ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
【課題】医薬品として有用な一般式（ＸＸ）［ＧかつＪは、ベンズイミダゾール誘導体を表す。］で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】一般式（Ｘ）で表わされる３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体や、短工程でかつ高純度の３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体。
【解決手段】一般式（Ｘ）で表わされる３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体や、短工程でかつ高純度の３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野で有用な化合物として重要なベンズイミダゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は現在までに数多くが合成され、化成品、医薬品等の原料として多数用いられている。その中でも、下記式(ＸＩＩＩ)
【化１】
［式中、Ｒ１７ 〜Ｒ２０は同時またはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはシアノ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
に示される、３−置換−ベンゾチオフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。例えば式（ＸＩＩＩ）で示される３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のうち、Ｒ１７からＲ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１７がメチル基でＲ１８からＲ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１８がメチル基でＲ１７、Ｒ１９、Ｒ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１７、Ｒ１９がメチル基でＲ１８、Ｒ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物は、ＷＯ０１／５３２９１に示されているベンズイミダゾール誘導体の、合成中間体の原料等になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要といえる。ＷＯ０１／５３２９１に示されているベンズイミダゾール誘導体は、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体であり、気管支喘息等の呼吸器疾患、硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環器障害を始めとする様々な疾患に対する予防剤及び/または治療剤に応用可能な化合物として有望と考えられる。
【０００３】
特に、下記式(Ｉ)
【化２】
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体はその構造的特徴により、ベンゾ［ｂ］チオフェン骨格合成の際に４位、６位の異性体が発生する。そして、その異性体の分離が非常に困難なため、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は合成された報告がない。しかしながら、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、その特徴ある構造ゆえ、医薬品開発における高活性物質の原料として非常に期待される。
【０００４】
本発明の化合物の合成に関連する技術としては、“J.Chem.Soc.,Chem. Comm.,848(1974)”に記載の技術が挙げられる。これは、ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入し、次いで酸化反応で、下記式（ＸＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
で示される化合物を得、それを熱転移反応に供して下記式(ＸＶ)
【化４】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
で示される化合物を得、さらにｐ‐トルエンスルホン酸存在下、水−ジオキサン中で熱転移反応に供して下記式(ＸＶＩ)
【化５】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
が得られる反応が報告されている。
【０００５】
しかし、該文献には、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体については何ら記載がなく、製法についてもｐ−トルエンスルホン酸-ジオキサン存在下という条件のみが記載されているのみである。
【０００６】
また、該文献に記載の条件で合成すると、本発明の製造方法と比較して、異性体である６−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体以外にも副生成物の割合が多く生成し、そのためカラムクロマトグラフィーによる精製が必須となるので、工業的製法には全く適していない。その上、目的物質の画分は、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと６−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの約３：２の混合物となり、この混合物から４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを分離する方法については、何ら記載されておらず、またカラムクロマトグラフィー精製でも完全に分離することはできない。現在までに報告されている合成方法では、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成は非常に困難であった。
【０００７】
また、該文献における３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成についても、副生成物の合成によって、収率が６４％と低く、このあとのハロゲン化（３−ハロメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェンの合成）等を考慮すると工程が増えるので、工業的に不利である。
【０００８】
また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の他の合成法としては、ｐ‐トルエンチオールにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを反応させスルフィドとした後、ポリ燐酸で環化して５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た後に、塩化水素ガス−ホルムアルデヒドを作用させて、クロロメチル基を導入する方法（J.Chem.Soc., C, 514(1968)）や、ベンゾ［ｂ］チオフェンにフリーデル・クラフツ反応を行い、原料となる３−クロロアセチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成し（J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)）、これを加水分解した後に、還元、ハロゲン化する方法等がある。しかし、いずれの方法でも、２位、３位の両方にハロメチル基が導入され、その選択性は必ずしも高くなく、また何よりも３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体の２−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体からの分離が、非常に困難である。
【０００９】
以上の状況から、式(Ｉ)で表される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は要望され、また、その効率的、かつ簡便な合成方法が望まれていた。
また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の効率的、かつ簡便な合成法についても、望まれていた。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／５３２９１号パンフレット
【非特許文献１】J.Chem.Soc., Chem. Comm.,848 (1974)
【非特許文献２】J.Chem.Soc., C, 514 (1968)
【非特許文献３】J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来の合成法では困難であった３,４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を提供し、その製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、短工程でかつ高純度の３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法についても提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、医薬品等の原料として有用な３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を見出し、その選択的合成方法を見出した。また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の効率的な合成方法を見出した。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００１４】
前記式（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシル基であることが好ましく、さらに、Ｒ１がメチル基であることがより好ましい。
また、前記式（Ｉ）において、Ｘがハロゲンであることが好ましく、さらに、Ｒ１がメチル基、Ｘが臭素原子であることがより好ましい。
【００１５】
また本発明は、下記式（ＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
と下記式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、Ｒ２はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を得る方法である。結晶化させる前記溶媒は、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２から６のカルボン酸エステルの混合溶媒、または炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはアセトニトリルであることが好ましい。
【００１６】
さらに、本発明は、下記式（ＩＶ）
【化９】
［式中、Ｒ３が水素でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数1〜４のカルボン酸、もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸、もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、下記式（Ｖ）
【化１０】
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記式（ＩＶ）に同じ。Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
【００１７】
さらに、本発明は、前記式（Ｖ）で示される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、または前記式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。還元は、水素化ホウ素ナトリウムで行われることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明は、ｍ−置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して下記式（ＶＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ６はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示される化合物を得、
次にこれを酸化して下記式（ＶＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ6は上記式（ＶＩ）の定義に同じ。］
で示される化合物を得、
さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（ＩＶ）で示される化合物を得、
これを、炭素数1〜４のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、前記式（Ｖ）で示される化合物を得た後に、
エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び前記式(ＩＩＩ)で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物を、溶媒中で晶析することによる、前記式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。前記式（ＶＩ）において、Ｒ６がメチル基であることが好ましい。
【００１９】
さらに本発明は、前記式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基を、さらにハロゲン原子に変換することを特徴とする、下記式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｒ７はハロゲン原子を表す。］
で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。前記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１がメチル基であることが好ましい。
【００２０】
さらに、本発明は、下記式（ＩＸ）
【化１４】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによって、下記式（Ｘ）
【化１５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は一般式（ＩＸ）と同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン誘導体化合物の製造方法である。
【００２１】
さらに本発明は、置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して、下記式（ＸＩ）
【化１６】
［式中、Ｒ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立にハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６がハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を得、化合物（ＸＩ）を酸化して、下記式（ＸＩＩ）
【化１７】
［式中、Ｒ１３からＲ１６は前記式（ＸＩ）に同じ。］
で示される化合物を得、
式（ＸＩＩ）で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（ＩＸ）で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法である。
【００２２】
本発明の、前記式（ＩＸ）及び前記式（Ｘ）のＲ８及びＲ１０が同時に、かつＲ９が独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１１が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１１が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ８〜Ｒ１０が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であり、及び前記式（ＸＩ）及び前記式（ＸＩＩ）のＲ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であることが好ましい。
本発明の前記式（Ｘ）において、式中、Ｒ１２が塩素原子または臭素原子であることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明は、前記式（Ｉ）または前記式（Ｘ）から、一般式（ＸＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体（一般式（ＸＸ））を製造する方法である。
【化１８】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（Ｉ）、または前記式（Ｘ）を表す。但し、Ｇは前記式（Ｉ）、並びに前記式（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（Ｉ）のＸ、並びに前記式（Ｘ）のＲ１２は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。]
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、本発明によるベンゾチオフェン誘導体、及びその製造方法の例を以下に挙げるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
まず、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法の例を以下に挙げる。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１９】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基もしくはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。Ｒ１は、好ましくは、トリハロメチル基、メチル基を挙げることができ、さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。また、Ｘは、好ましくはヒドロキシル基、臭素原子、塩素原子を挙げることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物としては、具体的には表１に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号１， ２， ３の化合物である。
【化２０】
【００２７】
【表１】
【００２８】
式（Ｉ）の製法としては、式（ＩＶ）
【化２１】
［式中、Ｒ３が水素でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数１〜４のカルボン酸、もしくはトリフルオロ酢酸、またはそのカルボン酸無水物もしくはトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、式（Ｖ）
【化２２】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＶ）の定義に同じ。Ｒ５は水素原子か、または炭素数１〜３のアルキル基またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示される化合物を製造する。
【００２９】
本発明において、式(ＩＶ)から式(Ｖ)への反応に用いる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−プロピル等が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンが挙げられる。
【００３０】
また、カルボン酸、または酸無水物としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、特に好ましくは、トリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。
【００３１】
その後、式（Ｖ）で表される化合物のエステル基をヒドロキシル基に変換することによって、式(ＩＩ)及び式(ＩＩＩ)で示される化合物を含む混合物を得る。式(Ｖ)で示される化合物のエステル基を、式（ＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基へと変換するには、酸加水分解、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元等で行う。好ましくは、塩基性加水分解、水素化金属錯化合物による還元である。塩基性加水分解の塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。また水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００３２】
次に、その式(ＩＩ)及び式(ＩＩＩ)で示される化合物を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体を得ることができる。結晶化させる溶媒は、特に限定されないが、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２〜６のカルボン酸エステルの混合溶媒中か、または炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒か、またはアセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。
【００３３】
炭化水素の好ましい例としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、ヘキサン、シクロヘキサンを挙げることができる。なお、これらの炭化水素は、単独溶媒で用いても、混合溶媒で用いても良い。芳香族の炭化水素の好ましい例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、トルエンを挙げることができる。カルボン酸エステルのカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が好ましい。またエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル等が好ましい。カルボン酸エステルは好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、プロピオン酸エチルが挙げられ、特に好ましくは、酢酸エチルを挙げることができる。
【００３４】
好ましい晶析条件の溶媒の組み合わせとしては、ヘキサン−酢酸エチル、シクロヘキサン−酢酸エチル、ヘキサン−シクロヘキサン−酢酸エチル、ヘキサン‐トルエン、シクロヘキサン‐トルエン、ヘキサン‐シクロヘキサン‐トルエン、ヘキサン‐キシレン、シクロヘキサン‐キシレン、ヘキサン‐シクロヘキサン‐キシレン、またはアセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。
【００３５】
晶析の条件としては、炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素−炭素数２〜６のカルボン酸エステルの混合溶媒中、または炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒中、またはアセトニトリル中で還流し、その後冷却して晶析する方法、または炭素数６〜８の芳香族炭化水素か、炭素数２〜６のカルボン酸エステルに溶解させた後に、炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素を加えることによって混合溶媒中で晶析する方法が挙げられる。
【００３６】
混合溶媒の比率としては炭素数５〜８の炭化水素：カルボン酸エステル＝１：２〜９：１が挙げられるが、好ましくは、炭素数５〜８の炭化水素：カルボン酸エステル＝１：２〜５：１を挙げることができる。また炭素数６〜８の芳香族炭化水素を用いる場合の比率としては、炭素数５〜８の炭化水素：芳香族炭化水素＝１：２〜５：１が挙げられるが、好ましくは、炭素数５〜８の炭化水素：芳香族炭化水素＝１：２〜３：１を挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜５：１か、またはシクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：酢酸エチル＝１：２〜５:１か、またはヘキサン：トルエン＝１：２〜３:１か、またはシクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：トルエン＝１：２〜３:１を挙げることができる。なお、シクロヘキサンとヘキサンの好ましい比率としては、シクロヘキサン：ヘキサン＝１：３〜３：１を挙げることができる。
【００３７】
基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、１倍から１０倍量、特に好ましくは、基質重量の２倍から５倍量を挙げることができる。
必要に応じて、得られた式（ＩＩ）で表される化合物のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、式（ＶＩＩＩ）で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体を得ることができる。
【００３８】
本発明の式（ＩＩ）から式（ＶＩＩＩ）へのハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。
【００３９】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物を、市販の原料化合物から合成する方法を以下に述べる。この方法は、適宜選択することができるが、以下に示す方法が効率的、かつ高純度に合成することができ、好ましい。以下に具体例を挙げて説明する。
【化２３】
【００４０】
（第１工程）
本工程は（ＸＶＩＩ）で表されるｍ−トルエンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、有機塩基では、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用いる。溶媒としては、トルエン、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノン等が挙げられ、その中でもトルエン、２−ブタノンを好ましい溶媒としてあげることができる。反応は室温から還流温度で、数十分〜数時間で得ることができる。
【００４１】
（第２工程）
本工程は、化合物の酸化により、式（ＶＩ）から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。硫黄原子の酸化反応は、例えば過硫酸カリウムや過酸化水素水、メタ過ヨウ素酸塩類、過塩素酸塩類、ｍ−クロロ安息香酸等の酸化剤と、適当な溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アルコール類、アセトン、水を単独もしくは組み合わせて用い、反応を行う。本工程では、１〜１．２等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール−水の溶媒中、室温で数十分〜数時間攪拌する方法が好ましい例として挙げることができる。
【００４２】
（第３工程）
本工程は、スルホキシドの転移環化反応によって、式（ＶＩＩ）から式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本発明において使用するスルホキシドの場合、好ましい溶媒としては、ジオキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が挙げられ、より好ましくは、ジオキサン、トルエン、特により好ましくはトルエンを挙げることができる。溶媒の量は、好ましくは基質重量の１０倍量以上、さらに好ましくは、基質重量１５倍量から３０倍量である。
反応温度は、６０度以上が好ましく、特に好ましくは８０度から１００度である。
本工程において、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、溶媒に溶かした後に加熱しても反応は進行するが、溶媒をあらかじめ、該反応温度に加熱しておき、加熱された溶媒に式（ＶＩＩ）で表される化合物の溶液を滴下する方法が好ましい。
加熱時間については特に制限しないが、好ましくは、該反応温度で滴下してから、数十分〜二時間、特に好ましくは基質滴下終了からの加熱時間を１時間以内にすることが望ましい。
これらの条件で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。
【００４３】
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られた環化体（式（ＩＶ））をさらにカルボン酸、またはカルボン酸無水物と反応させ、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程では、溶媒は、第３工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系にカルボン酸、またはカルボン酸無水物を添加することで、エステル化転移反応が進行する。また、第３工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本工程のカルボン酸としては、トリフルオロ酢酸、カルボン酸無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物が好ましい。カルボン酸、またはカルボン酸無水物は、基質の０．５〜１．２等量が好ましく、特に好ましくは０．５〜０．８等量を、基質溶液に滴下することが好ましい。
本工程の反応におけるカルボン酸、またはカルボン酸無水物の滴下時の反応温度としては、０℃から５０℃が好ましく、２０℃から３０℃で行うことがより好ましい。
本工程の反応は室温で行った場合、数分〜数時間で終了する。
【００４４】
（第５工程）
本工程は第４工程で得られた式（Ｖ）で表されるエステル体のヒドロキシル化によって、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
条件としては、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元が好ましい。塩基性加水分解の塩基としては、特に限定しないが、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムを挙げることができる。加水分解の溶媒については特に限定しないが、テトラヒドロフラン−水系が好ましい。また、水素化金属錯化合物による還元の場合、水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。塩基性加水分解の塩基または水素化金属錯化合物の量は、基質の０．５〜１等量であることが好ましい。
反応系の溶媒は特に限定しないが、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエンを挙げることができる。
【００４５】
（第６工程）
本工程は、式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体と、式（ＩＩＩ）で示される６置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物から、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される化合物を分離する工程である。
本工程での晶析化する溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン−酢酸エチル、またはヘキサン−トルエン系を好ましい溶媒として挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜５:１か、シクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：酢酸エチル＝１：２〜５:１、ヘキサン：トルエン＝１：２〜３：１、シクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：：トルエン＝１：２〜３：１等を挙げることができる。なお、シクロヘキサンとヘキサンの好ましい比率としては、シクロヘキサン：ヘキサン＝１：３〜３：１を挙げることができる。
基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、１倍量から１０倍量、特に好ましくは、基質重量の２倍量から５倍量を挙げることができる。
本工程によって、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される化合物の混合物から、式（ＩＩ）で表される化合物を晶析によって分離することができる。
【００４６】
（第７工程）
また、式（ＩＩ）で示される化合物から、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の合成法としては、特に限定しないが、以下に示す方法がより好まれる。
【化２４】
本工程は４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に交換する工程である。
ハロゲン交換のハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。
溶媒としては、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間で得ることができる。反応後に必要に応じて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を結晶化してもよい。結晶化溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサン、ヘプタンを挙げることができる。
【００４７】
次に、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成方法について以下に詳しく説明する。
本発明は式（ＩＸ）
【化２５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることで、式（Ｘ）
【化２６】
［式中、Ｒ８からＲ１１は式（ＩＸ）に同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体の製造する方法である。
【００４８】
本発明におけるＲ８からＲ１１は、好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。
また、水素原子、アルキル基の位置は、同時またはそれぞれ独立に任意であるが、特に、全てが水素原子、またはＲ８，Ｒ１０，及びＲ１１が水素原子でＲ９が炭素数１〜４のアルキル基、またはＲ９，及びＲ１１が水素原子、Ｒ８，Ｒ１０が炭素数１〜４のアルキル基の場合が好ましい。
【００４９】
式（Ｘ）の化合物としては、具体的には表２に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号７，８，９の化合物である。
【化２７】
【００５０】
【表２】
【００５１】
本発明において、式(ＩＸ)から式(Ｘ)への反応に用いる酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩化水素−ジオキサン溶液、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられるが、特に塩化水素−ジオキサン溶液、臭化水素酸が好ましい。また、酸の量は基質の等量以上を加えることが必要であるが、好ましくは１．２〜３等量、更に好ましくは１．２〜１．５等量である。
【００５２】
また本発明の溶媒としては、特に限定されないが、好ましくはジオキサン、酢酸プロピル、トルエンが挙げられる。その量としては、基質重量の５倍量以上、好ましくは１０倍量から２０倍量を加えた方が良い。
本発明における反応温度としては、０℃から５０℃が好ましく、特に０℃から３０℃で行うことが好ましい。
【００５３】
式（ＩＸ）で表される化合物の合成法については、特に限定しないが、以下に示す方法が好ましい。
【化２８】
【００５４】
（第１工程）
本工程は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換ベンゼンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば、無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、有機塩基では、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用い、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等の溶媒中で、室温から還流温度で、数時間でプロパルギル基を導入することができる。
【００５５】
（第２工程）
本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物を酸化することによって、式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程では、１．２等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール−水の溶媒系で、室温で攪拌する方法が好ましい。本反応は、上記条件で、数時間で反応が完了する。
【００５６】
（第３工程）
本工程は、式（ＸＩＩ）で表される化合物のスルホキシドの転移環化反応によって、式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。本工程の熱転移反応においては、J.C.S.Chem.Comm.,848-849,1974に記載の方法が参考になる。
本発明において使用するスルホキシドの反応の場合、ジオキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が好ましい溶媒として挙げられる。溶媒の量は、特に制限しないが、好ましくは基質重量の１０倍量以上、さらに好ましくは、基質重量１５倍量から３０倍量である。この溶媒量で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。反応温度は、特に制限しないが、８０度以上が好ましく、さらに１００度から上記溶媒の還流温度で行うことが好ましい。
反応は、還流温度で行った場合、数十分から数時間で達成される。
【００５７】
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られた式（ＩＸ）で表される化合物の環化体を、さらに酸と反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程における溶媒は、第３工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系に酸を添加することで、ハロメチル化転移反応が進行する。また、第３工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本反応における酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素−ジオキサン溶液等が好ましい。本反応における反応温度は、０℃から５０℃、好ましくは、０℃から３０℃で行うことが好ましい。反応は、数十分から数時間程度で達成される。
【００５８】
以上に述べた方法により製造される式（ＩＸ）のベンゾチオフェン誘導体を用いることで、例えばＷＯ０１／５３２９１記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体の合成をすることができる。
【００５９】
式(ＸＩＩＩ)や式（Ｉ）で表される３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を中間体として、薬理学的に活性で有用な、ベンズイミダゾール誘導体（一般式（ＸＸ））を製造することが可能である。
【００６０】
【化２９】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
Ｇ、かつＪは前記式（Ｉ）、または（Ｘ）を表す。但し、Ｇは前記式（Ｉ）、並びに（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（Ｉ）のＸ、並びに前記式（Ｘ）のＲ１２はベンズイミダゾール環上の窒素原子を表す。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
【００６１】
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＥがＣＯＯＲ２５、ＭがＳの場合は、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）により製造することができる。
【００６２】
合成法（Ａ）
【化３０】
[式中、Ｚはハロゲンまたはアンモニウム塩を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。]
【００６３】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて（ａ５）を得、さらにこれに前記式（ＶＩＩＩ）、もしくは前記式（Ｘ）で表されるハライド誘導体（ａ６）を反応させて化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２の反応は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（ピリジン溶液）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁（エタノール溶液）記載の方法により行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
カルボキシ保護基Ｒ２５の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００６４】
合成法（Ｂ）
【化３１】
【００６５】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基を適当な保護基Ｌにより保護して（ｂ１）を得る。これに前記式（ＶＩＩＩ）、もしくは前記式（Ｘ）で表されるハライド誘導体（ａ６）を反応させて（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元し、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２もしくはＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて、ベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）とＣＳ２の反応は、合成法（Ａ）と同様に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は、例えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである場合は、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
【００６６】
合成法（Ｅ）
【化３２】
[式中Ｒ２３、Ｒ２４、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
【００６７】
ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＭがＳＯまたはＳＯ２の場合は、以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
【００６８】
合成法（Ｆ）
【化３３】
[式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じ。］
【００６９】
すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｍが単結合の場合は、以下に示す合成法（Ｇ）により製造することができる。
【００７０】
合成法（Ｇ）
【化３４】
[式中、Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＲ２５は前記定義に同じ。]
【００７１】
すなわち、ジアミン化合物（ｂ４）に公知の酸クロリド誘導体（ｇ１）を反応させ、ベンズイミダゾール誘導体（ｇ２）を得ることができる。また（ｇ２）の−ＣＯＯＲ２５を必要に応じて加水分解することで、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ｇ３）を得ることができる。
なお、環化反応はザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁に記載されている。
【実施例】
【００７２】
本発明を、下記実施例によりさらに説明する。但し、下記実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
実施例１ ３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＶＩ））の合成
５Ｌ３つ口フラスコに冷却管、内温計、メカニカルスターラー、滴下ロートを取り付けた。炭酸カリウム６７３ｇとメチルエチルケトン１５００ｍＬをフラスコに入れた。滴下ロートにｍ―トルエンチオール５００ｇとメチルエチルケトン２００ｍＬを入れ、１０分で滴下した。そのまま室温で１時間攪拌した。内温は２８度まで上昇した。水浴バスにつけ、プロパルギルブロマイド３３３ｍＬとメチルエチルケトン３００ｍＬを滴下ロートに入れて滴下を開始した。滴下をコントロールすることにより、内温が５５〜６５度付近を保持させながら２０分間で滴下した。そのまま、水浴下で５０分間攪拌した。そのまま、酢酸エチル９００ｍＬで洗いこみを行いながら、ヌッチェでろ過して減圧濃縮し、酢酸エチル１５００ｍＬと水２Ｌ、さらに１ＮＨＣｌ１００ｍＬを加えて有機層と水層を分離し、５００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して粗体６０１.１４ｇ（収率９２％、純度８８％）を得た。粗体３００ｇのみを蒸留した。１００〜１０２℃／７ｍｍＨｇで３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼンを２３９．６８ｇ（回収率８０％、純度＞９８％）得た。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.36-7.03(4H,m,Ar),3.56(2H,ｄ,CH2),2.34,(3H,s,Me),2.24(1H,t,CH)
【００７４】
実施例２ ３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼン（一般式（ＶＩＩ））の合成
１０Ｌ３つ口フラスコに内温計、メカニカルスターラー、１Ｌ滴下ロートを取り付けた。過ヨウ素酸ナトリウム４２７．７８ｇと水２０００ｍＬとメタノール２０００ｍＬをフラスコに入れた。そのまま室温で１時間攪拌するが完全に溶解しなかったため、さらに２０００ｍＬの水を加えた。完全に過ヨウ素酸ナトリウムの溶解を確認後、滴下ロートに３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（３００．０１ｇ）とメタノール（１０００ｍＬ）を入れ、３０分で滴下して室温で攪拌した。２時間後、１時間かけて氷浴冷却後、ヌッチェでろ過を行った。酢酸エチル２Ｌで濾物をよく洗い、減圧濃縮した。４Ｌの水層より、酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、濃縮することで３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼンのオイル３１４．４５ｇを得た。この粗体を３０００ｍＬのメタノール溶液にして、３０００ｍＬのヘキサンで２回抽出することにより純度９８％以上の目的物３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼンを得た（収率７９％、収量２４８．４２ｇ）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.27(s,1H,CH),2.37(s,3H,Me),3.56(abq,2H,-CH2-),7.27(dt,1H,Ar),7.34(t,1H,Ar),7.41(dt,1H,Ar),7.47(dt,1H,Ar)
【００７５】
実施例３ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物（一般式（Ｖ））の合成
１０Ｌ３つ口フラスコに内温計、マグネティックスターラー、１０００ｍＬ滴下ロートを取り付けた。トルエン３０００ｍＬをフラスコに入れ、バス温９５度のオイルバスにつけた。内温８５度を確認の後、７００ｍＬのトルエンに溶解した３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルフィニルベンゼン（２５１．２５ｇ）を１５分かけて滴下した。滴下終了時、内温を８５〜９５度の間で保持するためトルエン５００ｍＬを滴下した。原料滴下終了から４０分後から、１時間かけて２０度まで冷却した。反応容器を氷浴にして滴下ロートにトリフルオロ酢酸無水物（１２０ｍＬ）を入れた。氷浴下、２０分で滴下した。そのまま、３０分室温で攪拌した。この反応溶液を４Ｌ飽和炭酸水素ナトリウム水にゆっくり注いだ。有機層と水層を分離、トルエン５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水１５００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、橙色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテートの混合物（３５６．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.47(s,4.5H), 2.72(s,3H), 5.56(s,2H,), 5.67(s,3H), 7.16-7.28(ｍ,8H), 7.45(s,1.5H), 7.49(s,1H), 7.58-7.78(m,4H)
【００７６】
実施例４ 加水分解反応による（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール混合物（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ））の合成
３００ｍＬ３つ口フラスコに、スターラーバーと１００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。実施例３の反応で得られた（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物３０．０５ｇを、テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かして、フラスコに入れた。そのまま内温２０℃まで冷却した。滴下ロートに１規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を入れた。１０分で滴下、そのまま、６０分室温で攪拌した。この反応溶液を５００ｍＬ分液ロートに入れ、さらにヘキサン３００ｍＬを加えた。そのまま有機層と水層を分離、有機層を水５００ｍＬで３回、飽和食塩水５００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、褐色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール混合物（２８．２４ｇ）を得た。
【００７７】
実施例５ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−１
実施例４で得られた褐色オイルに酢酸エチル２０ｍＬを加え、１０分攪拌した。その後、ヘキサン１００ｍＬを３回に分けて加えた。そのまま、２時間攪拌した後にろ過、乾燥し、淡橙色結晶であった（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを８．３３ｇ得た（収率２７．８％）。純度は９８％であった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.82(s,3H,4-Me), 5.00(s,2H,-CH2-OH),7.10(d,1H,J5,6=8Hz,H-5), 7.24(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6),7.40(s,1H,H-2),7.70(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm)20.8(4-Me), 61.4(-CH2-OH), 120.8(C-7), 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a)
【００７８】
実施例６ 還元反応による（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩＩ））混合物の合成
３０００ｍＬ３つ口フラスコに、メカニカルスターラーと２００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。実施例３の反応で得られた（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物（３００．００ｇ）をトルエン１５００ｍＬに溶かしたものを、フラスコに入れてフラスコを水浴につけた。水素化ホウ素ナトリウム３０．００ｇを、フラスコに投入した。滴下ロートにメタノール（１５０ｍＬ）を入れた。６０分で滴下しそのまま、６０分室温で攪拌した。フラスコに水（１０００ｍＬ）を加えて、セライトろ過を行った。有機層と水層を分離、水層をトルエン５００ｍＬで抽出。有機層を飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、黄色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールの混合物（２９５．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.387(s,3H), 2.67(s,5H), 4.77(s,2H,), 4.87(s,3H), 7.02-7.16(ｍ,6H), 7.55-7.63(m,5H)
【００７９】
実施例７ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−２
実施例６で得られた黄色オイルに、酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分攪拌した。その後、ヘキサン４００ｍＬを４回に分けて加える。そのまま、２時間攪拌した後にろ過、乾燥し、白色から淡黄色結晶（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを８０．０５ｇ得た（収率２７％）。純度は９８％以上であった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.77(s,3H,4-Me), 4.99(d,2H,-CH2-OH), 7.12(dt,1H,J5,6=8Hz,J5,Me=0.8Hz,H-5), 7.21(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6),7.38(s,1H,H-2), 7.68(dd,1H,J6,7=8Hz,H-7)
【００８０】
実施例８ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−３
（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールと（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（４メチル体／６メチル体の比率＝約６／１）の混合物４．９５ｇに、アセトニトリル２５ｍｌを加え、還流し、その後室温で冷却、更に一晩冷蔵庫で冷却した。後にろ過、アセトニトリルで洗浄、乾燥し、３．１５ｇの白色から淡黄色結晶、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを得た（回収率＝６４％）。純度＝９９％であった
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)：
2.82(s,3H,4-Me), 5.00(s,2H,-CH2-OH),7.10(d,1H,J5,6=8Hz,H-5), 7.24(t,1H,J5,6= J6,7=8Hz, H-6), 7.40(s,1H,H-2), 7.70(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
13C-NMR(100MHz,CDCl3, ppm)：
20.8(4-Me), 61.4(-CH2-OH), 120.8(C-7), 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a)
【００８１】
実施例９ ４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−４
（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールと（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（４メチル体／６メチル体の比率＝約４／３）の混合物２６ｇにトルエン２６ｍｌを加え、還流し、その後室温で冷却、ヘキサン２６ｍｌを加えて、更に一晩室温で攪拌した。後にろ過、結晶をトルエン‐ヘキサン（１／１）２０ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌで洗浄した後に乾燥し、７．３ｇの白色から淡黄色結晶、４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを得た（回収率＝２８％）。純度＝９９％であった。
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm)：
2.79(s,3H, 4-Me), 5.01(d,2H,-CH2-OH),7.10-7.24(m,2H,H-５,H-6), 7.41(s,1H,H-2), 7.69(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
【００８２】
実施例１０ ３−（ブロモメチル）−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（ＶＩＩＩ））の合成
１Ｌ３つ口フラスコに、マグネティックスターラーと１００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（６９．９５ｇ）を、シクロヘキサン２００ｍＬに溶かしてフラスコに入れた。滴下ロートに３臭化リン（１８ｍＬ）を入れた。室温で、２０分かけて滴下し（内温は３０度まで上昇）、６０分室温で、1時間６０度で攪拌した。溶液を氷水（１Ｌ）に加えて、有機層と水層を分離、水層をトルエン１Ｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（１Ｌ）で２回洗い、飽和食塩水（１Ｌ）で２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、淡黄色固体（９９．６９ｇ）を得た。得られた粗体を熱シクロヘキサン２００ｍＬで再結晶を行い、３−（ブロモメチル）−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体（５２．１９ｇ、収率５５％）で得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.90(s,3H,4-Me), 4.89(s,2H,-CH2-Br),7.15(d,1H,J5,6=8Hz, H-5), 7.24(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6), 7.48(s,1H,H-2), 7.68(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
【００８３】
実施例１１ ４−メチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式ＸＩＩ）の合成
ｐ−トルエンチオール４０ｇ（３２２ｍｍｏｌ）に２−ブタノン２００ｍｌ、炭酸カリウム５３．４ｇ（３８６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷し、１−ブロモ−プロピン２６．７ｍｌ（３５４ｍｍｏｌ）を加えて、反応容器を水冷しながら２時間攪拌した。２時間後、反応系を濾過し、沈殿物を２−ブタノン５０ｍｌで洗浄、ろ液を減圧濃縮して、黄色透明オイルの４−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＸＩ））４９．９ｇを得た。（粗収率：９６％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.38(2H,d,Ar), 7.06(2H,d,Ar), 3.56(2H,s,CH2), 2.33,(3H,s,Me), 2.21(1H,t,CH)
【００８４】
続いて、過ヨウ素酸ナトリウム６８．７ｇ（３２１ｍｍｏｌ）を水２５０ｍｌに加え，溶解させ、４−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＸＩ））４９，６ｇ（３０６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５０ｍｌ）を滴下、室温で２．５時間攪拌した。２．５時間後、ろ過、固体を酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、ろ液を減圧濃縮、水２００ｍｌを加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出し、得られた有機層を水１５０ｍｌで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、４−メチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを５０．６ｇ得た。（粗収率９３％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.61(2H,d,Ar), 7.34(2H,d,Ar), 3.62(2H,dd,CH2), 2.33,(3H,s,Me), 2.32(1H,t,CH)
【００８５】
実施例１２ （プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式ＸＩＩ）の合成
チオフェノール（５５．３４ｇ，５０２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えて水浴し、プロパルギルブロミド４９．２ｍｌ（６５２．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらにアセトニトリル１００ｍｌを加えた。その後、室温で１時間２０分攪拌、１時間３５分後にプロパルギルブロミド（３ｍｌ）を追加してさらに１５分間攪拌した。その後、ろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して７１．５０ｇのオイルを得た。このうちの７０．５０ｇ（０．４７６ｍｏｌ）のオイルを、メタノール５００ｍｌに溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（１０８．３ｇ，０．５０６ｍｏｌ）の水溶液５００ｍｌに加えて、室温で攪拌した。１時間後、ろ過、減圧濃縮し、下層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２５０ｍｌ×３）して、有機層と前述の下層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを７７．８ｇ合成した。粗収率＝９６％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.53-7.74(5H, m, Ar), 3.65(2H, ddd, CH2), 2.35(1H, t, CH)
【００８６】
実施例１３ ３，５−ジメチルー１−（プロピー２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式（ＸＩＩ））の合成
３，５−ジメチルベンゼンチオール５．５６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド３．６３ｍｌ（４８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後還流し、１時間後にろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して７．７９ｇのオイルを得た。それをメタノール７０ｍｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（９．１９ｇ，４３ｍｍｏｌ）の水溶液４０ｍｌを滴下、さらにメタノール３０ｍｌ、水２０ｍｌを追加して室温で攪拌した。１．５時間後にろ過、沈殿をメタノールで洗浄後、減圧濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２）して、有機層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、３，５−ジメチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを７．６６ｇ合成した。粗収率は９９％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.31(2H, s, Ar), 7.15(1H, s, Ar), 3.63(2H, t, CH2), 2.39(6H, 2, Me), 2.35(1H, t, CH)
【００８７】
実施例１４ ５−メチル−３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１１で得られた化合物１０７．０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル１．６ｍｌに溶解させ、２０分間、還流した。続いて、減圧濃縮、乾燥させ、５−メチルー３−メチレンー２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール１０８．５ｍｇを得た。粗収率は１０５％だった。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.24(1H, s, Ar), 7.05(2H, s, Ar),6.17(1H, d, CH) 5.78(1H, s, =CH), 5.49(1H, s, =CH), 2.30(3H, s, Me)
【００８８】
実施例１５ ３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１２で得られた化合物３０１ｍｇをジオキサン４．５ｍｌに溶解し、１００度で２時間加熱した。冷却後、減圧濃縮し、黄色透明オイル状の３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを２９２ｍｇ合成した。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.06-7.48 (4H, m, Ar), 6.15(1H,d, CH),5.84(1H, s, =CH), 5.55(1H, s, =CH), 2.45(3H, s, Me)
【００８９】
実施例１６ ４，６−ジメチル−３−メチレンー２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１３で得られた化合物１１７．６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル２ｍｌに溶解し、２０分間還流し、冷却後、減圧濃縮、乾燥して、２，３−ジハイドロ−４，６−ジメチル−３−メチレン−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを合成した。粗収率は９５％だった。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ(ppm)：6.89 (1H, s, Ar), 6.72(1H, s, Ar),5.94(1H, d, CH) 5.69(1H, s, =CH), 5.61(1H, s, =CH), 2.43(3H, s, Me) , 2.26(3H, s, Me)
【００９０】
実施例１７ ３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１４で得られた化合物７１．９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル１ｍｌに溶解し、４８％臭化水素酸０．０５６９ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え，室温で２０分間、放置した。その後，酢酸エチル３ｍｌを加え，水で洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濾過，乾燥して、３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８８．２ｍｇを得た。収率は９１％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.68(1H, d, H-7), 7.65(1H, s, H-4), 7.41(1H, s, H-2), 7.15(1H, dd, H-6), 4.67(2H, s, CH2), 2.45(3H,s,Me)
【００９１】
実施例１８ ３−（クロロメチル）ーベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１５で得られた化合物２７０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液０．０６１５ｍｌ（２．４６ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間、放置した。その後、濃縮し、水１０ｍｌを加え，酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濾過、乾燥して、３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン２７１ｍｇを得た。収率は９０％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.88-7.90(2H, m, Ar), 7.30-7.50(3H, m, Ar), 4.86(2H, s, CH2)
【００９２】
実施例１９ ３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１６で得られた化合物５５．３ｍｇを酢酸プロピル１ｍｌに溶解し、４８％臭化水素酸３９．９μｌを加え、室温で放置した。２０分後に酢酸エチル３ｍｌを加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥して３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを合成した。収率は９０％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.40(1H, d, H-5), 7.33(1H, s, H-5), 6.92(1H, s, H-2), 4.81(2H, s, CH2), 2.81(3H,s,4-Me) , 2.34(3H,s,6-Me)
【００９３】
実施例２０ ３−（クロロメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得られた化合物８７３．４ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに溶解させ、１００℃で７０分加熱攪拌した。反応系を室温に冷却し、４Ｍ塩化水素‐ジオキサン１．５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し、シクロヘキサン０．８０ｍｌを加え、１０分間７０℃で加熱、室温まで冷却し、沈殿物をろ過、５９０．６ｍｇの３−（クロロメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は６１％だった。
計算値Ｍ＝１９６．７０，分析値ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋］
【００９４】
実施例２１ ３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得られた化合物７．１８ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン１１０ｍｌに溶解させ、１００℃で１００分間還流した。その後冷却し、４８％臭化水素酸７．４２ｇ（４４ｍｍｏｌ）を加えて１時間室温で放置した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、９．０４ｇの３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は９３％だった。
計算値Ｍ＝２４１．１０，分析値ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋］
【００９５】
実施例２２ ３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得た化合物（２９．７ｇ， １６７ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル４４５ｍｌに溶解させ、１００度で１時間加熱した。その後、氷冷して内温を１０度にした後、４８％臭化水素酸２２．８ｍｌを加えて氷冷下、１時間３０分放置した。水層を分離、水５０ｍｌで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮、乾燥して、茶色透明オイル状の３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン３５．３ｇを合成した。（収率＝８８％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.74(1H, d, H-7), 7.68(1H, s, H-4), 7.47(1H, s, H-2), 7.23(1H, dd, H-6), 4.73(2H, s, CH2), 2.51(3H,s,Me)
【００９６】
実施例２３ ３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１２で得られた化合物５．０２ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、１００度に加熱、５時間３０分後に冷却し、反応系内温を１０度とした。続いて、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液８．４２ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を加えて室温に放置した。１５分後に反応液を濃縮し、酢酸エチル５０ｍｌに溶解させ、水４０ｍｌで洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、ジオキサン除去のため、再度酢酸エチル５０ｍｌに溶解させ、水４０ｍｌで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン５．１８ｇを得た。収率は９３％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.91-7.85(2H, m, Ar), 7.36-7.48(3H, m, Ar ), 4.85(2H, t, CH2)
【００９７】
実施例２４ ３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１３で得られた化合物２．２６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸プロピル４０ｍｌに溶解させ、３０分間還流した。その後冷却し、４８％臭化水素酸１．５９ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間、室温で放置した。その後、酢酸エチルを加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２．４９ｇの３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は８４％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.46(1H, s, H-5), 7.38(1H, s, H-7 ), 6.98(1H, s, H-2 ),4.85(2H, s, CH2), 2.85(3H, s, 4-Me ), 2.40(3H, s, 6-Me )
【００９８】
比較例
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８４８（１９７４）に準じ、報告されている条件で下記のとおり行った。
３−メチル−フェニル−プロパルギル−スルホキシド２１８．４ｍｇをジオキサン３ｍｌ（１５倍量）に溶解し、２時間３０分還流した。その後、水１ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１．７ｍｇを加え、７０度にて２時間加熱した。この段階でＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）では、Ｒｆ＝０．２３に主生成物、０．４１，０．５５，０．７０，０．８３に副生成物のスポットが確認された。減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して２８０．１ｍｇの残渣を得た。これを薄相クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ製１．１３７９４ ＰＬＣ ｐｌａｔｅｓ ２０×２０ｃｍ ｋｉｓｅｉ ｇｅｌ ６０ ０．５ｍｍを２枚使用、展開系：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し、主生成物の画分を回収し、１３１．５ｍｇの褐色オイルを得た。この画分の１Ｈ−ＮＭＲ、及び２次元ＮＭＲから、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと３−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの比率が約３：２であることが判明した。なお、この画分を放置しても、部分的に固化するのみで、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンは単離できなかった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.12-7.75(11H, m, Ar, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.), 5.00(3H, s, CH2, 4-deriv.), 4.90(2H, s, CH2, 6-deriv.), 2.79(4.5H, s, Me, 4-deriv.), 2.47(3H, s, Me, 6-deriv.), 1.77(2H, brs, OH, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.)
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明によると、医薬品原料として有用な、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体を提供することができる。また本発明における、合成方法が選択的、かつ高収率で製造できるので、その工業的価値は非常に大きい。さらに置換ベンゼンチオールから短工程、かつ簡便に、３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体を合成でき、工業的にも優れている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野で有用な化合物として重要なベンズイミダゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は現在までに数多くが合成され、化成品、医薬品等の原料として多数用いられている。その中でも、下記式(ＸＩＩＩ)
【化１】
［式中、Ｒ１７ 〜Ｒ２０は同時またはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはシアノ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
に示される、３−置換−ベンゾチオフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。例えば式（ＸＩＩＩ）で示される３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のうち、Ｒ１７からＲ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１７がメチル基でＲ１８からＲ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１８がメチル基でＲ１７、Ｒ１９、Ｒ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物、Ｒ１７、Ｒ１９がメチル基でＲ１８、Ｒ２０が水素原子、かつＸが臭素原子で示される化合物は、ＷＯ０１／５３２９１に示されているベンズイミダゾール誘導体の、合成中間体の原料等になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要といえる。ＷＯ０１／５３２９１に示されているベンズイミダゾール誘導体は、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体であり、気管支喘息等の呼吸器疾患、硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環器障害を始めとする様々な疾患に対する予防剤及び/または治療剤に応用可能な化合物として有望と考えられる。
【０００３】
特に、下記式(Ｉ)
【化２】
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体はその構造的特徴により、ベンゾ［ｂ］チオフェン骨格合成の際に４位、６位の異性体が発生する。そして、その異性体の分離が非常に困難なため、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は合成された報告がない。しかしながら、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、その特徴ある構造ゆえ、医薬品開発における高活性物質の原料として非常に期待される。
【０００４】
本発明の化合物の合成に関連する技術としては、“J.Chem.Soc.,Chem. Comm.,848(1974)”に記載の技術が挙げられる。これは、ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入し、次いで酸化反応で、下記式（ＸＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
で示される化合物を得、それを熱転移反応に供して下記式(ＸＶ)
【化４】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
で示される化合物を得、さらにｐ‐トルエンスルホン酸存在下、水−ジオキサン中で熱転移反応に供して下記式(ＸＶＩ)
【化５】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２は全て水素原子、またはＲ２１，Ｒ２２でベンゼン環を形成しても良い。］
が得られる反応が報告されている。
【０００５】
しかし、該文献には、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体については何ら記載がなく、製法についてもｐ−トルエンスルホン酸-ジオキサン存在下という条件のみが記載されているのみである。
【０００６】
また、該文献に記載の条件で合成すると、本発明の製造方法と比較して、異性体である６−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体以外にも副生成物の割合が多く生成し、そのためカラムクロマトグラフィーによる精製が必須となるので、工業的製法には全く適していない。その上、目的物質の画分は、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと６−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの約３：２の混合物となり、この混合物から４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを分離する方法については、何ら記載されておらず、またカラムクロマトグラフィー精製でも完全に分離することはできない。現在までに報告されている合成方法では、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成は非常に困難であった。
【０００７】
また、該文献における３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成についても、副生成物の合成によって、収率が６４％と低く、このあとのハロゲン化（３−ハロメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェンの合成）等を考慮すると工程が増えるので、工業的に不利である。
【０００８】
また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の他の合成法としては、ｐ‐トルエンチオールにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを反応させスルフィドとした後、ポリ燐酸で環化して５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た後に、塩化水素ガス−ホルムアルデヒドを作用させて、クロロメチル基を導入する方法（J.Chem.Soc., C, 514(1968)）や、ベンゾ［ｂ］チオフェンにフリーデル・クラフツ反応を行い、原料となる３−クロロアセチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成し（J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)）、これを加水分解した後に、還元、ハロゲン化する方法等がある。しかし、いずれの方法でも、２位、３位の両方にハロメチル基が導入され、その選択性は必ずしも高くなく、また何よりも３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体の２−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体からの分離が、非常に困難である。
【０００９】
以上の状況から、式(Ｉ)で表される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は要望され、また、その効率的、かつ簡便な合成方法が望まれていた。
また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の効率的、かつ簡便な合成法についても、望まれていた。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／５３２９１号パンフレット
【非特許文献１】J.Chem.Soc., Chem. Comm.,848 (1974)
【非特許文献２】J.Chem.Soc., C, 514 (1968)
【非特許文献３】J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来の合成法では困難であった３,４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を提供し、その製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、短工程でかつ高純度の３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法についても提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、医薬品等の原料として有用な３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を見出し、その選択的合成方法を見出した。また、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の効率的な合成方法を見出した。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基またはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
【００１４】
前記式（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシル基であることが好ましく、さらに、Ｒ１がメチル基であることがより好ましい。
また、前記式（Ｉ）において、Ｘがハロゲンであることが好ましく、さらに、Ｒ１がメチル基、Ｘが臭素原子であることがより好ましい。
【００１５】
また本発明は、下記式（ＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
と下記式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、Ｒ２はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を得る方法である。結晶化させる前記溶媒は、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２から６のカルボン酸エステルの混合溶媒、または炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはアセトニトリルであることが好ましい。
【００１６】
さらに、本発明は、下記式（ＩＶ）
【化９】
［式中、Ｒ３が水素でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数1〜４のカルボン酸、もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸、もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、下記式（Ｖ）
【化１０】
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記式（ＩＶ）に同じ。Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
【００１７】
さらに、本発明は、前記式（Ｖ）で示される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、または前記式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。還元は、水素化ホウ素ナトリウムで行われることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明は、ｍ−置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して下記式（ＶＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ６はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示される化合物を得、
次にこれを酸化して下記式（ＶＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ6は上記式（ＶＩ）の定義に同じ。］
で示される化合物を得、
さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（ＩＶ）で示される化合物を得、
これを、炭素数1〜４のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、前記式（Ｖ）で示される化合物を得た後に、
エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び前記式(ＩＩＩ)で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物を、溶媒中で晶析することによる、前記式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。前記式（ＶＩ）において、Ｒ６がメチル基であることが好ましい。
【００１９】
さらに本発明は、前記式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基を、さらにハロゲン原子に変換することを特徴とする、下記式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｒ７はハロゲン原子を表す。］
で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。前記式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１がメチル基であることが好ましい。
【００２０】
さらに、本発明は、下記式（ＩＸ）
【化１４】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによって、下記式（Ｘ）
【化１５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は一般式（ＩＸ）と同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン誘導体化合物の製造方法である。
【００２１】
さらに本発明は、置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して、下記式（ＸＩ）
【化１６】
［式中、Ｒ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立にハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６がハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を得、化合物（ＸＩ）を酸化して、下記式（ＸＩＩ）
【化１７】
［式中、Ｒ１３からＲ１６は前記式（ＸＩ）に同じ。］
で示される化合物を得、
式（ＸＩＩ）で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（ＩＸ）で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法である。
【００２２】
本発明の、前記式（ＩＸ）及び前記式（Ｘ）のＲ８及びＲ１０が同時に、かつＲ９が独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１１が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１１が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ８〜Ｒ１０が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であり、及び前記式（ＸＩ）及び前記式（ＸＩＩ）のＲ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であることが好ましい。
本発明の前記式（Ｘ）において、式中、Ｒ１２が塩素原子または臭素原子であることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明は、前記式（Ｉ）または前記式（Ｘ）から、一般式（ＸＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体（一般式（ＸＸ））を製造する方法である。
【化１８】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（Ｉ）、または前記式（Ｘ）を表す。但し、Ｇは前記式（Ｉ）、並びに前記式（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（Ｉ）のＸ、並びに前記式（Ｘ）のＲ１２は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。]
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、本発明によるベンゾチオフェン誘導体、及びその製造方法の例を以下に挙げるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
まず、３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法の例を以下に挙げる。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１９】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｘはヒドロキシル基もしくはハロゲン原子を表す。］
で示される３，４−二置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。Ｒ１は、好ましくは、トリハロメチル基、メチル基を挙げることができ、さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。また、Ｘは、好ましくはヒドロキシル基、臭素原子、塩素原子を挙げることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物としては、具体的には表１に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号１， ２， ３の化合物である。
【化２０】
【００２７】
【表１】
【００２８】
式（Ｉ）の製法としては、式（ＩＶ）
【化２１】
［式中、Ｒ３が水素でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数１〜４のカルボン酸、もしくはトリフルオロ酢酸、またはそのカルボン酸無水物もしくはトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによって、式（Ｖ）
【化２２】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＶ）の定義に同じ。Ｒ５は水素原子か、または炭素数１〜３のアルキル基またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示される化合物を製造する。
【００２９】
本発明において、式(ＩＶ)から式(Ｖ)への反応に用いる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−プロピル等が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンが挙げられる。
【００３０】
また、カルボン酸、または酸無水物としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、特に好ましくは、トリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。
【００３１】
その後、式（Ｖ）で表される化合物のエステル基をヒドロキシル基に変換することによって、式(ＩＩ)及び式(ＩＩＩ)で示される化合物を含む混合物を得る。式(Ｖ)で示される化合物のエステル基を、式（ＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基へと変換するには、酸加水分解、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元等で行う。好ましくは、塩基性加水分解、水素化金属錯化合物による還元である。塩基性加水分解の塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。また水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００３２】
次に、その式(ＩＩ)及び式(ＩＩＩ)で示される化合物を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体を得ることができる。結晶化させる溶媒は、特に限定されないが、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２〜６のカルボン酸エステルの混合溶媒中か、または炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒か、またはアセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。
【００３３】
炭化水素の好ましい例としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、ヘキサン、シクロヘキサンを挙げることができる。なお、これらの炭化水素は、単独溶媒で用いても、混合溶媒で用いても良い。芳香族の炭化水素の好ましい例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンを挙げることができる。このうち、特に好ましいものとしては、トルエンを挙げることができる。カルボン酸エステルのカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が好ましい。またエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル等が好ましい。カルボン酸エステルは好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、プロピオン酸エチルが挙げられ、特に好ましくは、酢酸エチルを挙げることができる。
【００３４】
好ましい晶析条件の溶媒の組み合わせとしては、ヘキサン−酢酸エチル、シクロヘキサン−酢酸エチル、ヘキサン−シクロヘキサン−酢酸エチル、ヘキサン‐トルエン、シクロヘキサン‐トルエン、ヘキサン‐シクロヘキサン‐トルエン、ヘキサン‐キシレン、シクロヘキサン‐キシレン、ヘキサン‐シクロヘキサン‐キシレン、またはアセトニトリル中で晶析する方法を挙げることができる。
【００３５】
晶析の条件としては、炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素−炭素数２〜６のカルボン酸エステルの混合溶媒中、または炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒中、またはアセトニトリル中で還流し、その後冷却して晶析する方法、または炭素数６〜８の芳香族炭化水素か、炭素数２〜６のカルボン酸エステルに溶解させた後に、炭素数５〜８の直鎖、環状、または分岐状の炭化水素を加えることによって混合溶媒中で晶析する方法が挙げられる。
【００３６】
混合溶媒の比率としては炭素数５〜８の炭化水素：カルボン酸エステル＝１：２〜９：１が挙げられるが、好ましくは、炭素数５〜８の炭化水素：カルボン酸エステル＝１：２〜５：１を挙げることができる。また炭素数６〜８の芳香族炭化水素を用いる場合の比率としては、炭素数５〜８の炭化水素：芳香族炭化水素＝１：２〜５：１が挙げられるが、好ましくは、炭素数５〜８の炭化水素：芳香族炭化水素＝１：２〜３：１を挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜５：１か、またはシクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：酢酸エチル＝１：２〜５:１か、またはヘキサン：トルエン＝１：２〜３:１か、またはシクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：トルエン＝１：２〜３:１を挙げることができる。なお、シクロヘキサンとヘキサンの好ましい比率としては、シクロヘキサン：ヘキサン＝１：３〜３：１を挙げることができる。
【００３７】
基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、１倍から１０倍量、特に好ましくは、基質重量の２倍から５倍量を挙げることができる。
必要に応じて、得られた式（ＩＩ）で表される化合物のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、式（ＶＩＩＩ）で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体を得ることができる。
【００３８】
本発明の式（ＩＩ）から式（ＶＩＩＩ）へのハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。
【００３９】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物を、市販の原料化合物から合成する方法を以下に述べる。この方法は、適宜選択することができるが、以下に示す方法が効率的、かつ高純度に合成することができ、好ましい。以下に具体例を挙げて説明する。
【化２３】
【００４０】
（第１工程）
本工程は（ＸＶＩＩ）で表されるｍ−トルエンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、有機塩基では、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用いる。溶媒としては、トルエン、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノン等が挙げられ、その中でもトルエン、２−ブタノンを好ましい溶媒としてあげることができる。反応は室温から還流温度で、数十分〜数時間で得ることができる。
【００４１】
（第２工程）
本工程は、化合物の酸化により、式（ＶＩ）から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。硫黄原子の酸化反応は、例えば過硫酸カリウムや過酸化水素水、メタ過ヨウ素酸塩類、過塩素酸塩類、ｍ−クロロ安息香酸等の酸化剤と、適当な溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アルコール類、アセトン、水を単独もしくは組み合わせて用い、反応を行う。本工程では、１〜１．２等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール−水の溶媒中、室温で数十分〜数時間攪拌する方法が好ましい例として挙げることができる。
【００４２】
（第３工程）
本工程は、スルホキシドの転移環化反応によって、式（ＶＩＩ）から式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本発明において使用するスルホキシドの場合、好ましい溶媒としては、ジオキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が挙げられ、より好ましくは、ジオキサン、トルエン、特により好ましくはトルエンを挙げることができる。溶媒の量は、好ましくは基質重量の１０倍量以上、さらに好ましくは、基質重量１５倍量から３０倍量である。
反応温度は、６０度以上が好ましく、特に好ましくは８０度から１００度である。
本工程において、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、溶媒に溶かした後に加熱しても反応は進行するが、溶媒をあらかじめ、該反応温度に加熱しておき、加熱された溶媒に式（ＶＩＩ）で表される化合物の溶液を滴下する方法が好ましい。
加熱時間については特に制限しないが、好ましくは、該反応温度で滴下してから、数十分〜二時間、特に好ましくは基質滴下終了からの加熱時間を１時間以内にすることが望ましい。
これらの条件で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。
【００４３】
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られた環化体（式（ＩＶ））をさらにカルボン酸、またはカルボン酸無水物と反応させ、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程では、溶媒は、第３工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系にカルボン酸、またはカルボン酸無水物を添加することで、エステル化転移反応が進行する。また、第３工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本工程のカルボン酸としては、トリフルオロ酢酸、カルボン酸無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物が好ましい。カルボン酸、またはカルボン酸無水物は、基質の０．５〜１．２等量が好ましく、特に好ましくは０．５〜０．８等量を、基質溶液に滴下することが好ましい。
本工程の反応におけるカルボン酸、またはカルボン酸無水物の滴下時の反応温度としては、０℃から５０℃が好ましく、２０℃から３０℃で行うことがより好ましい。
本工程の反応は室温で行った場合、数分〜数時間で終了する。
【００４４】
（第５工程）
本工程は第４工程で得られた式（Ｖ）で表されるエステル体のヒドロキシル化によって、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
条件としては、塩基性加水分解、または水素化金属錯化合物による還元が好ましい。塩基性加水分解の塩基としては、特に限定しないが、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムを挙げることができる。加水分解の溶媒については特に限定しないが、テトラヒドロフラン−水系が好ましい。また、水素化金属錯化合物による還元の場合、水素化金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。塩基性加水分解の塩基または水素化金属錯化合物の量は、基質の０．５〜１等量であることが好ましい。
反応系の溶媒は特に限定しないが、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエンを挙げることができる。
【００４５】
（第６工程）
本工程は、式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体と、式（ＩＩＩ）で示される６置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物から、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される化合物を分離する工程である。
本工程での晶析化する溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン−酢酸エチル、またはヘキサン−トルエン系を好ましい溶媒として挙げることができる。好ましい晶析条件の例としては、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜５:１か、シクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：酢酸エチル＝１：２〜５:１、ヘキサン：トルエン＝１：２〜３：１、シクロヘキサンとヘキサンの混合溶媒：：トルエン＝１：２〜３：１等を挙げることができる。なお、シクロヘキサンとヘキサンの好ましい比率としては、シクロヘキサン：ヘキサン＝１：３〜３：１を挙げることができる。
基質に対する溶媒の量は、特に限定しないが、好ましくは基質重量に対し、１倍量から１０倍量、特に好ましくは、基質重量の２倍量から５倍量を挙げることができる。
本工程によって、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表される化合物の混合物から、式（ＩＩ）で表される化合物を晶析によって分離することができる。
【００４６】
（第７工程）
また、式（ＩＩ）で示される化合物から、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の合成法としては、特に限定しないが、以下に示す方法がより好まれる。
【化２４】
本工程は４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に交換する工程である。
ハロゲン交換のハロメチル化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。
溶媒としては、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間で得ることができる。反応後に必要に応じて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を結晶化してもよい。結晶化溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサン、ヘプタンを挙げることができる。
【００４７】
次に、３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成方法について以下に詳しく説明する。
本発明は式（ＩＸ）
【化２５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることで、式（Ｘ）
【化２６】
［式中、Ｒ８からＲ１１は式（ＩＸ）に同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体の製造する方法である。
【００４８】
本発明におけるＲ８からＲ１１は、好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。
また、水素原子、アルキル基の位置は、同時またはそれぞれ独立に任意であるが、特に、全てが水素原子、またはＲ８，Ｒ１０，及びＲ１１が水素原子でＲ９が炭素数１〜４のアルキル基、またはＲ９，及びＲ１１が水素原子、Ｒ８，Ｒ１０が炭素数１〜４のアルキル基の場合が好ましい。
【００４９】
式（Ｘ）の化合物としては、具体的には表２に記載したものが好ましい。表中、特に好ましい化合物は、化合物番号７，８，９の化合物である。
【化２７】
【００５０】
【表２】
【００５１】
本発明において、式(ＩＸ)から式(Ｘ)への反応に用いる酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩化水素−ジオキサン溶液、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられるが、特に塩化水素−ジオキサン溶液、臭化水素酸が好ましい。また、酸の量は基質の等量以上を加えることが必要であるが、好ましくは１．２〜３等量、更に好ましくは１．２〜１．５等量である。
【００５２】
また本発明の溶媒としては、特に限定されないが、好ましくはジオキサン、酢酸プロピル、トルエンが挙げられる。その量としては、基質重量の５倍量以上、好ましくは１０倍量から２０倍量を加えた方が良い。
本発明における反応温度としては、０℃から５０℃が好ましく、特に０℃から３０℃で行うことが好ましい。
【００５３】
式（ＩＸ）で表される化合物の合成法については、特に限定しないが、以下に示す方法が好ましい。
【化２８】
【００５４】
（第１工程）
本工程は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換ベンゼンチオールのメルカプト基にプロパルギル基を導入して、式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質としては、例えば、無機塩基では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、有機塩基では、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を用い、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等の溶媒中で、室温から還流温度で、数時間でプロパルギル基を導入することができる。
【００５５】
（第２工程）
本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物を酸化することによって、式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程では、１．２等量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール−水の溶媒系で、室温で攪拌する方法が好ましい。本反応は、上記条件で、数時間で反応が完了する。
【００５６】
（第３工程）
本工程は、式（ＸＩＩ）で表される化合物のスルホキシドの転移環化反応によって、式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。本工程の熱転移反応においては、J.C.S.Chem.Comm.,848-849,1974に記載の方法が参考になる。
本発明において使用するスルホキシドの反応の場合、ジオキサン、酢酸プロピル、トルエン、キシレン等が好ましい溶媒として挙げられる。溶媒の量は、特に制限しないが、好ましくは基質重量の１０倍量以上、さらに好ましくは、基質重量１５倍量から３０倍量である。この溶媒量で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。反応温度は、特に制限しないが、８０度以上が好ましく、さらに１００度から上記溶媒の還流温度で行うことが好ましい。
反応は、還流温度で行った場合、数十分から数時間で達成される。
【００５７】
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られた式（ＩＸ）で表される化合物の環化体を、さらに酸と反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程における溶媒は、第３工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系に酸を添加することで、ハロメチル化転移反応が進行する。また、第３工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本反応における酸としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素−ジオキサン溶液等が好ましい。本反応における反応温度は、０℃から５０℃、好ましくは、０℃から３０℃で行うことが好ましい。反応は、数十分から数時間程度で達成される。
【００５８】
以上に述べた方法により製造される式（ＩＸ）のベンゾチオフェン誘導体を用いることで、例えばＷＯ０１／５３２９１記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体の合成をすることができる。
【００５９】
式(ＸＩＩＩ)や式（Ｉ）で表される３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を中間体として、薬理学的に活性で有用な、ベンズイミダゾール誘導体（一般式（ＸＸ））を製造することが可能である。
【００６０】
【化２９】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
Ｇ、かつＪは前記式（Ｉ）、または（Ｘ）を表す。但し、Ｇは前記式（Ｉ）、並びに（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（Ｉ）のＸ、並びに前記式（Ｘ）のＲ１２はベンズイミダゾール環上の窒素原子を表す。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
【００６１】
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＥがＣＯＯＲ２５、ＭがＳの場合は、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）により製造することができる。
【００６２】
合成法（Ａ）
【化３０】
[式中、Ｚはハロゲンまたはアンモニウム塩を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。]
【００６３】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて（ａ５）を得、さらにこれに前記式（ＶＩＩＩ）、もしくは前記式（Ｘ）で表されるハライド誘導体（ａ６）を反応させて化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２の反応は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（ピリジン溶液）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁（エタノール溶液）記載の方法により行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
カルボキシ保護基Ｒ２５の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００６４】
合成法（Ｂ）
【化３１】
【００６５】
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基を適当な保護基Ｌにより保護して（ｂ１）を得る。これに前記式（ＶＩＩＩ）、もしくは前記式（Ｘ）で表されるハライド誘導体（ａ６）を反応させて（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元し、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２もしくはＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて、ベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）とＣＳ２の反応は、合成法（Ａ）と同様に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は、例えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである場合は、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
【００６６】
合成法（Ｅ）
【化３２】
[式中Ｒ２３、Ｒ２４、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
【００６７】
ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＭがＳＯまたはＳＯ２の場合は、以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
【００６８】
合成法（Ｆ）
【化３３】
[式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じ。］
【００６９】
すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｍが単結合の場合は、以下に示す合成法（Ｇ）により製造することができる。
【００７０】
合成法（Ｇ）
【化３４】
[式中、Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＲ２５は前記定義に同じ。]
【００７１】
すなわち、ジアミン化合物（ｂ４）に公知の酸クロリド誘導体（ｇ１）を反応させ、ベンズイミダゾール誘導体（ｇ２）を得ることができる。また（ｇ２）の−ＣＯＯＲ２５を必要に応じて加水分解することで、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ｇ３）を得ることができる。
なお、環化反応はザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁に記載されている。
【実施例】
【００７２】
本発明を、下記実施例によりさらに説明する。但し、下記実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
実施例１ ３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＶＩ））の合成
５Ｌ３つ口フラスコに冷却管、内温計、メカニカルスターラー、滴下ロートを取り付けた。炭酸カリウム６７３ｇとメチルエチルケトン１５００ｍＬをフラスコに入れた。滴下ロートにｍ―トルエンチオール５００ｇとメチルエチルケトン２００ｍＬを入れ、１０分で滴下した。そのまま室温で１時間攪拌した。内温は２８度まで上昇した。水浴バスにつけ、プロパルギルブロマイド３３３ｍＬとメチルエチルケトン３００ｍＬを滴下ロートに入れて滴下を開始した。滴下をコントロールすることにより、内温が５５〜６５度付近を保持させながら２０分間で滴下した。そのまま、水浴下で５０分間攪拌した。そのまま、酢酸エチル９００ｍＬで洗いこみを行いながら、ヌッチェでろ過して減圧濃縮し、酢酸エチル１５００ｍＬと水２Ｌ、さらに１ＮＨＣｌ１００ｍＬを加えて有機層と水層を分離し、５００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して粗体６０１.１４ｇ（収率９２％、純度８８％）を得た。粗体３００ｇのみを蒸留した。１００〜１０２℃／７ｍｍＨｇで３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼンを２３９．６８ｇ（回収率８０％、純度＞９８％）得た。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.36-7.03(4H,m,Ar),3.56(2H,ｄ,CH2),2.34,(3H,s,Me),2.24(1H,t,CH)
【００７４】
実施例２ ３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼン（一般式（ＶＩＩ））の合成
１０Ｌ３つ口フラスコに内温計、メカニカルスターラー、１Ｌ滴下ロートを取り付けた。過ヨウ素酸ナトリウム４２７．７８ｇと水２０００ｍＬとメタノール２０００ｍＬをフラスコに入れた。そのまま室温で１時間攪拌するが完全に溶解しなかったため、さらに２０００ｍＬの水を加えた。完全に過ヨウ素酸ナトリウムの溶解を確認後、滴下ロートに３−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（３００．０１ｇ）とメタノール（１０００ｍＬ）を入れ、３０分で滴下して室温で攪拌した。２時間後、１時間かけて氷浴冷却後、ヌッチェでろ過を行った。酢酸エチル２Ｌで濾物をよく洗い、減圧濃縮した。４Ｌの水層より、酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、濃縮することで３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼンのオイル３１４．４５ｇを得た。この粗体を３０００ｍＬのメタノール溶液にして、３０００ｍＬのヘキサンで２回抽出することにより純度９８％以上の目的物３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルイルフィニルベンゼンを得た（収率７９％、収量２４８．４２ｇ）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.27(s,1H,CH),2.37(s,3H,Me),3.56(abq,2H,-CH2-),7.27(dt,1H,Ar),7.34(t,1H,Ar),7.41(dt,1H,Ar),7.47(dt,1H,Ar)
【００７５】
実施例３ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物（一般式（Ｖ））の合成
１０Ｌ３つ口フラスコに内温計、マグネティックスターラー、１０００ｍＬ滴下ロートを取り付けた。トルエン３０００ｍＬをフラスコに入れ、バス温９５度のオイルバスにつけた。内温８５度を確認の後、７００ｍＬのトルエンに溶解した３−メチル−１−プロピ−２−インイルスルフィニルベンゼン（２５１．２５ｇ）を１５分かけて滴下した。滴下終了時、内温を８５〜９５度の間で保持するためトルエン５００ｍＬを滴下した。原料滴下終了から４０分後から、１時間かけて２０度まで冷却した。反応容器を氷浴にして滴下ロートにトリフルオロ酢酸無水物（１２０ｍＬ）を入れた。氷浴下、２０分で滴下した。そのまま、３０分室温で攪拌した。この反応溶液を４Ｌ飽和炭酸水素ナトリウム水にゆっくり注いだ。有機層と水層を分離、トルエン５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水１５００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、橙色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテートの混合物（３５６．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.47(s,4.5H), 2.72(s,3H), 5.56(s,2H,), 5.67(s,3H), 7.16-7.28(ｍ,8H), 7.45(s,1.5H), 7.49(s,1H), 7.58-7.78(m,4H)
【００７６】
実施例４ 加水分解反応による（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール混合物（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ））の合成
３００ｍＬ３つ口フラスコに、スターラーバーと１００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。実施例３の反応で得られた（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物３０．０５ｇを、テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かして、フラスコに入れた。そのまま内温２０℃まで冷却した。滴下ロートに１規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を入れた。１０分で滴下、そのまま、６０分室温で攪拌した。この反応溶液を５００ｍＬ分液ロートに入れ、さらにヘキサン３００ｍＬを加えた。そのまま有機層と水層を分離、有機層を水５００ｍＬで３回、飽和食塩水５００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、褐色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール混合物（２８．２４ｇ）を得た。
【００７７】
実施例５ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−１
実施例４で得られた褐色オイルに酢酸エチル２０ｍＬを加え、１０分攪拌した。その後、ヘキサン１００ｍＬを３回に分けて加えた。そのまま、２時間攪拌した後にろ過、乾燥し、淡橙色結晶であった（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを８．３３ｇ得た（収率２７．８％）。純度は９８％であった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.82(s,3H,4-Me), 5.00(s,2H,-CH2-OH),7.10(d,1H,J5,6=8Hz,H-5), 7.24(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6),7.40(s,1H,H-2),7.70(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm)20.8(4-Me), 61.4(-CH2-OH), 120.8(C-7), 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a)
【００７８】
実施例６ 還元反応による（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩＩ））混合物の合成
３０００ｍＬ３つ口フラスコに、メカニカルスターラーと２００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。実施例３の反応で得られた（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル ２，２，２−トリフルオロアセテート混合物（３００．００ｇ）をトルエン１５００ｍＬに溶かしたものを、フラスコに入れてフラスコを水浴につけた。水素化ホウ素ナトリウム３０．００ｇを、フラスコに投入した。滴下ロートにメタノール（１５０ｍＬ）を入れた。６０分で滴下しそのまま、６０分室温で攪拌した。フラスコに水（１０００ｍＬ）を加えて、セライトろ過を行った。有機層と水層を分離、水層をトルエン５００ｍＬで抽出。有機層を飽和食塩水１０００ｍＬで２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、黄色のオイル、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール及び（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールの混合物（２９５．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.387(s,3H), 2.67(s,5H), 4.77(s,2H,), 4.87(s,3H), 7.02-7.16(ｍ,6H), 7.55-7.63(m,5H)
【００７９】
実施例７ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−２
実施例６で得られた黄色オイルに、酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０分攪拌した。その後、ヘキサン４００ｍＬを４回に分けて加える。そのまま、２時間攪拌した後にろ過、乾燥し、白色から淡黄色結晶（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを８０．０５ｇ得た（収率２７％）。純度は９８％以上であった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm) 2.77(s,3H,4-Me), 4.99(d,2H,-CH2-OH), 7.12(dt,1H,J5,6=8Hz,J5,Me=0.8Hz,H-5), 7.21(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6),7.38(s,1H,H-2), 7.68(dd,1H,J6,7=8Hz,H-7)
【００８０】
実施例８ （４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−３
（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールと（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（４メチル体／６メチル体の比率＝約６／１）の混合物４．９５ｇに、アセトニトリル２５ｍｌを加え、還流し、その後室温で冷却、更に一晩冷蔵庫で冷却した。後にろ過、アセトニトリルで洗浄、乾燥し、３．１５ｇの白色から淡黄色結晶、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを得た（回収率＝６４％）。純度＝９９％であった
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)：
2.82(s,3H,4-Me), 5.00(s,2H,-CH2-OH),7.10(d,1H,J5,6=8Hz,H-5), 7.24(t,1H,J5,6= J6,7=8Hz, H-6), 7.40(s,1H,H-2), 7.70(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
13C-NMR(100MHz,CDCl3, ppm)：
20.8(4-Me), 61.4(-CH2-OH), 120.8(C-7), 122.6(C-6), 124.5(C-2), 126.2(C-5), 133.7(C-4), 136.2(C-3a), 137.4(C-3), 141.9(C-7a)
【００８１】
実施例９ ４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（一般式（ＩＩ））の精製−４
（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オールと（６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（４メチル体／６メチル体の比率＝約４／３）の混合物２６ｇにトルエン２６ｍｌを加え、還流し、その後室温で冷却、ヘキサン２６ｍｌを加えて、更に一晩室温で攪拌した。後にろ過、結晶をトルエン‐ヘキサン（１／１）２０ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌで洗浄した後に乾燥し、７．３ｇの白色から淡黄色結晶、４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタン−１−オールを得た（回収率＝２８％）。純度＝９９％であった。
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm)：
2.79(s,3H, 4-Me), 5.01(d,2H,-CH2-OH),7.10-7.24(m,2H,H-５,H-6), 7.41(s,1H,H-2), 7.69(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
【００８２】
実施例１０ ３−（ブロモメチル）−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（ＶＩＩＩ））の合成
１Ｌ３つ口フラスコに、マグネティックスターラーと１００ｍＬ滴下ロートと内温計をつけた。（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタン−１−オール（６９．９５ｇ）を、シクロヘキサン２００ｍＬに溶かしてフラスコに入れた。滴下ロートに３臭化リン（１８ｍＬ）を入れた。室温で、２０分かけて滴下し（内温は３０度まで上昇）、６０分室温で、1時間６０度で攪拌した。溶液を氷水（１Ｌ）に加えて、有機層と水層を分離、水層をトルエン１Ｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（１Ｌ）で２回洗い、飽和食塩水（１Ｌ）で２回洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、淡黄色固体（９９．６９ｇ）を得た。得られた粗体を熱シクロヘキサン２００ｍＬで再結晶を行い、３−（ブロモメチル）−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体（５２．１９ｇ、収率５５％）で得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)2.90(s,3H,4-Me), 4.89(s,2H,-CH2-Br),7.15(d,1H,J5,6=8Hz, H-5), 7.24(t,1H,J5,6=J6,7=8Hz,H-6), 7.48(s,1H,H-2), 7.68(d,1H,J6,7=8Hz,,H-7)
【００８３】
実施例１１ ４−メチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式ＸＩＩ）の合成
ｐ−トルエンチオール４０ｇ（３２２ｍｍｏｌ）に２−ブタノン２００ｍｌ、炭酸カリウム５３．４ｇ（３８６ｍｍｏｌ）を加えて氷冷し、１−ブロモ−プロピン２６．７ｍｌ（３５４ｍｍｏｌ）を加えて、反応容器を水冷しながら２時間攪拌した。２時間後、反応系を濾過し、沈殿物を２−ブタノン５０ｍｌで洗浄、ろ液を減圧濃縮して、黄色透明オイルの４−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＸＩ））４９．９ｇを得た。（粗収率：９６％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.38(2H,d,Ar), 7.06(2H,d,Ar), 3.56(2H,s,CH2), 2.33,(3H,s,Me), 2.21(1H,t,CH)
【００８４】
続いて、過ヨウ素酸ナトリウム６８．７ｇ（３２１ｍｍｏｌ）を水２５０ｍｌに加え，溶解させ、４−メチル−１−プロピ−２−インイルチオベンゼン（一般式（ＸＩ））４９，６ｇ（３０６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５０ｍｌ）を滴下、室温で２．５時間攪拌した。２．５時間後、ろ過、固体を酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、ろ液を減圧濃縮、水２００ｍｌを加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出し、得られた有機層を水１５０ｍｌで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、４−メチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを５０．６ｇ得た。（粗収率９３％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.61(2H,d,Ar), 7.34(2H,d,Ar), 3.62(2H,dd,CH2), 2.33,(3H,s,Me), 2.32(1H,t,CH)
【００８５】
実施例１２ （プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式ＸＩＩ）の合成
チオフェノール（５５．３４ｇ，５０２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えて水浴し、プロパルギルブロミド４９．２ｍｌ（６５２．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらにアセトニトリル１００ｍｌを加えた。その後、室温で１時間２０分攪拌、１時間３５分後にプロパルギルブロミド（３ｍｌ）を追加してさらに１５分間攪拌した。その後、ろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して７１．５０ｇのオイルを得た。このうちの７０．５０ｇ（０．４７６ｍｏｌ）のオイルを、メタノール５００ｍｌに溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（１０８．３ｇ，０．５０６ｍｏｌ）の水溶液５００ｍｌに加えて、室温で攪拌した。１時間後、ろ過、減圧濃縮し、下層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２５０ｍｌ×３）して、有機層と前述の下層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを７７．８ｇ合成した。粗収率＝９６％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.53-7.74(5H, m, Ar), 3.65(2H, ddd, CH2), 2.35(1H, t, CH)
【００８６】
実施例１３ ３，５−ジメチルー１−（プロピー２−インイルスルフィニル）ベンゼン（一般式（ＸＩＩ））の合成
３，５−ジメチルベンゼンチオール５．５６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド３．６３ｍｌ（４８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後還流し、１時間後にろ過、減圧濃縮し、減圧乾燥して７．７９ｇのオイルを得た。それをメタノール７０ｍｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（９．１９ｇ，４３ｍｍｏｌ）の水溶液４０ｍｌを滴下、さらにメタノール３０ｍｌ、水２０ｍｌを追加して室温で攪拌した。１．５時間後にろ過、沈殿をメタノールで洗浄後、減圧濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２）して、有機層をボウ硝で乾燥、減圧濃縮、乾燥して、３，５−ジメチル−１−（プロピ−２−インイルスルフィニル）ベンゼンを７．６６ｇ合成した。粗収率は９９％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.31(2H, s, Ar), 7.15(1H, s, Ar), 3.63(2H, t, CH2), 2.39(6H, 2, Me), 2.35(1H, t, CH)
【００８７】
実施例１４ ５−メチル−３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１１で得られた化合物１０７．０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル１．６ｍｌに溶解させ、２０分間、還流した。続いて、減圧濃縮、乾燥させ、５−メチルー３−メチレンー２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール１０８．５ｍｇを得た。粗収率は１０５％だった。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.24(1H, s, Ar), 7.05(2H, s, Ar),6.17(1H, d, CH) 5.78(1H, s, =CH), 5.49(1H, s, =CH), 2.30(3H, s, Me)
【００８８】
実施例１５ ３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１２で得られた化合物３０１ｍｇをジオキサン４．５ｍｌに溶解し、１００度で２時間加熱した。冷却後、減圧濃縮し、黄色透明オイル状の３−メチレン−２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを２９２ｍｇ合成した。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.06-7.48 (4H, m, Ar), 6.15(1H,d, CH),5.84(1H, s, =CH), 5.55(1H, s, =CH), 2.45(3H, s, Me)
【００８９】
実施例１６ ４，６−ジメチル−３−メチレンー２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（一般式（ＩＸ））の合成
実施例１３で得られた化合物１１７．６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル２ｍｌに溶解し、２０分間還流し、冷却後、減圧濃縮、乾燥して、２，３−ジハイドロ−４，６−ジメチル−３−メチレン−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを合成した。粗収率は９５％だった。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ(ppm)：6.89 (1H, s, Ar), 6.72(1H, s, Ar),5.94(1H, d, CH) 5.69(1H, s, =CH), 5.61(1H, s, =CH), 2.43(3H, s, Me) , 2.26(3H, s, Me)
【００９０】
実施例１７ ３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１４で得られた化合物７１．９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル１ｍｌに溶解し、４８％臭化水素酸０．０５６９ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え，室温で２０分間、放置した。その後，酢酸エチル３ｍｌを加え，水で洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濾過，乾燥して、３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８８．２ｍｇを得た。収率は９１％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.68(1H, d, H-7), 7.65(1H, s, H-4), 7.41(1H, s, H-2), 7.15(1H, dd, H-6), 4.67(2H, s, CH2), 2.45(3H,s,Me)
【００９１】
実施例１８ ３−（クロロメチル）ーベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１５で得られた化合物２７０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液０．０６１５ｍｌ（２．４６ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間、放置した。その後、濃縮し、水１０ｍｌを加え，酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濾過、乾燥して、３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン２７１ｍｇを得た。収率は９０％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.88-7.90(2H, m, Ar), 7.30-7.50(3H, m, Ar), 4.86(2H, s, CH2)
【００９２】
実施例１９ ３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１６で得られた化合物５５．３ｍｇを酢酸プロピル１ｍｌに溶解し、４８％臭化水素酸３９．９μｌを加え、室温で放置した。２０分後に酢酸エチル３ｍｌを加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥して３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを合成した。収率は９０％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.40(1H, d, H-5), 7.33(1H, s, H-5), 6.92(1H, s, H-2), 4.81(2H, s, CH2), 2.81(3H,s,4-Me) , 2.34(3H,s,6-Me)
【００９３】
実施例２０ ３−（クロロメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得られた化合物８７３．４ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに溶解させ、１００℃で７０分加熱攪拌した。反応系を室温に冷却し、４Ｍ塩化水素‐ジオキサン１．５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し、シクロヘキサン０．８０ｍｌを加え、１０分間７０℃で加熱、室温まで冷却し、沈殿物をろ過、５９０．６ｍｇの３−（クロロメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は６１％だった。
計算値Ｍ＝１９６．７０，分析値ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋］
【００９４】
実施例２１ ３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得られた化合物７．１８ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン１１０ｍｌに溶解させ、１００℃で１００分間還流した。その後冷却し、４８％臭化水素酸７．４２ｇ（４４ｍｍｏｌ）を加えて１時間室温で放置した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、９．０４ｇの３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は９３％だった。
計算値Ｍ＝２４１．１０，分析値ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋］
【００９５】
実施例２２ ３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１１で得た化合物（２９．７ｇ， １６７ｍｍｏｌ）を酢酸プロピル４４５ｍｌに溶解させ、１００度で１時間加熱した。その後、氷冷して内温を１０度にした後、４８％臭化水素酸２２．８ｍｌを加えて氷冷下、１時間３０分放置した。水層を分離、水５０ｍｌで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮、乾燥して、茶色透明オイル状の３−（ブロモメチル）ー５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン３５．３ｇを合成した。（収率＝８８％）
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.74(1H, d, H-7), 7.68(1H, s, H-4), 7.47(1H, s, H-2), 7.23(1H, dd, H-6), 4.73(2H, s, CH2), 2.51(3H,s,Me)
【００９６】
実施例２３ ３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１２で得られた化合物５．０２ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、１００度に加熱、５時間３０分後に冷却し、反応系内温を１０度とした。続いて、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液８．４２ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を加えて室温に放置した。１５分後に反応液を濃縮し、酢酸エチル５０ｍｌに溶解させ、水４０ｍｌで洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、ジオキサン除去のため、再度酢酸エチル５０ｍｌに溶解させ、水４０ｍｌで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、３−（クロロメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン５．１８ｇを得た。収率は９３％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.91-7.85(2H, m, Ar), 7.36-7.48(3H, m, Ar ), 4.85(2H, t, CH2)
【００９７】
実施例２４ ３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（一般式（Ｘ））の合成
実施例１３で得られた化合物２．２６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸プロピル４０ｍｌに溶解させ、３０分間還流した。その後冷却し、４８％臭化水素酸１．５９ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間、室温で放置した。その後、酢酸エチルを加え、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２．４９ｇの３−（ブロモメチル）−４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。収率は８４％だった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.46(1H, s, H-5), 7.38(1H, s, H-7 ), 6.98(1H, s, H-2 ),4.85(2H, s, CH2), 2.85(3H, s, 4-Me ), 2.40(3H, s, 6-Me )
【００９８】
比較例
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８４８（１９７４）に準じ、報告されている条件で下記のとおり行った。
３−メチル−フェニル−プロパルギル−スルホキシド２１８．４ｍｇをジオキサン３ｍｌ（１５倍量）に溶解し、２時間３０分還流した。その後、水１ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１．７ｍｇを加え、７０度にて２時間加熱した。この段階でＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）では、Ｒｆ＝０．２３に主生成物、０．４１，０．５５，０．７０，０．８３に副生成物のスポットが確認された。減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して２８０．１ｍｇの残渣を得た。これを薄相クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ製１．１３７９４ ＰＬＣ ｐｌａｔｅｓ ２０×２０ｃｍ ｋｉｓｅｉ ｇｅｌ ６０ ０．５ｍｍを２枚使用、展開系：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し、主生成物の画分を回収し、１３１．５ｍｇの褐色オイルを得た。この画分の１Ｈ−ＮＭＲ、及び２次元ＮＭＲから、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと３−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの比率が約３：２であることが判明した。なお、この画分を放置しても、部分的に固化するのみで、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンは単離できなかった。
1H-NMR（270MHz，CDCl3）δ(ppm)：7.12-7.75(11H, m, Ar, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.), 5.00(3H, s, CH2, 4-deriv.), 4.90(2H, s, CH2, 6-deriv.), 2.79(4.5H, s, Me, 4-deriv.), 2.47(3H, s, Me, 6-deriv.), 1.77(2H, brs, OH, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.)
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明によると、医薬品原料として有用な、４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体を提供することができる。また本発明における、合成方法が選択的、かつ高収率で製造できるので、その工業的価値は非常に大きい。さらに置換ベンゼンチオールから短工程、かつ簡便に、３−ハロメチル−ベンゾチオフェン誘導体を合成でき、工業的にも優れている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）及び（２）を含む、一般式（ＸＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
【化１】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または式（Ｘ）を表す。但し、Ｇは式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または式（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、式（ＩＩ）のヒドロキシル基もしくは（ＶＩＩＩ）のＲ７、または式（Ｘ）のＲ１２は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。]
（１）（ａ）または（ｂ）の製造方法。
（ａ）下記式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
と下記式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ２はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を得て、その後、
前記式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、下記式（ＶＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｒ７はハロゲン原子を表す。］
で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
（ｂ）下記式（ＩＸ）
【化５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによる、下記式（Ｘ）
【化６】
［式中、Ｒ８からＲ１１は一般式（ＩＸ）における定義と同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
（２）式（ＶＩＩＩ）または式（Ｘ）で表される化合物から、式（ＸＸ）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
（１）（ａ）において、結晶化させる前記溶媒が、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２から６のカルボン酸エステルの混合溶媒、または炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはアセトニトリルである、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
（１）（ａ）において、前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、または前記式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
下記式（ＩＶ）
【化７】
［式中、Ｒ３が水素原子でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数1〜４のカルボン酸、もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸、もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによる、下記式（Ｖ）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記式（ＩＶ）に同じ。Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造した後、
式（Ｖ）で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによって製造される製造方法を含むことを特徴とする、請求項1又は２に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式(Ｖ)において、Ｒ５がトリフルオロメチル基である請求項３に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（Ｖ）で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、前記式（ＩＩ）、または前記式（ＩＩＩ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する製造方法を含むことを特徴とする、請求項３又は４に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
（１）（ａ）において、前記式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
ｍ−置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して下記式（ＶＩ）
【化９】
［式中、Ｒ６はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示される化合物を得、
次にこれを酸化して下記式（ＶＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ６は上記式（ＶＩ）の定義に同じ。］
で示される化合物を得、
さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（ＩＶ）で示される化合物を得、
これを、炭素数1〜４のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることにより、前記式（Ｖ）で示される化合物を得た後に、
エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる、前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び前記式(ＩＩＩ)で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物を、溶媒中で結晶化させることにより、製造する方法を含むことを特徴とする、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記式（ＶＩ）において、Ｒ６がメチル基である請求項６に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
（１）（ａ）において、前記式（ＶＩＩＩ）のＲ１がメチル基である請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
（１）（ｂ）において、置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して、下記式（ＸＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６がハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を得、化合物（ＸＩ）を酸化して下記式（ＸＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ１３からＲ１６は前記式（ＸＩ）に同じ。］
で示される化合物を得、
前記式（ＸＩＩ）で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（ＩＸ）で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、前記式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法を含むことを特徴とする、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＸ）及び前記式（Ｘ）のＲ８及びＲ１０が同時に、かつＲ９が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１１が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１１が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ８〜Ｒ１0が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であり、及び前記式（ＸＩ）及び前記式（ＸＩＩ）のＲ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基である、請求項１または９に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記式（Ｘ）において、式中、Ｒ１２が塩素原子または臭素原子である請求項１、９又は１０に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項１】
（１）及び（２）を含む、一般式（ＸＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
【化１】
[式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または式（Ｘ）を表す。但し、Ｇは式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、または式（Ｘ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、式（ＩＩ）のヒドロキシル基もしくは（ＶＩＩＩ）のＲ７、または式（Ｘ）のＲ１２は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。]
（１）（ａ）または（ｂ）の製造方法。
（ａ）下記式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
と下記式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ２はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を含む混合物を、溶媒中で結晶化させることによって、前記式（ＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を得て、その後、
前記式（ＩＩ）で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体のヒドロキシル基をハロゲン原子に変換することによって、下記式（ＶＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。Ｒ７はハロゲン原子を表す。］
で示される４−置換−３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
（ｂ）下記式（ＩＸ）
【化５】
［式中、Ｒ８からＲ１１は同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を等量以上の酸と反応させることによる、下記式（Ｘ）
【化６】
［式中、Ｒ８からＲ１１は一般式（ＩＸ）における定義と同じ。Ｒ１２はハロゲン原子を表す。］
で示される３−ハロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
（２）式（ＶＩＩＩ）または式（Ｘ）で表される化合物から、式（ＸＸ）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
（１）（ａ）において、結晶化させる前記溶媒が、炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数２から６のカルボン酸エステルの混合溶媒、または炭素数５〜８の直鎖、環状、もしくは分岐状の炭化水素と炭素数６から８の芳香族炭化水素の混合溶媒、またはアセトニトリルである、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
（１）（ａ）において、前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、または前記式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
下記式（ＩＶ）
【化７】
［式中、Ｒ３が水素原子でかつＲ４はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表すか、またはＲ３がハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基でかつＲ４は水素を表す。］
で示される化合物に、炭素数1〜４のカルボン酸、もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸、もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることによる、下記式（Ｖ）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記式（ＩＶ）に同じ。Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。］
で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造した後、
式（Ｖ）で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、または塩基性加水分解、もしくは酸性加水分解することによって製造される製造方法を含むことを特徴とする、請求項1又は２に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式(Ｖ)において、Ｒ５がトリフルオロメチル基である請求項３に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（Ｖ）で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、前記式（ＩＩ）、または前記式（ＩＩＩ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する製造方法を含むことを特徴とする、請求項３又は４に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
（１）（ａ）において、前記式(ＩＩ)で示される４−置換−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
ｍ−置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して下記式（ＶＩ）
【化９】
［式中、Ｒ６はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。］
で示される化合物を得、
次にこれを酸化して下記式（ＶＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ６は上記式（ＶＩ）の定義に同じ。］
で示される化合物を得、
さらにこれを熱転移反応に供して、前記式（ＩＶ）で示される化合物を得、
これを、炭素数1〜４のカルボン酸もしくはそのカルボン酸無水物、またはトリフルオロ酢酸もしくはそのトリフルオロ酢酸無水物のうちの１種類もしくは２種類以上と反応させることにより、前記式（Ｖ）で示される化合物を得た後に、
エステル基をヒドロキシル基に変換して得られる、前記式(ＩＩ) で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び前記式(ＩＩＩ)で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の混合物を、溶媒中で結晶化させることにより、製造する方法を含むことを特徴とする、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記式（ＶＩ）において、Ｒ６がメチル基である請求項６に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
（１）（ａ）において、前記式（ＶＩＩＩ）のＲ１がメチル基である請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
（１）（ｂ）において、置換ベンゼンチオールにプロパルギル基を導入して、下記式（ＸＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６がハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基を表す。］
で示される化合物を得、化合物（ＸＩ）を酸化して下記式（ＸＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ１３からＲ１６は前記式（ＸＩ）に同じ。］
で示される化合物を得、
前記式（ＸＩＩ）で示される化合物を熱転移反応に供して、前記式（ＩＸ）で示される化合物を得、これを等量以上の酸と反応させて、前記式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法を含むことを特徴とする、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＸ）及び前記式（Ｘ）のＲ８及びＲ１０が同時に、かつＲ９が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１１が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１１が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ８〜Ｒ１0が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基であり、及び前記式（ＸＩ）及び前記式（ＸＩＩ）のＲ１３及びＲ１５が同時に、かつＲ１４が独立に水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で、かつＲ１６が水素原子を表すか、あるいは、Ｒ１６が炭素数１〜４のアルキル基、かつＲ１３〜Ｒ１５が同時またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、もしくはトリハロメトキシ基である、請求項１または９に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記式（Ｘ）において、式中、Ｒ１２が塩素原子または臭素原子である請求項１、９又は１０に記載のベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２００６−３４８０４１（Ｐ２００６−３４８０４１Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１４２６５（Ｐ２００６−２１４２６５）
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【分割の表示】特願２００２−５６５９７２（Ｐ２００２−５６５９７２）の分割
【原出願日】平成１４年２月２２日（２００２．２．２２）
【出願人】（０００００３００１）帝人株式会社 (1,209)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【分割の表示】特願２００２−５６５９７２（Ｐ２００２−５６５９７２）の分割
【原出願日】平成１４年２月２２日（２００２．２．２２）
【出願人】（０００００３００１）帝人株式会社 (1,209)
【Ｆターム（参考）】
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