（４６．７ｇ，０．３３モル，１．１当量）を１０分間かけて加え、８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、透明な黄色の固体を与えた。３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、不均一な混合物をジカライト上で濾過した。混合物を次の段階において直接用いた。
【０１５２】
ｂ）１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール
【０１５３】
【化３９】
【０１５４】
０℃においてエタノール（５０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．０６６ｇ，２８．１９ミリモル，１．１当量）が装入された丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）中に溶解されたヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル（７．４４ｇ，２５．６２ミリモル，１．０００当量）を、０℃において１時間かけて滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、週末を経て攪拌した。次いで水（１８ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（２．０５６ｇ，３８．４４ミリモル，１．５当量）を、０℃において反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の固体を与えた。次いで粗混合物に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、４０℃で３０分間温めた。ジカライト上で濾過した後、均一な混合物を減圧下で蒸発乾固し、所望の生成物を与えた（４．３９ｇ，；１９．６１ミリモル，０．７６５５当量，収率７６．５５％）。
ジアステレオ異性体の混合物：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１１Ｈ）；５．１１−４．８６（ｍ，２Ｈ）；４．３−３．６（ｍ，７．７Ｈ）；３．８−３．５
（ｍ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，３．７Ｈ）；２．４９−２．０（ｍ，３．４Ｈ）；１．９５−１．５（ｍ，２．３４）；１．２８（ｍ，１．１Ｈ）；１．２０−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；１００ＭＨｚ）：（主ピーク）１０９．０；１０８．２；１０５．８；１０５．５；７２．６；６９．６；６９．４；６７．８；６６．９；６３．３；６３．１；６３．０；４９．０；４８．７；３２．４；２８．９；２７．６；２６．４；２３．６；２１．８；２１．８；１５．２；１４．２。
ＧＣ：５．７分において異なる異性体のピーク １７％；６．０７分 ８．２９％；６．３２分 １５．７％；６．７分 ２０．２９％；６．９分 １１．０％；１０．６分 ７．６％；１０．８分 ５％。
【実施例８】
【０１５５】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール（２．２１ｇ；８．８９ミリモル，１当量）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中に溶解した。０℃で冷却した後、メタンスルホン酸（６５ｍｇ；６７６．３３μモル）を混合物に加えた。その後、反応混合物を４５℃で３０分間加熱した。室温で冷ました後、トリエチルアミン（０．３ｇ；２．９６ミリモル）を混合物に加えた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（９ｍＬ；９１．９８ミリモル）を室温で混合物に加えた。次いで混合物をジカライト上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、エンド／エキソビス−ＴＨＦ（１．５６２ｇ；ＧＣ：７１面積％）を、１５／８５ エンド／エキソジアステレオ異性体のジアステレオマー比で与えた。
【０１５８】
２つのジアステレオ異性体をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した：溶離剤：ＡｃＯＥｔ．／ヘキサン ９／１。
ＧＣ：エキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：保持時間：１１．３６分；エンドヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：保持時間 １１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ：
エキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：１．６７（ｍ，１Ｈ）；２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｂｓ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．８−３．９（ｍ，３Ｈ）；２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）；４．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；５．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
エンドヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール：１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｂｓ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【実施例９】
【０１５９】
ａ）テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＮａＯＣｌ（６．１５ｇ，１４％ｗ／ｗ）を１００ｍＬの水中で希釈した。１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて溶液のｐＨを９．５に調整した。別の２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（１ｇ，７．７ミリモル，１当量）を１５ｍＬのＡｃＯＥｔ中に０℃で溶解した。次いで１ｍＬの水中に溶解されたＫＢｒ（９１ｍｇ，０．７７ミリモル，０．１当量）を加え、続いてＴＥＭＰＯ（１２ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０１当量）を加えた。最後にＮａＯＣｌ混合物を滴下した。０℃における１５分間の攪拌の後、１００ｍＬのＡｃＯＥｔを用いて混合物を３回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、９５０ｍｇの白色の固体，収率：９６％を与えた。得られるテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オンを、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１６２】
生成物は正確な質量により同定された：ｍ／ｚ：１２８．０４７３（理論的質量：１２８．０４７３）。
【０１６３】
ｂ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの立体選択的製造
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】
一般的にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９においてＧｈｏｓｈ ｅｔ ａｌにより記載された方法に従い、テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３（２Ｈ）−オン（９５０ｍｇ，７．４２ミリモル，１当量）を、０℃において５０ｍＬのエタノール中に溶解した。ＮａＢＨ４（３０２．４ｍｇ，８ミリモル，１．０７当量）を混合物に一度に加えた。１時間の攪拌時間の後、ジエタノールアミン塩酸塩（３．２ｇ，８ミリモル，１．０７当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。不均一な混合物をジカライト上で濾過し、２０ｍＬの温ＡｃＯＥｔで洗浄した。減圧下における有機溶媒の蒸発の後、１５００ｍｇのヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを４０％の質（面積％）で与えた；最高収率：６０％。ジアステレオ異性体過剰率：エキソ（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）／エンド（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）：１８．５／８１．５。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈａｌがハロゲン基であり、ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【化１】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、そしてＲ２はアルキル又はアリールアルキルである］
式（Ｖ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
チタン塩が式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの化合物であり、ここでｎが１、２又は３である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
チタン塩の存在下で式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、続いて反応生成物を式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
得られる式（Ｖ）の化合物を含有する反応混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩で処理して残留チタン化合物の除去を行なう請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩を用いる処理をアルカリ性媒体中で行なう請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルであり、但しＲ２がメチルである場合、Ｒ１はメチル又はエチルではない］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物。
【請求項９】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義されたとおりである］
式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
ボロハイドライド還元剤を用いて還元を行なう請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ２は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項１３】
１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめる：
【化５】
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
強プロトン酸を用いる処理により、式（ＶＩ）の化合物の環化を行なう請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（Ｉ
Ｖ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめ：
【化６】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルである］；そして
ｂ）得られる式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめ：
【化７】
そして
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめ：
【化８】
そして必要に応じて続いて（ｉ）得られる式（Ｉ）の化合物をキラル分離に供して式（Ｉａ）：
【化９】
の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを単離し、及び／又は
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ’）：
【化１０】
の化合物を生成せしめ、続いて式（Ｉ’）の化合物を還元して式（Ｉａ）の化合物とする段階を含んでなる式（Ｉ）のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜７及び１６のいずれかに従って製造される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の中間体を用いて合成される［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル。
【請求項１】
Ｈａｌがハロゲン基であり、ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【化１】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、そしてＲ２はアルキル又はアリールアルキルである］
式（Ｖ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
チタン塩が式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎの化合物であり、ここでｎが１、２又は３である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
チタン塩の存在下で式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、続いて反応生成物を式（ＩＶ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
得られる式（Ｖ）の化合物を含有する反応混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩で処理して残留チタン化合物の除去を行なう請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩を用いる処理をアルカリ性媒体中で行なう請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルであり、但しＲ２がメチルである場合、Ｒ１はメチル又はエチルではない］
の化合物ならびにその立体異性体及びラセミ混合物。
【請求項９】
ヒドロキシ−（２−イソプロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）酢酸エチル。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることを含んでなる：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義されたとおりである］
式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
ボロハイドライド還元剤を用いて還元を行なう請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ２は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項１３】
１−（２−イソ−プロポキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１，２−エタンジオール。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめる：
【化５】
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
強プロトン酸を用いる処理により、式（ＶＩ）の化合物の環化を行なう請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）ｎが０、１、２又は３であり、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式Ｔｉ（Ｈａｌ）ｎ（ＯＲ）４−ｎのチタン塩の存在下に、式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロフランを式（ＩＩＩ）のグリオキシレート誘導体と反応させ、得られる反応生成物を続いて式（Ｉ
Ｖ）のアルコールと反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめ：
【化６】
［式中、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ２はアルキル又はアリールアルキルである］；そして
ｂ）得られる式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成せしめ：
【化７】
そして
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめ：
【化８】
そして必要に応じて続いて（ｉ）得られる式（Ｉ）の化合物をキラル分離に供して式（Ｉａ）：
【化９】
の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを単離し、及び／又は
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ’）：
【化１０】
の化合物を生成せしめ、続いて式（Ｉ’）の化合物を還元して式（Ｉａ）の化合物とする段階を含んでなる式（Ｉ）のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜７及び１６のいずれかに従って製造される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の中間体を用いて合成される［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル。
【公表番号】特表２０１０−５０９２９０（Ｐ２０１０−５０９２９０Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５７３８（Ｐ２００９−５３５７３８）
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５９７０
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５９７０
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
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