【課題】炎症性疾患に重要な役割を果たすケモカイン、特にＲＡＮＴＥＳ類に対する、強力なアンタゴニストの提供。
【解決手段】ＲＡＮＴＥＳ Ｇ１７５５，Ｇ１８０５，及びＧ１８０６等の合成ケモカインで、Ｎ末端および／またはＣ末端に結合する水溶性ポリマーを有し、対応する受容体のダウンモジュレーション（ｄｏｗｎｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）によって特徴付けられるｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を有する合成ケモカイン。水溶性ポリマーは、デキストラン等の多糖類や、ポリエチレングリコール等の合成高分子であり、脂肪族鎖、アミノ酸およびアミノ酸誘導体等の部分によって、ケモカインＮ末端／Ｃ末端を修飾している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＡＮＴＥＳ Ｇ１７５５，ＲＡＮＴＥＳ Ｇ１８０５，及びＲＡＮＴＥＳ Ｇ１８０６から成る群から選択される合成ケモカインであって、当該合成ケモカインに結合する水溶性ポリマーを有し、該合成ケモカインが結合するケモカイン受容体のダウンモジュレーション（ｄｏｗｎｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）によって特徴付けられるｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を有する合成ケモカインにおいて、
（Ａ）脂肪族鎖、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群の中から選択された部分によってＮ末端が修飾されているか、
または、
（Ｂ）脂肪族鎖、多環、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群の中から選択された部分によってＣ末端が修飾されているか、
または、
（Ｃ）脂肪族鎖、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群の中から選択された部分によってＮ末端が修飾され、かつ脂肪族鎖、多環、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群の中から選択された部分によってＣ末端が修飾され、
ここで、当該アミノ酸誘導体が式−（Ｎ−ＣｎＲ−ＣＯ）−で表され (式中、ｎは１−２２であり、Ｒは水素、アルキルまたは芳香族であり、Ｎ及びＣｎ、Ｎ及びＲ、または、Ｃｎ及びＲは環状構造を形成することができる。)、当該アミノ酸誘導体は他のアミノ酸誘導体と同じであっても異なっていてもよく、
ここで、当該水溶性ポリマーは、デキストラン、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストリン；グリコサミノグリカン；ヘパリン；硫酸ヘパラン；硫酸コンドロイチン；硫酸デルマタン；ヒアロロニン；ヒアルロン酸；ポリラクチド；オリゴアクチル−アクリレート；セルロース；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；コラーゲン；ゼラチン；アルギン酸；デンプン；ポリアルキレンオキシド；ポリエチレンオキシド；エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール；エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー；ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル；ポリビニルピロリドン；ポリオキシエチル化ポリオール（プルロニックポリオールを含む）；ポリエステル、例えば、ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリ（Ｄ−乳酸）；ポリ（ＤＬ−乳酸）；ラクチド／グリコリドコポリマー；ポリ−１，３，６−トリオキサン；ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ（ｐ−ジオキサノン）及びコポリマー；ポリカプロラクトン；ＰＥＧ−ポリエステルコポリマー；ポリ（リン酸エステル）；ポリ無水物；ポリグリセロール；からなる群から選択される、
合成ケモカイン。
【請求項２】
水溶性ポリマーを有しない当該合成ケモカインと比較して１０倍よりも大きいｉｎｖｉｖｏ血清循環半減期を有する、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項３】
当該水溶性ポリマーが、Ｃ末端部位、凝集部位、グリコシル化部位、及びグリコサミノグリカン（「ＧＡＧ」）結合部位からなる群の中から選択された部位において当該合成ケモカインに結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項４】
当該水溶性ポリマーがＣ末端部位に結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項５】
当該水溶性ポリマーが凝集部位において結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項６】
当該水溶性ポリマーがグリコシル化部位において結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項７】
当該水溶性ポリマーがＧＡＧ部位において結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項８】
当該水溶性ポリマーが、アミノ、アミド、または、カルボン酸の群によって当該ケモカインと結合している、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項９】
複数の水溶性ポリマーが、アミノ、アミド、または、カルボキシルの群によって当該ケモカインと結合しており、１以上の当該水溶性ポリマーが、選択的に、ジアミド・ユニット、ジアシド・ユニット、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、脂肪族成分（ｍｏｉｅｔｙ）、あるいは、付加的な水溶性ポリマーから成る群から選択されたリンカー成分によって、当該アミノ、アミド、または、カルボキシルの群に結合し、
かつ、
アミノ、アミド、または、カルボン酸の群が、また、選択的に、当該リンカー成分によって当該ケモカインに結合している、
請求項８に記載の合成ケモカイン。
【請求項１０】
当該アミノ、アミド、または、カルボキシルの群が、当該ケモカインに共有結合されている官能基によって当該ケモカインに結合し、当該官能基が、オキシム、アミド、アミン、ウレタン、エーテル、チオエーテル、エステル、ヒドラジド、オキサゾリジン、及びチアゾリンから選択された結合（ａ ｂｏｎｄ）である、
請求項８に記載の合成ケモカイン。

【請求項１１】
当該水溶性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド及びポリアミドアルキレンオキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１２】
当該水溶性ポリマーが、下記式：
−［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｙ−ＮＨ］ｎ− または
−［ＮＨ−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）］ｎ−
のポリアミドであり、
該式中、ＸおよびＹは、同じあるいは異なっていてもよく、かつ分枝状または直鎖状であってもよい二価の基であり、ｎは１〜１００の整数である、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１３】
ＸおよびＹのいずれかまたはその両方が、下記式：
−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ− および
−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−
から選択された繰り返しユニットを含み、
該式中、ｎは１〜１００の整数である、請求項１２に記載の合成ケモカイン。
【請求項１４】
当該水溶性ポリマーが負の正味の荷電を有する、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１５】
当該水溶性ポリマーが正の正味の荷電を有する、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１６】
前記水溶性ポリマーが中性の正味の荷電を有する、請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１７】
ウイルス感染の阻害を含む生物学的応答について、対応する野生型ケモカインのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０と等しいか、またはそれよりも小さいｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０を有する合成ケモカインであって、当該合成ケモカインがその対応するケモカイン受容体の１つまたは複数に結合することを特徴とするｉｎｖｉｔｒｏ細胞系アッセイにおいて前記ＥＣ５０が測定され、当該受容体の１個以上がウイルス感染に対する共受容体である、
請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項１８】
当該ＥＣ５０が、１０００ｎＭ、７００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭおよび１ｎＭからなる群から選択される濃度よりも小さい、請求項１７に記載の合成ケモカイン。
【請求項１９】
（１）対応する野生型ケモカインのＥＣ５０と等しいか、またはそれよりも小さいＥＣ５０を有し、前記ＥＣ５０は、前記生物活性な合成ケモカインがその対応するケモカイン受容体の１つまたは複数に結合することを特徴とするｉｎｖｉｔｒｏ細胞系アッセイにおいて測定され、前記受容体の１つまたは複数がウイルスの共受容体であり、
（２）水溶性ポリマーを有しない当該合成ケモカインと比較して１０倍よりも大きい血清循環半減期を有する、
請求項１に記載の合成ケモカイン。
【請求項２０】
当該ＥＣ５０が、１０００ｎＭ、７００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭおよび１ｎＭからなる群から選択される濃度よりも小さい、請求項１９に記載の生物活性な合成ケモカイン。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【公開番号】特開２００７−３０２６６７（Ｐ２００７−３０２６６７Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２５０５４（Ｐ２００７−１２５０５４）
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【分割の表示】特願２００２−５０８４６９（Ｐ２００２−５０８４６９）の分割
【原出願日】平成１３年７月１２日（２００１．７．１２）
【出願人】（５０１０８４２７１）グリフォン　セラピューティクス，インコーポレーテッド (4)
【Ｆターム（参考）】