ペリンドプリルおよびその塩の製法
本発明は簡単で、安全で、かつ都合がよくて費用効率が高い、式（ＩＩ）のペリンドプリルおよびその塩の調製方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物（Ｘは塩素または臭素である）を式（ＶＩＩ）の化合物（Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する）と反応させ、つづいて接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１】
で示されるペリンドプリルおよびその塩を製造する新規な方法であって、簡単で、便利であり、費用効果に優れる方法に関する。
【０００２】
従来技術
一般にペリンドプリルとして知られている、化学物質、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−カルベトキシブチルアミノ］−１−オキソプロピル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、特にペリンドプリルの三級ブチルアミンとの塩、すなわち、ペリンドプリル・エルブミンは、高血圧の治療に有用な、市販のＡＣＥ阻害剤である。
【０００３】
ビンセント（Vincent）らは、米国特許第４５０８７２９号において、（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールのシアノホウ水素化ナトリウムの存在下にてピルビン酸での還元的アミノ化を含む、２つのジアステレオマーの混合物としてのペリンドプリル・モノアンモニウム塩の調製方法を開示する。（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールは、順次、（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールをＬ−ＢＯＣ−アラニンと反応させて（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−ＢＯＣ−アラニル］−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールを得、それを段階的にカルボキシル基およびアミノ保護基を除去して（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドを得ることで調製される。この合成を模式的に以下に示す。
【０００４】
【化２】
【０００５】
しかしながら、この方法はペリンドプリルをジアステレオマーの混合物として付与するものであり、そのジアステレオマーをどのように分離してペリンドプリルまたはそのtert-ブチルアミン塩、すなわち、分子中の５個すべてのキラル中心に対して所望の（Ｓ）配置を有するペリンドプリル・エルブミンを得るかについて、何ら実施可能な開示はない。その上、該方法はｔ−ＢＯＣ基としてのアラニン部分のアミノ基の保護を含み、その後で除去するための腐食性トリフルオロ酢酸の使用が不可欠である。
【０００６】
ビンセントらは、米国特許第４９０２８１７において、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを工業的に合成するための立体選択的方法であって、接触水素化条件下でエチル−Ｌ−ノルバリネート塩酸塩をピルビン酸と反応させることを含む方法を開示する。こうして得られるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンはペリンドプリルの重要な中間体である。その合成を以下に模式的に示す。
【０００７】
【化３】
【０００８】
ビンセントらは、米国特許第４９１４２１４号において、ペリンドプリル・エルブミンの工業的合成方法であって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのエチルまたはベンジルエステルを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルの存在下にあるジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下、アルカリ性媒体中、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーと反応させ、ペリンドプリルエチルまたはベンジルエステルを得ることを含む、方法を開示する。その後、脱保護して、tert−ブチルアミンと塩を形成させてペリンドプリル・エルブミンが得られる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
米国特許第４９１４２１４号に開示されているのと同様の化学的方法がまた、ビンセントらの欧州特許第０１２９４６１号にて具現化されている。
【００１１】
ビンセントらは、欧州特許第０３０９３２４号において、ペリンドプリルの重要な中間体である、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーの別の合成方法であって、Ｌ−アラニンｐ−トルエンスルホン酸ベンジルエステルをアンモニアと反応させて遊離塩基を形成させ、それをα−ブロモ吉草酸エチルと縮合させてＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンとＮ−［（Ｒ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのラセミ混合物を得る方法を開示する。その（Ｓ）異性体はマレイン酸で分割することにより分離され、その後にベンジルエステル基を除去することでさらにペリンドプリルおよびペリンドプリル・エルブミンに操作することのできるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーを得る。
【００１２】
【化５】
【００１３】
メイゼイ（Meizei）らは、欧州特許第１２５６５９０号において、ペリンドプリルの中間体としての（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製法であって、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロインドール−２−カルボン酸をｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンと反応させてアミド化合物を形成させ、つづいて水素化に付し、さらにペリンドプリルに操作することのできる（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得ることを含む方法を開示する。
【００１４】
【化６】
【００１５】
スービ（Souvie）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５６３５３において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーの製法であって、パラジウム炭素を触媒として用いる還元条件下、ピルビン酸ナトリウムをＬ−ノルバリネートエステルと反応させることを含む方法を開示する。
【００１６】
【化７】
【００１７】
スービらは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５６９７２において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーを調製する別の方法であって、１−アラニンおよび２−オキソ−ペンタン酸エチルを接触水素化条件下で反応させ、その生成物を３ないし３．５の間のｐＨで単離し、つづいて結晶化させることを含む方法を開示する。
【００１８】
【化８】
【００１９】
ラングロイス（Langlois）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５８８６８において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーのさらなる製法であって、（２Ｓ，３ａＳ,７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を、０．４ないし０．６モルの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１ないし１．２モルのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１モルのトリエチルアミンの存在下、７７℃でＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーと反応させ、脱ベンジル化することでペリンドプリルが得られるジペプチド化合物を得ることを含む方法を開示する。
【００２０】
【化９】
【００２１】
セッラ（Serra）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ９６／３３９８４において、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル／ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−スルホキシ無水物およびその無水Ｎ−スルホキシ化合物を用いる、ペリンドプリルを含む、数種のＡＣＥ阻害剤の調製法を開示する。そのＮ−スルホキシ無水物は、対応するカルボン酸の化合物をＮ−（クロロスルフィニル）−複素環化合物（その複素環はアルキルイミダゾール、ベンズイミダゾール、テトラゾールまたは他の類似の複素環式化合物である）と反応させることにより順番に調製される。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
シド（Cid）らは、欧州特許第１２７９６６５号において、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物およびその無水Ｎ−カルボキシ化合物を用いるペリンドプリルの製法を開示する。
【００２４】
【化１１】
【００２５】
しかしながら、この方法は、無水Ｎ−カルボキシ化合物を調製するのに毒性かつ危険なホスゲンを利用しており、そのため商業的生産には不適当である。
【００２６】
スー（Suh）らは、英国特許第２０９５２５２において、抗高血圧およびＡＣＥ阻害活性を有する特定のＮ−（置換アミノアルカノイル）複素環化合物、ならびに適当なアミン化合物と適当なカルボン酸化合物の反応性誘導体とをアミド形成反応に付すことを含む、該化合物の製法を特許請求する。その中で示される反応性カルボン酸誘導体は、アシルハライド、無水物、混合無水物、低級アルキルエステル、カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を包含する。
【００２７】
【化１２】
しかし、当該特許は、その中に言及される抗高血圧性およびＡＣＥ阻害性化合物として、ペリンドプリルを包含しない。
【００２８】
パロモ（Palomo）らは、ドイツ特許第１９７２１２９０号にて、ペリンドプリルを含む、式（Ｄ）（式中、Ｚはアルキルまたはフェニルであり、Ｒ１は商業的価値のあるＡＣＥ阻害剤に見られるアミノ酸である）で示される数種のＡＣＥ阻害剤の調製法を記載する。該方法は、まず、式（Ａ）の化合物をシリル化して式（Ｂ）の（ビス）シリル誘導体を得、つづいて化合物（Ｂ）を塩化チオニルと反応させて式（Ｃ）のシリル化された酸塩化物の誘導体を得る工程を含む。ついで、化合物（Ｃ）を個々のアミノ酸、Ｒ１−Ｈと反応させて式（Ｄ）の化合物を得る。
【００２９】
【化１３】
しかしながら、この方法は、高価なシリル化剤を用いるシリル化工程を含み、その後に脱シリル化工程があるため、長期にわたり、かつ費用効果に優れない。
【００３０】
ペリンドプリルの合成に利用することのできるいくつかの既知の方法があるが、その大部分は、有害であるか、費用のかかる、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤、ホスゲンなどの毒性の化学物質を利用するか、または必然的に特有の酸性またはアルカリ性条件を必要とすることは、上記した説明から明らかであろう。これらのことは製造を複雑にし、かかる生成物を製造する方法はあまり費用効果に優れないものとなる。
【００３１】
発明の目的
かくして、本発明の主たる目的は、簡潔、安全、選択的であり、費用効果に優れる方法にてペリンドプリルを製造する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、高純度のペリンドプリルを調製し、簡潔、安全で費用効果に優れる方法を提供することである。
具体的には、先行技術にて用いられるホスゲンなどの有害な化学物質の使用を回避するか、あるいは費用の面からジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の使用を回避するペリンドプリルの製法を提供することがさらなる目的である。
【００３２】
もう一つ別の目的は、触媒の介入を必要とせず、アルカリ性または酸性反応条件を必要としない、ペリンドプリルの改良された製造方法を提供することである。
さらなる目的は、ペリンドプリルの製造を、分子中の５個すべてのキラル中心にて（Ｓ）−配置を有するペリンドプリル（ＩＩ）を高い立体選択性で付与し、薬局方仕様に合致するように改良することである。
【００３３】
発明の開示
本発明の一の態様によれば、
式（ＩＩ）：
【化１４】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１５】
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいてこうして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンをハロゲン化剤と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを製造する新たな方法であって、式（ＩＶ）：
【化２０】
のエチルＬ−ノルバリネートを、式（Ｖ）のラセミ２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
および式（Ｖ１）：
の光学的に活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル
［式中、Ｘは上記と同じ］
のいずれかと
【化２１】
有機溶媒の存在下、塩基の存在下で反応させる工程、および該化合物から式（ＶＩ）：
【化２２】
の化合物を得、接触水素化を介して式（ＶＩ）の化合物のベンジル保護基を除去し、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
の化合物を得る工程を含む、方法が提供される。
【００３６】
発明の詳細な記載
本発明の上記した態様はすべて以下に詳細に説明されている：
１）式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの調製
一の方法において、キラル炭素原子にて（Ｓ）−配置を有する式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネートを、有機溶媒中、有機塩基の存在下、還流条件下にて式（Ｖ）のラセミ（±）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル（Ｘは塩素または臭素である）と反応させてＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルをジアステレオマーの混合物として、すなわち、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルおよびＮ−［−１− カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物として得る。
【００３７】
両方の反応体、すなわち、エチル−Ｌ−ノルバリネートおよびラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルが溶解するいずれかの有機溶媒中で反応を行うことができる。かかる溶媒の典型例が、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどのケトン溶媒；およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒である。ニトリル溶媒が好ましく、そのうちアセトニトリルが最も好ましい溶媒である。
ラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルは、エチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き、１ないし１．５モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き、１ないし１．２モルのモル比にて使用される。
【００３８】
反応は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下で行われる。とりわけ、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、塩基はエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし５．０モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネートに付き１ないし３．０モルのモル比にて使用される。
反応の最後に、有機溶媒を蒸発させ、残渣を溶媒に再び溶かし、無機酸および無機塩基の水溶液で連続して洗浄した。
【００３９】
得られたジアステレオマーの混合物、すなわち、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルおよびＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物を、従来のクロマトグラフィー、分別晶出、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との塩の形成を介する晶出などの、当該分野にて知られている方法により分離することができる。
【００４０】
典型的な分離方法において、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンおよびＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物の有機溶媒中溶液を有機酸で処理して塩形成を容易にする。これに共溶媒を加え、その溶液を放置し、所望の（Ｓ）−異性体の酸付加塩を徐々に晶出させ、それを濾過により単離し、光学純度の高いＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルの酸付加塩を得る。
該塩を当該分野で公知の方法により塩基で中和し、式（ＶＩ）のＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを高光学純度にて得る。
【００４１】
塩形成、その後の２種の異性体の分離に利用することのできる溶媒は、とりわけ、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどの酢酸アルキル；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素を包含する。
【００４２】
また、キラル炭素が（Ｓ）−配置の式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネートを、式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル（Ｘが塩素または臭素である）と、有機溶媒中、有機塩基の存在下、還流条件下にて反応させ、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを直接得ることができる。
【００４３】
式（Ｖ）のラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルを利用する場合のように、エチル−Ｌ−ノルバリネートと、式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルの反応は、両方の反応体、すなわち、エチル−Ｌ−ノルバリネートと光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルが溶解しうるいずれの有機溶媒中で実施することもできる。かかる溶媒の典型例として、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。ニトリル溶媒が好ましく、この中でもアセトニトリルが最も好ましい溶媒である。
【００４４】
光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルをエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし１．５モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし１．２モルのモル比にて使用する。
該反応はジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下でなされる。このうち、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、エチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし５．０モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし３．０モルのモル比にて塩基を使用する。
【００４５】
反応の終わりに、有機溶媒を蒸発させ、残渣を再び溶媒に溶かし、無機酸および無機塩基の水溶液で連続して洗浄し、式（ＶＩ）のＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを高光学純度にて得る。
このように上記した２つの方法のいずれかで得られる化合物（ＶＩ）は［αＤ］２０が＋４７．５゜（Ｃ＝１；ＥｔＯＨ）である。
ついで、こうして得られた化合物（ＶＩ）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で除去して式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを得る。
【００４６】
触媒は、炭素上パラジウム、アルミナ上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、キーゼルガー（珪藻土）上パラジウム、シリカ−アルミナ上パラジウム、シリカゲル上パラジウム、炭酸ストロンチウム上パラジウム、酸化スズ上パラジウム、チタン上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、炭素上白金、二酸化白金、アルミナ上白金、炭酸バリウム上白金、硫酸バリウム上白金、炭酸カルシウム上白金、キーゼルガー（珪藻土）上白金、シリカ−アルミナ上白金、シリカゲル上白金、炭酸ストロンチウム上白金、酸化スズ上白金、チタン上白金、炭素上イリジウム、アルミナ上イリジウム粉末、炭素上ロジウム、炭素上水酸化ロジウム、アルミナ上ロジウム、キーゼルガー（珪藻土）上ロジウム、シリカ−アルミナ上ロジウム、シリカゲル上ロジウム、チタン上ロジウム、炭素上ルテニウム、アルミナ上ルテニウム、キーゼルガー（珪藻土）上ルテニウム、シリカ−アルミナ上ルテニウム、シリカゲル上ルテニウム、チタン上ルテニウム、炭素上レニウム、アルミナ上レニウム、キーゼルガー（珪藻土）上レニウム、シリカ−アルミナ上レニウム、シリカゲル上レニウム、チタン上レニウム等から選択される。上記したＶＩＩＩ属の金属触媒を不活性な形態にて、あるいは活性な形態にて用いる。加えて、触媒を用いる適当な形態として、粉末、顆粒、押出物、ペレットおよび球体が挙げられる。
【００４７】
化合物（ＶＩ）の水素化は有機溶媒または有機溶媒と水の混合液中でなされる。典型的な溶媒として、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、グライムおよびジグライムなどのエーテル溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素が挙げられる。アルコールが好ましく、アルコールの中でもエタノールが最も好ましい溶媒である。
【００４８】
反応の終わりに、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて高光学純度の式（ＩＩＩ）の化合物を得る。所望により、次の工程に使用する前に、上記した溶媒またはそれらの混合液から結晶化させることで化合物（ＩＩＩ）をさらに精製することができる。
式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネート、式（Ｖ）のラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルおよび式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルの合成にて用いられる出発材料は、当該分野にて公知の方法により調製することができ、あるいは商業的に獲得することもできる。２−クロロおよび２−ブロモプロピオン酸ベンジルエステルは共に該合成に用いることができる。
【００４９】
２）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライド（Ｉ）の調製
ついで、上記の工程にて得られた式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを、当該分野にて公知のハロゲン化剤と、適当な無水有機溶媒中、不活性ガスの存在または不存在の下で反応させることで、カルボン酸ハライド、すなわち、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライド（Ｘが塩素または臭素である）に変換する。
カルボン酸ハライド（Ｉ）は、英国特許第２０９５２５２号および米国特許第４７６０１６２号に記載される一般的合成の操作を用いることによりカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）を反応させることで形成することができる。
【００５０】
カルボン酸ハライドの形成は、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル等より選択されるハロゲン化剤と反応させることで行うことができる。
典型的には、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と有機溶媒中で反応させて対応する酸ハライド（Ｉ）を得る。例えば、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の有機溶媒中溶液を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルと反応させて酸ハライド（Ｉ）を形成することができる。
【００５１】
かくして、本発明の具体的な実施形態によれば、上記した工程にて得られた式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを無水有機溶媒に溶かし、五塩化リンと反応させて、その反応混合物を反応が終了するまで−２０℃ないし約＋３０℃の温度で攪拌する。反応の最後に、溶媒を蒸発させて式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸クロリドを得る。
カルボン酸ハライド（Ｉ）の形成に用いることのできる溶媒として、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族非極性溶媒、およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。溶媒が無水であるとは、溶媒中の水含量ができるだけ低いことを意味する。
【００５２】
反応は窒素およびアルゴンなどの不活性ガスの存在下で、あるいは不活性ガスの雰囲気の不存在下で行うことができる。いずれの条件も得られるカルボン酸ハライド（Ｉ）の收率および純度にて相当な変動をもたらすものではない。
ハロゲン化剤は用いる式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニン１モルに付き１．０ないし５．０のモル比にて使用される。
反応は−２０℃から約＋３０℃の範囲の外界温度にて実施される。好ましい温度は２０℃と２５℃の間である。
反応は、一般に、使用する溶媒および反応温度に応じて１ないし６時間で終了する。
【００５３】
こうして形成された式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライドは溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは単離することなくその化合物の有機溶媒中溶液を次の工程に用いてペリンドプリルを生成することもできる。該化合物は低温で安定していることが判明し、固体形または不活性ガスの雰囲気下で水分の存在しない液体形のいずれかにて貯蔵することができる。
【００５４】
３）式（ＩＩ）のペリンドプリルの調製
式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライドを式（ＶＩＩ）の二環式化合物のベンジルエステル（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する）と反応させる。例えば、Ａが６員環が飽和であることを示す場合、化合物（ＶＩＩ）は（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルであり、式（ＶＩＩ−Ａ）で示すことができ、Ａが６員環が不飽和であることを示す場合、化合物（ＶＩＩ）はインドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステルであり、式（ＶＩＩ−Ｂ）で示すことができる。化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）との反応は、有機溶媒中、低温ないし外界温度にて、ペプチド結合の形成を容易にするため塩基の存在下にて行われ、それにより式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ａは上記と同意義である）が得られる。
【００５５】
【化２４】
【００５６】
式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルは既知の化合物であり、米国特許第４５０８７４９号、米国特許第４８７９３９２号、米国特許第４９３５５２５号、米国特許第５２５８５２５号、欧州特許第００３７２３１号、欧州特許第００８４１６４号、欧州特許第０１１５３４５号、欧州特許第０１７３１９９号および欧州特許第０１３２５８０号に開示されている方法に従って調製することができる。
同様に、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル（ＶＩＩ−Ｂ）も既知の化合物であり、米国特許第４９１４２１４号に開示されている方法に従って調製することができる。
化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）のいずれかとの反応は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素より選択される、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中で行うことができる。これらすべての溶媒の中で、塩素化炭化水素が好ましい。
【００５７】
反応は、−２０℃から＋３０℃の範囲にある低温ないし外界温度、好ましくは−１０℃ないし−１５℃の間の温度で行うことができる。反応は使用する温度に応じて３０分ないし２時間で終了する。
反応は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下にて行われる。このうち、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、塩基を化合物（ＶＩＩ−Ａ）１モルに付き１ないし５．０モルのモル比で、好ましくは化合物（ＶＩＩ−Ａ）１モルに付き１ないし３．０モルのモル比にて用いる。
式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルと使用したインドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル（ＶＩＩ−Ｂ）のモル比は、式（Ｉ）の化合物１モルに付き０.８５ないし０.９０モルの間にあり、好ましくは０.８５ないし０.９０モルの間にある。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和であることを示す）とを反応させることで得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジルエステルは、有機溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは好ましくは、単離することなく、その化合物を含有する溶液を接触水素化に用いて、それによりベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
同様に、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物（ここで、Ａは二環系の６員環が不飽和であることを示す）とを反応させることで得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジルエステルは、有機溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは好ましくは、単離することなく、その化合物を含有する溶液を芳香族環の還元とベンジル化を同時に行う接触水素化に用い、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
【００５９】
ついで、こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和であることを示す）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で除去し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
同様に、こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、Ａは二環系の６員環が不飽和であることを示す）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で同時に除去し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
【００６０】
触媒は、炭素上パラジウム、アルミナ上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、キーゼルガー（珪藻土）上パラジウム、シリカ−アルミナ上パラジウム、シリカゲル上パラジウム、炭酸ストロンチウム上パラジウム、酸化スズ上パラジウム、チタン上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、炭素上白金、二酸化白金、アルミナ上白金、炭酸バリウム上白金、硫酸バリウム上白金、炭酸カルシウム上白金、キーゼルガー（珪藻土）上白金、シリカ−アルミナ上白金、シリカゲル上白金、炭酸ストロンチウム上白金、酸化スズ上白金、チタン上白金、炭素上イリジウム、アルミナ上イリジウム粉末、炭素上ロジウム、炭素上水酸化ロジウム、アルミナ上ロジウム、キーゼルガー（珪藻土）上ロジウム、シリカ−アルミナ上ロジウム、シリカゲル上ロジウム、チタン上ロジウム、炭素上ルテニウム、アルミナ上ルテニウム、キーゼルガー（珪藻土）上ルテニウム、シリカ−アルミナ上ルテニウム、シリカゲル上ルテニウム、チタン上ルテニウム、炭素上レニウム、アルミナ上レニウム、キーゼルガー（珪藻土）上レニウム、シリカ−アルミナ上レニウム、シリカゲル上レニウム、チタン上レニウム等から選択される。上記した金属触媒を不活性な形態にて、あるいは活性な形態にて用いる。加えて、触媒を用いる適当な形態として、粉末、顆粒、押出物、ペレットおよび球体が挙げられる。
【００６１】
化合物（ＶＩＩＩ）（Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和であることを示す）の水素化は有機溶媒または有機溶媒の混合液あるいは水と混合した有機溶媒または有機溶媒の混合液中でなされる。典型的な溶媒として、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、グライムおよびジグライムなどのエーテル溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素；およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。アルコールおよび芳香族炭化水素が好ましく、アルコールの中でもエタノールが最も好ましい溶媒であり、芳香族炭化水素の中でもトルエンが最も好ましい溶媒である。
【００６２】
反応の終わりに、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて薬局方仕様に準拠する高光学純度のペリンドプリル（ＩＩ）を得る。所望により、生理学的に許容されるエルブミン塩に変換する前に、上記した溶媒またはそれらの混合液から結晶化させることで化合物（ＩＩ）をさらに精製することができる。
上記した２つの方法のうち、式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニルハライドを式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと縮合させ、つづいて接触水素化させるペリンドプリル（ＩＩ）の調製が最も好ましい。
【００６３】
ペリンドプリル（ＩＩ）のエルブミン塩の形成は、米国特許第４９１４２１４号およびＷＯ０１／５８８６８として公開されたＰＣＴ出願に開示されているいずれか既知の方法により行うことができる。こうして得られたペリンドプリル・エルブミンをさらに結晶化させてＷＯ０１／８７８３５として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなα−結晶の形態を得、ＷＯ０１／８７８３６として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなβ−結晶の形態を得、またはＷＯ０１／８３４３９として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなγ−結晶の形態を得ることができる。
【００６４】
本発明に係る式（ＩＩ）のペリンドプリルの合成を模式的にスキーム−Ｉに要約する。
【化２５】
【００６５】
当該方法におけるすべての変形は本発明の実施形態の一部を形成するものであり、以下に記載の実施例に示されるような発明の実施を可能とする記載は本発明の範囲および精神を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されよう。
【００６６】
実施例−１
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｒ,Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
エチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０.４２７モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）の溶液に、ラセミ（±）−ベンジル−２−ブロモ−プロピオネート（Ｖ、１２５ｇ、０.５１４モル）およびトリエチルアミン（１７８ｍｌ、１.２８２モル）を連続して添加した。該反応混合物を７−８時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸留することで除去して粘性の油を得た。その油をジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合液に溶かした。有機相を１０％塩酸溶液（２５０ｍｌｘ２）中に抽出した。合した酸性抽出液を炭酸ナトリウムの水溶液を添加することでアルカリ性にした。水相を再びジイソプロピルエーテル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、１０３ｇの標記化合物を油として得た。
【００６７】
ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ−１
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０.６５−１.５（ｍ，１３Ｈ，２ｘ−ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７）；２.００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２.９０−３.５５（ｍ，２ｘ−ＣＨ−）；３.８５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。
【００６８】
工程ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸の調製
工程Ｉにて得られた油（１００ｇ、０.３２５モル）のアセトン（２５０ｍｌ）中溶液に、マレイン酸（２２.６７ｇ、０.１９５モル）を添加した。該溶液を攪拌し、それにシクロヘキサン（６００ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２.５−２時間加熱し、ついで２２−２５℃まで徐々に冷却し、ついでさらに０−５℃に冷却した。晶出した固体を濾過により集め、減圧下、４５−５０℃で乾燥させて４２ｇのＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸塩を得た。アセトンおよびシクロヘキサンの混合液から再結晶に付し、所望の光学純度を有する３８ｇの生成物を得た。
【００６９】
［αＤ２０］：１８.８°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１００℃
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０.９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３.８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４.２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；６.２５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ−）；７.３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９.００（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ−，−ＣＯＯＨ）。
【００７０】
工程ＩＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステル（ＶＩ）の調製
工程ＩＩにて得られたマレイン酸塩（２３ｇ）の水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液に、反応混合物のｐＨが８.５−９.０の範囲にて一定であり続けるまでアンモニア水溶液（２５％）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、標記化合物（１６ｇ）を油として得た。
［αＤ２０］：４７.５°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０.９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）； １.５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３.８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４.２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９.００（ｂｓ，Ｈ，−ＮＨ−）。
【００７１】
工程ＩＶ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程ＩＩＩにて得られた油（１４.５ｇ）の無水エタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、パラジウム処理のチャコール（０.８ｇ）の存在下、４０−４５ｐｓｉ圧の下で１.５−２時間水素化した。ついで該反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。これを減圧下４０−４５℃で乾燥させて８.７ｇの標記化合物を得た。
［αＤ２０］：４.６°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.１５（ｔ，６Ｈ，２ｘ−ＣＨ３）；１.２−１.４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.４５−１.６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.０−３.３（ｍ，２Ｈ，２ｘ−ＣＨ−）；４.０−４.２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７２】
実施例−２
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
エチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０.４２７モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液に、ベンジル−（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオネート（Ｖ１、２０ｇ、０.０８２２モル）およびトリエチルアミン（２８ｍｌ、０.２０１６モル）を連続して添加した。反応混合物を７−８時間還流した。減圧下で蒸留することで過剰な溶媒を除去して粘性の油を得た。その油をジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に溶かした。有機相を１０％塩酸溶液（４０ｍｌｘ２）に抽出した。炭酸ナトリウム水溶液を添加することで合した酸性抽出液をアルカリ性にした。その水相を再びジイソプロピルエーテル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、１０３ｇの標記化合物を油として得た。
ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ−１
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０.６５−１.５（ｍ，１３Ｈ，２ｘ−ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７）；２.００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２.９０−３.５５（ｍ，２ｘ−ＣＨ−）；３.８５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。
【００７３】
工程ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステル（１４.５ｇ、工程Ｉに得られたもの）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム処理チャコール（０.８ｇ）の存在下、４０−４５ｐｓｉ水素圧の下で１.５ないし２時間水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得た。アセトニトリルおよびエタノール（１：３）の混合液から結晶化させて６.１ｇの標記化合物を得た。
［αＤ２０］：４.６°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.１５（ｔ，６Ｈ，２ｘ−ＣＨ３）；１.２−１.４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.４５−１.６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.０−３.３（ｍ，２Ｈ，２ｘ−ＣＨ−）；４.０−４.２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７４】
実施例−３
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリド（Ｉ）の調製
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ、１.５ｇ、０.００６９モル）のｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）中スラリーに、２５−３０℃にて攪拌しながら乾燥塩化水素気体をパージした。これに細かく粉砕した五塩化リン（１.８ｇ、０.００８６モル）を、各々、１０分の間隔を置いて４つのロットにて添加した。完全に添加した後、反応混合物を１.５時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、１.８８ｇの標記化合物（Ｉ）を得た。
ＩＲ νｃｍ−１：１７４１および１７９１
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９０（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ３）；１.１５（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ３）；１.２−１.５（５Ｈ，ｍ，−ＣＨ２，−ＣＨ３）；１.５−１.９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２）；３.８−４.３（４Ｈ，ｍ，２ｘ−ＣＨ，−ＣＨ２）；９.６（１Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ）。
【００７５】
実施例−４
ペリンドプリル（ＩＩ）の調製
工程Ｉ：ペリンドプリルベンジルエステル（ＶＩＩＩ）の調製
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＶＩＩ−Ａ、１.６ｇ、０.００６２モル）およびトリエチルアミン（２.９ｍｌ、０.０２０８モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリド（Ｉ、１.８８ｇ、０.００６９モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中スラリーを−１０ないし１５℃にて２５−３０分にわたって添加した。
添加終了後、反応混合物を徐々に２５−３０℃まで昇温させた。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチさせた。有機層を分離し、５％ＨＣｌ（１０ｍｌｘ２回）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌｘ２回）および水（１０ｍｌｘ２回）で連続して洗浄した。有機層を減圧下４０−４５℃で濃縮し、２.３ｇのベンジルエステル（ＶＩＩＩ）を得た。
【００７６】
工程ＩＩ：ペリンドプリル（ＩＩ）の調製
工程Ｉにて得られたペリンドプリルベンジルエステル（１.４ｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶かした。該溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５％ｗ／ｗ）を添加し、該混合物を反応が終了するまで３時間２０−２２℃にて水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下４５℃にて濃縮し、１.３ｇのペリンドプリル（ＩＩ）を得た。
【００７７】
上記した本発明に係るペリンドプリルの合成方法は、従来の方法に比べて、以下の利点を含め、種々の利点を提供する：
ａ）Ｎ−カルボキシ無水物であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応（使用されるカルボキシ無水物が有害かつ毒性のホスゲンなどの化学物質を用いて調製される）と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライドは有害な化合物を用いることなく容易に調製することができ、一度形成されれば、そのものをペリンドプリルを得るための二環式化合物との反応に用いることができる。
ｂ）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンおよび（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライド（Ｉ）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの毒性、有害かつ費用のかかるカップリング剤を用いることなく実施することができる。
【００７８】
ｃ）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライド（Ｉ）との反応は、触媒の介在を必要とせず、アルカリ性または酸性のいずれの反応条件をも必要としない。
ｄ）本発明の方法にてなされる縮合反応は高い立体選択性を有し、分子中の５個すべてのキラル中心が（Ｓ）−配置であり、薬局方の仕様に適合するペリンドプリル（ＩＩ）を付与する。
ｅ）本発明の方法は簡単で費用効率が高い。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１】
で示されるペリンドプリルおよびその塩を製造する新規な方法であって、簡単で、便利であり、費用効果に優れる方法に関する。
【０００２】
従来技術
一般にペリンドプリルとして知られている、化学物質、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−カルベトキシブチルアミノ］−１−オキソプロピル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、特にペリンドプリルの三級ブチルアミンとの塩、すなわち、ペリンドプリル・エルブミンは、高血圧の治療に有用な、市販のＡＣＥ阻害剤である。
【０００３】
ビンセント（Vincent）らは、米国特許第４５０８７２９号において、（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールのシアノホウ水素化ナトリウムの存在下にてピルビン酸での還元的アミノ化を含む、２つのジアステレオマーの混合物としてのペリンドプリル・モノアンモニウム塩の調製方法を開示する。（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールは、順次、（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールをＬ−ＢＯＣ−アラニンと反応させて（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−ＢＯＣ−アラニル］−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールを得、それを段階的にカルボキシル基およびアミノ保護基を除去して（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドを得ることで調製される。この合成を模式的に以下に示す。
【０００４】
【化２】
【０００５】
しかしながら、この方法はペリンドプリルをジアステレオマーの混合物として付与するものであり、そのジアステレオマーをどのように分離してペリンドプリルまたはそのtert-ブチルアミン塩、すなわち、分子中の５個すべてのキラル中心に対して所望の（Ｓ）配置を有するペリンドプリル・エルブミンを得るかについて、何ら実施可能な開示はない。その上、該方法はｔ−ＢＯＣ基としてのアラニン部分のアミノ基の保護を含み、その後で除去するための腐食性トリフルオロ酢酸の使用が不可欠である。
【０００６】
ビンセントらは、米国特許第４９０２８１７において、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを工業的に合成するための立体選択的方法であって、接触水素化条件下でエチル−Ｌ−ノルバリネート塩酸塩をピルビン酸と反応させることを含む方法を開示する。こうして得られるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンはペリンドプリルの重要な中間体である。その合成を以下に模式的に示す。
【０００７】
【化３】
【０００８】
ビンセントらは、米国特許第４９１４２１４号において、ペリンドプリル・エルブミンの工業的合成方法であって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのエチルまたはベンジルエステルを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルの存在下にあるジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下、アルカリ性媒体中、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーと反応させ、ペリンドプリルエチルまたはベンジルエステルを得ることを含む、方法を開示する。その後、脱保護して、tert−ブチルアミンと塩を形成させてペリンドプリル・エルブミンが得られる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
米国特許第４９１４２１４号に開示されているのと同様の化学的方法がまた、ビンセントらの欧州特許第０１２９４６１号にて具現化されている。
【００１１】
ビンセントらは、欧州特許第０３０９３２４号において、ペリンドプリルの重要な中間体である、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーの別の合成方法であって、Ｌ−アラニンｐ−トルエンスルホン酸ベンジルエステルをアンモニアと反応させて遊離塩基を形成させ、それをα−ブロモ吉草酸エチルと縮合させてＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンとＮ−［（Ｒ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのラセミ混合物を得る方法を開示する。その（Ｓ）異性体はマレイン酸で分割することにより分離され、その後にベンジルエステル基を除去することでさらにペリンドプリルおよびペリンドプリル・エルブミンに操作することのできるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーを得る。
【００１２】
【化５】
【００１３】
メイゼイ（Meizei）らは、欧州特許第１２５６５９０号において、ペリンドプリルの中間体としての（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製法であって、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロインドール−２−カルボン酸をｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンと反応させてアミド化合物を形成させ、つづいて水素化に付し、さらにペリンドプリルに操作することのできる（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得ることを含む方法を開示する。
【００１４】
【化６】
【００１５】
スービ（Souvie）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５６３５３において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーの製法であって、パラジウム炭素を触媒として用いる還元条件下、ピルビン酸ナトリウムをＬ−ノルバリネートエステルと反応させることを含む方法を開示する。
【００１６】
【化７】
【００１７】
スービらは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５６９７２において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーを調製する別の方法であって、１−アラニンおよび２−オキソ−ペンタン酸エチルを接触水素化条件下で反応させ、その生成物を３ないし３．５の間のｐＨで単離し、つづいて結晶化させることを含む方法を開示する。
【００１８】
【化８】
【００１９】
ラングロイス（Langlois）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ ０１／５８８６８において、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーのさらなる製法であって、（２Ｓ，３ａＳ,７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を、０．４ないし０．６モルの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１ないし１．２モルのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１モルのトリエチルアミンの存在下、７７℃でＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ,Ｓ）ジアステレオマーと反応させ、脱ベンジル化することでペリンドプリルが得られるジペプチド化合物を得ることを含む方法を開示する。
【００２０】
【化９】
【００２１】
セッラ（Serra）らは、ＰＣＴ出願の公開番号ＷＯ９６／３３９８４において、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル／ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−スルホキシ無水物およびその無水Ｎ−スルホキシ化合物を用いる、ペリンドプリルを含む、数種のＡＣＥ阻害剤の調製法を開示する。そのＮ−スルホキシ無水物は、対応するカルボン酸の化合物をＮ−（クロロスルフィニル）−複素環化合物（その複素環はアルキルイミダゾール、ベンズイミダゾール、テトラゾールまたは他の類似の複素環式化合物である）と反応させることにより順番に調製される。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
シド（Cid）らは、欧州特許第１２７９６６５号において、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物およびその無水Ｎ−カルボキシ化合物を用いるペリンドプリルの製法を開示する。
【００２４】
【化１１】
【００２５】
しかしながら、この方法は、無水Ｎ−カルボキシ化合物を調製するのに毒性かつ危険なホスゲンを利用しており、そのため商業的生産には不適当である。
【００２６】
スー（Suh）らは、英国特許第２０９５２５２において、抗高血圧およびＡＣＥ阻害活性を有する特定のＮ−（置換アミノアルカノイル）複素環化合物、ならびに適当なアミン化合物と適当なカルボン酸化合物の反応性誘導体とをアミド形成反応に付すことを含む、該化合物の製法を特許請求する。その中で示される反応性カルボン酸誘導体は、アシルハライド、無水物、混合無水物、低級アルキルエステル、カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を包含する。
【００２７】
【化１２】
しかし、当該特許は、その中に言及される抗高血圧性およびＡＣＥ阻害性化合物として、ペリンドプリルを包含しない。
【００２８】
パロモ（Palomo）らは、ドイツ特許第１９７２１２９０号にて、ペリンドプリルを含む、式（Ｄ）（式中、Ｚはアルキルまたはフェニルであり、Ｒ１は商業的価値のあるＡＣＥ阻害剤に見られるアミノ酸である）で示される数種のＡＣＥ阻害剤の調製法を記載する。該方法は、まず、式（Ａ）の化合物をシリル化して式（Ｂ）の（ビス）シリル誘導体を得、つづいて化合物（Ｂ）を塩化チオニルと反応させて式（Ｃ）のシリル化された酸塩化物の誘導体を得る工程を含む。ついで、化合物（Ｃ）を個々のアミノ酸、Ｒ１−Ｈと反応させて式（Ｄ）の化合物を得る。
【００２９】
【化１３】
しかしながら、この方法は、高価なシリル化剤を用いるシリル化工程を含み、その後に脱シリル化工程があるため、長期にわたり、かつ費用効果に優れない。
【００３０】
ペリンドプリルの合成に利用することのできるいくつかの既知の方法があるが、その大部分は、有害であるか、費用のかかる、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤、ホスゲンなどの毒性の化学物質を利用するか、または必然的に特有の酸性またはアルカリ性条件を必要とすることは、上記した説明から明らかであろう。これらのことは製造を複雑にし、かかる生成物を製造する方法はあまり費用効果に優れないものとなる。
【００３１】
発明の目的
かくして、本発明の主たる目的は、簡潔、安全、選択的であり、費用効果に優れる方法にてペリンドプリルを製造する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、高純度のペリンドプリルを調製し、簡潔、安全で費用効果に優れる方法を提供することである。
具体的には、先行技術にて用いられるホスゲンなどの有害な化学物質の使用を回避するか、あるいは費用の面からジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の使用を回避するペリンドプリルの製法を提供することがさらなる目的である。
【００３２】
もう一つ別の目的は、触媒の介入を必要とせず、アルカリ性または酸性反応条件を必要としない、ペリンドプリルの改良された製造方法を提供することである。
さらなる目的は、ペリンドプリルの製造を、分子中の５個すべてのキラル中心にて（Ｓ）−配置を有するペリンドプリル（ＩＩ）を高い立体選択性で付与し、薬局方仕様に合致するように改良することである。
【００３３】
発明の開示
本発明の一の態様によれば、
式（ＩＩ）：
【化１４】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１５】
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいてこうして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンをハロゲン化剤と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを製造する新たな方法であって、式（ＩＶ）：
【化２０】
のエチルＬ−ノルバリネートを、式（Ｖ）のラセミ２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
および式（Ｖ１）：
の光学的に活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル
［式中、Ｘは上記と同じ］
のいずれかと
【化２１】
有機溶媒の存在下、塩基の存在下で反応させる工程、および該化合物から式（ＶＩ）：
【化２２】
の化合物を得、接触水素化を介して式（ＶＩ）の化合物のベンジル保護基を除去し、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
の化合物を得る工程を含む、方法が提供される。
【００３６】
発明の詳細な記載
本発明の上記した態様はすべて以下に詳細に説明されている：
１）式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの調製
一の方法において、キラル炭素原子にて（Ｓ）−配置を有する式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネートを、有機溶媒中、有機塩基の存在下、還流条件下にて式（Ｖ）のラセミ（±）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル（Ｘは塩素または臭素である）と反応させてＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルをジアステレオマーの混合物として、すなわち、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルおよびＮ−［−１− カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物として得る。
【００３７】
両方の反応体、すなわち、エチル−Ｌ−ノルバリネートおよびラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルが溶解するいずれかの有機溶媒中で反応を行うことができる。かかる溶媒の典型例が、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどのケトン溶媒；およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒である。ニトリル溶媒が好ましく、そのうちアセトニトリルが最も好ましい溶媒である。
ラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルは、エチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き、１ないし１．５モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き、１ないし１．２モルのモル比にて使用される。
【００３８】
反応は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下で行われる。とりわけ、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、塩基はエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし５．０モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネートに付き１ないし３．０モルのモル比にて使用される。
反応の最後に、有機溶媒を蒸発させ、残渣を溶媒に再び溶かし、無機酸および無機塩基の水溶液で連続して洗浄した。
【００３９】
得られたジアステレオマーの混合物、すなわち、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルおよびＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物を、従来のクロマトグラフィー、分別晶出、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との塩の形成を介する晶出などの、当該分野にて知られている方法により分離することができる。
【００４０】
典型的な分離方法において、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンおよびＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｒ）−アラニンのベンジルエステルの混合物の有機溶媒中溶液を有機酸で処理して塩形成を容易にする。これに共溶媒を加え、その溶液を放置し、所望の（Ｓ）−異性体の酸付加塩を徐々に晶出させ、それを濾過により単離し、光学純度の高いＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルの酸付加塩を得る。
該塩を当該分野で公知の方法により塩基で中和し、式（ＶＩ）のＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを高光学純度にて得る。
【００４１】
塩形成、その後の２種の異性体の分離に利用することのできる溶媒は、とりわけ、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどの酢酸アルキル；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素を包含する。
【００４２】
また、キラル炭素が（Ｓ）−配置の式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネートを、式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステル（Ｘが塩素または臭素である）と、有機溶媒中、有機塩基の存在下、還流条件下にて反応させ、Ｎ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを直接得ることができる。
【００４３】
式（Ｖ）のラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルを利用する場合のように、エチル−Ｌ−ノルバリネートと、式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルの反応は、両方の反応体、すなわち、エチル−Ｌ−ノルバリネートと光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルが溶解しうるいずれの有機溶媒中で実施することもできる。かかる溶媒の典型例として、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびアセトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。ニトリル溶媒が好ましく、この中でもアセトニトリルが最も好ましい溶媒である。
【００４４】
光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルをエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし１．５モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし１．２モルのモル比にて使用する。
該反応はジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下でなされる。このうち、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、エチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし５．０モルのモル比にて、好ましくはエチル−Ｌ−ノルバリネート１モルに付き１ないし３．０モルのモル比にて塩基を使用する。
【００４５】
反応の終わりに、有機溶媒を蒸発させ、残渣を再び溶媒に溶かし、無機酸および無機塩基の水溶液で連続して洗浄し、式（ＶＩ）のＮ−［−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルを高光学純度にて得る。
このように上記した２つの方法のいずれかで得られる化合物（ＶＩ）は［αＤ］２０が＋４７．５゜（Ｃ＝１；ＥｔＯＨ）である。
ついで、こうして得られた化合物（ＶＩ）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で除去して式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを得る。
【００４６】
触媒は、炭素上パラジウム、アルミナ上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、キーゼルガー（珪藻土）上パラジウム、シリカ−アルミナ上パラジウム、シリカゲル上パラジウム、炭酸ストロンチウム上パラジウム、酸化スズ上パラジウム、チタン上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、炭素上白金、二酸化白金、アルミナ上白金、炭酸バリウム上白金、硫酸バリウム上白金、炭酸カルシウム上白金、キーゼルガー（珪藻土）上白金、シリカ−アルミナ上白金、シリカゲル上白金、炭酸ストロンチウム上白金、酸化スズ上白金、チタン上白金、炭素上イリジウム、アルミナ上イリジウム粉末、炭素上ロジウム、炭素上水酸化ロジウム、アルミナ上ロジウム、キーゼルガー（珪藻土）上ロジウム、シリカ−アルミナ上ロジウム、シリカゲル上ロジウム、チタン上ロジウム、炭素上ルテニウム、アルミナ上ルテニウム、キーゼルガー（珪藻土）上ルテニウム、シリカ−アルミナ上ルテニウム、シリカゲル上ルテニウム、チタン上ルテニウム、炭素上レニウム、アルミナ上レニウム、キーゼルガー（珪藻土）上レニウム、シリカ−アルミナ上レニウム、シリカゲル上レニウム、チタン上レニウム等から選択される。上記したＶＩＩＩ属の金属触媒を不活性な形態にて、あるいは活性な形態にて用いる。加えて、触媒を用いる適当な形態として、粉末、顆粒、押出物、ペレットおよび球体が挙げられる。
【００４７】
化合物（ＶＩ）の水素化は有機溶媒または有機溶媒と水の混合液中でなされる。典型的な溶媒として、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、グライムおよびジグライムなどのエーテル溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素が挙げられる。アルコールが好ましく、アルコールの中でもエタノールが最も好ましい溶媒である。
【００４８】
反応の終わりに、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて高光学純度の式（ＩＩＩ）の化合物を得る。所望により、次の工程に使用する前に、上記した溶媒またはそれらの混合液から結晶化させることで化合物（ＩＩＩ）をさらに精製することができる。
式（ＩＶ）のエチル−Ｌ−ノルバリネート、式（Ｖ）のラセミ（±）２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルおよび式（Ｖ１）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルの合成にて用いられる出発材料は、当該分野にて公知の方法により調製することができ、あるいは商業的に獲得することもできる。２−クロロおよび２−ブロモプロピオン酸ベンジルエステルは共に該合成に用いることができる。
【００４９】
２）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライド（Ｉ）の調製
ついで、上記の工程にて得られた式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを、当該分野にて公知のハロゲン化剤と、適当な無水有機溶媒中、不活性ガスの存在または不存在の下で反応させることで、カルボン酸ハライド、すなわち、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライド（Ｘが塩素または臭素である）に変換する。
カルボン酸ハライド（Ｉ）は、英国特許第２０９５２５２号および米国特許第４７６０１６２号に記載される一般的合成の操作を用いることによりカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）を反応させることで形成することができる。
【００５０】
カルボン酸ハライドの形成は、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル等より選択されるハロゲン化剤と反応させることで行うことができる。
典型的には、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と有機溶媒中で反応させて対応する酸ハライド（Ｉ）を得る。例えば、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の有機溶媒中溶液を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルと反応させて酸ハライド（Ｉ）を形成することができる。
【００５１】
かくして、本発明の具体的な実施形態によれば、上記した工程にて得られた式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンを無水有機溶媒に溶かし、五塩化リンと反応させて、その反応混合物を反応が終了するまで−２０℃ないし約＋３０℃の温度で攪拌する。反応の最後に、溶媒を蒸発させて式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸クロリドを得る。
カルボン酸ハライド（Ｉ）の形成に用いることのできる溶媒として、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族非極性溶媒、およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。溶媒が無水であるとは、溶媒中の水含量ができるだけ低いことを意味する。
【００５２】
反応は窒素およびアルゴンなどの不活性ガスの存在下で、あるいは不活性ガスの雰囲気の不存在下で行うことができる。いずれの条件も得られるカルボン酸ハライド（Ｉ）の收率および純度にて相当な変動をもたらすものではない。
ハロゲン化剤は用いる式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニン１モルに付き１．０ないし５．０のモル比にて使用される。
反応は−２０℃から約＋３０℃の範囲の外界温度にて実施される。好ましい温度は２０℃と２５℃の間である。
反応は、一般に、使用する溶媒および反応温度に応じて１ないし６時間で終了する。
【００５３】
こうして形成された式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライドは溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは単離することなくその化合物の有機溶媒中溶液を次の工程に用いてペリンドプリルを生成することもできる。該化合物は低温で安定していることが判明し、固体形または不活性ガスの雰囲気下で水分の存在しない液体形のいずれかにて貯蔵することができる。
【００５４】
３）式（ＩＩ）のペリンドプリルの調製
式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンカルボン酸ハライドを式（ＶＩＩ）の二環式化合物のベンジルエステル（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する）と反応させる。例えば、Ａが６員環が飽和であることを示す場合、化合物（ＶＩＩ）は（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルであり、式（ＶＩＩ−Ａ）で示すことができ、Ａが６員環が不飽和であることを示す場合、化合物（ＶＩＩ）はインドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステルであり、式（ＶＩＩ−Ｂ）で示すことができる。化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）との反応は、有機溶媒中、低温ないし外界温度にて、ペプチド結合の形成を容易にするため塩基の存在下にて行われ、それにより式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ａは上記と同意義である）が得られる。
【００５５】
【化２４】
【００５６】
式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルは既知の化合物であり、米国特許第４５０８７４９号、米国特許第４８７９３９２号、米国特許第４９３５５２５号、米国特許第５２５８５２５号、欧州特許第００３７２３１号、欧州特許第００８４１６４号、欧州特許第０１１５３４５号、欧州特許第０１７３１９９号および欧州特許第０１３２５８０号に開示されている方法に従って調製することができる。
同様に、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル（ＶＩＩ−Ｂ）も既知の化合物であり、米国特許第４９１４２１４号に開示されている方法に従って調製することができる。
化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）のいずれかとの反応は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素より選択される、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中で行うことができる。これらすべての溶媒の中で、塩素化炭化水素が好ましい。
【００５７】
反応は、−２０℃から＋３０℃の範囲にある低温ないし外界温度、好ましくは−１０℃ないし−１５℃の間の温度で行うことができる。反応は使用する温度に応じて３０分ないし２時間で終了する。
反応は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２,３−ジアミノピリジン、２,４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等などの有機塩基の存在下にて行われる。このうち、トリエチルアミンが好ましい。典型的には、塩基を化合物（ＶＩＩ−Ａ）１モルに付き１ないし５．０モルのモル比で、好ましくは化合物（ＶＩＩ−Ａ）１モルに付き１ないし３．０モルのモル比にて用いる。
式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルと使用したインドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル（ＶＩＩ−Ｂ）のモル比は、式（Ｉ）の化合物１モルに付き０.８５ないし０.９０モルの間にあり、好ましくは０.８５ないし０.９０モルの間にある。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和であることを示す）とを反応させることで得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジルエステルは、有機溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは好ましくは、単離することなく、その化合物を含有する溶液を接触水素化に用いて、それによりベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
同様に、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物（ここで、Ａは二環系の６員環が不飽和であることを示す）とを反応させることで得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジルエステルは、有機溶媒を蒸発させることで単離することができ、あるいは好ましくは、単離することなく、その化合物を含有する溶液を芳香族環の還元とベンジル化を同時に行う接触水素化に用い、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
【００５９】
ついで、こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、Ａは二環系の６員環が飽和であることを示す）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で除去し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
同様に、こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、Ａは二環系の６員環が不飽和であることを示す）のベンジル保護基を、ＶＩＩＩ属の遷移金属触媒の存在下、当該分野にて公知の接触水素化条件の下で同時に除去し、式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることができる。
【００６０】
触媒は、炭素上パラジウム、アルミナ上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、キーゼルガー（珪藻土）上パラジウム、シリカ−アルミナ上パラジウム、シリカゲル上パラジウム、炭酸ストロンチウム上パラジウム、酸化スズ上パラジウム、チタン上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、炭素上白金、二酸化白金、アルミナ上白金、炭酸バリウム上白金、硫酸バリウム上白金、炭酸カルシウム上白金、キーゼルガー（珪藻土）上白金、シリカ−アルミナ上白金、シリカゲル上白金、炭酸ストロンチウム上白金、酸化スズ上白金、チタン上白金、炭素上イリジウム、アルミナ上イリジウム粉末、炭素上ロジウム、炭素上水酸化ロジウム、アルミナ上ロジウム、キーゼルガー（珪藻土）上ロジウム、シリカ−アルミナ上ロジウム、シリカゲル上ロジウム、チタン上ロジウム、炭素上ルテニウム、アルミナ上ルテニウム、キーゼルガー（珪藻土）上ルテニウム、シリカ−アルミナ上ルテニウム、シリカゲル上ルテニウム、チタン上ルテニウム、炭素上レニウム、アルミナ上レニウム、キーゼルガー（珪藻土）上レニウム、シリカ−アルミナ上レニウム、シリカゲル上レニウム、チタン上レニウム等から選択される。上記した金属触媒を不活性な形態にて、あるいは活性な形態にて用いる。加えて、触媒を用いる適当な形態として、粉末、顆粒、押出物、ペレットおよび球体が挙げられる。
【００６１】
化合物（ＶＩＩＩ）（Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和であることを示す）の水素化は有機溶媒または有機溶媒の混合液あるいは水と混合した有機溶媒または有機溶媒の混合液中でなされる。典型的な溶媒として、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン溶媒；シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの環状ケトン；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、グライムおよびジグライムなどのエーテル溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの環状炭化水素；およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。アルコールおよび芳香族炭化水素が好ましく、アルコールの中でもエタノールが最も好ましい溶媒であり、芳香族炭化水素の中でもトルエンが最も好ましい溶媒である。
【００６２】
反応の終わりに、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて薬局方仕様に準拠する高光学純度のペリンドプリル（ＩＩ）を得る。所望により、生理学的に許容されるエルブミン塩に変換する前に、上記した溶媒またはそれらの混合液から結晶化させることで化合物（ＩＩ）をさらに精製することができる。
上記した２つの方法のうち、式（Ｉ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニルハライドを式（ＶＩＩ−Ａ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと縮合させ、つづいて接触水素化させるペリンドプリル（ＩＩ）の調製が最も好ましい。
【００６３】
ペリンドプリル（ＩＩ）のエルブミン塩の形成は、米国特許第４９１４２１４号およびＷＯ０１／５８８６８として公開されたＰＣＴ出願に開示されているいずれか既知の方法により行うことができる。こうして得られたペリンドプリル・エルブミンをさらに結晶化させてＷＯ０１／８７８３５として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなα−結晶の形態を得、ＷＯ０１／８７８３６として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなβ−結晶の形態を得、またはＷＯ０１／８３４３９として公開されたＰＣＴ出願に開示されるようなγ−結晶の形態を得ることができる。
【００６４】
本発明に係る式（ＩＩ）のペリンドプリルの合成を模式的にスキーム−Ｉに要約する。
【化２５】
【００６５】
当該方法におけるすべての変形は本発明の実施形態の一部を形成するものであり、以下に記載の実施例に示されるような発明の実施を可能とする記載は本発明の範囲および精神を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されよう。
【００６６】
実施例−１
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｒ,Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
エチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０.４２７モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）の溶液に、ラセミ（±）−ベンジル−２−ブロモ−プロピオネート（Ｖ、１２５ｇ、０.５１４モル）およびトリエチルアミン（１７８ｍｌ、１.２８２モル）を連続して添加した。該反応混合物を７−８時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で蒸留することで除去して粘性の油を得た。その油をジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合液に溶かした。有機相を１０％塩酸溶液（２５０ｍｌｘ２）中に抽出した。合した酸性抽出液を炭酸ナトリウムの水溶液を添加することでアルカリ性にした。水相を再びジイソプロピルエーテル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、１０３ｇの標記化合物を油として得た。
【００６７】
ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ−１
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０.６５−１.５（ｍ，１３Ｈ，２ｘ−ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７）；２.００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２.９０−３.５５（ｍ，２ｘ−ＣＨ−）；３.８５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。
【００６８】
工程ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸の調製
工程Ｉにて得られた油（１００ｇ、０.３２５モル）のアセトン（２５０ｍｌ）中溶液に、マレイン酸（２２.６７ｇ、０.１９５モル）を添加した。該溶液を攪拌し、それにシクロヘキサン（６００ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２.５−２時間加熱し、ついで２２−２５℃まで徐々に冷却し、ついでさらに０−５℃に冷却した。晶出した固体を濾過により集め、減圧下、４５−５０℃で乾燥させて４２ｇのＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸塩を得た。アセトンおよびシクロヘキサンの混合液から再結晶に付し、所望の光学純度を有する３８ｇの生成物を得た。
【００６９】
［αＤ２０］：１８.８°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１００℃
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０.９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３.８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４.２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；６.２５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ−）；７.３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９.００（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ−，−ＣＯＯＨ）。
【００７０】
工程ＩＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステル（ＶＩ）の調製
工程ＩＩにて得られたマレイン酸塩（２３ｇ）の水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液に、反応混合物のｐＨが８.５−９.０の範囲にて一定であり続けるまでアンモニア水溶液（２５％）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、標記化合物（１６ｇ）を油として得た。
［αＤ２０］：４７.５°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０.９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）； １.５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３.８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４.２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９.００（ｂｓ，Ｈ，−ＮＨ−）。
【００７１】
工程ＩＶ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程ＩＩＩにて得られた油（１４.５ｇ）の無水エタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、パラジウム処理のチャコール（０.８ｇ）の存在下、４０−４５ｐｓｉ圧の下で１.５−２時間水素化した。ついで該反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。これを減圧下４０−４５℃で乾燥させて８.７ｇの標記化合物を得た。
［αＤ２０］：４.６°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.１５（ｔ，６Ｈ，２ｘ−ＣＨ３）；１.２−１.４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.４５−１.６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.０−３.３（ｍ，２Ｈ，２ｘ−ＣＨ−）；４.０−４.２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７２】
実施例−２
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
エチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０.４２７モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液に、ベンジル−（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオネート（Ｖ１、２０ｇ、０.０８２２モル）およびトリエチルアミン（２８ｍｌ、０.２０１６モル）を連続して添加した。反応混合物を７−８時間還流した。減圧下で蒸留することで過剰な溶媒を除去して粘性の油を得た。その油をジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に溶かした。有機相を１０％塩酸溶液（４０ｍｌｘ２）に抽出した。炭酸ナトリウム水溶液を添加することで合した酸性抽出液をアルカリ性にした。その水相を再びジイソプロピルエーテル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、１０３ｇの標記化合物を油として得た。
ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ−１
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０.６５−１.５（ｍ，１３Ｈ，２ｘ−ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７）；２.００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２.９０−３.５５（ｍ，２ｘ−ＣＨ−）；３.８５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；５.２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；７.３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。
【００７３】
工程ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ）の調製
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステル（１４.５ｇ、工程Ｉに得られたもの）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム処理チャコール（０.８ｇ）の存在下、４０−４５ｐｓｉ水素圧の下で１.５ないし２時間水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得た。アセトニトリルおよびエタノール（１：３）の混合液から結晶化させて６.１ｇの標記化合物を得た。
［αＤ２０］：４.６°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１.１５（ｔ，６Ｈ，２ｘ−ＣＨ３）；１.２−１.４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１.４５−１.６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３.０−３.３（ｍ，２Ｈ，２ｘ−ＣＨ−）；４.０−４.２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７４】
実施例−３
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリド（Ｉ）の調製
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（ＩＩＩ、１.５ｇ、０.００６９モル）のｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）中スラリーに、２５−３０℃にて攪拌しながら乾燥塩化水素気体をパージした。これに細かく粉砕した五塩化リン（１.８ｇ、０.００８６モル）を、各々、１０分の間隔を置いて４つのロットにて添加した。完全に添加した後、反応混合物を１.５時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、１.８８ｇの標記化合物（Ｉ）を得た。
ＩＲ νｃｍ−１：１７４１および１７９１
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０.９０（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ３）；１.１５（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ３）；１.２−１.５（５Ｈ，ｍ，−ＣＨ２，−ＣＨ３）；１.５−１.９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２）；３.８−４.３（４Ｈ，ｍ，２ｘ−ＣＨ，−ＣＨ２）；９.６（１Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ）。
【００７５】
実施例−４
ペリンドプリル（ＩＩ）の調製
工程Ｉ：ペリンドプリルベンジルエステル（ＶＩＩＩ）の調製
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＶＩＩ−Ａ、１.６ｇ、０.００６２モル）およびトリエチルアミン（２.９ｍｌ、０.０２０８モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリド（Ｉ、１.８８ｇ、０.００６９モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中スラリーを−１０ないし１５℃にて２５−３０分にわたって添加した。
添加終了後、反応混合物を徐々に２５−３０℃まで昇温させた。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチさせた。有機層を分離し、５％ＨＣｌ（１０ｍｌｘ２回）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌｘ２回）および水（１０ｍｌｘ２回）で連続して洗浄した。有機層を減圧下４０−４５℃で濃縮し、２.３ｇのベンジルエステル（ＶＩＩＩ）を得た。
【００７６】
工程ＩＩ：ペリンドプリル（ＩＩ）の調製
工程Ｉにて得られたペリンドプリルベンジルエステル（１.４ｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶かした。該溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５％ｗ／ｗ）を添加し、該混合物を反応が終了するまで３時間２０−２２℃にて水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下４５℃にて濃縮し、１.３ｇのペリンドプリル（ＩＩ）を得た。
【００７７】
上記した本発明に係るペリンドプリルの合成方法は、従来の方法に比べて、以下の利点を含め、種々の利点を提供する：
ａ）Ｎ−カルボキシ無水物であるＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応（使用されるカルボキシ無水物が有害かつ毒性のホスゲンなどの化学物質を用いて調製される）と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライドは有害な化合物を用いることなく容易に調製することができ、一度形成されれば、そのものをペリンドプリルを得るための二環式化合物との反応に用いることができる。
ｂ）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンおよび（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライド（Ｉ）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの毒性、有害かつ費用のかかるカップリング剤を用いることなく実施することができる。
【００７８】
ｃ）Ｎ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（ＶＩＩ−Ａ）の反応と異なり、本発明の方法にて使用される酸ハライド（Ｉ）との反応は、触媒の介在を必要とせず、アルカリ性または酸性のいずれの反応条件をも必要としない。
ｄ）本発明の方法にてなされる縮合反応は高い立体選択性を有し、分子中の５個すべてのキラル中心が（Ｓ）−配置であり、薬局方の仕様に適合するペリンドプリル（ＩＩ）を付与する。
ｅ）本発明の方法は簡単で費用効率が高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいて得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化７】
の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと、有機溶媒中、−２０℃と＋３０℃の間、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化９】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル、
【化１１】
と、有機溶媒中、−２０℃と＋３０℃の間、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される無水溶媒を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
温度が−１０℃ないし−１５℃の間であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）の化合物のモル比が式（Ｉ）の化合物１モル当たり０．８５と０．９０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
塩基がジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，３−ジアミノピリジン、２，４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩基のモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１．０と５．０モルの間にあり、好ましくはモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１と３．０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
化合物（ＶＩＩＩ）を接触水素化に付して化合物（ＩＩ）を得る工程をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下で行うところの、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化に付す前の化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒を蒸発させることで単離するところの、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
接触水素化の工程において、ベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）：
【化１３】
のペリンドプリルを得るところの、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
芳香族環の還元およびベンジル化を同時に行い、式ＩＩのペリンドプリルを得るための接触水素化のために、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒と一緒に用いるところの、請求項３記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンをハロゲン化剤と無水有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリルから選択されるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
使用される有機溶媒が、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族非極性溶媒、およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素から選択されるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
反応が−２０℃ないし３０℃、好ましくは２０ないし２５℃の温度範囲にて行われるところの、請求項１３記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいて得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化７】
の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化９】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル、
【化１１】
と、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物のモル比が式（Ｉ）の化合物１モル当たり０．８５と０．９０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
塩基がジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，３−ジアミノピリジン、２，４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩基のモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１．０と５．０モルの間にあり、好ましくはモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１と３．０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＶＩＩＩ）を接触水素化に付して化合物（ＩＩ）を得る工程をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下で行うところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
接触水素化に付す前の化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒を蒸発させることで単離するところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
接触水素化の工程において、ベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）：
【化１３】
のペリンドプリルを得るところの、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
芳香族環の還元およびベンジル化を同時に行い、式ＩＩのペリンドプリルを得るための接触水素化のために、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒と一緒に用いるところの、請求項３記載の方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいて得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化７】
の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと、有機溶媒中、−２０℃と＋３０℃の間、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化９】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル、
【化１１】
と、有機溶媒中、−２０℃と＋３０℃の間、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される無水溶媒を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
温度が−１０℃ないし−１５℃の間であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）の化合物のモル比が式（Ｉ）の化合物１モル当たり０．８５と０．９０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
塩基がジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，３−ジアミノピリジン、２，４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩基のモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１．０と５．０モルの間にあり、好ましくはモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１と３．０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
化合物（ＶＩＩＩ）を接触水素化に付して化合物（ＩＩ）を得る工程をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下で行うところの、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化に付す前の化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒を蒸発させることで単離するところの、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
接触水素化の工程において、ベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）：
【化１３】
のペリンドプリルを得るところの、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
芳香族環の還元およびベンジル化を同時に行い、式ＩＩのペリンドプリルを得るための接触水素化のために、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒と一緒に用いるところの、請求項３記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）のＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンをハロゲン化剤と無水有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリルから選択されるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
使用される有機溶媒が、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの脂肪族非極性溶媒、およびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素から選択されるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
反応が−２０℃ないし３０℃、好ましくは２０ないし２５℃の温度範囲にて行われるところの、請求項１３記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３】
［式中、Ａは二環系の６員環が飽和または不飽和のいずれかであることを意味する］
で示される化合物と、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物を得、つづいて得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化７】
の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールと、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化９】
のペリンドプリルまたはその誘導体および／またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、Ｘは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸のベンジルエステル、
【化１１】
と、選択的なジクロロメタン、ジクロロエタンの溶媒中、−１０℃ないし−１５℃で、塩基の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
の化合物を得、その式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触水素化に付して式（ＩＩ）のペリンドプリルを得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物のモル比が式（Ｉ）の化合物１モル当たり０．８５と０．９０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
塩基がジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，３−ジアミノピリジン、２，４−ジアミノピリジン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩基のモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１．０と５．０モルの間にあり、好ましくはモル比が化合物（ＶＩＩ）１モル当たり１と３．０モルの間にあるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＶＩＩＩ）を接触水素化に付して化合物（ＩＩ）を得る工程をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下で行うところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
接触水素化に付す前の化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒を蒸発させることで単離するところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
接触水素化の工程において、ベンジル保護基を切断し、式（ＩＩ）：
【化１３】
のペリンドプリルを得るところの、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
芳香族環の還元およびベンジル化を同時に行い、式ＩＩのペリンドプリルを得るための接触水素化のために、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒と一緒に用いるところの、請求項３記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１９１６８（Ｐ２００６−５１９１６８Ａ）
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６８７１４（Ｐ２００４−５６８７１４）
【出願日】平成１５年２月２８日（２００３．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７５８８９
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（５０２４２５９１６）ルピン・リミテッド (27)
【氏名又は名称原語表記】ＬＵＰＩＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年２月２８日（２００３．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７５８８９
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（５０２４２５９１６）ルピン・リミテッド (27)
【氏名又は名称原語表記】ＬＵＰＩＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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