ベンゾピラン−２−オール誘導体の製造のための方法
【課題】トルテロジン、フェソテロジン製造のための改良された方法の提供。
【解決手段】以下の式（Ｉ）：の化合物[Ｙは、ＣＨ３、Ｂｒ等]の製造法の提供。ＯＸが、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、Ｌｉ＋などのカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである以下の式（ＩＩ）：の化合物を、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【解決手段】以下の式（Ｉ）：の化合物[Ｙは、ＣＨ３、Ｂｒ等]の製造法の提供。ＯＸが、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、Ｌｉ＋などのカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである以下の式（ＩＩ）：の化合物を、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジン、フェソテロジン及び他の医薬的に有用な化合物の調製において有用な、中間体の製造のための改良された方法に関する。本発明は、更にその中間体を使用するこのような医薬的に有用な化合物の製造のための改良された方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式のトルテロジン｛２−［（１Ｒ）−３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニル又は別に、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン｝：
【０００３】
【化１】
【０００４】
は、尿失禁を含む過活動性膀胱の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストである。これは、その最初の市販の認可（酒石酸塩として）を、１９９７年に得て、そしてＤＥＴＲＯＬ及びＤＥＴＲＵＳＩＴＯＬの商標名で、翌年、多くの市場に売り出された。酒石酸トルテロジンは、国際特許出願ＷＯ８９／０６６４４中に開示されている（特に実施例２２及び請求項７を参照されたい）。
【０００５】
ＷＯ９８／２９４０２は、ｐ−クレゾール（ａ）をケイ皮酸（ｂ）と縮合し、続いて得られたラクトン（ｃ）を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドのような還元剤で還元して、対応するベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）を得ることを含んでなる、トルテロジンの製造のための方法を開示している。次いで、ベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）は、ジイソプロピルアミンによる還元的アミノ化、それに続く塩酸水溶液の添加によって、ラセミの塩酸トルテロジン（ｅ）に転換することができる。最後に、塩酸塩（ｅ）のＮａＯＨ／ＮａＨＣＯ３による中和、及びその後のＬ−酒石酸を使用する分割によって、Ｌ−酒石酸トルテロジンが形成される。この方法を、以下のスキーム１に示す。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ＷＯ９８／２９４０２によって開示された方法において、ベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）が、２工程で調製され、そして比較的高価な還元剤（ＤＩＢＡＬ）の使用を含むことを知ることができる。
【０００８】
ＷＯ０１／４９６４９は、トルテロジン及びその鏡像異性体を得るための、上記の化合物（ｄ）の鏡像異性体の還元的アミノ化を記載している。化合物（ｄ）の鏡像異性体は、エナンチオ選択的反応によって製造される。これは、更に類似の化合物、特にフェノール環のメチル基が、５−ヒドロキシメチル基で置換されたトルテロジンの類似体に適用される同じ方法にも関する。
【０００９】
米国特許出願２００３／０２３６４３８（ＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ）は、アニリン求核物質及びα、β不飽和のアルデヒド間のエナンチオ選択的１，４−付加反応を行うために、比較的複雑なキラルのイミダゾリジノン触媒［例えば（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルイミダゾリジン−４−オン］の使用を開示している（この研究は、更にＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７８９４−７８９５にも記載されている）。米国特許出願２００３／０２３６４３８の実施例２は、開示された反応の典型である：
【００１０】
【化３】
【００１１】
アミン基に対してパラの芳香族環の炭素原子が、アルファ−ベータ不飽和アルデヒドに結合していることを知ることができる。
Ｊｕｒｄ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ ２８（４），１９９１，ｐｐ ９８３−９８６）は、２−モルホリニル−４−フェニルベンゾピランを製造するための、メタノール中の３，４−メチレンジオキシフェノール、モルホリン及びシンナムアルデヒドの反応を記載している。
【発明の開示】
【００１２】
驚くべきことに、スキーム１のベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）を、ｐ−クレゾール（ａ）から出発するワンポット反応で製造することができることが、いまや見出された。類似の化合物も更に製造することができる。従って、本発明の第１の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
［式中、
Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物の製造のための、
（ｉ）以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、
ＯＸは、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、ここにおいてＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋から選択されるカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
のｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、第二アミンの存在中で反応させ；次いで
（ｉｉ）前記工程の生成物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
の工程を含んでなる方法が提供される。
【００１９】
“第二アミン化合物”によって、本出願人等は、少なくとも一つの第二アミン基、即ち以下の式：
【００２０】
【化７】
【００２１】
［式中、Ｒａ及びＲｂは水素ではない。好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それぞれＣＨ２基によって窒素原子に連結し、例えばこれらは、独立にＣ１−６アルキルであるか、又はいっしょに４−又は５−員のアルキル鎖を形成し、ここにおいて一つの炭素原子は、所望によりＯ又はＮによって置換されていてもよい；］
の化合物を含有する有機化合物を意味する。
【００２２】
本発明の第１の側面の好ましい態様は：
（ａ）ＯＸは、ヒドロキシである；
（ｂ）Ｙは、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである；
（ｃ）第二アミン化合物は、アキラルである；
（ｄ）第二アミン化合物は、二つの第二アミン基を含有する、例えばピペラジン（この触媒は、特に高い収率で製造する）；
（ｅ）第二アミン化合物が二つの第二アミン基を含有する場合、０．５−１．２５モル当量の第二アミン化合物が、工程（ｉ）において使用される；
（ｆ）別の方法として、第二アミン化合物は、一つの第二アミン基を含有し、そして更に好ましくは、第二アミン化合物は、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジンである。Ｎ−メチルピペラジンが、これが良好な収率を生じるために、特に好ましく、最初の生成物［以下の式（ＶＩ）参照］は、対応する式（Ｉ）のラクトール化合物に容易に加水分解され、そして式（Ｉ）の粗製化合物は改良された純度を有し、これは結晶化を促進する；
（ｇ）第二アミン化合物が、一つの第二アミン基を含有する場合、１−５、更に好ましくは１−２．５モル当量の第二アミン化合物が、工程（ｉ）において使用される；
（ｈ）工程（ｉｉ）において使用される酸は、塩酸水溶液（好ましくは２Ｍ濃度より大きくない）であるが、次の同様な濃度の酸：クエン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸、安息香酸、カンフルスルホン酸及びトシル酸水溶液も、更に良好な結果を与える；
（ｉ）工程（ｉ）の反応は、トルエン、キシレン、酢酸Ｎ−ブチル、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒、最も好ましくはトルエン（これは、特に高い収率を生じる）中で行われる；
（ｊ）工程（ｉ）の反応は、８０℃ないし溶媒の潅流温度の範囲の温度で行われる；
（ｋ）工程（ｉ）の反応は、反応系から水を除去する条件下（例えば、反応によって生じた水が、これが反応混合物中に戻らないように側部凝縮器中で凝縮され、そして所望する場合、排出することができる、ディーン−スターク条件）で行われる；そして
（ｌ）工程（ｉ）の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で（例えばわずかに上昇した圧力の窒素雰囲気下を、特に工業的規模において使用することができる）行われる；
であるものである。
【００２３】
Ｙが、ＣＨ２ＯＨである場合、第二アミン化合物がＮ−メチルピペラジンであることが特に好ましい。
好ましくは、第二アミン化合物は、二つの塩基性窒素原子を含有する。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物に容易に加水分解する最初の生成物［以下の式（ＶＩ）を参照］を生じる。
【００２４】
本発明の第２の側面によれば、以下の式（ＩＶ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物、又はその塩を製造するための：
（ａ）先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を、本発明の第１の側面による方法を使用して製造し；次いで
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、ジイソプロピルアミンで還元的にアミノ化し；
（ｃ）そして所望する場合、得られた化合物を塩に転換すること；
を含んでなる方法が提供される。
【００２７】
好ましくは、本発明の第２の側面において、Ｙは、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである。Ｙが、ＣＨ３である場合、式（ＩＶ）の化合物は、工程（ｃ）において、Ｌ−酒石酸で処理して、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］を製造することができる。式（ＩＶ）の化合物が、医薬品として使用される場合、本発明のこの第２の側面において製造される塩の形態は、好ましくは医薬的に受容可能である。然しながら、化合物が更に加工されるものである場合、これは必須ではない。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化は、メタノール（これが好ましい）又はｔｅｒｔ−アミルアルコール或いはこれらの混合物のような適した溶媒中のジイソプロピルアミンによる処理、それに続くＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのような触媒の存在中の水素化を含んでなることができる。
【００２９】
一つの態様において、式（ＩＶ）の化合物は、塩酸のような酸の水溶液で処理して、対応する塩酸塩を得ることができる。ラセミ化合物は、塩酸塩の水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの混合物のような塩基の存在中の中和、それに続くＬ−酒石酸による分割によって、対応する（Ｒ）−鏡像異性体のＬ−酒石酸塩に転換することができる。一つの態様において、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］が調製される。
【００３０】
別の態様において、式（ＩＶ）の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体のＬ−酒石酸塩は、塩酸塩の形成なしに、式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化に続いて、直接調製することができる。例えば、一つの態様において、還元的アミノ化工程の生成物を、アセトンのような溶媒及びＬ−酒石酸で処理して、Ｌ−酒石酸塩を得ることができる。Ｙが、ＣＨ３である場合、これは、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］を製造する。
【００３１】
第３の側面によれば、本発明は、以下の式：
【００３２】
【化９】
【００３３】
のフェソテロジン、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法を提供し、これは：
（ａ）ＹがＣＨ２ＯＨである先に定義したとおりの式（ＩＶ）の化合物を、先に記載した方法を使用して製造し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を分割して、（Ｒ）−鏡像異性体を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物のフェノールのヒドロキシ基をアシル化して、対応するイソ酪酸エステルを製造し；
（ｄ）そして所望する場合又は必要な場合、得られた化合物を、医薬的に受容可能な塩に転換すること；
を含んでなる。
【００３４】
フェソテロジンは、イソ酪酸２−［（１Ｒ）−３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシメチルフェニル、又は別に、Ｒ−（＋）−イソ酪酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルの化学名を有し、欧州特許第１０７７９１２号中で開示されている（３２頁、５行目及び請求項４、３番目の化合物を参照）。これは、過活動性膀胱の治療に必要である。
【００３５】
この第３の側面において、分割は、好ましくはキラル酸、好ましくは（Ｒ）−（−）−アセトキシ（フェニル）酢酸による分別結晶化によって行われる。
アシル化剤は、好ましくは塩化イソブチリルである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、主として閉環（ラクトール）の形態で存在すると信じられるが、開環の形態で存在することができる。更に、本発明の第１の側面による方法が、以下の式：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
のラクトールのジアステレオ異性体の混合物を製造することが信じられている。
上記に星印で標識したキラル中心のＲ−及びＳ−鏡像異性体は、等しい量で存在すると信じられる。全てのこれらの互変異性及び立体異性の形態の製造は、本発明によって包含される。
【００３９】
本発明の第１の側面の工程（ｉ）においてピペラジンが使用された場合、反応は、以下の式（Ｖ）：
【００４０】
【化１１】
【００４１】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の不溶性中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第４の側面によって提供される。好ましくは、Ｙは、ＣＨ３である。
【００４２】
本発明の第１の側面の工程（ｉ）においてＮ−メチルピペラジンが使用される場合、反応は、以下の式（ＶＩ）：
【００４３】
【化１２】
【００４４】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第５の側面によって提供される。好ましくはＹは、ＣＨ２ＯＨである。
【００４５】
本発明は、更に以下の式（Ｉ）：
【００４６】
【化１３】
【００４７】
［式中、Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物を提供する。
本発明による方法は、反応物のいずれもが、アニリン化合物ではなく、そして本発明による式（ＩＩ）の化合物が、存在する更なる強力に活性化する又は強力に電子供与する基（米国特許出願２００３／０２３６４３８の実施例２中のメトキシのような）を有しないことにおいて、米国特許出願２００３／０２３６４３８（上記参照）とは異なっている。更に、本発明において使用されるアミン触媒は、非常に簡単であり（例えばこれらはキラルである必要はない）、そして従って安価である。
【００４８】
本発明による方法は、いずれもの反応物がアニリン化合物ではなく、そして本発明による式（ＩＩ）の化合物が、アルコキシ又はヒドロキシのような、存在する更なる強力に活性化する又は強力に電子供与する基を有しないことにおいて、先に記述したＪｕｒｄの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ ２８（４），１９９１，ｐｐ ９８３−９８６）とは異なっている。
【００４９】
本発明は、トルテロジンの製造のための方法の一部として、ＷＯ９８／２９４０２によって開示された方法と比較して、多くの反応及び加工工程を排除し、費用の減少に導く更なる利益を有する。更に、この方法は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドのような高価な還元剤の使用を回避する。
【００５０】
本発明は、フェソテロジンの製造のための方法の一部として、従来の技術において開示された方法と比較して、多くの反応及び加工工程を排除し、費用の減少に導く更なる利益を有する。更に、この方法は、廃棄することが困難である危険な、そして環境的に好ましくない試薬の使用を回避する。
【実施例】
【００５１】
本発明は、以下の実施例によって例示され、その中で、以下の略語を使用することができる：
ＢｕＯＨ＝ブタノール
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ＝鏡像体余剰
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
ＬＯＤ＝乾燥損失
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ｐ．ｓ．ｉ．＝平方インチ当りポンド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【００５２】
実施例１
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの合成
【００５３】
【化１４】
【００５４】
ｐ−クレゾール（１５０ｇ、１．３８７ｍｏｌ）を、トルエン（１．５Ｌ、１０ｍｌ／ｇ）中のピペラジン（７２ｇ、０．８３２ｍｏｌ、０．６当量）と撹拌し、そして次いでディーン＆スターク条件下の還流で少なくとも３０分間加熱して、水を除去し、透明な淡黄色の溶液を得た。次いでｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（２６２ｍｌ、２７５ｇ、２．０８１ｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて、反応混合物をディーン＆スターク条件下の還流で維持しながら加えた。添加の完了後、反応混合物の加熱をディーン＆スターク条件下の還流で更に４時間継続した。黒色の溶液を８０℃まで冷却させ、そして次いで０．６７ＭのＨＣｌ（ａｑ）の溶液（７５０ｍｌ、０．６０１ｍｏｌ、１．３当量）で、４５分かけてゆっくりとクエンチした。次いで二相の溶液を少なくとも１２時間、７５−８０℃の温度で激しく攪拌した。次いで攪拌を停止し、そして混合物を室温まで冷却させ、そして相を分離した。次いでトルエン溶液を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）、次いで水（３×７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールを単離せず、しかし代わりに、トルエン溶液を還元的アミノ化工程（実施例２）で直接使用した。
【００５５】
実施例２
Ｌ−酒石酸トルテロジンの合成
【００５６】
【化１５】
【００５７】
実施例１からの粗製３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールを含んでなるトルエン溶液（理論値＝１．５Ｌのトルエン中の３３３．３ｇ）を、メタノール（７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で希釈し、次いでジイソプロピルアミン（５８３ｍｌ、４２１ｇ、４．１６１ｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで黒色の溶液を、２０重量％の湿ったＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、３３ｇ）で、６２１×１０３Ｎｍ−２（９０ｐｓｉ）及び１１０℃で４８時間水素化した。試料を分析のために除去した。
【００５８】
反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌＴＭ（濾過助剤）を通して濾過して、触媒の残留物を除去し、そして次いで還流で加熱し、そして全てのジイソプロピルアミン及びメタノールを蒸留によって除去し、そしてトルエンで置換え、１０ｍｌ／ｇの最終体積とした。次いで黒色の溶液を２５℃に冷却し、アセトン（７５０Ｌ、５ｍｌ／ｇ）を加え、そして次いで溶液を５５−６０℃に加熱した。Ｌ−酒石酸（３１２ｇ、２．０８１ｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（１．０５Ｌ、７ｍｌ／ｇ）中の溶液を３０分かけて温度を５５−６０℃に維持しながら加えた。次いで得られた懸濁液を室温まで冷却させ、そして１２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、アセトン（２×６００ｍｌ、４ｍｌ／ｇ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体［１５９．２ｇ、４８％（ｐ−クレゾールからの２４％）］として得た。アキラル純度は１００％（不純物は検出されなかった）であり、そしてキラル純度は、９１．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５９】
実施例３
ラセミトルテロジン塩酸塩の合成
【００６０】
【化１６】
【００６１】
工程Ａ． ３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの調製
ｐ−クレゾール（２５ｇ、０．２３１ｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１１．９４ｇ、０．１３９ｍｏｌ、０．６当量）及びトルエン（２５０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）のディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（４５．８３ｇ、４４ｍｌ、０．３４７ｍｏｌ、１．５当量）を、２時間の時間をかけて加え、そして反応混合物をＨＰＬＣによってｐ−クレゾールの存在に対してモニターした。完結（２ないし３時間）後、混合物を８０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌ（２５ｍｌ、０．３０１ｍｏｌ、１．３当量）の水（１００ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中の溶液を、ゆっくりと加え、そして８０−９０℃で少なくとも５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却させ、そして相を分離した。トルエン溶液を１ＭのＨＣｌ（１２５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で、次いで水（３×１２５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を還元的アミノ化工程（工程Ｂ）に粗製混合物として取込んだ。
【００６２】
工程Ｂ． ラセミトルテロジン塩酸塩の調製
工程Ａからの粗製溶液に、メタノール（１２５ｍｌ、５ｍｌ／ｇクレゾール）及びジイソプロピルアミン（９２ｍｌ、０．６９３ｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで混合物を２０重量％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．６ｇ、理論上ベンゾピラン−２−オールの１０重量％）で、１１０℃の５８６×１０３Ｎｍ−２（８５ｐｓｉ）の水素圧下で水素化した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした（完結は通常１６ないし２４時間の間で起こった）。完結後、混合物を冷却し、窒素で置換し、濾過し、そしてトルエン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。次いで濾液をトルエンと共沸して、全てのメタノール及びジイソプロピルアミンを、１０ｍｌ／ｇのクレゾールに対応する最終体積の終点まで除去した。次いで溶液を５０−６０℃で撹拌し、そして３７％のＨＣｌ（１９．３ｍｌ、０．２３１ｍｏｌ、クレゾールに対して１．０当量）を加え、ラセミのトルテロジン塩酸塩の沈殿を得た。懸濁液を２５℃に冷却し、そして２時間撹拌し、次いで濾過し、そしてトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いでラセミのトルテロジン塩酸塩を真空下の５０℃で乾燥した。収率はｐ−クレゾールから６３％、５２．７ｇであり、９７％のアキラル純度であった。
【００６３】
実施例１−３の方法による、Ｌ−酒石酸トルテロジンの合成を、以下のスキーム２に示す。
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例４
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの収率に対するアミン触媒及び溶媒の影響
実施例１の反応を、アミン触媒及び溶媒を変化させて繰り返した。使用した温度は、概略１００℃又はそれが低い場合、いずれもの溶媒の還流温度であった（他に示さない限り）。他に示さない限り（＊によって）、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件は使用しなかった。収率を以下の表に示す。
【００６６】
【表１ａ】
【００６７】
【表１ｂ】
【００６８】
実施例５
１，４−ビス−（６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−イル）ピペラジン
【００６９】
【化１８】
【００７０】
表題化合物の調製を、酸水溶液によるクエンチの省略を除いて、実施例１の方法を使用して行った。代わりに、反応の完結後、混合物を周囲温度まで冷却させ、褐色の懸濁液を得た。この懸濁液の濾過により、褐色の固体を得て、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲにより構造の確認を得た。融点：２４１℃。
【００７１】
実施例６
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オールの調製
【００７２】
【化１９】
【００７３】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（チロソール）（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１．８７ｇ、２２ｍｍｏｌ、０．６当量）及びトルエン（５０ｍｌ）の、Ｎ２及びディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（６．４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、そして反応混合物を加熱で１７時間維持した。反応物を８０℃に冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（０．７モル、１．３当量）でクエンチし、次いで加熱状態で１８時間攪拌した。二相の混合物を周囲温度まで冷却させ、分離し、有機相をＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、そして有機相を黒色の残留物まで減圧下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、Ｒｆ＝０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）の概略８０％純度の黄色の油状物の主成分として得て、そして構造は、１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７１）によって確認した。
【００７４】
実施例７
Ｎ−メチルピペラジンを使用する６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オールの別の方法による調製
【００７５】
【化２０】
【００７６】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（チロソール）（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルピペラジン（５４．４ｇ、５４３ｍｍｏｌ、３当量）及びトルエン（２００ｍｌ）の、Ｎ２及びディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（３５．９ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて加え、そして反応混合物を還流で１７時間維持した。反応物を５０℃に冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３７５ｍＬ、約４当量）でクエンチした。二相の混合物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離した。有機相をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、重炭酸カリウム（１Ｍ、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし減圧下で蒸発して、黒色の油状物（５０．０ｇ、定量的と仮定）を得た。
【００７７】
実施例８
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール塩酸塩の調製
【００７８】
【化２１】
【００７９】
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オール（実施例７、３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルアミン（３３．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ、３当量）及び炭素上の水酸化パラジウム［５０％の湿潤触媒（５０重量％は水）、６ｇ、０．２当量］の、トルエン（１２０ｍＬ）中の混合物を、６２１×１０３Ｎｍ−２（９０ｐｓｉ）の水素圧下で１１０℃で水素化した。反応混合物を室温に冷却し、そしてアルボセルを通して濾過し、そして減圧下で蒸発した。得られた油状物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、そして濃塩酸（１１．６ｍＬ、１．０５当量）を加えた。混合物を周囲圧力で蒸留し、概略１００ｍＬのアセトニトリルを除去し、そして蒸留した溶媒を新しいアセトニトリルで置換えた。混合物を冷却させ、そして一晩結晶化させた。生成物を濾過し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し、そして一晩真空中の５０℃で乾燥して、表題化合物を白色の固体（２６．７ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。
【００８０】
実施例９
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールの調製
【００８１】
【化２２】
【００８２】
重炭酸ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）を、ＨＣｌ塩（実施例８、１６．５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１６５ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を１時間攪拌した。相を分離し、そして有機相を水（１９５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を、約２５重量／重量％の酢酸エチルを含有する油状物（合計１４．６ｇ、１１．０３ｇの表題化合物、３１ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
【００８３】
実施例１０
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸塩の調製
【００８４】
【化２３】
【００８５】
（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸（３．４０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（実施例９、７．２８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）の、酢酸エチル中の溶液に加えた。混合物を８０℃で２日間加熱し、その時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、そして真空中の５０℃で一晩乾燥して、表題化合物を白色の固体（３．９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、３７％収率、９４％ｅｅ）として得た。
【００８６】
鏡像体余剰は、塩を、水酸化ナトリウムで遊離塩基に転換し、そして正常相キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム、ヘキサン（８９．８％）、ＩＰＡ（１０％）、ＤＥＡ（０．１％）、ＴＦＡ（０．１％）で１ｍＬ／分で溶出）を行うことによって決定した。
【００８７】
表題化合物は、本出願人等の同時系属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０７／０００６１９の実施例５を製造するための出発物質として有用であることができた。表題化合物に対応する塩酸塩は、ＷＯ９８／４３９４２の実施例１２として開示されている。
【００８８】
実施例１１
３，４−ジヒドロ−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの合成
【００８９】
【化２４】
【００９０】
４−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン（３．４８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、３当量）と、トルエン（３０ｍｌ、１５ｍｌ／ｇ）中で撹拌し、そしてディーン＆スターク条件下の還流で加熱した。還流を達成した後、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（２．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物のディーン＆スターク条件下の還流における加熱を３時間継続した。暗色の溶液を２５℃に冷却し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ、１５ｍｌ／ｇ）でクエンチした。相を分離し、そして上部の有機層を更に２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）及び１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、暗色の油状物（４．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、定量的と仮定）を得た。
【００９１】
実施例１２
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ブロモフェノール塩酸塩の合成
【００９２】
【化２５】
【００９３】
粗製の３，４−ジヒドロ−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オール（実施例１１、２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）中に溶解し、そしてこの溶液にチタンテトライソプロポキシド（５．８４ｍｌ、３当量）及びジイソプロピルアミン（１．０ｍｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０−５℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３当量）を分割して１５分かけて加えた。エタノールを滴下により１５分かけて入れ、そして０−５℃で更に２時間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び濃アンモニア溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。懸濁液をセライトを通して濾過し、そして相を分離した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、遊離塩基を褐色の油状物として得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、そして５ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。過剰の酸及び水を新しい酢酸エチル（２×５０ｍｌ）と共沸し、そして得られた固体を新しい酢酸エチル（２０ｍｌ）中で４８時間顆粒化した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で真空下で４時間乾燥した。表題化合物を、白色の固体（１．１２ｇ、４−ブロモフェノールからの４０％）として得た。
【００９４】
表題化合物のベンジルオキシ類似体は、ＷＯ９４／１１３３７の実施例１（ｅ）として開示されている。表題化合物は、溶解後、本出願人等の同時系属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０７／０００６１９の実施例３の製造における出発物質としても、更に有用であることができる。
【００９５】
実施例１３
（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノールの合成
【００９６】
【化２６】
【００９７】
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．５１５ｋｇ、２０．２６ｍｏｌ、１当量）を、Ｎ−メチルピペラジン（５．０６ｋｇ、５０．５２ｍｏｌ、２．５当量）と、トルエン（１７．７４ｋｇ、２０．５Ｌ、８．１５ｍＬ／ｇ）中で撹拌し、そして次いで還流で加熱した。次いでｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（３．３５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ、１．２５当量）を、反応混合物を還流に維持しながら２時間かけて加えた。移送管をトルエン（０．９Ｋｇ、０．３５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。添加が完了した後、反応混合物を還流で１９時間加熱し続けた。次いである程度のトルエンを蒸留して除去して、体積を概略１８．５Ｌまで減少した。次いで混合物を室温まで冷却させ、そしてＥｔＯＡｃ（１３．５Ｋｇ、６ｍＬ／ｇ）を加えた。有機相を２ＭのＨＣｌ（４６．４ｋｇ、４６．４Ｌ、１８．５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。相を分離し、そして酢酸エチル（２７．１ｋｇ、３０Ｌ、１２ｍｌ／ｇ）を加えて、有機層を希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１７．７５ｋｇ、１７．７５Ｌ、７．１ｍＬ／ｇ）、５重量／重量％のＮａＨＣＯ３（１７．５Ｌ、７ｍＬ／ｇ）及び水（２５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。相を分離し、そしてトルエン（６．５Ｋｇ、７．５Ｌ、３ｍｌ／ｇ）を有機層に加え、そして混合物を概略８Ｌまで蒸留した。更なるトルエン（７ｋｇ）を、続いて酢酸エチル（３．９Ｌ）を入れた。混合物を還流まで加熱し、次いで１℃／分で２２℃まで冷却し、次いで２０時間攪拌した。懸濁液を２℃まで冷却し、そして２時間顆粒化した。スラリーを濾過し、そしてケーキを冷トルエン（２×４．３Ｋｇ、５Ｌ）で洗浄した。得られた淡黄褐色の固体を真空中で６８時間４０℃で乾燥して、２．７６Ｋｇの生成物（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノール（５３．４％収率）を得て、これを次の実施例で精製せずに使用した：
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ δ ｐｐｍ （異性体の１０：１の混合物）：１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，少量の方の異性体），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４５（ｍ，少量の方の異性体），５．４６−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，少量の方の異性体），６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．４０（ｍ，６Ｈ）。
【００９８】
実施例１４
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【００９９】
【化２７】
【０１００】
（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノール（実施例１３、８３０ｇ、３．２４ｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（４１５０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）中で攪拌した。次いでジイソプロピルアミン（１３６２ｍＬ、９．７２ｍｏｌ、３．０当量）を、１５分かけて滴下漏斗により加えた。次いで得られた溶液を１時間窒素下で攪拌した。
【０１０１】
触媒Ｐｄ−ＥＳＣＡＴ １４２［（５％Ｐｄ／Ｃのペースト、約５０％の水で湿潤）８３ｇ、１０重量／重量％］を、メタノール（２０７５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）中のスラリーとして加えた。系を水素で置換し、次いで混合物を１１５ｐｓｉ（７９３×１０３Ｎｍ−２、７．９２バール）で４０℃の温度で２０時間水素化した。
【０１０２】
混合物を窒素で置換し、そしてＡｒｂｏｃｅｌＴＭ（濾過助剤）で濾過した。残留物のパッドをメタノール（２×１６６０ｍＬ、２×２．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。
機器の制約のために、上記の方法を、８３０及び８４０ｇの規模で更に２回行った。
【０１０３】
次いで三つの濾液及びそのそれぞれのパッド洗液を混合して、単一の２．５０Ｋｇ規模の反応に相当する単一の溶液を製造した。全体の体積を、以下の蒸留法の初期目標体積として機能を果たすために記録した：
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、１２５００ｍＬの体積まで蒸留した。
・ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、１２５００ｍＬの体積まで蒸留した。ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えて、２５Ｌの最終体積を得た。
【０１０４】
粗製生成物２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールのｔ−アミルアルコール溶液を、次の工程で更なる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ分析（面積／面積）は、９３．３％の生成物、プラス４．２％の出発物質、並びに１．４％及び０．４％の他の不純物を示した。定量的ＨＰＬＣ分析は、粗製の溶液が、２９５０ｇの生成物を含有していることを示した（８９％収率）。
【０１０５】
実施例１５
（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
ｔ−アミルアルコール（１９．２Ｌ）を、２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（実施例１４から）のｔ−アミルアルコール中の先の溶液（２５Ｌ、２．９５ｋｇ、８．６４ｍｏｌ、１当量を含有）に加えて、４４．２Ｌの全体積を得た。この溶液を７０℃に加熱した。別のポットに（Ｒ）−（−）−アセトキシ（フェニル）酢酸（０．８３９ｋｇ、４．３２ｍｏｌ、０．５当量）の、ｔ−アミルアルコール（１４．８Ｌ）中の溶液を５０℃で用意し、次いで全ての酸が溶解した後、室温に冷却した。次いでこの溶液を、ｔ−アミルアルコール中の２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの溶液に１時間かけて加えた。次いで得られた溶液に生成物の種結晶（０．０３ｋｇ、１重量％、前もって同様な方法によって、しかし小規模で調製）を入れた。スラリーを２時間かけて６０℃に、そして次いで更に３時間かけて２５℃に冷却した。混合物を２５℃で更に１２時間攪拌した。スラリーを濾過し、そしてケーキをｔ−アミルアルコール（２×２９．５Ｌ、２×１０ｍＬ／ｇ）で２回再スラリー化し、そして十分に溶媒除去した。白色の固体を、減圧下の４０℃で１２時間乾燥して、キラルＨＰＬＣによる９９％のｅｅを持つ、２．０４ｋｇの（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（３７．８％収率、１４．３重量／重量％のｔ−アミルアルコール（ＬＯＤ分析により決定）に対して補正）を得た。
【０１０８】
ｅｅのモニターのためのＨＰＬＣ法
カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ−Ｈ
流量：１ｍｌ／分
移動相：ヘプタン９２．５／エタノール７．５／ジエチルアミン０．１２／トリフルオロ酢酸０．１８
温度：３５℃
検出：２２０ｎｍ
保持時間：
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール １５分
（Ｓ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール １８．４分。
【０１０９】
実施例１６
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】
（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（実施例１５、１．７５ｋｇ、３．２７ｍｏｌ、１当量）を、トルエン（１５．２ｋｇ、１０ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして５０℃に温めた。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液（１７．５Ｌの精製水中に１．７５ｋｇのＫ２ＣＯ３を溶解、１０ｍＬ／ｇ）を入れた。混合物を５０℃で３０分間激しく攪拌した。二つの溶液の相を５０℃で分離した。有機相を精製水（１．７５ｋｇ、１ｍＬ／ｇ）で５０℃で洗浄した。相を５０℃で分離し、そしてトルエンの体積を３ｍＬ／ｇ（５．５Ｌ）まで蒸留によって減少した。温度を６２℃に減少し、そして次いで４０℃に４０分間で冷却することによって結晶化を行った。バッチを４０℃で３０分間保持し、そして次いで（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．０１ｋｇ、前もって小規模で同様な方法を使用して調製）を使用して種結晶を入れた。バッチを更に１時間４０℃で撹拌し、そして次いで２０℃に３．５時間かけて冷却した。バッチを２０℃で１０時間顆粒化した。次いでスラリーを２℃に１時間かけて冷却し、そして２℃で１時間顆粒化した（以下の温度特性を参照）。懸濁液を濾過し、そしてケーキを冷トルエン（１．５ｋｇ、１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿った生成物（０．９３３ｋｇ、ＬＯＤ％分析によって推定した乾燥状態）は、白色の結晶質の固体であった。次いでトルエンによる再スラリー化を行った。３℃に冷却されたトルエン（２．４２ｋｇ、２．６ｍＬ／ｇ（推定した乾燥状態に基づく））及び湿った生成物を入れ、そして３℃で１５分間攪拌した。懸濁液を濾過し、そしてケーキを冷トルエン（１．６ｋｇ、１．５ｍＬ／ｇ（推定した乾燥状態に基づく））で洗浄した。湿った生成物を、真空中の４５℃で乾燥して、（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．７４ｋｇ、２．１７ｍｏｌ）を、６６．７％収率で白色の結晶質の固体として得た。ＨＰＬＣは、＞９９．６％の純度を示し、そしてキラルＨＰＬＣは、＞９９％のｅｅを示した。
【０１１２】
実施例１７
（Ｒ）−（＋）−イソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの調製
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】
表題化合物を、実施例１６の化合物から、米国特許第６，８５８，６５０号（第５節、第１６欄を参照）の方法を使用して調製する。別の方法として、この反応は、外部の酸妨害性塩基の添加をせずに行うことができる−米国特許第６，８５８，６５０号第１０欄３２−４０行目を参照。
【０１１５】
実施例１８
（Ｒ）−（＋）−イソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸水素塩の調製
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
表題化合物を、実施例１７の化合物から、米国特許第６，８５８，６５０号の方法（第６節、第１６欄を参照）を使用して調製する。
実施例１９
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−メタノールの合成
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】
ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（６６．５ｇ、０．６６ｍｏｌ、１．２５当量）を、トルエン（１００ｍＬ、４−（ヒドロキシメチル）フェノールに基づいて２ｍＬ／ｇ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×１００ｍＬ）で２回、そして水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。次いでこのシンナムアルデヒドのトルエン溶液を、４−（ヒドロキシメチル）フェノール（５０ｇ、０．４０ｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルピペラジン（１１３ｍＬ、１．０ｍｏｌ、２．５当量）の、トルエン（３５０ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）中のディーン−スターク条件下の還流で加熱された混合物に、２時間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物のディーン−スターク条件下の還流の加熱を１０時間継続した。次いで混合物を室温に冷却し、そして分析の目的のために試料を減圧下で乾燥状態まで蒸発した。暗色の油状物は、粗製の［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−メタノール（ジアステレオ異性体の混合物）及び不純物を含有していた。
【０１２０】
ＥＩ−ＧＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、カラム：ＺＢ−５ＨＴ、温度プログラム：５０℃（０．５分）、２０℃／分で３２０℃（２分間）が得られるまで：ＲＴ＝２４．４分、ＭＷ：３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（粗製混合物）３００ｍＨｚ δ（ｐｐｍ）： ７．４０−７．００（２８Ｈ，ｍ）；６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）；４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；４．４０−４．２０（３Ｈ，ｍ）；４．３６（２Ｈ，ｓ）；４．２３（１．８Ｈ，ｓ）；２．８６（４Ｈ，ｍ）；２．８０−２．５０（１４Ｈ，ｍ）；２．５０−２．００（５０Ｈ，ｍ）２．３１（ｓ）；２．１７（ｓ）；２．１４（ｓ）；２．１１（ｓ）を含む。
【０１２１】
実施例１３−１８の方法によるフェソテロジンフマル酸水素塩の合成を、以下のスキーム３に示す。
【０１２２】
【化３３】
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
上記の方法は、過活動性膀胱の治療において有用であるトルテロジン及びフェソテロジンの製造に使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジン、フェソテロジン及び他の医薬的に有用な化合物の調製において有用な、中間体の製造のための改良された方法に関する。本発明は、更にその中間体を使用するこのような医薬的に有用な化合物の製造のための改良された方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式のトルテロジン｛２−［（１Ｒ）−３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニル又は別に、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン｝：
【０００３】
【化１】
【０００４】
は、尿失禁を含む過活動性膀胱の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストである。これは、その最初の市販の認可（酒石酸塩として）を、１９９７年に得て、そしてＤＥＴＲＯＬ及びＤＥＴＲＵＳＩＴＯＬの商標名で、翌年、多くの市場に売り出された。酒石酸トルテロジンは、国際特許出願ＷＯ８９／０６６４４中に開示されている（特に実施例２２及び請求項７を参照されたい）。
【０００５】
ＷＯ９８／２９４０２は、ｐ−クレゾール（ａ）をケイ皮酸（ｂ）と縮合し、続いて得られたラクトン（ｃ）を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドのような還元剤で還元して、対応するベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）を得ることを含んでなる、トルテロジンの製造のための方法を開示している。次いで、ベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）は、ジイソプロピルアミンによる還元的アミノ化、それに続く塩酸水溶液の添加によって、ラセミの塩酸トルテロジン（ｅ）に転換することができる。最後に、塩酸塩（ｅ）のＮａＯＨ／ＮａＨＣＯ３による中和、及びその後のＬ−酒石酸を使用する分割によって、Ｌ−酒石酸トルテロジンが形成される。この方法を、以下のスキーム１に示す。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ＷＯ９８／２９４０２によって開示された方法において、ベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）が、２工程で調製され、そして比較的高価な還元剤（ＤＩＢＡＬ）の使用を含むことを知ることができる。
【０００８】
ＷＯ０１／４９６４９は、トルテロジン及びその鏡像異性体を得るための、上記の化合物（ｄ）の鏡像異性体の還元的アミノ化を記載している。化合物（ｄ）の鏡像異性体は、エナンチオ選択的反応によって製造される。これは、更に類似の化合物、特にフェノール環のメチル基が、５−ヒドロキシメチル基で置換されたトルテロジンの類似体に適用される同じ方法にも関する。
【０００９】
米国特許出願２００３／０２３６４３８（ＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ）は、アニリン求核物質及びα、β不飽和のアルデヒド間のエナンチオ選択的１，４−付加反応を行うために、比較的複雑なキラルのイミダゾリジノン触媒［例えば（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルイミダゾリジン−４−オン］の使用を開示している（この研究は、更にＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７８９４−７８９５にも記載されている）。米国特許出願２００３／０２３６４３８の実施例２は、開示された反応の典型である：
【００１０】
【化３】
【００１１】
アミン基に対してパラの芳香族環の炭素原子が、アルファ−ベータ不飽和アルデヒドに結合していることを知ることができる。
Ｊｕｒｄ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ ２８（４），１９９１，ｐｐ ９８３−９８６）は、２−モルホリニル−４−フェニルベンゾピランを製造するための、メタノール中の３，４−メチレンジオキシフェノール、モルホリン及びシンナムアルデヒドの反応を記載している。
【発明の開示】
【００１２】
驚くべきことに、スキーム１のベンゾピラン−２−オール化合物（ｄ）を、ｐ−クレゾール（ａ）から出発するワンポット反応で製造することができることが、いまや見出された。類似の化合物も更に製造することができる。従って、本発明の第１の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
［式中、
Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物の製造のための、
（ｉ）以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、
ＯＸは、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、ここにおいてＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋から選択されるカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
のｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、第二アミンの存在中で反応させ；次いで
（ｉｉ）前記工程の生成物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
の工程を含んでなる方法が提供される。
【００１９】
“第二アミン化合物”によって、本出願人等は、少なくとも一つの第二アミン基、即ち以下の式：
【００２０】
【化７】
【００２１】
［式中、Ｒａ及びＲｂは水素ではない。好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それぞれＣＨ２基によって窒素原子に連結し、例えばこれらは、独立にＣ１−６アルキルであるか、又はいっしょに４−又は５−員のアルキル鎖を形成し、ここにおいて一つの炭素原子は、所望によりＯ又はＮによって置換されていてもよい；］
の化合物を含有する有機化合物を意味する。
【００２２】
本発明の第１の側面の好ましい態様は：
（ａ）ＯＸは、ヒドロキシである；
（ｂ）Ｙは、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである；
（ｃ）第二アミン化合物は、アキラルである；
（ｄ）第二アミン化合物は、二つの第二アミン基を含有する、例えばピペラジン（この触媒は、特に高い収率で製造する）；
（ｅ）第二アミン化合物が二つの第二アミン基を含有する場合、０．５−１．２５モル当量の第二アミン化合物が、工程（ｉ）において使用される；
（ｆ）別の方法として、第二アミン化合物は、一つの第二アミン基を含有し、そして更に好ましくは、第二アミン化合物は、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジンである。Ｎ−メチルピペラジンが、これが良好な収率を生じるために、特に好ましく、最初の生成物［以下の式（ＶＩ）参照］は、対応する式（Ｉ）のラクトール化合物に容易に加水分解され、そして式（Ｉ）の粗製化合物は改良された純度を有し、これは結晶化を促進する；
（ｇ）第二アミン化合物が、一つの第二アミン基を含有する場合、１−５、更に好ましくは１−２．５モル当量の第二アミン化合物が、工程（ｉ）において使用される；
（ｈ）工程（ｉｉ）において使用される酸は、塩酸水溶液（好ましくは２Ｍ濃度より大きくない）であるが、次の同様な濃度の酸：クエン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸、安息香酸、カンフルスルホン酸及びトシル酸水溶液も、更に良好な結果を与える；
（ｉ）工程（ｉ）の反応は、トルエン、キシレン、酢酸Ｎ−ブチル、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒、最も好ましくはトルエン（これは、特に高い収率を生じる）中で行われる；
（ｊ）工程（ｉ）の反応は、８０℃ないし溶媒の潅流温度の範囲の温度で行われる；
（ｋ）工程（ｉ）の反応は、反応系から水を除去する条件下（例えば、反応によって生じた水が、これが反応混合物中に戻らないように側部凝縮器中で凝縮され、そして所望する場合、排出することができる、ディーン−スターク条件）で行われる；そして
（ｌ）工程（ｉ）の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で（例えばわずかに上昇した圧力の窒素雰囲気下を、特に工業的規模において使用することができる）行われる；
であるものである。
【００２３】
Ｙが、ＣＨ２ＯＨである場合、第二アミン化合物がＮ−メチルピペラジンであることが特に好ましい。
好ましくは、第二アミン化合物は、二つの塩基性窒素原子を含有する。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物に容易に加水分解する最初の生成物［以下の式（ＶＩ）を参照］を生じる。
【００２４】
本発明の第２の側面によれば、以下の式（ＩＶ）：
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物、又はその塩を製造するための：
（ａ）先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を、本発明の第１の側面による方法を使用して製造し；次いで
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、ジイソプロピルアミンで還元的にアミノ化し；
（ｃ）そして所望する場合、得られた化合物を塩に転換すること；
を含んでなる方法が提供される。
【００２７】
好ましくは、本発明の第２の側面において、Ｙは、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである。Ｙが、ＣＨ３である場合、式（ＩＶ）の化合物は、工程（ｃ）において、Ｌ−酒石酸で処理して、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］を製造することができる。式（ＩＶ）の化合物が、医薬品として使用される場合、本発明のこの第２の側面において製造される塩の形態は、好ましくは医薬的に受容可能である。然しながら、化合物が更に加工されるものである場合、これは必須ではない。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化は、メタノール（これが好ましい）又はｔｅｒｔ−アミルアルコール或いはこれらの混合物のような適した溶媒中のジイソプロピルアミンによる処理、それに続くＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのような触媒の存在中の水素化を含んでなることができる。
【００２９】
一つの態様において、式（ＩＶ）の化合物は、塩酸のような酸の水溶液で処理して、対応する塩酸塩を得ることができる。ラセミ化合物は、塩酸塩の水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの混合物のような塩基の存在中の中和、それに続くＬ−酒石酸による分割によって、対応する（Ｒ）−鏡像異性体のＬ−酒石酸塩に転換することができる。一つの態様において、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］が調製される。
【００３０】
別の態様において、式（ＩＶ）の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体のＬ−酒石酸塩は、塩酸塩の形成なしに、式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化に続いて、直接調製することができる。例えば、一つの態様において、還元的アミノ化工程の生成物を、アセトンのような溶媒及びＬ−酒石酸で処理して、Ｌ−酒石酸塩を得ることができる。Ｙが、ＣＨ３である場合、これは、Ｌ−酒石酸トルテロジン［即ちＬ−酒石酸Ｒ−（＋）−トルテロジン］を製造する。
【００３１】
第３の側面によれば、本発明は、以下の式：
【００３２】
【化９】
【００３３】
のフェソテロジン、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法を提供し、これは：
（ａ）ＹがＣＨ２ＯＨである先に定義したとおりの式（ＩＶ）の化合物を、先に記載した方法を使用して製造し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を分割して、（Ｒ）−鏡像異性体を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物のフェノールのヒドロキシ基をアシル化して、対応するイソ酪酸エステルを製造し；
（ｄ）そして所望する場合又は必要な場合、得られた化合物を、医薬的に受容可能な塩に転換すること；
を含んでなる。
【００３４】
フェソテロジンは、イソ酪酸２−［（１Ｒ）−３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシメチルフェニル、又は別に、Ｒ−（＋）−イソ酪酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルの化学名を有し、欧州特許第１０７７９１２号中で開示されている（３２頁、５行目及び請求項４、３番目の化合物を参照）。これは、過活動性膀胱の治療に必要である。
【００３５】
この第３の側面において、分割は、好ましくはキラル酸、好ましくは（Ｒ）−（−）−アセトキシ（フェニル）酢酸による分別結晶化によって行われる。
アシル化剤は、好ましくは塩化イソブチリルである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、主として閉環（ラクトール）の形態で存在すると信じられるが、開環の形態で存在することができる。更に、本発明の第１の側面による方法が、以下の式：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
のラクトールのジアステレオ異性体の混合物を製造することが信じられている。
上記に星印で標識したキラル中心のＲ−及びＳ−鏡像異性体は、等しい量で存在すると信じられる。全てのこれらの互変異性及び立体異性の形態の製造は、本発明によって包含される。
【００３９】
本発明の第１の側面の工程（ｉ）においてピペラジンが使用された場合、反応は、以下の式（Ｖ）：
【００４０】
【化１１】
【００４１】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の不溶性中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第４の側面によって提供される。好ましくは、Ｙは、ＣＨ３である。
【００４２】
本発明の第１の側面の工程（ｉ）においてＮ−メチルピペラジンが使用される場合、反応は、以下の式（ＶＩ）：
【００４３】
【化１２】
【００４４】
［式中、Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第５の側面によって提供される。好ましくはＹは、ＣＨ２ＯＨである。
【００４５】
本発明は、更に以下の式（Ｉ）：
【００４６】
【化１３】
【００４７】
［式中、Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物を提供する。
本発明による方法は、反応物のいずれもが、アニリン化合物ではなく、そして本発明による式（ＩＩ）の化合物が、存在する更なる強力に活性化する又は強力に電子供与する基（米国特許出願２００３／０２３６４３８の実施例２中のメトキシのような）を有しないことにおいて、米国特許出願２００３／０２３６４３８（上記参照）とは異なっている。更に、本発明において使用されるアミン触媒は、非常に簡単であり（例えばこれらはキラルである必要はない）、そして従って安価である。
【００４８】
本発明による方法は、いずれもの反応物がアニリン化合物ではなく、そして本発明による式（ＩＩ）の化合物が、アルコキシ又はヒドロキシのような、存在する更なる強力に活性化する又は強力に電子供与する基を有しないことにおいて、先に記述したＪｕｒｄの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ ２８（４），１９９１，ｐｐ ９８３−９８６）とは異なっている。
【００４９】
本発明は、トルテロジンの製造のための方法の一部として、ＷＯ９８／２９４０２によって開示された方法と比較して、多くの反応及び加工工程を排除し、費用の減少に導く更なる利益を有する。更に、この方法は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドのような高価な還元剤の使用を回避する。
【００５０】
本発明は、フェソテロジンの製造のための方法の一部として、従来の技術において開示された方法と比較して、多くの反応及び加工工程を排除し、費用の減少に導く更なる利益を有する。更に、この方法は、廃棄することが困難である危険な、そして環境的に好ましくない試薬の使用を回避する。
【実施例】
【００５１】
本発明は、以下の実施例によって例示され、その中で、以下の略語を使用することができる：
ＢｕＯＨ＝ブタノール
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ＝鏡像体余剰
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
ＬＯＤ＝乾燥損失
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ｐ．ｓ．ｉ．＝平方インチ当りポンド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【００５２】
実施例１
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの合成
【００５３】
【化１４】
【００５４】
ｐ−クレゾール（１５０ｇ、１．３８７ｍｏｌ）を、トルエン（１．５Ｌ、１０ｍｌ／ｇ）中のピペラジン（７２ｇ、０．８３２ｍｏｌ、０．６当量）と撹拌し、そして次いでディーン＆スターク条件下の還流で少なくとも３０分間加熱して、水を除去し、透明な淡黄色の溶液を得た。次いでｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（２６２ｍｌ、２７５ｇ、２．０８１ｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて、反応混合物をディーン＆スターク条件下の還流で維持しながら加えた。添加の完了後、反応混合物の加熱をディーン＆スターク条件下の還流で更に４時間継続した。黒色の溶液を８０℃まで冷却させ、そして次いで０．６７ＭのＨＣｌ（ａｑ）の溶液（７５０ｍｌ、０．６０１ｍｏｌ、１．３当量）で、４５分かけてゆっくりとクエンチした。次いで二相の溶液を少なくとも１２時間、７５−８０℃の温度で激しく攪拌した。次いで攪拌を停止し、そして混合物を室温まで冷却させ、そして相を分離した。次いでトルエン溶液を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）、次いで水（３×７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールを単離せず、しかし代わりに、トルエン溶液を還元的アミノ化工程（実施例２）で直接使用した。
【００５５】
実施例２
Ｌ−酒石酸トルテロジンの合成
【００５６】
【化１５】
【００５７】
実施例１からの粗製３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールを含んでなるトルエン溶液（理論値＝１．５Ｌのトルエン中の３３３．３ｇ）を、メタノール（７５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で希釈し、次いでジイソプロピルアミン（５８３ｍｌ、４２１ｇ、４．１６１ｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで黒色の溶液を、２０重量％の湿ったＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、３３ｇ）で、６２１×１０３Ｎｍ−２（９０ｐｓｉ）及び１１０℃で４８時間水素化した。試料を分析のために除去した。
【００５８】
反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌＴＭ（濾過助剤）を通して濾過して、触媒の残留物を除去し、そして次いで還流で加熱し、そして全てのジイソプロピルアミン及びメタノールを蒸留によって除去し、そしてトルエンで置換え、１０ｍｌ／ｇの最終体積とした。次いで黒色の溶液を２５℃に冷却し、アセトン（７５０Ｌ、５ｍｌ／ｇ）を加え、そして次いで溶液を５５−６０℃に加熱した。Ｌ−酒石酸（３１２ｇ、２．０８１ｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（１．０５Ｌ、７ｍｌ／ｇ）中の溶液を３０分かけて温度を５５−６０℃に維持しながら加えた。次いで得られた懸濁液を室温まで冷却させ、そして１２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、アセトン（２×６００ｍｌ、４ｍｌ／ｇ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体［１５９．２ｇ、４８％（ｐ−クレゾールからの２４％）］として得た。アキラル純度は１００％（不純物は検出されなかった）であり、そしてキラル純度は、９１．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５９】
実施例３
ラセミトルテロジン塩酸塩の合成
【００６０】
【化１６】
【００６１】
工程Ａ． ３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの調製
ｐ−クレゾール（２５ｇ、０．２３１ｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１１．９４ｇ、０．１３９ｍｏｌ、０．６当量）及びトルエン（２５０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）のディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（４５．８３ｇ、４４ｍｌ、０．３４７ｍｏｌ、１．５当量）を、２時間の時間をかけて加え、そして反応混合物をＨＰＬＣによってｐ−クレゾールの存在に対してモニターした。完結（２ないし３時間）後、混合物を８０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌ（２５ｍｌ、０．３０１ｍｏｌ、１．３当量）の水（１００ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中の溶液を、ゆっくりと加え、そして８０−９０℃で少なくとも５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却させ、そして相を分離した。トルエン溶液を１ＭのＨＣｌ（１２５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で、次いで水（３×１２５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を還元的アミノ化工程（工程Ｂ）に粗製混合物として取込んだ。
【００６２】
工程Ｂ． ラセミトルテロジン塩酸塩の調製
工程Ａからの粗製溶液に、メタノール（１２５ｍｌ、５ｍｌ／ｇクレゾール）及びジイソプロピルアミン（９２ｍｌ、０．６９３ｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで混合物を２０重量％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．６ｇ、理論上ベンゾピラン−２−オールの１０重量％）で、１１０℃の５８６×１０３Ｎｍ−２（８５ｐｓｉ）の水素圧下で水素化した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした（完結は通常１６ないし２４時間の間で起こった）。完結後、混合物を冷却し、窒素で置換し、濾過し、そしてトルエン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。次いで濾液をトルエンと共沸して、全てのメタノール及びジイソプロピルアミンを、１０ｍｌ／ｇのクレゾールに対応する最終体積の終点まで除去した。次いで溶液を５０−６０℃で撹拌し、そして３７％のＨＣｌ（１９．３ｍｌ、０．２３１ｍｏｌ、クレゾールに対して１．０当量）を加え、ラセミのトルテロジン塩酸塩の沈殿を得た。懸濁液を２５℃に冷却し、そして２時間撹拌し、次いで濾過し、そしてトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いでラセミのトルテロジン塩酸塩を真空下の５０℃で乾燥した。収率はｐ−クレゾールから６３％、５２．７ｇであり、９７％のアキラル純度であった。
【００６３】
実施例１−３の方法による、Ｌ−酒石酸トルテロジンの合成を、以下のスキーム２に示す。
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例４
３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの収率に対するアミン触媒及び溶媒の影響
実施例１の反応を、アミン触媒及び溶媒を変化させて繰り返した。使用した温度は、概略１００℃又はそれが低い場合、いずれもの溶媒の還流温度であった（他に示さない限り）。他に示さない限り（＊によって）、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件は使用しなかった。収率を以下の表に示す。
【００６６】
【表１ａ】
【００６７】
【表１ｂ】
【００６８】
実施例５
１，４−ビス−（６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−イル）ピペラジン
【００６９】
【化１８】
【００７０】
表題化合物の調製を、酸水溶液によるクエンチの省略を除いて、実施例１の方法を使用して行った。代わりに、反応の完結後、混合物を周囲温度まで冷却させ、褐色の懸濁液を得た。この懸濁液の濾過により、褐色の固体を得て、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲにより構造の確認を得た。融点：２４１℃。
【００７１】
実施例６
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オールの調製
【００７２】
【化１９】
【００７３】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（チロソール）（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１．８７ｇ、２２ｍｍｏｌ、０．６当量）及びトルエン（５０ｍｌ）の、Ｎ２及びディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（６．４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、そして反応混合物を加熱で１７時間維持した。反応物を８０℃に冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（０．７モル、１．３当量）でクエンチし、次いで加熱状態で１８時間攪拌した。二相の混合物を周囲温度まで冷却させ、分離し、有機相をＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、そして有機相を黒色の残留物まで減圧下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、Ｒｆ＝０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）の概略８０％純度の黄色の油状物の主成分として得て、そして構造は、１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７１）によって確認した。
【００７４】
実施例７
Ｎ−メチルピペラジンを使用する６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オールの別の方法による調製
【００７５】
【化２０】
【００７６】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（チロソール）（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルピペラジン（５４．４ｇ、５４３ｍｍｏｌ、３当量）及びトルエン（２００ｍｌ）の、Ｎ２及びディーン＆スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド（３５．９ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて加え、そして反応混合物を還流で１７時間維持した。反応物を５０℃に冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３７５ｍＬ、約４当量）でクエンチした。二相の混合物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離した。有機相をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、重炭酸カリウム（１Ｍ、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし減圧下で蒸発して、黒色の油状物（５０．０ｇ、定量的と仮定）を得た。
【００７７】
実施例８
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール塩酸塩の調製
【００７８】
【化２１】
【００７９】
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェニル−クロマン−２−オール（実施例７、３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルアミン（３３．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ、３当量）及び炭素上の水酸化パラジウム［５０％の湿潤触媒（５０重量％は水）、６ｇ、０．２当量］の、トルエン（１２０ｍＬ）中の混合物を、６２１×１０３Ｎｍ−２（９０ｐｓｉ）の水素圧下で１１０℃で水素化した。反応混合物を室温に冷却し、そしてアルボセルを通して濾過し、そして減圧下で蒸発した。得られた油状物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、そして濃塩酸（１１．６ｍＬ、１．０５当量）を加えた。混合物を周囲圧力で蒸留し、概略１００ｍＬのアセトニトリルを除去し、そして蒸留した溶媒を新しいアセトニトリルで置換えた。混合物を冷却させ、そして一晩結晶化させた。生成物を濾過し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し、そして一晩真空中の５０℃で乾燥して、表題化合物を白色の固体（２６．７ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。
【００８０】
実施例９
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールの調製
【００８１】
【化２２】
【００８２】
重炭酸ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）を、ＨＣｌ塩（実施例８、１６．５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１６５ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を１時間攪拌した。相を分離し、そして有機相を水（１９５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を、約２５重量／重量％の酢酸エチルを含有する油状物（合計１４．６ｇ、１１．０３ｇの表題化合物、３１ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
【００８３】
実施例１０
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸塩の調製
【００８４】
【化２３】
【００８５】
（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸（３．４０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（実施例９、７．２８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）の、酢酸エチル中の溶液に加えた。混合物を８０℃で２日間加熱し、その時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、そして真空中の５０℃で一晩乾燥して、表題化合物を白色の固体（３．９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、３７％収率、９４％ｅｅ）として得た。
【００８６】
鏡像体余剰は、塩を、水酸化ナトリウムで遊離塩基に転換し、そして正常相キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム、ヘキサン（８９．８％）、ＩＰＡ（１０％）、ＤＥＡ（０．１％）、ＴＦＡ（０．１％）で１ｍＬ／分で溶出）を行うことによって決定した。
【００８７】
表題化合物は、本出願人等の同時系属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０７／０００６１９の実施例５を製造するための出発物質として有用であることができた。表題化合物に対応する塩酸塩は、ＷＯ９８／４３９４２の実施例１２として開示されている。
【００８８】
実施例１１
３，４−ジヒドロ−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オールの合成
【００８９】
【化２４】
【００９０】
４−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン（３．４８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、３当量）と、トルエン（３０ｍｌ、１５ｍｌ／ｇ）中で撹拌し、そしてディーン＆スターク条件下の還流で加熱した。還流を達成した後、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（２．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を２時間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物のディーン＆スターク条件下の還流における加熱を３時間継続した。暗色の溶液を２５℃に冷却し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ、１５ｍｌ／ｇ）でクエンチした。相を分離し、そして上部の有機層を更に２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）及び１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、暗色の油状物（４．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、定量的と仮定）を得た。
【００９１】
実施例１２
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ブロモフェノール塩酸塩の合成
【００９２】
【化２５】
【００９３】
粗製の３，４−ジヒドロ−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オール（実施例１１、２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）中に溶解し、そしてこの溶液にチタンテトライソプロポキシド（５．８４ｍｌ、３当量）及びジイソプロピルアミン（１．０ｍｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０−５℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３当量）を分割して１５分かけて加えた。エタノールを滴下により１５分かけて入れ、そして０−５℃で更に２時間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び濃アンモニア溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。懸濁液をセライトを通して濾過し、そして相を分離した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、遊離塩基を褐色の油状物として得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、そして５ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。過剰の酸及び水を新しい酢酸エチル（２×５０ｍｌ）と共沸し、そして得られた固体を新しい酢酸エチル（２０ｍｌ）中で４８時間顆粒化した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で真空下で４時間乾燥した。表題化合物を、白色の固体（１．１２ｇ、４−ブロモフェノールからの４０％）として得た。
【００９４】
表題化合物のベンジルオキシ類似体は、ＷＯ９４／１１３３７の実施例１（ｅ）として開示されている。表題化合物は、溶解後、本出願人等の同時系属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０７／０００６１９の実施例３の製造における出発物質としても、更に有用であることができる。
【００９５】
実施例１３
（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノールの合成
【００９６】
【化２６】
【００９７】
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．５１５ｋｇ、２０．２６ｍｏｌ、１当量）を、Ｎ−メチルピペラジン（５．０６ｋｇ、５０．５２ｍｏｌ、２．５当量）と、トルエン（１７．７４ｋｇ、２０．５Ｌ、８．１５ｍＬ／ｇ）中で撹拌し、そして次いで還流で加熱した。次いでｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（３．３５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ、１．２５当量）を、反応混合物を還流に維持しながら２時間かけて加えた。移送管をトルエン（０．９Ｋｇ、０．３５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。添加が完了した後、反応混合物を還流で１９時間加熱し続けた。次いである程度のトルエンを蒸留して除去して、体積を概略１８．５Ｌまで減少した。次いで混合物を室温まで冷却させ、そしてＥｔＯＡｃ（１３．５Ｋｇ、６ｍＬ／ｇ）を加えた。有機相を２ＭのＨＣｌ（４６．４ｋｇ、４６．４Ｌ、１８．５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。相を分離し、そして酢酸エチル（２７．１ｋｇ、３０Ｌ、１２ｍｌ／ｇ）を加えて、有機層を希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌ（１７．７５ｋｇ、１７．７５Ｌ、７．１ｍＬ／ｇ）、５重量／重量％のＮａＨＣＯ３（１７．５Ｌ、７ｍＬ／ｇ）及び水（２５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。相を分離し、そしてトルエン（６．５Ｋｇ、７．５Ｌ、３ｍｌ／ｇ）を有機層に加え、そして混合物を概略８Ｌまで蒸留した。更なるトルエン（７ｋｇ）を、続いて酢酸エチル（３．９Ｌ）を入れた。混合物を還流まで加熱し、次いで１℃／分で２２℃まで冷却し、次いで２０時間攪拌した。懸濁液を２℃まで冷却し、そして２時間顆粒化した。スラリーを濾過し、そしてケーキを冷トルエン（２×４．３Ｋｇ、５Ｌ）で洗浄した。得られた淡黄褐色の固体を真空中で６８時間４０℃で乾燥して、２．７６Ｋｇの生成物（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノール（５３．４％収率）を得て、これを次の実施例で精製せずに使用した：
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ δ ｐｐｍ （異性体の１０：１の混合物）：１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，少量の方の異性体），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４５（ｍ，少量の方の異性体），５．４６−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，少量の方の異性体），６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．４０（ｍ，６Ｈ）。
【００９８】
実施例１４
２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【００９９】
【化２７】
【０１００】
（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタノール（実施例１３、８３０ｇ、３．２４ｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（４１５０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）中で攪拌した。次いでジイソプロピルアミン（１３６２ｍＬ、９．７２ｍｏｌ、３．０当量）を、１５分かけて滴下漏斗により加えた。次いで得られた溶液を１時間窒素下で攪拌した。
【０１０１】
触媒Ｐｄ−ＥＳＣＡＴ １４２［（５％Ｐｄ／Ｃのペースト、約５０％の水で湿潤）８３ｇ、１０重量／重量％］を、メタノール（２０７５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）中のスラリーとして加えた。系を水素で置換し、次いで混合物を１１５ｐｓｉ（７９３×１０３Ｎｍ−２、７．９２バール）で４０℃の温度で２０時間水素化した。
【０１０２】
混合物を窒素で置換し、そしてＡｒｂｏｃｅｌＴＭ（濾過助剤）で濾過した。残留物のパッドをメタノール（２×１６６０ｍＬ、２×２．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。
機器の制約のために、上記の方法を、８３０及び８４０ｇの規模で更に２回行った。
【０１０３】
次いで三つの濾液及びそのそれぞれのパッド洗液を混合して、単一の２．５０Ｋｇ規模の反応に相当する単一の溶液を製造した。全体の体積を、以下の蒸留法の初期目標体積として機能を果たすために記録した：
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン（２５００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）及びｔ−アミルアルコール（１００００ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、１２５００ｍＬの体積まで蒸留した。
・ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留（１００ミリバール真空に設定）を行って、１２５００ｍＬの体積まで蒸留した。ｔ−アミルアルコール（１２５００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を、反応混合物に加えて、２５Ｌの最終体積を得た。
【０１０４】
粗製生成物２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールのｔ−アミルアルコール溶液を、次の工程で更なる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ分析（面積／面積）は、９３．３％の生成物、プラス４．２％の出発物質、並びに１．４％及び０．４％の他の不純物を示した。定量的ＨＰＬＣ分析は、粗製の溶液が、２９５０ｇの生成物を含有していることを示した（８９％収率）。
【０１０５】
実施例１５
（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
ｔ−アミルアルコール（１９．２Ｌ）を、２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（実施例１４から）のｔ−アミルアルコール中の先の溶液（２５Ｌ、２．９５ｋｇ、８．６４ｍｏｌ、１当量を含有）に加えて、４４．２Ｌの全体積を得た。この溶液を７０℃に加熱した。別のポットに（Ｒ）−（−）−アセトキシ（フェニル）酢酸（０．８３９ｋｇ、４．３２ｍｏｌ、０．５当量）の、ｔ−アミルアルコール（１４．８Ｌ）中の溶液を５０℃で用意し、次いで全ての酸が溶解した後、室温に冷却した。次いでこの溶液を、ｔ−アミルアルコール中の２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの溶液に１時間かけて加えた。次いで得られた溶液に生成物の種結晶（０．０３ｋｇ、１重量％、前もって同様な方法によって、しかし小規模で調製）を入れた。スラリーを２時間かけて６０℃に、そして次いで更に３時間かけて２５℃に冷却した。混合物を２５℃で更に１２時間攪拌した。スラリーを濾過し、そしてケーキをｔ−アミルアルコール（２×２９．５Ｌ、２×１０ｍＬ／ｇ）で２回再スラリー化し、そして十分に溶媒除去した。白色の固体を、減圧下の４０℃で１２時間乾燥して、キラルＨＰＬＣによる９９％のｅｅを持つ、２．０４ｋｇの（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（３７．８％収率、１４．３重量／重量％のｔ−アミルアルコール（ＬＯＤ分析により決定）に対して補正）を得た。
【０１０８】
ｅｅのモニターのためのＨＰＬＣ法
カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ−Ｈ
流量：１ｍｌ／分
移動相：ヘプタン９２．５／エタノール７．５／ジエチルアミン０．１２／トリフルオロ酢酸０．１８
温度：３５℃
検出：２２０ｎｍ
保持時間：
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール １５分
（Ｓ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール １８．４分。
【０１０９】
実施例１６
（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの合成
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】
（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（実施例１５、１．７５ｋｇ、３．２７ｍｏｌ、１当量）を、トルエン（１５．２ｋｇ、１０ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして５０℃に温めた。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液（１７．５Ｌの精製水中に１．７５ｋｇのＫ２ＣＯ３を溶解、１０ｍＬ／ｇ）を入れた。混合物を５０℃で３０分間激しく攪拌した。二つの溶液の相を５０℃で分離した。有機相を精製水（１．７５ｋｇ、１ｍＬ／ｇ）で５０℃で洗浄した。相を５０℃で分離し、そしてトルエンの体積を３ｍＬ／ｇ（５．５Ｌ）まで蒸留によって減少した。温度を６２℃に減少し、そして次いで４０℃に４０分間で冷却することによって結晶化を行った。バッチを４０℃で３０分間保持し、そして次いで（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．０１ｋｇ、前もって小規模で同様な方法を使用して調製）を使用して種結晶を入れた。バッチを更に１時間４０℃で撹拌し、そして次いで２０℃に３．５時間かけて冷却した。バッチを２０℃で１０時間顆粒化した。次いでスラリーを２℃に１時間かけて冷却し、そして２℃で１時間顆粒化した（以下の温度特性を参照）。懸濁液を濾過し、そしてケーキを冷トルエン（１．５ｋｇ、１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿った生成物（０．９３３ｋｇ、ＬＯＤ％分析によって推定した乾燥状態）は、白色の結晶質の固体であった。次いでトルエンによる再スラリー化を行った。３℃に冷却されたトルエン（２．４２ｋｇ、２．６ｍＬ／ｇ（推定した乾燥状態に基づく））及び湿った生成物を入れ、そして３℃で１５分間攪拌した。懸濁液を濾過し、そしてケーキを冷トルエン（１．６ｋｇ、１．５ｍＬ／ｇ（推定した乾燥状態に基づく））で洗浄した。湿った生成物を、真空中の４５℃で乾燥して、（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．７４ｋｇ、２．１７ｍｏｌ）を、６６．７％収率で白色の結晶質の固体として得た。ＨＰＬＣは、＞９９．６％の純度を示し、そしてキラルＨＰＬＣは、＞９９％のｅｅを示した。
【０１１２】
実施例１７
（Ｒ）−（＋）−イソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの調製
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】
表題化合物を、実施例１６の化合物から、米国特許第６，８５８，６５０号（第５節、第１６欄を参照）の方法を使用して調製する。別の方法として、この反応は、外部の酸妨害性塩基の添加をせずに行うことができる−米国特許第６，８５８，６５０号第１０欄３２−４０行目を参照。
【０１１５】
実施例１８
（Ｒ）−（＋）−イソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸水素塩の調製
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
表題化合物を、実施例１７の化合物から、米国特許第６，８５８，６５０号の方法（第６節、第１６欄を参照）を使用して調製する。
実施例１９
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−メタノールの合成
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】
ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（６６．５ｇ、０．６６ｍｏｌ、１．２５当量）を、トルエン（１００ｍＬ、４−（ヒドロキシメチル）フェノールに基づいて２ｍＬ／ｇ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×１００ｍＬ）で２回、そして水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。次いでこのシンナムアルデヒドのトルエン溶液を、４−（ヒドロキシメチル）フェノール（５０ｇ、０．４０ｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルピペラジン（１１３ｍＬ、１．０ｍｏｌ、２．５当量）の、トルエン（３５０ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）中のディーン−スターク条件下の還流で加熱された混合物に、２時間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物のディーン−スターク条件下の還流の加熱を１０時間継続した。次いで混合物を室温に冷却し、そして分析の目的のために試料を減圧下で乾燥状態まで蒸発した。暗色の油状物は、粗製の［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−メタノール（ジアステレオ異性体の混合物）及び不純物を含有していた。
【０１２０】
ＥＩ−ＧＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、カラム：ＺＢ−５ＨＴ、温度プログラム：５０℃（０．５分）、２０℃／分で３２０℃（２分間）が得られるまで：ＲＴ＝２４．４分、ＭＷ：３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（粗製混合物）３００ｍＨｚ δ（ｐｐｍ）： ７．４０−７．００（２８Ｈ，ｍ）；６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）；４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；４．４０−４．２０（３Ｈ，ｍ）；４．３６（２Ｈ，ｓ）；４．２３（１．８Ｈ，ｓ）；２．８６（４Ｈ，ｍ）；２．８０−２．５０（１４Ｈ，ｍ）；２．５０−２．００（５０Ｈ，ｍ）２．３１（ｓ）；２．１７（ｓ）；２．１４（ｓ）；２．１１（ｓ）を含む。
【０１２１】
実施例１３−１８の方法によるフェソテロジンフマル酸水素塩の合成を、以下のスキーム３に示す。
【０１２２】
【化３３】
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
上記の方法は、過活動性膀胱の治療において有用であるトルテロジン及びフェソテロジンの製造に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物の製造のための方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
ＯＸは、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、ここにおいてＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋から選択されるカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
のｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、第二アミンの存在中で反応させ；次いで
（ｉｉ）前記工程の生成物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
ＯＸが、ヒドロキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記第二アミン化合物が、アキラルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第二アミン化合物が、二つの第二アミン基を含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第二アミン化合物が、ピペラジンである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）において、０．５−１．２５モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項５又は６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第二アミン化合物が、一つの第二アミン化合物を含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第二アミン化合物が、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジンである、請求項１、２、３、４及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二アミン化合物が、Ｎ−メチルピペラジンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）において、１−５モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｉｉ）において使用される酸が、塩酸水溶液である、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｉ）の反応が、トルエン、キシレン、酢酸Ｎ−ブチル、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、トルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｉ）の反応が、８０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程（ｉ）の反応が、前記反応系から水を除去する条件下で行われる、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ｉ）の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で行われる、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩の製造のための方法であって：
（ａ）請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の方法を使用して製造し；次いで
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、ジイソプロピルアミンで還元的にアミノ化し；
（ｃ）そして所望する場合、得られた化合物を塩に転換すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
Ｙが、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＹがＣＨ３であり、式（ＩＶ）の化合物が、工程（ｃ）においてＬ−酒石酸で処理され、そしてＬ−酒石酸トルテロジンが製造される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
以下の式：
【化５】
のフェソテロジン、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって、
（ａ）ＹがＣＨ２ＯＨである請求項１８において定義したとおりの式（ＩＶ）の化合物を、請求項１８に記載の方法を使用して製造し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を分割して、（Ｒ）−鏡像異性体を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物のフェノールのヒドロキシ基をアシル化して、対応するイソ酪酸エステルを製造し；
（ｄ）そして所望する、又は必要な場合、得られた化合物を、医薬的に受容可能な塩に転換すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される前記第二アミン化合物が、Ｎ−メチルピペラジンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
以下の式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩。
【請求項２４】
以下の式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩。
【請求項２５】
以下の式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物の製造のための方法であって、
（ｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
ＯＸは、ヒドロキシ又はＯ−Ｍ＋であり、ここにおいてＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋から選択されるカチオンであり、そしてＹは、先に定義したとおりである；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
のｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドと、第二アミンの存在中で反応させ；次いで
（ｉｉ）前記工程の生成物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
ＯＸが、ヒドロキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記第二アミン化合物が、アキラルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第二アミン化合物が、二つの第二アミン基を含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第二アミン化合物が、ピペラジンである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）において、０．５−１．２５モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項５又は６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第二アミン化合物が、一つの第二アミン化合物を含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第二アミン化合物が、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジンである、請求項１、２、３、４及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二アミン化合物が、Ｎ−メチルピペラジンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）において、１−５モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｉｉ）において使用される酸が、塩酸水溶液である、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｉ）の反応が、トルエン、キシレン、酢酸Ｎ−ブチル、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、トルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｉ）の反応が、８０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程（ｉ）の反応が、前記反応系から水を除去する条件下で行われる、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ｉ）の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で行われる、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩の製造のための方法であって：
（ａ）請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の方法を使用して製造し；次いで
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、ジイソプロピルアミンで還元的にアミノ化し；
（ｃ）そして所望する場合、得られた化合物を塩に転換すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
Ｙが、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＹがＣＨ３であり、式（ＩＶ）の化合物が、工程（ｃ）においてＬ−酒石酸で処理され、そしてＬ−酒石酸トルテロジンが製造される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
以下の式：
【化５】
のフェソテロジン、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって、
（ａ）ＹがＣＨ２ＯＨである請求項１８において定義したとおりの式（ＩＶ）の化合物を、請求項１８に記載の方法を使用して製造し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を分割して、（Ｒ）−鏡像異性体を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物のフェノールのヒドロキシ基をアシル化して、対応するイソ酪酸エステルを製造し；
（ｄ）そして所望する、又は必要な場合、得られた化合物を、医薬的に受容可能な塩に転換すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される前記第二アミン化合物が、Ｎ−メチルピペラジンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
以下の式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩。
【請求項２４】
以下の式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｙは、請求項１において定義したとおりである；］
の化合物、又はその塩。
【請求項２５】
以下の式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｂｒ及びＢｒから選択される；］
の化合物。
【公開番号】特開２００７−３１４５３７（Ｐ２００７−３１４５３７Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１３５６１５（Ｐ２００７−１３５６１５）
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]