ポリアクリレートを含む埋め込み型医療器具のための薬剤含有コーティング
医療器具のための、特に薬剤溶出ステントのためのポリマーについて記載する。該ポリマーはｎ−ブチルメタクリレートに由来してよく、そして約２０％〜約５００％の破断時伸び率を有していてよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出性血管ステントなどの埋め込み型医療器具のためのコーティングを対象としている。
【背景技術】
【０００２】
経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心疾患を治療するための手技である。バルーン部分を有するカテーテル組立体は、上腕もしくは大腿動脈を経由して患者の心血管系内へ経皮的に導入される。カテーテル組立体は、バルーン部分が閉塞性病変を横断して配置されるまで冠動脈血管構造に通して前進させられる。病変を横断して配置されると、バルーンは、内腔壁をリモデリングする目的で病変のアテローム硬化性プラークを半径方向に圧縮するために規定サイズへ拡張させられる。その後、バルーンは、カテーテルを患者の血管構造から抜去できるように小さなプロファイルへ収縮させられる。
【０００３】
上記の手技に結び付いた問題には、バルーンを収縮させた後に虚脱して導管を閉塞させる可能性がある、剥離内膜の形成または動脈内面の損傷が含まれる。さらに、動脈の血栓および再狭窄が手技後数カ月間にわたって発生することがあり、これらはまた別の血管形成術手技もしくは外科的バイパス手術を必要とすることがある。ステントは、動脈内面の虚脱による動脈の部分もしくは完全閉塞を減少させるため、そして血栓および再狭窄が発生する機会を減少させる目的で、血管開存性を維持するために内腔内に植え込まれる。
【０００４】
ステントは、機械的インターベンションとしてだけではなく、生物学的療法を提供するためのビヒクルとしても使用される。機械的インターベンションとして、ステントは、通路を物理的に開存性で維持するため、そして所望であれば拡張するために機能する足場（スカフォールディング）としても作用する。典型的には、ステントは圧縮できるので、カテーテルを用いてそれらを小血管に通して挿入し、次にそれらが所望の場所に配置されると大きな径に拡張させることができる。ＰＴＣＡ手技に適用されてきたステントを開示している特許文献の例には、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された米国特許第４，８００，８８２号、およびＷｉｋｔｏｒに発行された米国特許第４，８８６，０６２号が含まれる。
【０００５】
薬理学的療法は、ステントに薬剤を添加することによって達成できる。薬剤含有ステントは、罹患部位での治療用物質の局所的投与を提供する。治療部位で有効濃度を提供する目的では、そのような薬剤の全身性投与は患者にとって有害もしくは毒性の副作用を生成することが多い。局所送達は、全身性用量に比して少ない総薬剤レベルが投与されるが、特定部位に集中するので好ましい治療方法である。そこで局所送達は、発生させる副作用が少なくなり、より優れた結果を達成する。薬剤含有ステントのために提案された１つの方法は、ステントの表面にコーティングされるポリマー担体を使用する工程を含んでいる。溶媒、溶媒中に溶解させたポリマー、および混合液中に分散させた治療用物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させると、ポリマーのコーティングおよびポリマー内に含浸された治療用物質がステント表面上に残留する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントコーティングを作製するために使用できる１つのポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）である。このポリマーは耐久性であり、生物学的に適合性であり、そして薬剤を運ぶポリマーマトリックスとして、または薬剤の放出速度を調節するトップコート膜としてのいずれかで使用できる。しかし、ＰＢＭＡの特性には改良できる余地がある。詳細には、ＰＢＭＡをベースとするステントコーティングからのエベロリムスなどの一部の疎水性の中分子量薬剤の放出速度は低すぎる可能性がある。結果として、より高い薬剤対ポリマー比が必要になることがあるが、これは望ましくない。高い薬剤対ポリマー比では、ＰＢＭＡをベースとする薬剤およびポリマー組成物の一部は、ステントの拡張によりコーティング内で作り出される高度の歪みに対して、その伸長が不十分になる可能性がある。
【０００７】
本発明の実施形態は、上述した欠陥を有しておらず、他の有益な特性を有しているステントコーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
様々な実施形態は、ベースモノマー（重合するとベースポリマーが生成する）の残基を含むベースポリマーに由来するポリマーを含む医療製品を含み、ベースポリマーは２０〜５００％の破断時伸び率を有する。これらの実施形態の一部では、ポリマーは、約２００〜１，０００キロダルトンの重量平均分子量を備えるベースポリマーを含んでいる。これらやその他の実施形態では、ベースポリマーは、約３〜約６の多分散性指数を有する。これらやその他の実施形態では、ポリマーは、約２０℃未満、または−３０〜２０℃のガラス転移温度を有する。
【０００９】
これらやその他の実施形態では、ポリマーは少なくとも第１のアクリル系モノマーを含んでいる。一部の実施形態では、少なくとも第１のアクリル系モノマーおよびベースポリマーの混合物であるポリマーが選択される。一部の実施形態では、ベースモノマーと第１のアクリル系モノマーのコポリマーであるポリマーが選択される。
【００１０】
これらやその他の実施形態では、第１のアクリル系モノマーは、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート）、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート、またはこれらのモノマーの組み合わせのうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、第１のアクリル系モノマーは、詳細にはこれらのモノマーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１１】
一部の実施形態では、ポリマーは以下の式の１つを有する。
【化１】
【００１２】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、およびｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）
【００１３】
これらやその他の実施形態では、ベースポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つもしくは任意の組み合わせを含んでいる。一部の実施形態では、ベースポリマーは、詳細にはこれらのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１４】
これらやその他の実施形態では、ポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および第２ポリマー材料を含み、ポリマーは実質的に単一のガラス転移温度を有する。これらの実施形態の一部では、実質的に単一のガラス転移温度は、約２０℃未満、または−３０℃〜２０℃のガラス転移温度を有する。
【００１５】
これらやその他の実施形態では、第２ポリマー材料は、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、第２アクリル系モノマーは、詳細にはこれらのモノマーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１６】
これらやその他の実施形態では、第２ポリマー材料は、ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーを含んでいる。
【００１７】
これらやその他の実施形態では、本医療器具は、追加的に以下の物質：血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含んでいる。一部の実施形態では、本物質は、詳細にはこれらのカテゴリーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１８】
上記で考察した実施形態を作製する方法もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
一部の実施形態では、本埋め込み型医療器具はステントである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語および定義
以下の術語および定義が適用される。
【００２１】
用語「ポリマー」は、ホモポリマー、コポリマー、およびターポリマーを含むと規定されている。用語「ポリマー」は、用語「ポリマー化合物」の同義語であるとさらに規定されている。用語「コポリマー」は、２つのモノマー種の共重合によって入手されるコポリマーおよび３種のモノマー種から入手されるもの（「ターポリマー」）を含む、２種以上のモノマーに由来するポリマーであると規定されている。用語「ランダムコポリマー」は、鎖内の任意の所与位置で所与のモノマー単位を見いだす確率が隣接単位の性質に依存しない高分子からなるコポリマーであると規定されている。用語「交互コポリマー」は、交互配列内に２種のモノマー単位を含む高分子からなるコポリマーであると規定されている。
【００２２】
多分散性指数（ＰＩ）として表示される用語「多分散性」は、各ポリマーが様々な鎖長を有し、したがって様々な分子量を有する分子を含むので、ポリマーの分子量分布に関連している。用語「多分散性指数」は、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）の同一ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）に対する比率Ｍｗ／Ｍｎであると規定されている。
【００２３】
用語「重量平均分子量」（Ｍｗ）は、式：
Ｍｗ＝Σ（Ｍｉ２Ｎｉ）／Σ（ＭｉＮｉ）
（式中、Ｍｉはフラクション「ｉ」の高分子の分子量であり、そしてＮｉは「ｉ」フラクション内の高分子の数である）として計算されるより大きな分子へより高い統計的重量を与えるために平均化された、多分散性ポリマーサンプルの分子量であると規定されている。
【００２４】
用語「数平均分子量」（Ｍｎ）は、式：
Ｍｎ＝Σ（ＭｉＮｉ）／Σ（Ｎｉ）
（式中、ＭｉおよびＮｉは上記に規定したとおりである）として計算されるより各分子へ等統計的重量を与えるために平均化された、多分散性ポリマーサンプルの分子量であると規定されている。
【００２５】
大多数のポリマーについては、これはＭｗ＞Ｍｎであり、結果としてＰＩ＞１．０である頻回に発生する現象である。ポリマーの分子量分布が狭くなるにつれて、ＰＩ値は１．０に近づき、その逆も同様のことが言える。理論的単分散性ポリマーについては、Ｍｗ＝Ｍｎであり；そしてそのようなポリマーについてはＰＩ＝１．０である。
【００２６】
用語「ガラス転移温度」もしくはＴｇは、非晶質もしくは半結晶質ポリマーを曝露させる温度を上昇させた結果として、ポリマーの鎖内での分節的分子運動の発生が起こり、大気圧でガラス状固体から非晶質固体へのポリマーの最終的転移を導く温度領域のほぼ中央にある温度であると規定されている。言い換えると、Ｔｇは、非晶質ポリマー（または部分結晶質ポリマー内の非晶質領域）が硬質で相当に脆弱な性質から粘弾性（ゴム状）の性質へ変化する温度範囲内の平均温度であると規定されている。本発明のためには、以下で考察する全ポリマーのためのＴｇは、ポリマーが乾燥状態にある場合に示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて決定されている。ＤＳＣは、温度の関数としてのポリマーの熱容量における変化を測定する。「乾燥状態」は、ポリマーが約１％（ポリマー重量の百分率として）未満の水を含有することを意味する。
【００２７】
用語「アクリル系ポリマー」もしくは「アクリレート」は、アクリル基（Ｉ）もしくはメタクリル基（ＩＩ）を有するモノマー由来のポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびプレポリマーを含む）を意味する。
【化２】
【００２８】
用語「最大伸び」もしくは「破断時伸び」は、サンプルを一方向の線形方法で定速で伸長させたときに、フィルム破裂点でのポリマーのフリーフィルムの長さにおける部分的増加であると規定されている。
【００２９】
実施の形態
ステントコーティングは、以下の層：
（ａ）プライマー層と；
（ｂ）薬剤−ポリマー層（「リザーバー」もしくは「リザーバー層」とも呼ぶ）もしくはポリマー無含有薬剤層と；
（ｃ）トップコート層と；または
（ｄ）仕上げトップコートとのうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせを含むことができる多層構造であってよい。
一部の実施形態では、多層構造は、詳細には上記に列挙した層のうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせを除外できる。
【００３０】
ステントコーティングの各層は、ポリマーもしくはポリマーの混合物を溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解させる工程と、結果として生じる溶液をステントにスプレーする、もしくはステントをその溶液中に含浸させることによって塗布する工程とによってステント上に形成できる。塗布後、溶媒を蒸発させると、乾燥コーティングが残留する。乾燥は、それを高温で実施することにより加速できる。
【００３１】
薬剤をリザーバー層に組み込むためには、薬剤を上述したポリマー液と結合できる。または、ポリマー無含有リザーバーを作製することもできる。ポリマー無含有リザーバーを作製するためには、薬剤を適切な溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解させ、その後で薬剤溶液をスプレーする、もしくは薬剤溶液中にステントを含浸させることによって溶液を塗布できる。
【００３２】
薬剤を溶液として導入する代わりに、適切な溶媒中の懸濁液などのコロイド系として導入することもできる。懸濁液を作製するためには、薬剤は、従来型のコロイド化学技術を使用して溶媒中に分散させることができる。例えば薬剤の性質のような多様な因子に依存して、当業者は、懸濁液のための溶媒、ならびに溶媒中に分散させる薬剤の量を選択できる。懸濁液は、ポリマー液と混合することができ、この混合液は上述したようにステントに塗布できる。または、薬剤懸濁液は、ポリマー液と混合せずにステントに塗布することもできる。
【００３３】
薬剤−ポリマー層は、リザーバー層へ組み込まれている少なくとも１つの活性物質もしくは薬剤のためのリザーバーとして機能するためにステント表面の少なくとも一部へ直接的に塗布できる。ステントとリザーバーとの間には、薬剤−ポリマーのステントへの接着を改善するために任意のプライマー層を塗布できる。トップコート層は、使用する場合には、リザーバーの少なくとも一部分の上方に塗布することができ、これは薬剤放出速度を制御するために役立つ速度限定膜として機能できる。一部の実施形態では、トップコート層は本質的に活性物質もしくは薬剤を全く含有していなくてよい；それでも、トップコート層の形成中には、少量ではあるが薬剤が薬剤−ポリマー層からトップコート層へ移動することがある。ステントの生体適合性を強化するためには、ステント表面の全部もしくは一部へ任意の仕上げ層を塗布できる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態によると、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）（ＰＩＰＭＡ）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）に由来するポリマーまたは例えば約２０％から約５００％、より狭い範囲では、約３０％〜約３００％、例えば、約４０％〜約２００％の高度の破断時伸び率を有するＰＢＭＡ、ＰＥＭＡ、ＰＩＰＭＡ、もしくはＰＰＭＡに由来する単位を含むコポリマーであってよい。本開示のためには、これらのポリマー全部を集合的にベースポリマーと呼ぶ。さらに、ベースポリマー単位とは、それらにベースポリマーが由来しうる任意のモノマー単位を意味する。本発明の一部の実施形態は、詳細には上記に列挙したポリマーもしくはベースポリマー単位のうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせをベースポリマーもしくはベースポリマー単位として含むことから除外している。
【００３５】
本発明の実施形態によると、ベースポリマーもしくは高度の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを含むステントコーティングを作製するために様々な方法を使用できる。以下の考察では、
高重量平均分子量（Ｍｗ）を有するベースポリマーを使用すること；
広多分散性指数（ＰＩ）を有するベースポリマーを使用すること；および
ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを有するベースポリマー単位に由来するポリマー組成物を使用することを含むこれらの方法について記載する。
【００３６】
高Ｍｗベースポリマーを使用すること
本発明の１つの実施形態によると、高Ｍｗを有するベースポリマーを使用できる。例えば、有用なベースポリマーのＭｗは、約１００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってよい。１，０００，０００のＭＷでは粘度が問題になることがあるが、粘性液の塗布を調整する、または溶液の粘度を調整することは、当業者の技術レベルの範囲内に含まれる。
【００３７】
一部の実施形態では、ベースポリマーは、約２００，０００ダルトン〜約６００，０００ダルトン、例えば、約２５０，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンのＭｗを有していてよい。
【００３８】
ステントコーティングを作製するために高分子量ベースポリマーを使用すると、高度の破断時伸び率が達成されることの他に、コーティングの多数の物理的および機械的特性が向上すると予測される。例えば、引張り強さ、降伏強さ、耐亀裂性および耐摩耗性の全部が向上すると予測される。
【００３９】
広ＰＩベースポリマーを使用すること
一部の実施形態では、高度の破断時伸び率を備えるベースポリマーを入手するために、広い分子量分布を備えるベースポリマーが使用される。例えば、約３〜約６のＰＩを有するベースポリマーを使用できる。他の実施形態では、Ｍｗは、上述したように約３００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの範囲内であってよく、ＰＩは約３〜約６の範囲内であってよい。
【００４０】
低いＴｇを備えるベースポリマー単位に由来するポリマー組成物を使用すること
典型的には薬剤放出速度を減少させるのが有益であるが、薬剤放出速度が低すぎることが時々ある。そのような場合には、薬剤放出速度を増加させるのが望ましい。薬剤放出速度は、ポリマーの薬剤透過性に関連している。透過性は、ポリマー内での薬剤溶解度と薬剤拡散率の積である。溶解度は、ポリマー内の薬剤の熱力学的特性である。順に、薬剤拡散率は、ポリマー構造に関連している。典型的には、ポリマーは、低いＴｇ、および結晶性が存在する場合は低結晶度を有する場合により高い最終伸び率を有する。これらの同一特性は、さらにポリマー内を通過する高い薬剤拡散速度も導く。したがって、本発明の一部の実施形態では、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、低いＴｇを有するポリマー組成物から製造されてよい。これらの組成物は、ｎ−ブチルメタクリレートに由来する構成成分およびまた別のアクリル化合物に由来する構成成分を含んでいる。そのような組成物は、２つのタイプである第１のベースポリマー単位に由来する単位を含むポリマーを含む組成物、および第２のベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物である組成物であってよい。さらに、一部の実施形態では、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、ベースポリマー単位に由来する構成成分および非アクリル系化合物に由来する構成成分を含んでいる組成物である、低いＴｇを有するポリマー組成物から製造できる。
【００４１】
ベースポリマー単位に由来する単位を含むコポリマー
一部の実施形態では、ポリマー組成物は、ベースポリマーとまた別のアクリル系モノマーとのコポリマー（ベースポリマー単位コポリマー（ｂｐｕ）コポリマー））を含むことができるが、ｂｐｕコポリマーのＴｇは、分子量に依存する純粋ベースポリマーのＴｇより低い。ｂｐｕコポリマーは、任意の種類の、例えばランダム、交互、またはブロックコポリマーであってよい。ｂｐｕコポリマーのＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、または約０℃〜約２０℃、例えば約１５℃であってよい。
【００４２】
ステントコーティングのために適切な低いＴｇを有するベースポリマー単位コポリマーは、代表的な一般式（ＩＩＩ−Ａ）、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）、または一般式（ＩＩＩ−Ｄ）：
【化３】
【００４３】
（式中：
ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子、またはメチルもしくはエチル基などのアルキル基である；
【００４４】
ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルである；および
【００４５】
ｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）を有していてよい。
【００４６】
式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）によるポリマーの総分子量（Ｍｗ）は、約５０，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、または約２５０，０００ダルトンなどの約１００，０００ダルトン〜約４００，０００ダルトンであってよい。
【００４７】
式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）によって記載されるベースポリマー単位コポリマーの例には、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ペンチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ウンデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートおよびポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）が含まれる。これらのコポリマーの一部の代表的な式は、各々以下に示す式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）である。当業者は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）がコポリマーの構造を例示する式だけではなく、これらの構造が他の形状を取れることも理解する。
【化４】
【００４８】
コポリマーもしくはターポリマーについては、Ｔｇ（ケルビン温度）は一般に、Ｆｏｘ方程式によるポリマー構成成分の質量分率加重平均である。結果として、所定値のＴｇを備える式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）のコポリマーもしくはターポリマーを設計できる。例えば、純粋ポリ（ラウリルメタクリレート）は約２０８Ｋ（−６５℃）のＴｇを有し、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は約２９３Ｋ（２０℃）のＴｇを有する。したがって、約２質量％〜約２５質量％のラウリルメタクリレート単位、およびｎ−ブチルメタクリレートに由来するバランスを有するポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）（ＶＩ）［Ｐ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）］は、表１に示したように、約１７℃〜約−５℃のＴｇを有することができる。
【表１】
【００４９】
ベースポリマーと他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物
一部の実施形態では、ベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物は、その混合物のＴｇが純粋ベースポリマーのＴｇより低い場合には、ステントコーティングの任意もしくは全部の層を作製するために使用できる。混合物のＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、より狭い範囲では約−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃であってよい。
【００５０】
混合物を形成するためにベースポリマーと結合できるベースポリマー以外のアクリル系ポリマーの例には、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）（ＰＨＭＡ）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、およびポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）が含まれる。
【００５１】
コポリマーと同様に、個々のポリマーの混合物のＴｇ（ケルビン温度）は、一般にその混合物が非結晶性であり、混合物のポリマーが混和性である限りは、混合物を含むポリマーの質量分率加重平均である。したがって、ベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物は、Ｔｇの所定値、これらの例では１５℃を有することができる。約９２質量％のベースポリマーおよび８質量％のポリ（デシルメタクリレート）を含有する混合物、および約６９質量％のベースポリマーおよび２１質量％のポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）を含有する混合物の例は有用である。ポリマー混合物は、ベースポリマー単位コポリマーとベースポリマーもしくはベースポリマー単位コポリマー以外のうちの少なくとも１つのアクリル系ポリマー、例えばポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）（ＰＨＭＡ）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、およびポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）との混合物を含むことができる。
【００５２】
非アクリル系成分を含む組成物
本発明の他の実施形態によると、一部の非アクリル系モノマーもしくはポリマーもまた、ステントコーティングを作製するために使用できる。一部の実施形態は、フリーラジカルもしくは原子移動プロセスによって重合する非アクリル系モノマーを選択する。非アクリル系モノマーは、実質的に上述したアクリル基（Ｉ）およびメタクリル基（ＩＩ）を含有していないモノマーである。非アクリル系ポリマーは、非アクリル系モノマーに由来するポリマーである。用語「非アクリル系ポリマー」には、非アクリル系ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびプレポリマーが含まれる。
【００５３】
一部の実施―形態では、ベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーであって、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約１８℃、または−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃のＴｇを有するコポリマーを使用できる。そのようなコポリマーを形成するためにベースポリマー単位と共重合できる非アクリル系モノマーの例には、表ＩＩに示したモノマーが含まれる。使用できるベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーは、例えば、ランダム、交互、またはブロックコポリマーのような任意の種類であってよい。ベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーは、それらのコポリマーが式（ＩＩＩ−Ａ）から式（ＩＩＩ−Ｄ）を有するベースポリマー単位コポリマーについて上述したＴｇの所定値を有するように、当業者が設計できる。
【００５４】
一部の実施形態では、ベースポリマーと少なくとも１つの非アクリル系ポリマーとの物理的混合物は、その混合物のＴｇが純粋ベースポリマーのＴｇより低い場合には、ステントコーティングの任意もしくは全部の層のために使用できる。
【００５５】
混合物のＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、より狭い範囲では約−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃であってよい。
【表２】
【００５６】
ベースポリマー単位コポリマーと非アクリル系モノマーとのコポリマーの場合と同様に、ベースポリマーと個別の非アクリル系ポリマーとの混合物については、その混合物のＴｇ（ケルビン温度）は、一般にＦｏｘ方程式によって与えられるようにその混合物を含むポリマーの質量分率加重平均である。したがって、ベースポリマーと少なくとも１つの非アクリル系ポリマーとの物理的混合物は、Ｔｇの所定値、例えば１５℃を有することができる。使用できる混合物の例には、約２９質量％のベースポリマーおよび７１質量％のポリ（４−ブチルスチレン）を含有する混合物および約８２質量％のベースポリマーおよび１８質量％のポリ（フッ化ビニリデン）を含有する混合物が含まれる。
【００５７】
薬剤−ポリマー層もしくはトップコート層の少なくとも一方は、上記で記載した範囲内に含まれるＴｇを有するベースポリマー単位もしくはＰＢＭＡをベースとするポリマーまたは混合物を含むことができる。しかし、プライマー、薬剤−ポリマー層、もしくはトップコート層のためには、薬剤−ポリマー層もしくはトップコート層のいずれかを形成するポリマーもしくはポリマー混合物が規定範囲内のＴｇを有する限り、他のポリマーもまた使用できる。
【００５８】
プライマー層、薬剤−ポリマー層、またはトップコート層を作製するために使用できるまた別のポリマーの代表的な例を以下に示す。
ポリビニルエーテル類 ポリビニルメチルエーテル
ポリハロゲン化ビニリデン類 ポリフッ化ビニリデン
ポリ塩化ビニリデン
芳香族ポリビニル類 ポリスチレン
ポリアミド類 ナイロン66
ポリカプロラクタム
生体分子類 フィブリン
フィブリノーゲン
セルロース
デンプン
コラーゲン
ヒアルロン酸
ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-吉草酸塩)
ポリジオキサノン
ポリオルトエステル
ポリ無水物
ポリ(グリコール酸)
ポリ(D,L-乳酸)
ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)
ポリホスホエステル
ポリホスホエステルウレタン
ポリ(アミノ酸)
ポリシアノアクリレート類
ポリ(トリメチレンカーボネート)
ポリ(イミノカルボネート)
コ-ポリ(エーテル-エステル)
ポリアルキレンオキサレート類
ポリホスファゼン類
ポリウレタン類
シリコーン類
ポリエステル類
ポリオレフィン類
ポリイソブチレン
エチレン-アルファオレフィンコポリマー類
ポリ塩化ビニル
ポリ(フッ化ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロペン)
ポリアクリロニトリル
ポリビニルケトン類
ポリビニルエステル類
アクリロニトリル-スチレンコポリマー類
ABS樹脂類
エチレン-酢酸ビニルコポリマー類
アルキド樹脂類
ポリカーボネート類
ポリオキシメチレン類
ポリイミド類
ポリエーテル類
エポキシ樹脂類
ポリウレタン類
レーヨン
三酢酸レーヨン
セルロース
酢酸セルロース
酪酸セルロース
酢酸酪酸セルロース
セロファン
硝酸セルロース
プロピオン酸セルロース
セルロースエーテル類
カルボキシメチルセルロース
【００５９】
本発明のコーティングをステントと結び付けて記載してきた。しかし、本コーティングは、様々な他の医療器具とともに使用することもできる。本発明の実施形態と結び付けて使用できる埋め込み型医療器具の例には、ステントグラフト、グラフト（例、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー用電極、Ａｘｉｕｓ冠動脈シャントおよび心内膜リード（例、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ、Ｇｕｉｄａｎｔ社製）が含まれる。器具の基礎構造は、実質的に任意の設計であってよい。器具は、金属材料、または例えばコバルト−クロム合金（例、ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、Ｅｌａｓｔｉｎｉｔｅ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、タンタル系合金、ニッケル−チタン合金、白金、例えば白金−イリジウム合金などの白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金、またはそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない合金から製造されてよい。生体吸収性もしくは生体内安定性ポリマーから製造された器具もまた、本発明の実施形態と一緒に使用できる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンに所在のＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ社から入手できるコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。
【００６０】
活性物質、治療物質もしくは薬剤という互換的に使用される用語は、患者に対して治療作用もしくは予防作用を発揮できる任意の物質を含むことができる。薬剤には、小分子薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが含まれてよい。薬剤は、例えば血管平滑筋細胞の活性を阻害するために設計できよう。再狭窄を阻害するために平滑筋細胞の異常もしくは不適切な移動もしくは増殖を阻害することを目指すことができる。
【００６１】
薬剤の例には、アクチノマイシンＤ、もしくはその誘導体およびアナログ（ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、またはＭｅｒｃｋ社から入手できるＣＯＳＭＥＧＥＮ）などの抗増殖性物質が含まれる。アクチノマイシンＤの別名には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、およびアクチノマイシンＣ１が含まれる。活性物質は、さらにまた抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板凝集性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗生物質性、抗アレルギー性および抗酸化性物質の種類に分類することもできる。そのような抗腫瘍薬もしくは抗有糸分裂薬の例には、パクリタキセル（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例、ドイツ国フランクフルトに所在のＡｖｅｎｔｉｓ Ｓ．Ａ．社製のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例、ニュージャージー州ピーパックに所在のＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。そのような血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗トロンビン薬の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、およびＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）（Ｂｉｏｇｅｎ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのトロンビン阻害剤が含まれる。そのような細胞成長抑止薬もしくは抗増殖薬の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルもしくはリシノプリル（例、ニュージャージー州ホワイトハウスステーションに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．社製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン転換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下薬、商品名はニュージャージー州ホワイトハウスステーションに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．社製のＭｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、および酸化窒素が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペミロラストカリウムである。適切な可能性があるその他の治療用物質には、α−インターフェロン、遺伝子組み換え上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、およびラパマイシン、ならびに４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できるエベロリムスの商標によって知られている）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのそれらの構造的誘導体もしくは機能的アナログが含まれる。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例によって本発明の一部の実施形態についてさらに具体的に例示する。
【００６３】
実施例１(Prophetic Example 1)
約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬ、ならびにＤＭＡＣおよびエタノールの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約８０質量％のＤＭＡＣから約２０質量％のエタノールを含有する残部を含むポリマー溶液を調製できる。この溶液は、プライマー層を形成するためにステント上に塗布できる。プライマー層を塗布するためには、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルなどのスプレー装置（ＥＦＤ社製、ロードアイランド州イーストプロビデンス）を使用できる。ＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルは、エアアシステッド型外部混合噴霧器である。本組成物は空気によって噴霧化され、ステント表面へ塗布される。本組成物を塗布するプロセス中に、ステントは任意で、約５０〜約１５０ｒｐｍの速度で、その長手軸の周囲を回転させることができる。ステントは、さらに塗布中に同一軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００６４】
ＥＶＡＬ溶液は、一連の１０秒パスで１３ｍｍのＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社）へスプレー塗布すると、例えば１パスあたり１０ｇのコーティングを沈着させることができる。１３ｍｍのＴＥＴＲＡステントの代わりに、例えば１２ｍｍのＶＩＳＩＯＮステント（同様にＧｕｉｄａｎｔ社製）のようなまた別の適切なステントを使用することもできる。スプレーのパス間では、ステントは約６０℃の温度の気流を用いて約１０秒間乾燥させることができる。５パスをスプレー塗布し、次にプライマー層を約１時間にわたり約１１０℃で焼成することができる。結果として、約５０μｇの固体含量を有するプライマー層を形成できる。「固体」は、全揮発性有機化合物（例、溶媒）が除去された後にステント上に沈着した乾燥残留物の量を意味する。
【００６５】
（ａ）約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬ；
（ｂ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約１．０質量％の活性物質、例えばエベロリムス；および
（ｃ）ＤＭＡＣおよびペンタンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約８０質量％のＤＭＡＣおよび約２０質量％のペンタンを含有する残部を含む薬剤含有調製物を調製できる。
【００６６】
プライマー層の塗布と同一方法で、５パスのスプレー塗布を実施し、薬剤−ポリマー層を約５０℃で約２時間焼成すると、約３０μｇ〜７５０μｇ、例えば約９０μｇの固体含量、および約１０μｇ〜約２５０μｇ、例えば約３０μｇの薬剤含量を有する薬剤−ポリマー層が形成される。
【００６７】
最後に、
（ａ）約５００，０００の重量平均分子量を有する約１質量％〜約１０質量％、例えば約２質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）；および
（ｂ）アセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約７０質量％のアセトンおよび約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する残部を含むトップコート組成物を調製できる。
【００６８】
プライマー層および薬剤−ポリマー層の塗布と同一方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約５０℃で最終焼成を実施する。結果として、約４０μｇ〜約１５０μｇ、例えば約６０μｇの固体含量を備えるトップコート膜を形成できる。
【００６９】
実施例２(Prophetic Example 2)
ステントは実施例１に記載したようにコーティングできるが、トップコート内のＰＢＭＡは約４の多分散性指数を有していてよい。ＰＢＭＡの重量平均分子量は、約１５０，０００ダルトン〜約４００，０００ダルトンであってよい。
【００７０】
実施例３(Prophetic Example 3)
ステントは、トップコート層においてＰＢＭＡを、約２質量％〜約２５質量％、例えば約１０質量％のラウリルメタクリレート由来の単位、およびｎ−ブチルメタクリレート由来の単位の残部を有する同一量のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）［Ｐ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）］に置換できる以外は実施例１に記載したとおりにコーティングできる。トップコート層を形成する前にポリ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）を溶解させるために使用できる溶媒は、アセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液であってよく、該溶媒混合液は約７０質量％のアセトンおよび３０質量％のシクロヘキサノンを含有している。
【００７１】
実施例４(Prophetic Example 4)
ステントは、実施例１に記載したプライマー層および薬剤−ポリマー層でコーティングすることができる。
（ａ）約１質量％〜約１０質量％、例えば約１．８質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）約０．１質量％〜約１０質量％、例えば約０．２質量％のポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）；および
（ｃ）アセトンおよびキシレンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％のキシレンを含有する残部を含むトップコート組成物を調製できる。
【００７２】
プライマー層および薬剤−ポリマー層の塗布と同様の方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約６０℃で最終焼成を実施する。結果として、トップコート膜を形成できるが、この膜は約４０μｇ〜約１２０μｇ、例えば約７５μｇの固体含量を有する。
【００７３】
実施例５(Prophetic Example 5)
約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡ、ならびにアセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約７０質量％のアセトンから約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する残部を含有するポリマー溶液を調製できる。この溶液は、プライマー層を形成するためにステント上に塗布できる。プライマー層を塗布するためには、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルなどのスプレー装置（ＥＦＤ社製、ロードアイランド州イーストプロビデンス）を使用できる。ＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルは、エアアシステッド型外部混合噴霧器である。本組成物は空気によって噴霧化され、ステント表面へ塗布される。組成物を塗布するプロセス中に、ステントは任意で、約５０〜約１５０ｒｐｍの速度で、その長手軸の周囲を回転させることができる。ステントは、さらに塗布中に同一軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００７４】
ＰＢＭＡ溶液は、一連の１０秒パスで１２ｍｍの小ＶＩＳＩＯＮステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社）へスプレー塗布すると、例えば１パスあたり１０μｇのコーティングを沈着させることができる。スプレーのパス間では、ステントは約６０℃の温度の気流を用いて約１０秒間乾燥させることができる。５パスをスプレー塗布し、次にプライマー層を約１時間にわたり約８０℃で焼成することができる。結果として、約５０μｇの固体含量を有するプライマー層を形成できる。「固体」は、全揮発性有機化合物（例、溶媒）が除去された後にステント上に沈着した乾燥残留物の量を意味する。
【００７５】
（ａ）質量の６６％がＢＭＡ単位に由来し、質量の３４％が４−ブチルスチレン単位に由来する、約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−４−ブチルスチレン）；
（ｂ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約０．８質量％の活性物質、例えばＳＩＲＯＬＩＭＵＳ；および
（ｃ）アセトンおよび４−メチル−２−ペンタノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％の４−メチル−２−ペンタノンを含有する残部を含む薬剤含有調製物を調製できる。
【００７６】
プライマー層の塗布と同一方法で、１９パスのスプレー塗布を実施し、薬剤−ポリマー層を約５０℃で約２時間焼成すると、約３０μｇ〜７５０μｇ、例えば約１９０μｇの固体含量、および約１０μｇ〜約２５０μｇ、例えば約５０μｇの薬剤含量を有する薬剤−ポリマーリザーバー層が形成される。
【００７７】
実施例６(Prophetic Example 6)
ステントは、実施例５に記載したプライマー層でコーティングすることができる。
（ａ）約１質量％〜約１０質量％、例えば約１．８質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）約０．１質量％〜約１０質量％、例えば約０．２質量％のポリ（ブチレンアジペート）；および
（ｃ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約０．５質量％の活性物質、例えばＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ；
（ｃ）アセトンおよびキシレンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％のキシレンを含有する残部を含む薬剤リザーバー組成物を調製できる。
【００７８】
プライマー層の塗布と同一方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約６０℃で最終焼成を実施する。結果として、約４０μｇ〜約２００μｇ、例えば約１２５μｇの固体含量を有する薬剤リザーバー層を形成できる。
【００７９】
本発明の特定の実施形態を示して記載してきたが、当業者にとって、その広い態様における本発明の実施形態から逸脱せずに変形および改変を加えられることは明白であろう。このため、添付の特許請求の範囲は、本発明の実施形態の真の精神および範囲に含まれるすべてのそのような変形および改変をその範囲内に含むものである。さらに、様々な実施形態については上述してきた。便宜上、本発明の実施形態を構成する態様の組み合わせは、当業者であれば、それらが必ずしも除外すべきであると意図されない場合は相互を除いて読めるような方法で列挙されている。しかし１つの実施形態の１つの態様についての言及により、その態様を過度の実験を行うことなく組み込むことのできる全実施形態における使用が開示されることが意味されている。同様に、１つの実施形態の一部を構成するとき１つの態様についての言及は、特別にその態様を除外する補充実施形態が存在するという黙示的認識である。本明細書に言及したすべての特許、試験方法、およびその他の文書は、本明細書一致する程度まで、そしてそのような組み込みが許容される全司法権と一致する程度まで参照して完全に組み込まれる。
【００８０】
さらに、一部の実施形態は範囲を列挙している。これが実施される場合は、その範囲を１つの範囲として、及び終点を含むその範囲内の１の点を開示することが意味されている。１つの態様についての特定の数値もしくは条件を開示する実施形態については、さもなければ同一であるが、その態様についてはその数値もしくは条件を特異的に除外する補助実施形態が存在する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出性血管ステントなどの埋め込み型医療器具のためのコーティングを対象としている。
【背景技術】
【０００２】
経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心疾患を治療するための手技である。バルーン部分を有するカテーテル組立体は、上腕もしくは大腿動脈を経由して患者の心血管系内へ経皮的に導入される。カテーテル組立体は、バルーン部分が閉塞性病変を横断して配置されるまで冠動脈血管構造に通して前進させられる。病変を横断して配置されると、バルーンは、内腔壁をリモデリングする目的で病変のアテローム硬化性プラークを半径方向に圧縮するために規定サイズへ拡張させられる。その後、バルーンは、カテーテルを患者の血管構造から抜去できるように小さなプロファイルへ収縮させられる。
【０００３】
上記の手技に結び付いた問題には、バルーンを収縮させた後に虚脱して導管を閉塞させる可能性がある、剥離内膜の形成または動脈内面の損傷が含まれる。さらに、動脈の血栓および再狭窄が手技後数カ月間にわたって発生することがあり、これらはまた別の血管形成術手技もしくは外科的バイパス手術を必要とすることがある。ステントは、動脈内面の虚脱による動脈の部分もしくは完全閉塞を減少させるため、そして血栓および再狭窄が発生する機会を減少させる目的で、血管開存性を維持するために内腔内に植え込まれる。
【０００４】
ステントは、機械的インターベンションとしてだけではなく、生物学的療法を提供するためのビヒクルとしても使用される。機械的インターベンションとして、ステントは、通路を物理的に開存性で維持するため、そして所望であれば拡張するために機能する足場（スカフォールディング）としても作用する。典型的には、ステントは圧縮できるので、カテーテルを用いてそれらを小血管に通して挿入し、次にそれらが所望の場所に配置されると大きな径に拡張させることができる。ＰＴＣＡ手技に適用されてきたステントを開示している特許文献の例には、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された米国特許第４，８００，８８２号、およびＷｉｋｔｏｒに発行された米国特許第４，８８６，０６２号が含まれる。
【０００５】
薬理学的療法は、ステントに薬剤を添加することによって達成できる。薬剤含有ステントは、罹患部位での治療用物質の局所的投与を提供する。治療部位で有効濃度を提供する目的では、そのような薬剤の全身性投与は患者にとって有害もしくは毒性の副作用を生成することが多い。局所送達は、全身性用量に比して少ない総薬剤レベルが投与されるが、特定部位に集中するので好ましい治療方法である。そこで局所送達は、発生させる副作用が少なくなり、より優れた結果を達成する。薬剤含有ステントのために提案された１つの方法は、ステントの表面にコーティングされるポリマー担体を使用する工程を含んでいる。溶媒、溶媒中に溶解させたポリマー、および混合液中に分散させた治療用物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させると、ポリマーのコーティングおよびポリマー内に含浸された治療用物質がステント表面上に残留する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントコーティングを作製するために使用できる１つのポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）である。このポリマーは耐久性であり、生物学的に適合性であり、そして薬剤を運ぶポリマーマトリックスとして、または薬剤の放出速度を調節するトップコート膜としてのいずれかで使用できる。しかし、ＰＢＭＡの特性には改良できる余地がある。詳細には、ＰＢＭＡをベースとするステントコーティングからのエベロリムスなどの一部の疎水性の中分子量薬剤の放出速度は低すぎる可能性がある。結果として、より高い薬剤対ポリマー比が必要になることがあるが、これは望ましくない。高い薬剤対ポリマー比では、ＰＢＭＡをベースとする薬剤およびポリマー組成物の一部は、ステントの拡張によりコーティング内で作り出される高度の歪みに対して、その伸長が不十分になる可能性がある。
【０００７】
本発明の実施形態は、上述した欠陥を有しておらず、他の有益な特性を有しているステントコーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
様々な実施形態は、ベースモノマー（重合するとベースポリマーが生成する）の残基を含むベースポリマーに由来するポリマーを含む医療製品を含み、ベースポリマーは２０〜５００％の破断時伸び率を有する。これらの実施形態の一部では、ポリマーは、約２００〜１，０００キロダルトンの重量平均分子量を備えるベースポリマーを含んでいる。これらやその他の実施形態では、ベースポリマーは、約３〜約６の多分散性指数を有する。これらやその他の実施形態では、ポリマーは、約２０℃未満、または−３０〜２０℃のガラス転移温度を有する。
【０００９】
これらやその他の実施形態では、ポリマーは少なくとも第１のアクリル系モノマーを含んでいる。一部の実施形態では、少なくとも第１のアクリル系モノマーおよびベースポリマーの混合物であるポリマーが選択される。一部の実施形態では、ベースモノマーと第１のアクリル系モノマーのコポリマーであるポリマーが選択される。
【００１０】
これらやその他の実施形態では、第１のアクリル系モノマーは、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート）、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート、またはこれらのモノマーの組み合わせのうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、第１のアクリル系モノマーは、詳細にはこれらのモノマーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１１】
一部の実施形態では、ポリマーは以下の式の１つを有する。
【化１】
【００１２】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、およびｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）
【００１３】
これらやその他の実施形態では、ベースポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つもしくは任意の組み合わせを含んでいる。一部の実施形態では、ベースポリマーは、詳細にはこれらのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１４】
これらやその他の実施形態では、ポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および第２ポリマー材料を含み、ポリマーは実質的に単一のガラス転移温度を有する。これらの実施形態の一部では、実質的に単一のガラス転移温度は、約２０℃未満、または−３０℃〜２０℃のガラス転移温度を有する。
【００１５】
これらやその他の実施形態では、第２ポリマー材料は、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、第２アクリル系モノマーは、詳細にはこれらのモノマーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１６】
これらやその他の実施形態では、第２ポリマー材料は、ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーを含んでいる。
【００１７】
これらやその他の実施形態では、本医療器具は、追加的に以下の物質：血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含んでいる。一部の実施形態では、本物質は、詳細にはこれらのカテゴリーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを除外した群から選択される。
【００１８】
上記で考察した実施形態を作製する方法もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
一部の実施形態では、本埋め込み型医療器具はステントである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語および定義
以下の術語および定義が適用される。
【００２１】
用語「ポリマー」は、ホモポリマー、コポリマー、およびターポリマーを含むと規定されている。用語「ポリマー」は、用語「ポリマー化合物」の同義語であるとさらに規定されている。用語「コポリマー」は、２つのモノマー種の共重合によって入手されるコポリマーおよび３種のモノマー種から入手されるもの（「ターポリマー」）を含む、２種以上のモノマーに由来するポリマーであると規定されている。用語「ランダムコポリマー」は、鎖内の任意の所与位置で所与のモノマー単位を見いだす確率が隣接単位の性質に依存しない高分子からなるコポリマーであると規定されている。用語「交互コポリマー」は、交互配列内に２種のモノマー単位を含む高分子からなるコポリマーであると規定されている。
【００２２】
多分散性指数（ＰＩ）として表示される用語「多分散性」は、各ポリマーが様々な鎖長を有し、したがって様々な分子量を有する分子を含むので、ポリマーの分子量分布に関連している。用語「多分散性指数」は、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）の同一ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）に対する比率Ｍｗ／Ｍｎであると規定されている。
【００２３】
用語「重量平均分子量」（Ｍｗ）は、式：
Ｍｗ＝Σ（Ｍｉ２Ｎｉ）／Σ（ＭｉＮｉ）
（式中、Ｍｉはフラクション「ｉ」の高分子の分子量であり、そしてＮｉは「ｉ」フラクション内の高分子の数である）として計算されるより大きな分子へより高い統計的重量を与えるために平均化された、多分散性ポリマーサンプルの分子量であると規定されている。
【００２４】
用語「数平均分子量」（Ｍｎ）は、式：
Ｍｎ＝Σ（ＭｉＮｉ）／Σ（Ｎｉ）
（式中、ＭｉおよびＮｉは上記に規定したとおりである）として計算されるより各分子へ等統計的重量を与えるために平均化された、多分散性ポリマーサンプルの分子量であると規定されている。
【００２５】
大多数のポリマーについては、これはＭｗ＞Ｍｎであり、結果としてＰＩ＞１．０である頻回に発生する現象である。ポリマーの分子量分布が狭くなるにつれて、ＰＩ値は１．０に近づき、その逆も同様のことが言える。理論的単分散性ポリマーについては、Ｍｗ＝Ｍｎであり；そしてそのようなポリマーについてはＰＩ＝１．０である。
【００２６】
用語「ガラス転移温度」もしくはＴｇは、非晶質もしくは半結晶質ポリマーを曝露させる温度を上昇させた結果として、ポリマーの鎖内での分節的分子運動の発生が起こり、大気圧でガラス状固体から非晶質固体へのポリマーの最終的転移を導く温度領域のほぼ中央にある温度であると規定されている。言い換えると、Ｔｇは、非晶質ポリマー（または部分結晶質ポリマー内の非晶質領域）が硬質で相当に脆弱な性質から粘弾性（ゴム状）の性質へ変化する温度範囲内の平均温度であると規定されている。本発明のためには、以下で考察する全ポリマーのためのＴｇは、ポリマーが乾燥状態にある場合に示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて決定されている。ＤＳＣは、温度の関数としてのポリマーの熱容量における変化を測定する。「乾燥状態」は、ポリマーが約１％（ポリマー重量の百分率として）未満の水を含有することを意味する。
【００２７】
用語「アクリル系ポリマー」もしくは「アクリレート」は、アクリル基（Ｉ）もしくはメタクリル基（ＩＩ）を有するモノマー由来のポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびプレポリマーを含む）を意味する。
【化２】
【００２８】
用語「最大伸び」もしくは「破断時伸び」は、サンプルを一方向の線形方法で定速で伸長させたときに、フィルム破裂点でのポリマーのフリーフィルムの長さにおける部分的増加であると規定されている。
【００２９】
実施の形態
ステントコーティングは、以下の層：
（ａ）プライマー層と；
（ｂ）薬剤−ポリマー層（「リザーバー」もしくは「リザーバー層」とも呼ぶ）もしくはポリマー無含有薬剤層と；
（ｃ）トップコート層と；または
（ｄ）仕上げトップコートとのうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせを含むことができる多層構造であってよい。
一部の実施形態では、多層構造は、詳細には上記に列挙した層のうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせを除外できる。
【００３０】
ステントコーティングの各層は、ポリマーもしくはポリマーの混合物を溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解させる工程と、結果として生じる溶液をステントにスプレーする、もしくはステントをその溶液中に含浸させることによって塗布する工程とによってステント上に形成できる。塗布後、溶媒を蒸発させると、乾燥コーティングが残留する。乾燥は、それを高温で実施することにより加速できる。
【００３１】
薬剤をリザーバー層に組み込むためには、薬剤を上述したポリマー液と結合できる。または、ポリマー無含有リザーバーを作製することもできる。ポリマー無含有リザーバーを作製するためには、薬剤を適切な溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解させ、その後で薬剤溶液をスプレーする、もしくは薬剤溶液中にステントを含浸させることによって溶液を塗布できる。
【００３２】
薬剤を溶液として導入する代わりに、適切な溶媒中の懸濁液などのコロイド系として導入することもできる。懸濁液を作製するためには、薬剤は、従来型のコロイド化学技術を使用して溶媒中に分散させることができる。例えば薬剤の性質のような多様な因子に依存して、当業者は、懸濁液のための溶媒、ならびに溶媒中に分散させる薬剤の量を選択できる。懸濁液は、ポリマー液と混合することができ、この混合液は上述したようにステントに塗布できる。または、薬剤懸濁液は、ポリマー液と混合せずにステントに塗布することもできる。
【００３３】
薬剤−ポリマー層は、リザーバー層へ組み込まれている少なくとも１つの活性物質もしくは薬剤のためのリザーバーとして機能するためにステント表面の少なくとも一部へ直接的に塗布できる。ステントとリザーバーとの間には、薬剤−ポリマーのステントへの接着を改善するために任意のプライマー層を塗布できる。トップコート層は、使用する場合には、リザーバーの少なくとも一部分の上方に塗布することができ、これは薬剤放出速度を制御するために役立つ速度限定膜として機能できる。一部の実施形態では、トップコート層は本質的に活性物質もしくは薬剤を全く含有していなくてよい；それでも、トップコート層の形成中には、少量ではあるが薬剤が薬剤−ポリマー層からトップコート層へ移動することがある。ステントの生体適合性を強化するためには、ステント表面の全部もしくは一部へ任意の仕上げ層を塗布できる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態によると、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）（ＰＩＰＭＡ）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）に由来するポリマーまたは例えば約２０％から約５００％、より狭い範囲では、約３０％〜約３００％、例えば、約４０％〜約２００％の高度の破断時伸び率を有するＰＢＭＡ、ＰＥＭＡ、ＰＩＰＭＡ、もしくはＰＰＭＡに由来する単位を含むコポリマーであってよい。本開示のためには、これらのポリマー全部を集合的にベースポリマーと呼ぶ。さらに、ベースポリマー単位とは、それらにベースポリマーが由来しうる任意のモノマー単位を意味する。本発明の一部の実施形態は、詳細には上記に列挙したポリマーもしくはベースポリマー単位のうちの任意の１つもしくは任意の組み合わせをベースポリマーもしくはベースポリマー単位として含むことから除外している。
【００３５】
本発明の実施形態によると、ベースポリマーもしくは高度の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを含むステントコーティングを作製するために様々な方法を使用できる。以下の考察では、
高重量平均分子量（Ｍｗ）を有するベースポリマーを使用すること；
広多分散性指数（ＰＩ）を有するベースポリマーを使用すること；および
ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを有するベースポリマー単位に由来するポリマー組成物を使用することを含むこれらの方法について記載する。
【００３６】
高Ｍｗベースポリマーを使用すること
本発明の１つの実施形態によると、高Ｍｗを有するベースポリマーを使用できる。例えば、有用なベースポリマーのＭｗは、約１００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンであってよい。１，０００，０００のＭＷでは粘度が問題になることがあるが、粘性液の塗布を調整する、または溶液の粘度を調整することは、当業者の技術レベルの範囲内に含まれる。
【００３７】
一部の実施形態では、ベースポリマーは、約２００，０００ダルトン〜約６００，０００ダルトン、例えば、約２５０，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトンのＭｗを有していてよい。
【００３８】
ステントコーティングを作製するために高分子量ベースポリマーを使用すると、高度の破断時伸び率が達成されることの他に、コーティングの多数の物理的および機械的特性が向上すると予測される。例えば、引張り強さ、降伏強さ、耐亀裂性および耐摩耗性の全部が向上すると予測される。
【００３９】
広ＰＩベースポリマーを使用すること
一部の実施形態では、高度の破断時伸び率を備えるベースポリマーを入手するために、広い分子量分布を備えるベースポリマーが使用される。例えば、約３〜約６のＰＩを有するベースポリマーを使用できる。他の実施形態では、Ｍｗは、上述したように約３００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの範囲内であってよく、ＰＩは約３〜約６の範囲内であってよい。
【００４０】
低いＴｇを備えるベースポリマー単位に由来するポリマー組成物を使用すること
典型的には薬剤放出速度を減少させるのが有益であるが、薬剤放出速度が低すぎることが時々ある。そのような場合には、薬剤放出速度を増加させるのが望ましい。薬剤放出速度は、ポリマーの薬剤透過性に関連している。透過性は、ポリマー内での薬剤溶解度と薬剤拡散率の積である。溶解度は、ポリマー内の薬剤の熱力学的特性である。順に、薬剤拡散率は、ポリマー構造に関連している。典型的には、ポリマーは、低いＴｇ、および結晶性が存在する場合は低結晶度を有する場合により高い最終伸び率を有する。これらの同一特性は、さらにポリマー内を通過する高い薬剤拡散速度も導く。したがって、本発明の一部の実施形態では、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、低いＴｇを有するポリマー組成物から製造されてよい。これらの組成物は、ｎ−ブチルメタクリレートに由来する構成成分およびまた別のアクリル化合物に由来する構成成分を含んでいる。そのような組成物は、２つのタイプである第１のベースポリマー単位に由来する単位を含むポリマーを含む組成物、および第２のベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物である組成物であってよい。さらに、一部の実施形態では、ステントコーティングの任意もしくは全部の層は、ベースポリマー単位に由来する構成成分および非アクリル系化合物に由来する構成成分を含んでいる組成物である、低いＴｇを有するポリマー組成物から製造できる。
【００４１】
ベースポリマー単位に由来する単位を含むコポリマー
一部の実施形態では、ポリマー組成物は、ベースポリマーとまた別のアクリル系モノマーとのコポリマー（ベースポリマー単位コポリマー（ｂｐｕ）コポリマー））を含むことができるが、ｂｐｕコポリマーのＴｇは、分子量に依存する純粋ベースポリマーのＴｇより低い。ｂｐｕコポリマーは、任意の種類の、例えばランダム、交互、またはブロックコポリマーであってよい。ｂｐｕコポリマーのＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、または約０℃〜約２０℃、例えば約１５℃であってよい。
【００４２】
ステントコーティングのために適切な低いＴｇを有するベースポリマー単位コポリマーは、代表的な一般式（ＩＩＩ−Ａ）、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）、または一般式（ＩＩＩ−Ｄ）：
【化３】
【００４３】
（式中：
ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子、またはメチルもしくはエチル基などのアルキル基である；
【００４４】
ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルである；および
【００４５】
ｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）を有していてよい。
【００４６】
式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）によるポリマーの総分子量（Ｍｗ）は、約５０，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、または約２５０，０００ダルトンなどの約１００，０００ダルトン〜約４００，０００ダルトンであってよい。
【００４７】
式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）によって記載されるベースポリマー単位コポリマーの例には、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ペンチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ウンデシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートおよびポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）が含まれる。これらのコポリマーの一部の代表的な式は、各々以下に示す式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）である。当業者は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）がコポリマーの構造を例示する式だけではなく、これらの構造が他の形状を取れることも理解する。
【化４】
【００４８】
コポリマーもしくはターポリマーについては、Ｔｇ（ケルビン温度）は一般に、Ｆｏｘ方程式によるポリマー構成成分の質量分率加重平均である。結果として、所定値のＴｇを備える式（ＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｄ）のコポリマーもしくはターポリマーを設計できる。例えば、純粋ポリ（ラウリルメタクリレート）は約２０８Ｋ（−６５℃）のＴｇを有し、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は約２９３Ｋ（２０℃）のＴｇを有する。したがって、約２質量％〜約２５質量％のラウリルメタクリレート単位、およびｎ−ブチルメタクリレートに由来するバランスを有するポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）（ＶＩ）［Ｐ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）］は、表１に示したように、約１７℃〜約−５℃のＴｇを有することができる。
【表１】
【００４９】
ベースポリマーと他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物
一部の実施形態では、ベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物は、その混合物のＴｇが純粋ベースポリマーのＴｇより低い場合には、ステントコーティングの任意もしくは全部の層を作製するために使用できる。混合物のＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、より狭い範囲では約−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃であってよい。
【００５０】
混合物を形成するためにベースポリマーと結合できるベースポリマー以外のアクリル系ポリマーの例には、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）（ＰＨＭＡ）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、およびポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）が含まれる。
【００５１】
コポリマーと同様に、個々のポリマーの混合物のＴｇ（ケルビン温度）は、一般にその混合物が非結晶性であり、混合物のポリマーが混和性である限りは、混合物を含むポリマーの質量分率加重平均である。したがって、ベースポリマーと少なくとも１つの他のアクリル系ポリマーとの物理的混合物は、Ｔｇの所定値、これらの例では１５℃を有することができる。約９２質量％のベースポリマーおよび８質量％のポリ（デシルメタクリレート）を含有する混合物、および約６９質量％のベースポリマーおよび２１質量％のポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）を含有する混合物の例は有用である。ポリマー混合物は、ベースポリマー単位コポリマーとベースポリマーもしくはベースポリマー単位コポリマー以外のうちの少なくとも１つのアクリル系ポリマー、例えばポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）（ＰＨＭＡ）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ドデシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、およびポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）との混合物を含むことができる。
【００５２】
非アクリル系成分を含む組成物
本発明の他の実施形態によると、一部の非アクリル系モノマーもしくはポリマーもまた、ステントコーティングを作製するために使用できる。一部の実施形態は、フリーラジカルもしくは原子移動プロセスによって重合する非アクリル系モノマーを選択する。非アクリル系モノマーは、実質的に上述したアクリル基（Ｉ）およびメタクリル基（ＩＩ）を含有していないモノマーである。非アクリル系ポリマーは、非アクリル系モノマーに由来するポリマーである。用語「非アクリル系ポリマー」には、非アクリル系ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびプレポリマーが含まれる。
【００５３】
一部の実施―形態では、ベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーであって、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約１８℃、または−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃のＴｇを有するコポリマーを使用できる。そのようなコポリマーを形成するためにベースポリマー単位と共重合できる非アクリル系モノマーの例には、表ＩＩに示したモノマーが含まれる。使用できるベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーは、例えば、ランダム、交互、またはブロックコポリマーのような任意の種類であってよい。ベースポリマー単位と非アクリル系モノマーとのコポリマーは、それらのコポリマーが式（ＩＩＩ−Ａ）から式（ＩＩＩ−Ｄ）を有するベースポリマー単位コポリマーについて上述したＴｇの所定値を有するように、当業者が設計できる。
【００５４】
一部の実施形態では、ベースポリマーと少なくとも１つの非アクリル系ポリマーとの物理的混合物は、その混合物のＴｇが純粋ベースポリマーのＴｇより低い場合には、ステントコーティングの任意もしくは全部の層のために使用できる。
【００５５】
混合物のＴｇは、約２０℃未満、例えば約−３０℃〜約２０℃、より狭い範囲では約−１５℃〜約１８℃、例えば約１５℃であってよい。
【表２】
【００５６】
ベースポリマー単位コポリマーと非アクリル系モノマーとのコポリマーの場合と同様に、ベースポリマーと個別の非アクリル系ポリマーとの混合物については、その混合物のＴｇ（ケルビン温度）は、一般にＦｏｘ方程式によって与えられるようにその混合物を含むポリマーの質量分率加重平均である。したがって、ベースポリマーと少なくとも１つの非アクリル系ポリマーとの物理的混合物は、Ｔｇの所定値、例えば１５℃を有することができる。使用できる混合物の例には、約２９質量％のベースポリマーおよび７１質量％のポリ（４−ブチルスチレン）を含有する混合物および約８２質量％のベースポリマーおよび１８質量％のポリ（フッ化ビニリデン）を含有する混合物が含まれる。
【００５７】
薬剤−ポリマー層もしくはトップコート層の少なくとも一方は、上記で記載した範囲内に含まれるＴｇを有するベースポリマー単位もしくはＰＢＭＡをベースとするポリマーまたは混合物を含むことができる。しかし、プライマー、薬剤−ポリマー層、もしくはトップコート層のためには、薬剤−ポリマー層もしくはトップコート層のいずれかを形成するポリマーもしくはポリマー混合物が規定範囲内のＴｇを有する限り、他のポリマーもまた使用できる。
【００５８】
プライマー層、薬剤−ポリマー層、またはトップコート層を作製するために使用できるまた別のポリマーの代表的な例を以下に示す。
ポリビニルエーテル類 ポリビニルメチルエーテル
ポリハロゲン化ビニリデン類 ポリフッ化ビニリデン
ポリ塩化ビニリデン
芳香族ポリビニル類 ポリスチレン
ポリアミド類 ナイロン66
ポリカプロラクタム
生体分子類 フィブリン
フィブリノーゲン
セルロース
デンプン
コラーゲン
ヒアルロン酸
ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-吉草酸塩)
ポリジオキサノン
ポリオルトエステル
ポリ無水物
ポリ(グリコール酸)
ポリ(D,L-乳酸)
ポリ(グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート)
ポリホスホエステル
ポリホスホエステルウレタン
ポリ(アミノ酸)
ポリシアノアクリレート類
ポリ(トリメチレンカーボネート)
ポリ(イミノカルボネート)
コ-ポリ(エーテル-エステル)
ポリアルキレンオキサレート類
ポリホスファゼン類
ポリウレタン類
シリコーン類
ポリエステル類
ポリオレフィン類
ポリイソブチレン
エチレン-アルファオレフィンコポリマー類
ポリ塩化ビニル
ポリ(フッ化ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロペン)
ポリアクリロニトリル
ポリビニルケトン類
ポリビニルエステル類
アクリロニトリル-スチレンコポリマー類
ABS樹脂類
エチレン-酢酸ビニルコポリマー類
アルキド樹脂類
ポリカーボネート類
ポリオキシメチレン類
ポリイミド類
ポリエーテル類
エポキシ樹脂類
ポリウレタン類
レーヨン
三酢酸レーヨン
セルロース
酢酸セルロース
酪酸セルロース
酢酸酪酸セルロース
セロファン
硝酸セルロース
プロピオン酸セルロース
セルロースエーテル類
カルボキシメチルセルロース
【００５９】
本発明のコーティングをステントと結び付けて記載してきた。しかし、本コーティングは、様々な他の医療器具とともに使用することもできる。本発明の実施形態と結び付けて使用できる埋め込み型医療器具の例には、ステントグラフト、グラフト（例、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー用電極、Ａｘｉｕｓ冠動脈シャントおよび心内膜リード（例、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ、Ｇｕｉｄａｎｔ社製）が含まれる。器具の基礎構造は、実質的に任意の設計であってよい。器具は、金属材料、または例えばコバルト−クロム合金（例、ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、Ｅｌａｓｔｉｎｉｔｅ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、タンタル系合金、ニッケル−チタン合金、白金、例えば白金−イリジウム合金などの白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金、またはそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない合金から製造されてよい。生体吸収性もしくは生体内安定性ポリマーから製造された器具もまた、本発明の実施形態と一緒に使用できる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンに所在のＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ社から入手できるコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。
【００６０】
活性物質、治療物質もしくは薬剤という互換的に使用される用語は、患者に対して治療作用もしくは予防作用を発揮できる任意の物質を含むことができる。薬剤には、小分子薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが含まれてよい。薬剤は、例えば血管平滑筋細胞の活性を阻害するために設計できよう。再狭窄を阻害するために平滑筋細胞の異常もしくは不適切な移動もしくは増殖を阻害することを目指すことができる。
【００６１】
薬剤の例には、アクチノマイシンＤ、もしくはその誘導体およびアナログ（ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、またはＭｅｒｃｋ社から入手できるＣＯＳＭＥＧＥＮ）などの抗増殖性物質が含まれる。アクチノマイシンＤの別名には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、およびアクチノマイシンＣ１が含まれる。活性物質は、さらにまた抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板凝集性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗生物質性、抗アレルギー性および抗酸化性物質の種類に分類することもできる。そのような抗腫瘍薬もしくは抗有糸分裂薬の例には、パクリタキセル（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例、ドイツ国フランクフルトに所在のＡｖｅｎｔｉｓ Ｓ．Ａ．社製のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例、ニュージャージー州ピーパックに所在のＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。そのような血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗トロンビン薬の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、およびＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）（Ｂｉｏｇｅｎ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのトロンビン阻害剤が含まれる。そのような細胞成長抑止薬もしくは抗増殖薬の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例、コネティカット州スタンフォードに所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルもしくはリシノプリル（例、ニュージャージー州ホワイトハウスステーションに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．社製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン転換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下薬、商品名はニュージャージー州ホワイトハウスステーションに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．社製のＭｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、および酸化窒素が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペミロラストカリウムである。適切な可能性があるその他の治療用物質には、α−インターフェロン、遺伝子組み換え上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、およびラパマイシン、ならびに４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できるエベロリムスの商標によって知られている）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのそれらの構造的誘導体もしくは機能的アナログが含まれる。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例によって本発明の一部の実施形態についてさらに具体的に例示する。
【００６３】
実施例１(Prophetic Example 1)
約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬ、ならびにＤＭＡＣおよびエタノールの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約８０質量％のＤＭＡＣから約２０質量％のエタノールを含有する残部を含むポリマー溶液を調製できる。この溶液は、プライマー層を形成するためにステント上に塗布できる。プライマー層を塗布するためには、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルなどのスプレー装置（ＥＦＤ社製、ロードアイランド州イーストプロビデンス）を使用できる。ＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルは、エアアシステッド型外部混合噴霧器である。本組成物は空気によって噴霧化され、ステント表面へ塗布される。本組成物を塗布するプロセス中に、ステントは任意で、約５０〜約１５０ｒｐｍの速度で、その長手軸の周囲を回転させることができる。ステントは、さらに塗布中に同一軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００６４】
ＥＶＡＬ溶液は、一連の１０秒パスで１３ｍｍのＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社）へスプレー塗布すると、例えば１パスあたり１０ｇのコーティングを沈着させることができる。１３ｍｍのＴＥＴＲＡステントの代わりに、例えば１２ｍｍのＶＩＳＩＯＮステント（同様にＧｕｉｄａｎｔ社製）のようなまた別の適切なステントを使用することもできる。スプレーのパス間では、ステントは約６０℃の温度の気流を用いて約１０秒間乾燥させることができる。５パスをスプレー塗布し、次にプライマー層を約１時間にわたり約１１０℃で焼成することができる。結果として、約５０μｇの固体含量を有するプライマー層を形成できる。「固体」は、全揮発性有機化合物（例、溶媒）が除去された後にステント上に沈着した乾燥残留物の量を意味する。
【００６５】
（ａ）約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬ；
（ｂ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約１．０質量％の活性物質、例えばエベロリムス；および
（ｃ）ＤＭＡＣおよびペンタンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約８０質量％のＤＭＡＣおよび約２０質量％のペンタンを含有する残部を含む薬剤含有調製物を調製できる。
【００６６】
プライマー層の塗布と同一方法で、５パスのスプレー塗布を実施し、薬剤−ポリマー層を約５０℃で約２時間焼成すると、約３０μｇ〜７５０μｇ、例えば約９０μｇの固体含量、および約１０μｇ〜約２５０μｇ、例えば約３０μｇの薬剤含量を有する薬剤−ポリマー層が形成される。
【００６７】
最後に、
（ａ）約５００，０００の重量平均分子量を有する約１質量％〜約１０質量％、例えば約２質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）；および
（ｂ）アセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約７０質量％のアセトンおよび約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する残部を含むトップコート組成物を調製できる。
【００６８】
プライマー層および薬剤−ポリマー層の塗布と同一方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約５０℃で最終焼成を実施する。結果として、約４０μｇ〜約１５０μｇ、例えば約６０μｇの固体含量を備えるトップコート膜を形成できる。
【００６９】
実施例２(Prophetic Example 2)
ステントは実施例１に記載したようにコーティングできるが、トップコート内のＰＢＭＡは約４の多分散性指数を有していてよい。ＰＢＭＡの重量平均分子量は、約１５０，０００ダルトン〜約４００，０００ダルトンであってよい。
【００７０】
実施例３(Prophetic Example 3)
ステントは、トップコート層においてＰＢＭＡを、約２質量％〜約２５質量％、例えば約１０質量％のラウリルメタクリレート由来の単位、およびｎ−ブチルメタクリレート由来の単位の残部を有する同一量のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−ラウリルメタクリレート）［Ｐ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）］に置換できる以外は実施例１に記載したとおりにコーティングできる。トップコート層を形成する前にポリ（ＢＭＡ−ＬＭＡ）を溶解させるために使用できる溶媒は、アセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液であってよく、該溶媒混合液は約７０質量％のアセトンおよび３０質量％のシクロヘキサノンを含有している。
【００７１】
実施例４(Prophetic Example 4)
ステントは、実施例１に記載したプライマー層および薬剤−ポリマー層でコーティングすることができる。
（ａ）約１質量％〜約１０質量％、例えば約１．８質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）約０．１質量％〜約１０質量％、例えば約０．２質量％のポリ（ラウリルメタクリレート）（ＰＬＭＡ）；および
（ｃ）アセトンおよびキシレンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％のキシレンを含有する残部を含むトップコート組成物を調製できる。
【００７２】
プライマー層および薬剤−ポリマー層の塗布と同様の方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約６０℃で最終焼成を実施する。結果として、トップコート膜を形成できるが、この膜は約４０μｇ〜約１２０μｇ、例えば約７５μｇの固体含量を有する。
【００７３】
実施例５(Prophetic Example 5)
約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のＰＢＭＡ、ならびにアセトンおよびシクロヘキサノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約７０質量％のアセトンから約３０質量％のシクロヘキサノンを含有する残部を含有するポリマー溶液を調製できる。この溶液は、プライマー層を形成するためにステント上に塗布できる。プライマー層を塗布するためには、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルなどのスプレー装置（ＥＦＤ社製、ロードアイランド州イーストプロビデンス）を使用できる。ＥＦＤ ７８０Ｓスプレーノズルは、エアアシステッド型外部混合噴霧器である。本組成物は空気によって噴霧化され、ステント表面へ塗布される。組成物を塗布するプロセス中に、ステントは任意で、約５０〜約１５０ｒｐｍの速度で、その長手軸の周囲を回転させることができる。ステントは、さらに塗布中に同一軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００７４】
ＰＢＭＡ溶液は、一連の１０秒パスで１２ｍｍの小ＶＩＳＩＯＮステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社）へスプレー塗布すると、例えば１パスあたり１０μｇのコーティングを沈着させることができる。スプレーのパス間では、ステントは約６０℃の温度の気流を用いて約１０秒間乾燥させることができる。５パスをスプレー塗布し、次にプライマー層を約１時間にわたり約８０℃で焼成することができる。結果として、約５０μｇの固体含量を有するプライマー層を形成できる。「固体」は、全揮発性有機化合物（例、溶媒）が除去された後にステント上に沈着した乾燥残留物の量を意味する。
【００７５】
（ａ）質量の６６％がＢＭＡ単位に由来し、質量の３４％が４−ブチルスチレン単位に由来する、約０．１質量％〜約１５質量％、例えば約２．０質量％のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−コ−４−ブチルスチレン）；
（ｂ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約０．８質量％の活性物質、例えばＳＩＲＯＬＩＭＵＳ；および
（ｃ）アセトンおよび４−メチル−２−ペンタノンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％の４−メチル−２−ペンタノンを含有する残部を含む薬剤含有調製物を調製できる。
【００７６】
プライマー層の塗布と同一方法で、１９パスのスプレー塗布を実施し、薬剤−ポリマー層を約５０℃で約２時間焼成すると、約３０μｇ〜７５０μｇ、例えば約１９０μｇの固体含量、および約１０μｇ〜約２５０μｇ、例えば約５０μｇの薬剤含量を有する薬剤−ポリマーリザーバー層が形成される。
【００７７】
実施例６(Prophetic Example 6)
ステントは、実施例５に記載したプライマー層でコーティングすることができる。
（ａ）約１質量％〜約１０質量％、例えば約１．８質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）約０．１質量％〜約１０質量％、例えば約０．２質量％のポリ（ブチレンアジペート）；および
（ｃ）約０．１質量％〜約２質量％、例えば約０．５質量％の活性物質、例えばＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ；
（ｃ）アセトンおよびキシレンの溶媒混合液で、該溶媒混合液が約５０質量％のアセトンおよび約５０質量％のキシレンを含有する残部を含む薬剤リザーバー組成物を調製できる。
【００７８】
プライマー層の塗布と同一方法で、多数回パスのスプレー塗布を実施し、その後に約１時間にわたり約６０℃で最終焼成を実施する。結果として、約４０μｇ〜約２００μｇ、例えば約１２５μｇの固体含量を有する薬剤リザーバー層を形成できる。
【００７９】
本発明の特定の実施形態を示して記載してきたが、当業者にとって、その広い態様における本発明の実施形態から逸脱せずに変形および改変を加えられることは明白であろう。このため、添付の特許請求の範囲は、本発明の実施形態の真の精神および範囲に含まれるすべてのそのような変形および改変をその範囲内に含むものである。さらに、様々な実施形態については上述してきた。便宜上、本発明の実施形態を構成する態様の組み合わせは、当業者であれば、それらが必ずしも除外すべきであると意図されない場合は相互を除いて読めるような方法で列挙されている。しかし１つの実施形態の１つの態様についての言及により、その態様を過度の実験を行うことなく組み込むことのできる全実施形態における使用が開示されることが意味されている。同様に、１つの実施形態の一部を構成するとき１つの態様についての言及は、特別にその態様を除外する補充実施形態が存在するという黙示的認識である。本明細書に言及したすべての特許、試験方法、およびその他の文書は、本明細書一致する程度まで、そしてそのような組み込みが許容される全司法権と一致する程度まで参照して完全に組み込まれる。
【００８０】
さらに、一部の実施形態は範囲を列挙している。これが実施される場合は、その範囲を１つの範囲として、及び終点を含むその範囲内の１の点を開示することが意味されている。１つの態様についての特定の数値もしくは条件を開示する実施形態については、さもなければ同一であるが、その態様についてはその数値もしくは条件を特異的に除外する補助実施形態が存在する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２０％〜約５００％の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを有する埋め込み型医療器具を含む医療器具。
【請求項２】
前記埋め込み型医療器具が、ステントである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記ポリマーが、約２００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するベースポリマーである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記ポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有するベースポリマーを含む、請求項３に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有するベースポリマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ポリマーが、第１のアクリル系モノマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第１のアクリル系モノマーのコポリマーである、請求項６に記載の医療器具。
【請求項８】
前記第１のアクリル系モノマーが、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、または３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートのうちの少なくとも１つである、請求項７に記載の医療器具。
【請求項９】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項６に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項９に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記ポリマーが、以下の式：
【化１】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、ｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項１０に記載の医療器具。
【請求項１３】
−３０℃〜約２０℃のガラス転移温度を有する、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および第２ポリマー材料を含み、前記ポリマーが、実質的に約２０℃未満である単一のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１６】
前記第２ポリマー材料が、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、またはポリ（ラウリルメタクリレート）のうちの少なくとも１つである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１７】
前記第２ポリマー材料が、前記ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１８】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１９】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項６に記載の医療器具。
【請求項２０】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の医療器具。
【請求項２１】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１３に記載の医療器具。
【請求項２２】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の医療器具。
【請求項２３】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の医療器具。
【請求項２４】
埋め込み型医療器具上にコーティングを沈着させる工程を含む方法であって、前記コーティングが、約２０％〜約５００％の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを有する方法。
【請求項２５】
前記埋め込み型医療器具が、ステントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマーが、約２００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するベースポリマーを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベースポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ベースポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマーが、第１のアクリル系モノマーを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第１のアクリル系モノマーのコポリマーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１のアクリル系モノマーが、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、または３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートのうちの少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマーが、以下の式：
【化２】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、およびｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）のうちの少なくとも１つを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第２ポリマーを含み、前記ポリマーが、実質的に約２０℃未満である単一のガラス転移温度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２ポリマーが、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、またはポリ（ラウリルメタクリレート）のうちの少なくとも１つである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２ポリマーが、前記ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項４７に記載の医療器具。
【請求項４９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項４に記載の医療器具。
【請求項５０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項４９に記載の医療器具。
【請求項５１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項７に記載の医療器具。
【請求項５２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５１に記載の医療器具。
【請求項５３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１０に記載の医療器具。
【請求項５４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５３に記載の医療器具。
【請求項５５】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項５６】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５５に記載の医療器具。
【請求項５７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項５８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５７に記載の医療器具。
【請求項５９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１７に記載の医療器具。
【請求項６０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５９に記載の医療器具。
【請求項６１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１８に記載の医療器具。
【請求項６２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６１に記載の医療器具。
【請求項６３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【請求項６４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６５】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項２７に記載の方法。
【請求項６６】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３３に記載の方法。
【請求項６８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項７０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項７２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項１】
約２０％〜約５００％の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを有する埋め込み型医療器具を含む医療器具。
【請求項２】
前記埋め込み型医療器具が、ステントである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記ポリマーが、約２００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するベースポリマーである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記ポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有するベースポリマーを含む、請求項３に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有するベースポリマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ポリマーが、第１のアクリル系モノマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第１のアクリル系モノマーのコポリマーである、請求項６に記載の医療器具。
【請求項８】
前記第１のアクリル系モノマーが、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、または３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートのうちの少なくとも１つである、請求項７に記載の医療器具。
【請求項９】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項６に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項９に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記ポリマーが、以下の式：
【化１】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、ｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項１０に記載の医療器具。
【請求項１３】
−３０℃〜約２０℃のガラス転移温度を有する、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）および第２ポリマー材料を含み、前記ポリマーが、実質的に約２０℃未満である単一のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１６】
前記第２ポリマー材料が、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、またはポリ（ラウリルメタクリレート）のうちの少なくとも１つである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１７】
前記第２ポリマー材料が、前記ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１８】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１９】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項６に記載の医療器具。
【請求項２０】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の医療器具。
【請求項２１】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１３に記載の医療器具。
【請求項２２】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の医療器具。
【請求項２３】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の医療器具。
【請求項２４】
埋め込み型医療器具上にコーティングを沈着させる工程を含む方法であって、前記コーティングが、約２０％〜約５００％の破断時伸び率を備えるベースポリマー単位に由来するポリマーを有する方法。
【請求項２５】
前記埋め込み型医療器具が、ステントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマーが、約２００，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するベースポリマーを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベースポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ベースポリマーが、約３〜約６の多分散性指数を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマーが、第１のアクリル系モノマーを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第１のアクリル系モノマーのコポリマーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１のアクリル系モノマーが、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ドデシルメタクリレート）、ｎ−オクチルメタクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、イソ−デシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート、１−ヘキサデシルメタクリレート、ウンデシルメタクリレート、または３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレートのうちの少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマーが、以下の式：
【化２】
（式中、ＸおよびＸ１は各々、独立して、水素原子もしくはアルキル基であり、ＲおよびＲ１は各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状もしくは分枝状脂肪族ラジカルであり、およびｍ、ｎ、およびｐは各々整数であり、ｍ＞０、ｎ＞０、およびｐ≧０である）のうちの少なくとも１つを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーが、約２０℃未満のガラス転移温度を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーが、ベースポリマーおよび第２ポリマーを含み、前記ポリマーが、実質的に約２０℃未満である単一のガラス転移温度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ガラス転移温度が、約−３０℃〜約２０℃である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２ポリマーが、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘプチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−オクチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ノニルメタクリレート）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ペンチルメタクリレート）、ポリ（イソ−デシルメタクリレート）、ポリ（ｎ−デシルメタクリレート）、ポリ（１−ヘキサデシルメタクリレート）、ポリ（ウンデシルメタクリレート）、ポリ（３，５，５−トリメチルヘキシルメタクリレート）、またはポリ（ラウリルメタクリレート）のうちの少なくとも１つである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２ポリマーが、前記ベースポリマーのＴｇより低いＴｇを備える非アクリル系ポリマーである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記医療器具が、さらに、血管平滑筋細胞活性阻害剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症薬、抗血小板凝集阻害薬、抗凝固薬、抗線維素溶解素、アンチトロンビン、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、およびこれらのあらゆるプロドラッグ、代謝産物、アナログ、ホモログ、コンジナー、誘導体、または塩のうちの１つもしくは任意の組み合わせを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項４７に記載の医療器具。
【請求項４９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項４に記載の医療器具。
【請求項５０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項４９に記載の医療器具。
【請求項５１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項７に記載の医療器具。
【請求項５２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５１に記載の医療器具。
【請求項５３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１０に記載の医療器具。
【請求項５４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５３に記載の医療器具。
【請求項５５】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項５６】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５５に記載の医療器具。
【請求項５７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項５８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５７に記載の医療器具。
【請求項５９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１７に記載の医療器具。
【請求項６０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項５９に記載の医療器具。
【請求項６１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項１８に記載の医療器具。
【請求項６２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６１に記載の医療器具。
【請求項６３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【請求項６４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６５】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項２７に記載の方法。
【請求項６６】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３３に記載の方法。
【請求項６８】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項７０】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項７２】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、またはポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）のうちの少なくとも１つまたは任意の組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ベースポリマーが、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）である、請求項７３に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５１３１１７（Ｐ２００８−５１３１１７Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２４２５（Ｐ２００７−５３２４２５）
【出願日】平成１７年９月１２日（２００５．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３２７５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６５５８
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１２日（２００５．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３２７５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６５５８
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
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