ポリマー微粒子及びその製造方法
【課題】ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造する。また、処方条件（混合する反応溶液の流量比が相違する等）へのフレキシブルな対応を可能とし、更には高製造量処理を可能とする。
【解決手段】ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液Ｂと、ポリマー易溶性溶媒よりもポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液Ａと、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒である。
【解決手段】ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液Ｂと、ポリマー易溶性溶媒よりもポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液Ａと、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塗料、トナー、接着剤、コーティング材、電子ディスプレイのスペーサ等の化学工業製品、粒度分布計の粒径校正用標準粒子などの分析用途製品、医療分野における診断薬などの医療製品等に用いられるポリマー微粒子及びその製造方法に係り、特に、マイクロ流路内において、ポリマー微粒子をビルドアップ法により製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー微粒子は、塗料、トナー、接着剤、コーティング材、電子ディスプレイのスペーサ等の化学工業製品、粒度分布計の粒径校正用標準粒子などの分析用途製品、医療分野における診断薬などの医療製品等、様々な産業分野において幅広く用いられている。このようなポリマー微粒子には、種々の特性が要求されるが、中でも、粒子径が小さく、かつ単分散性が高いことが要求される。特に、近年の製品性能のファイン化に伴い、ナノメートルサイズで単分散性の高いポリマー微粒子に対するニーズが高まっている。
【０００３】
一般的に、ポリマー微粒子の製造方法としては、非特許文献１、２に示されるようなポリマーの塊であるバルク物質を粉砕等することにより製造するブレイクダウン法と、気相中又は液相中からポリマー微粒子の核を形成し、成長させることにより製造するビルドアップ法と、に大別される。
【０００４】
ブレイクダウン法は、簡便で実用性が高く、従来から多用されているポリマー微粒子の製造方法である。しかしながら、粒径の小さい微粒子を製造する場合、粒度分布が広くなる、即ち多分散な微粒子になる等の性能上の問題や、微粒子化に多大なエネルギーを要する等の生産上の問題がある。このため、近年、ビルドアップ法、中でも、液相を用いたビルドアップ法によるポリマー微粒子の製造方法が検討されている。
【０００５】
ビルドアップ法を更に分類すると、モノマーを出発原料とし、該モノマーを重合させることによりポリマー微粒子を製造する方法と、ポリマー(ポリマー分子)を出発原料として、該ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液とポリマー難溶性溶媒を含む溶液とを接触させてポリマー微粒子を析出させる方法と、がある。
【０００６】
モノマーを出発原料とする方法では、具体的には、乳化重合、分散重合、シード重合、懸濁重合等によりポリマー微粒子を製造する（例えば、特許文献１、３、４及び７）。この方法では、単分散な粒子を得ることはできるが、粒径が小さいポリマー微粒子を得るためには、強力攪拌下で長時間にわたって混合しながら重合させる必要がある。また、目的とする粒径及び粒度分布を有するポリマー微粒子を得るためには、重合条件、例えば、攪拌速度、反応温度、反応溶液の流量、混合比等の種々のパラメーターを厳密に調整する必要があった。
【０００７】
ポリマーを出発原料とする方法では、モノマーの場合に比べて容易にポリマー微粒子を製造できるが、ポリマー微粒子の粒径及び粒度分布は、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液の混合状態に大きく依存する。このため、粒径が小さいポリマー微粒子を得るためには、前述したのと同様に、強力攪拌する必要がある（例えば、特許文献２、５、６、非特許文献３及び４）。また、攪拌混合では混合性能に限界があり、粒径を小さくしようとするほど多分散化することが問題であった。
【０００８】
これらに対して、マイクロリアクターを用いることにより、攪拌・混合性能を改善する方法が提案されている。例えば、特許文献６では、ビルドアップ法でポリマー微粒子を製造する際、マイクロリアクターにてポリマー溶液および難溶性溶媒を混合し、ポリマー粒子を相分離させる。マイクロリアクターとは、マイクロ加工技術等により固体基板上に作製された幅数μｍ〜数百μｍのマイクロ流路内で混合を伴う反応を行う装置であり、マイクロ流路内における流れの特徴から、迅速に混合と反応ができるというメリットがある。このように、マイクロリアクターを利用することにより混合と反応の性能が改善され、従来よりも小粒径で単分散なポリマー微粒子が得られるようになった。
【特許文献１】特開平１１−１４０１８１号公報
【特許文献２】特開２００４−１４３４０５号公報
【特許文献３】特開２００４−３３９２９６号公報
【特許文献４】特開２００５−１４６１５０号公報
【特許文献５】特開２００５−２６４１２０号公報
【特許文献６】特開２００５−０５４０２３号公報
【特許文献７】特開２００６−１８３０１８号公報
【特許文献８】特開２００５−２８８２５４号公報
【非特許文献１】室井宗一監修、“超微粒子ポリマーの応用技術”、株式会社シーエムシー、１９９１年
【非特許文献２】尾見信三、佐藤 、川瀬進 監修、“高分子微粒子の技術と応用”、株式会社シーエムシー、１９９７年
【非特許文献３】T.Maki et al.,“Production of Polymer Nanoparticles by Immersion Precipitation using Micromixer-Development of the Evaluation Methode of the Mixing Performance of Micromixers-”，Proceedings of the 10th Asia Pacific Confederation of Chemical Engineering Congress,Paper No.4B-02,Kitakyushu,Japan (2004)
【非特許文献４】H.Nagasawa et al., “Design of a New Micromixer for Instant Mixing Based on the Collision of Micro Segments”,WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, , Chem.Eng.Technol.2005, 28, No.3, p.324-330
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献６では、使用するポリマーの分子量や分布、及びポリマー溶液とポリマー難溶性溶媒との相溶性に関する詳細な検討がなされておらず、これらの因子とマイクロ化学プロセスにおける分子レベルでの混合との相互関係が不明確であった。このため、微小サイズのポリマー微粒子核を形成することが困難であった。
【００１０】
一方、特許文献５では、乳化させてミセルを生成するプロセスにおいて、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とに相溶性をもたせているが、溶解度変化によりポリマー微粒子を析出させる方法とは生成機構が異なるものであった。
【００１１】
このように、単分散性の高いポリマー微粒子を製造しようとする場合、特にナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造するには、単にマイクロ化学プロセス技術を利用しても十分ではなく、更なる改良を必要とする。
【００１２】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができると共に、処方条件（混合する反応溶液の流量比が相違する等）へのフレキシブルな対応が可能であり、更には高製造量処理が可能なポリマー微粒子の製造方法及びその製造方法で製造されたポリマー微粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の請求項１は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、ポリマー易溶性溶媒に出発原料としてのポリマーを溶解したポリマー溶液に、ポリマー易溶性溶媒よりも上記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液を接触させて、ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）において、１）上記ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とをマイクロ流路内で混合し、かつ２）ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒を用いる、ことによりナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子が得られることを見出した。
【００１５】
本発明の請求項１によれば、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて混合するようにしたので、溶液同士の単位時間あたりの接触面積の増大及び拡散混合距離の縮小を図ることができ、溶液同士の瞬時混合が可能となる。
【００１６】
また、ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒を用いたので、ポリマー難溶性溶媒がポリマー溶液中へ拡散し易くなり、浮遊するポリマーに迅速に到達し、微小なポリマー微粒子核を形成することができる。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度は、析出を生じる範囲であれば高いほど好ましい。
【００１７】
これにより、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とを瞬時混合し、ポリマー溶液の溶解度を瞬時に変化させるとともに、微小なポリマー微粒子核を迅速に形成でき、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００１８】
なお、ポリマー難溶性溶媒とは、ポリマーの溶解度が低い又は溶解しない溶媒をいい、例えば、ポリマーを０．０２質量％以下しか溶解しないものが含まれる。ポリマー易溶性溶媒とは、ポリマーの溶解度が高い溶媒をいい、例えば、ポリマーを０．２質量％以上溶解するものが含まれる。また、ポリマー難溶性溶液としては、ポリマー難溶性溶媒のみの場合も含まれる。また、本発明における溶解度とは、２５℃におけるポリマー難溶性溶媒１００ｇに溶解するポリマー易溶性溶媒の量（グラム数）をいう（参考文献 岩波理化学辞典 第５版、１４０６ページ、岩波書店）。以下においても、同様とする。
【００１９】
本発明の請求項２は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明者らは、上記したポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）において、１）上記ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とをマイクロ流路内で混合し、かつ２）ポリマーの分子量が３０００未満である、ことによりナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子が得られることを見出した。
【００２１】
本発明の請求項２によれば、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて混合するようにしたので、溶液同士の単位時間あたりの接触面積の増大及び拡散混合距離の縮小を図ることができ、溶液同士の瞬時混合が可能となる。
【００２２】
また、ポリマーの分子量が小さいほど（ポリマー分子のサイズが小さいほど）、ポリマー溶液中におけるポリマーの拡散速度が大きく、ポリマー難溶性溶媒がポリマーに到達したときにポリマー同士が凝集し易くなる。また、ポリマー分子のサイズが小さいほど凝集後のポリマー微粒子径も原理的に小さくなるため、粒径の小さいポリマー微粒子を迅速に形成することができる。なお、ポリマーの分子量が２５００以下であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の請求項３は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００２４】
請求項３によれば、ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、且つポリマーは分子量３０００未満であるため、ポリマー難溶性溶媒をポリマー溶液中へ拡散させ易くし、且つポリマーの拡散速度を大きくすることができる。このため、微小なポリマー微粒子核を高効率で形成することができる。
【００２５】
請求項４は請求項１又は３において、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超えることを特徴とする。
【００２６】
請求項４によれば、ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超える有機溶媒を用いたので、ポリマー難溶性溶媒がポリマー溶液中へより拡散し易くなり、浮遊するポリマーにより迅速に到達し、微小なポリマー微粒子核を高速で形成できる。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、５０％以上がより好ましい。
【００２７】
請求項５は請求項１〜４の何れか１項において、前記マイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内において、前記ポリマー溶液に含まれるポリマーをモノマーから重合させて生成する重合工程と、前記生成したポリマーを前記ポリマー易溶性溶媒に溶解させてポリマー溶液を調製する調製工程と、前記調製したポリマー溶液を前記２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に供給する供給工程と、を行うことを特徴とする。
【００２８】
これにより、２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に、ポリマー溶液を連続的に供給することができる。
【００２９】
請求項６は請求項１〜５の何れか１項において、前記ポリマー溶液中のポリマーの分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）が２．０以下であることを特徴とする。これは、分子量分布が均一であるほど、ポリマー溶液中におけるポリマーの拡散挙動が均一となり、均一に凝集することにより粒子径が揃った（単分散性の高い）ポリマー微粒子を形成できるためである。
【００３０】
請求項７は請求項１〜６の何れか１項において、前記製造方法は、前記ポリマー溶液と前記ポリマー難溶性溶液とを少なくとも含む２種類以上の溶液のうち少なくとも１つを複数の溶液に分割する分割工程と、前記分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と前記２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において一点で交差するように合流させる合流工程と、前記合流した溶液同士を前記マイクロ流路内の流通過程において、前記ポリマー溶液の溶解度を前記ポリマー難溶性溶液で変化させることにより前記ポリマー微粒子を析出させる析出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００３１】
本発明者らは、上述したビルドアップ再沈法により、ナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子を製造するためには、特に、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液を少なくとも含む２種類以上の溶液を瞬時かつ均一に混合し、ポリマー溶液の溶解度を迅速に変化させることが重要であることを見出した。
【００３２】
本発明の請求項７によれば、ポリマーを易溶性溶媒に溶解したポリマー溶液と、該ポリマーを溶解しにくいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、のうちの少なくとも１つの溶液を複数の溶液に分割し、分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において１点で交差するように合流させる。
【００３３】
ここで、溶液の中心軸とは、例えば流路を流れる溶液が円柱状の形を成している場合には、円柱の軸方向の中心線をいう。また、溶液が流路で中心軸を表す場合には、流路の長さ方向に垂直な断面の重心（幾何学的な重心）を通過して流路の長さ方向に沿った軸が中心軸に相当する。
【００３４】
通常、マイクロ流路内における２種類以上の溶液の反応は基本的に分子拡散による混合によって生じることから、分子拡散による瞬時混合を達成するためには、２種類以上の溶液同士の単位時間当たりの接触面積が増大するような混合が必要である。また、２種類以上の溶液を反応させる場合、マイクロ流路内への供給流量が異なることが一般的であり、異なる供給流量の２種類以上の溶液をそのままマイクロ流路内に供給すると、マイクロ流路内において不安定な流れが発生し、反応が不安定になる。
【００３５】
このため本発明では、２種類以上の溶液が合流する前に少なくとも１つの溶液を複数の溶液に分割した上で、その分割された複数の分割溶液を含む全ての溶液を合流工程で合流させると共に溶液同士の中心軸が合流領域の一点で所定の交差角度をもって交差するように合流させる。これら分割された流れの合流（合流時の流れが有する運動エネルギー）と合流時の各溶液の流れの方向転換に起因する縮流とによって、溶液同士の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小が図られ、瞬時混合を達成することができる。
【００３６】
したがって、この瞬時混合によりマイクロ流路内においてポリマー溶液の溶解度を瞬時に変化させることができるので、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００３７】
また、溶液を分割することで、比較的大きな代表寸法のマイクロ流路を使用しても瞬時混合が可能なので、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を高製造量処理することができる。更には、比較的大きな代表寸法のマイクロ流路を使用することで低圧力損失での運転が可能となるので、省エネルギーで環境に優しい運転を行うことができる。
【００３８】
請求項８は請求項１〜７の何れか１項において、前記２種類以上の溶液を、非層流状態で前記マイクロ流路内を流通させることを特徴とする。
【００３９】
請求項８において特に合流時の各溶液の流速が速い場合、それらの流れは大きな運動エネルギーを有しているため、流れの方向転換に起因する縮流が顕著に現れると共に対流渦が発生する、即ち非層流状態が形成されるので、２種類以上の溶液の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小が促進され、更なる瞬時混合が可能となる。
【００４０】
なお、本発明において定義される非層流とは、規則的または不規則な変動を含む流れのことをいい、カルマン渦やテーラー渦等で代表される層流渦の領域から乱流領域までを含む流れを言い、詳細は後述する。
【００４１】
請求項９は請求項１〜８の何れか１項において、前記マイクロ流路の代表長さが、等価直径で１μｍ以上１０００μｍ以下であることを特徴とする。
【００４２】
請求項９は本発明を実施するにあたって好ましいマイクロ流路の流路径を規定したものである。等価直径で１μｍ未満のマイクロ流路は製造が難しく、１０００μｍを超えると溶液の流れの厚みが厚くなり瞬時混合が生じにくくなるからである。より好ましいマイクロ流路の流路径は等価直径で５μｍ以上８００μｍ以下であり、特に好ましいマイクロ流路の流路径は等価直径で１０μｍ以上５００μｍ以下である。
【００４３】
請求項１０は請求項１〜９の何れか１項において、前記マイクロ流路の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）を変化させることを特徴とする。
【００４４】
請求項１０は非層流状態の流れを剪断速度（Ｕ／Ｒ）（１／秒）を指標として表したものであり、剪断速度（Ｕ／Ｒ）（１／秒）を変化させることにより混合性能を変えることができ、結果的にポリマー微粒子の析出速度にも依存するが、製造されるポリマー微粒子の粒子径を変えることができる。
【００４５】
請求項１１は請求項７〜１０の何れか１項において、前記剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００（１／秒）以上になるようにすることを特徴とする。これは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）を１００（１／秒）以上とすることで瞬時混合が可能だからである。
【００４６】
請求項１２は請求項７〜１１の何れか１項において、前記合流工程では、前記合流された全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、前記マイクロ流路の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように前記溶液同士が合流する際の前記中心軸の交差角度を設定することにより、前記合流領域において前記溶液の流れを縮流させることを特徴とする。
【００４７】
溶液同士が合流する際の中心軸の交差角度を適切に設定することで、合流領域において溶液の流れを縮流させることにより、溶液同士の接触面積の一層の増大と拡散混合距離の一層の縮小を図ることができるので、より瞬時混合を行い易くなる。交差角度の設定は、合流領域に合流する各溶液の供給流路の中心軸同士が成す交差角度を変えることにより行うことができる。
【００４８】
請求項１３は請求項７〜１２の何れか１項において、前記溶液同士を前記合流領域で合流させてから前記マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることを特徴とする。
【００４９】
請求項１３は、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造するための瞬時混合の好ましい時間を規定したものであり、マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることが好ましい。より好ましい混合時間は１０マイクロ秒以上５００ミリ秒以下である。
【００５０】
請求項１４は請求項１〜１３の何れか１項において、前記ポリマー溶液が、分散剤を含有していることを特徴とする。
【００５１】
分散剤は析出したポリマー微粒子に素早く吸着して、ポリマー微粒子同士が再び凝集することを防止するからである。分散剤としては、一般的に、アニオン性分散剤、カチオン性分散剤、両イオン分散剤等、の低分子分散剤及び高分子分散剤が挙げられる。
【００５２】
請求項１５は請求項１４において、前記分散剤の少なくとも１つは、低分子分散剤であることを特徴とする。
【００５３】
これは、低分子分散剤は、ポリマー微粒子同士の凝集をより効果的に防止するからである。
【００５４】
請求項１６は請求項１〜１５の何れか１項において、前記ポリマー微粒子が、その分散液として得られることを特徴とする。
【００５５】
本発明の請求項１７は前記目的を達成するために、請求項１〜１６の何れか１に記載の製造方法により製造されるポリマー微粒子であって、該モード径が５０ｎｍ以下であることを特徴とするポリマー微粒子を提供する。
【００５６】
本発明の製造方法により、モード径が５０ｎｍ以下のポリマー微粒子を製造することができる。なお、ポリマー微粒子のモード径は、１ｎｍ〜４０ｎｍであることがより好ましく、１ｎｍ〜３０ｎｍであることが更に好ましい。
【発明の効果】
【００５７】
本発明によれば、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造することができる。また、処方条件（混合する反応溶液の流量比が相違する等）へのフレキシブルな対応が可能であり、更には高製造量処理が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下、添付図面に従って、本発明に係るポリマー微粒子及びその製造方法の好ましい実施の形態について詳説する。
【００５９】
本発明のポリマー微粒子の製造方法は、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー易溶性溶媒よりもポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて非層流状態で流通（混合）させ、その流通過程でポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）に関するものである。また、この非層流の流れをマイクロ流路内に形成することで溶液同士の積極的な混合を促進することにより瞬時混合を可能とし、これによりナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造するものである。
【００６０】
本発明で定義される非層流とは、規則的または不規則な変動を含む流れのことをいう。通常、マイクロ流路中に第１の粘性流体（例えば水）を流し、その中心軸上にそのマイクロ流路よりも細い管を挿入して別の第２の粘性流体（例えば着色水）を注入すると、流速が十分に遅ければ、着色水は変動を含まない１本の線状の流れとなって流路軸に平行に安定的に流れる。そして、徐々に流速を上げていくと不安定で変動を含む流れと移行していき、その変動を起因とした乱れにより、第２の粘性流体は、第１の粘性流体と混合していく。その変動の形態としては、規則的である場合と不規則である場合があるが、本発明においてはこの両方の場合を含む。
【００６１】
例えば、規則的な変動を含む流れとしては、流体中で適当な速さで柱状の物体を動かすと、ある流動条件においてその物体の後流に物体の左右両側から交互に反対向きの渦（カルマン渦）が発生して規則的に２列に並ぶ流れや、共軸二重円管の環状部内の流体がその内側の円筒を回転させることにより発生する二次的回転流（テーラー渦）が発生するような流れが挙げられる。一方、不規則な変動を含む流れとしては、無秩序に大小の様々な渦の発生と消滅が繰り返されるような、いわゆる乱流状態の流れが挙げられる。
【００６２】
規則的または不規則な変動を発生させる要因としては様々なことが考えられるが、例えば、流路内の構造物、壁面の移動や振動、電磁力などの外部力や流体自体の脈動や運動エネルギーなどの内部力などが挙げられる。このような非層流状態の流れにすることは、２種類以上の流体を迅速に完全混合したい場合に有効である。一般的に完全混合とは、２種類以上の流体を構成する分子が均一に配合されている状態であり、その最終過程は分子拡散による混合（均一化）である。そのためには、分子拡散量の重要なパラメーターの一つであるそれら２種類以上の流体の接触面積を、より短時間で増加させることがポイントとなる。一般的にマイクロ流路内を粘性流体が流れる場合、その流体は慣性力に対して粘性力の影響を大きく受けるため、このような接触面積の増大が起こりにくい。しかし、前記に示した外部力や内部力を利用することにより、規則的変動または不規則的変動を含む流れ（対流）いわゆる非層流を発生させることにより、結果的に単位時間あたりの接触面積の増大を行うことができ迅速な完全混合が可能となる。
【００６３】
参考文献； １）化学工学便覧改訂六版、化学工学会編、丸善株式会社
２）理化学辞典第５版、岩波書店
３）M. Engler et al., “Effective Mixing by the Use of Convective Micro Mixers”, Conference Proceedings, 2005 Spring National Meeting, AIChE, 128d
次に、本発明のポリマー微粒子の製造方法を実施するためのマイクロリアクター装置の一例を説明するが、これらの装置に限定されるものではなく、要はマイクロ流路内に非層流状態を形成できる装置であればよい。また、ポリマー微粒子を製造するための溶液として、ポリマー溶液Ｂと該ポリマー溶液Ｂの溶解度を変えるポリマー難溶性溶液Ａ（ポリマーを溶解しにくいポリマー難溶性溶媒を含む溶液）の例で、以下に説明する。
【００６４】
図１は、本発明に係るポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の一例である。
【００６５】
図１に示すように、マイクロリアクター装置１０は、ポリマー難溶性溶液Ａを供給する１本の供給流路１２の途中から分岐して溶液Ａを２つに分割できるようにした２本の分割供給流路１２Ａ，１２Ｂと、ポリマー溶液Ｂを供給する分割していない１本の供給流路１４と、ポリマー難溶性溶液Ａとポリマー溶液Ｂとの反応を行うマイクロ流路１６とが、１つの合流領域１８で連通するように形成される。また、これら分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、供給流路１４、及びマイクロ流路１６は、実質的に同一の平面内で合流領域１８の周りに９０°の等間隔で配置される。即ち、各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の中心軸（一点鎖線）は合流領域１８において十文字状（交差角度α＝９０°）に交差する。尚、図１ではポリマー溶液Ｂに比べて供給量の多いポリマー難溶性溶液Ａの供給流路１２のみを分割したが、ポリマー溶液Ｂの供給流路１４も複数に分割してもよい。また、合流領域１８の周りに配置する各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の交差角度αは、９０°に限らず適宜設定できる。また、供給流路１２、１４の分割数は、特に限定されるものではないが、数が多すぎるとマイクロリアクター装置１０の構造が複雑になるので、２〜１０が好ましく、２〜５がより好ましい。
【００６６】
図２は、図１の平面型のマイクロリアクター装置１０の変形例であり、供給流路１４の中心軸に対して分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも小さく４５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが１３５°になるように形成される。
【００６７】
図３は、図１の平面型のマイクロリアクター装置の更に別の変形例であり、ポリマー溶液Ｂが流れる供給流路１４の中心軸に対してポリマー難溶性溶液Ａが流れる分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも大きく１３５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが４５°になるように形成される。供給流路１４、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、及びマイクロ流路１６の互いの交差角度α、βは適宜設定できるが、合流されたポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａの全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、マイクロ流路１６の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように交差角度α、βを設定することが好ましい。これにより、溶液Ａ，Ｂ同士の接触面積の一層の増大と拡散混合距離の一層の縮小を図ることができるので、より瞬時混合が生じ易くなるからである。
【００６８】
図４は、本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する立体型のマイクロリアクター装置３０の一例であり、マイクロリアクター装置３０を構成する３つのパーツを分解した状態を斜視図で示した分解斜視図である。尚、図１〜図３と同じ機能を有する部分には同符号を付して説明する。
【００６９】
立体型のマイクロリアクター装置３０は、主として、それぞれが円柱状の形状をした供給ブロック３２、合流ブロック３４、及び反応ブロック３６により構成される。そして、マイクロリアクター装置３０を組み立てるには、円柱状をしたこれらのブロック３２、３４、３６を、この順番で互いの側面同士を合わせて円柱状になるようにし、この状態で各ブロック３２、３４、３６をボルト・ナット等により一体的に締結する。
【００７０】
供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向する側面３３には、２本の環状溝３８、４０が同芯状に穿設されており、マイクロリアクター装置３０を組み立て状態において、２本の環状溝３８、４０はポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとがそれぞれ流れるリング状流路を形成する。そして、供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向しない反対側の側面３５から外側環状溝３８と内側環状溝４０に達する貫通孔４２、４４がそれぞれ形成される。かかる２本の貫通孔４２、４４のうち、外側の環状溝３８に連通する貫通孔４２には、ポリマー難溶性溶液Ａを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結され、内側環状溝４０に連通する貫通孔４４には、ポリマー溶液Ｂを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結される。図４では、外側環状溝３８にポリマー難溶性溶液Ａを流し、内側環状溝４０にポリマー溶液Ｂを流すようにしたが、逆にしてもよい。
【００７１】
合流ブロック３４の反応ブロック３６に対向する側面４１の中心には円形状の合流穴４６が形成され、この合流穴４６から放射状に４本の長尺放射状溝４８、４８…と４本の短尺放射状溝５０、５０…が交互に穿設される。これら合流穴４６や放射状溝４８，５０はマイクロリアクター装置３０を組み立て状態において、合流領域１８となる円形状空間と溶液Ａ，Ｂが流れる放射状流路とを形成する。また、８本の放射状溝４８，５０のうち、長尺放射状溝４８の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５２、５２…が形成され、これらの貫通孔５２は供給ブロック３２に形成されている前述の外側環状溝３８に連通される。同様に、短尺放射状溝５０の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５４、５４…が形成され、これらの貫通孔５４は供給ブロック３２に形成されている内側環状溝４０に連通される。
【００７２】
また、反応ブロック３６の中心には、反応ブロック３６の厚み方向に合流穴４６に連通する１本の貫通孔５８が形成され、この貫通孔５８がマイクロ流路１６となる。
【００７３】
これにより、ポリマー難溶性溶液Ａは供給ブロック３２の貫通孔４２→外側環状溝３８→合流ブロック３４の貫通孔５２→長尺放射状溝４８から構成される供給流路１２を流れて４つの分割流に分割されて合流領域１８（合流穴４６）に至る。一方、ポリマー溶液Ｂは供給ブロック３２の貫通孔４４→内側環状溝４０→合流ブロック３４の貫通孔５４→短尺放射状溝５０から構成される供給流路１４を流れて４つの分割流に分割されて合流領域１８（合流穴４６）に至る。合流領域１８においてポリマー難溶性溶液Ａの分割流とポリマー溶液Ｂの分割流とがそれぞれの運動エネルギーを有して合流した後、９０°流れ方向を変えてマイクロ流路１６に流入する。
【００７４】
図５（Ａ）は合流ブロック３４の平面図、図５（Ｂ）は図５（Ａ）のａ−ａ線に沿った断面図である。図５において、Ｗは分割された供給流路１２、１４の幅、Ｈは分割された供給流路１２、１４の深さ、Ｄは合流領域１８の直径、Ｒはマイクロ流路１６の直径であり、通常、合流領域１８の直径とマイクロ流路１６の直径は同じになる。また、ＵＡinは分割された各供給流路１２を流れるポリマー難溶性溶液Ａが合流領域１８に流入する平均流速であり、ＵＢinは分割された各供給流路１４をポリマー溶液Ｂが合流領域１８に流入する平均流速である。また、Ｕoutは合流した溶液Ａ，Ｂが合流領域１８からマイクロ流路１６に流出する平均流速である。
【００７５】
マイクロ流路１６は、その流路１６を流れる流体の流動特性を主に決定する長さ、つまり代表長さが等価直径において、１μｍ以上１０００μｍ以下、好ましくは５μｍ以上８００μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以上５００μｍ以下の流路であることが好ましいが、流速が速い場合や分割数が多い場合には、溶液同士の接触面積の増大や拡散混合距離の縮小を図ることができるので、１０００μｍ以上でもよい。ここで言う等価直径とは、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意断面形状の配管（本発明では流路）に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の直径を等価直径という。
【００７６】
等価直径（deq）は、A：配管の断面積、p：配管のぬれぶち長さ（周長）を用いて、deq＝4A／pと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、一辺aの正四角形管ではdeq＝4a2／4a＝a、−辺aの正三角形管では、deｑ＝a／√３となる。また、流路高さhの平行平板間の流れではdeq＝2hとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」1997年、丸善（株）参照）。
【００７７】
上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター装置１０、３０は、半導体加工技術、特にエッチング（例えばフォトリソエッチング）加工、超微細放電加工、光造形法、鏡面加工仕上げ技術、拡散接合技術等の精密機械加工技術を利用して製造することができる。また、汎用的な旋盤、ボール盤を用いる機械加工技術も利用できる。
【００７８】
装置１０、３０の材料としては、特に限定されるものではなく、上述の加工技術を適用できるものであればよい。具体的には、金属材料（鉄、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、各種の金属等）、樹脂材料（フッ素樹脂、アクリル樹脂等）、ガラス（シリコン、石英等）を用いることができる。
【００７９】
また、マイクロリアクター装置１０、３０にポリマー溶液Ｂやポリマー難溶性溶液Ａを供給する供給手段には、溶液の流れを制御する流体制御機能が必要である。特に、マイクロ流路１６内における流体の挙動は、マクロスケールとは異なる性質を持つため、マイクロスケールに適した制御方式を考えなければならない。流体制御方式は形態分類すると連続流動方式と液滴（液体プラグ）方式があり、駆動力分類すると電気的駆動方式と圧力駆動方式がある。
【００８０】
これらの方式のうち最も広く用いられるのが連続流動方式である。連続流動式の流体制御では、マイクロ流路１６内は全て流体で満たされ外部に用意したシリンジポンプなどの圧力源によって、流体全体を駆動するのが一般的である。この方法は、デッドボリュームが大きいことなどが難点であるが比較的簡単なセットアップで制御システムを実現できることが大きな利点である。
【００８１】
連続流動方式とは異なる方式として、液滴（液体プラグ）方式がある。この方式は、装置内部や装置に至る流路内で、空気で仕切られた液滴を動かすものであり、個々の液滴は空気圧によって駆動される。その際、液滴と流路壁あるいは液滴同士の間の空気を必要に応じて外部に逃がすようなベント構造、および分岐した流路内の圧力を他の部分と独立に保つためのバルブ構造などを、リアクターシステム内部に用意する必要がある。また、圧力差を制御して液滴の操作を行うために、外部に圧力源や切り替えバルブからなる圧力制御システムを構築する必要がある。このように液滴方式では、装置構成やリアクターの構造がやや複雑になるが、複数の液滴を個別に操作して、いくつかの反応を順次行うなどの多段階の操作が可能で、システム構成の自由度は大きくなる。
【００８２】
流体制御を行うための駆動方式として、マイクロ流路１６の両端に高電圧をかけて電気浸透流を発生させ、これによって流体移動させる電気的駆動方法と、外部に圧力源を用いて流体に圧力をかけて移動させる圧力駆動方法が一般に広く用いられている。両者の違いは、たとえば流体の挙動として、流路断面内で流速プロファイルが電気的駆動方式の場合にはフラットな分布となるのに対して、圧力駆動方式では双曲線状に、流路中心部が速くて、壁面部が遅い分布となることが知られており、サンプルプラグなどの形状を保ったまま移動させるといった目的には、電気的駆動方式の方が適している。電気的駆動方式を行う場合には、流路内が流体で満たされている必要があるため、連続流動方式の形態をとらざるを得ないが、電気的な制御によって流体の操作を行うことができるため、例えば連続的に２種類の溶液の混合比率を変化させることによって、時間的な濃度勾配をつくるといった比較的複雑な処理も実現されている。圧力駆動方式の場合には、流体の電気的な性質にかかわらず制御可能であること、発熱や電気分解などの副次的な効果を考慮しなくてよいことなどから、基質に対する影響がほとんどなく、その適用範囲は広い。その反面、外部に圧力源を用意しなければならないこと、圧力系のデッドボリュームの大小に応じて、操作の応答特性が変化することなど、複雑な処理を自動化する必要がある。本発明における流体制御方法として用いられる方法はその日的によって適宜選ばれるが、好ましくは連続流動方式の圧力駆動方式である。
【００８３】
マイクロ流路１６内の温度制御（反応温度制御）としては、装置全体を温度制御された容器中に入れることにより制御してもよいし、金属抵抗線やポリシリコンなどのヒーター構造を装置内に作り込み、加熱についてはこれを使用し、冷却については自然冷却でサーマルサイクルを行つてもよい。温度のセンシングは、金属抵抗線を使用する場合はヒーターと同じ抵抗線をもう一つ作り込んでおき、その抵抗値の変化に基づいて温度検出を行うのが好ましく、ポリシリコンを使用する場合は熱電対を用いて検出を行うのが好ましい。また、ペルチェ素子を流路に接触させることによって外部から加熱、冷却を行ってもよい。どの方法を用いるかは用途や流路本体の材料などに合わせて選択される。
【００８４】
本発明に用いられるマイクロリアクター装置１０、３０の数は、勿論、一つでも構わないが、必要に応じて複数並列化し（ナンバリングアップ）、その処理量を増大させることができる。
【００８５】
次に、上記の如く構成されたマイクロリアクター装置１０、３０を用いて本発明のポリマー微粒子の製造方法について説明する。
【００８６】
上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター装置１０、３０によって、ポリマー微粒子を製造する場合には、いずれの装置１０、３０の場合にも、分割工程と合流工程と析出工程との３つの工程を経てポリマー微粒子が製造される。
【００８７】
分割工程（供給ブロック）では、ポリマー溶液Ｂと該ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させるポリマー難溶性溶液Ａとの２種類の溶液Ａ，Ｂのうちの少なくとも一方の溶液を複数の溶液に分割する。
【００８８】
合流工程（合流ブロック）では、分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と２種類の溶液Ａ，Ｂのうちの他方の溶液の中心軸とを合流領域１８において一点で交差するように合流させる。
【００８９】
また、析出工程（反応ブロック、場合により合流ブロックの合流穴を含む）では、合流した溶液Ａ，Ｂ同士をマイクロ流路１６内の流通過程においてポリマー溶液Ｂの溶解度をポリマー難溶性溶液Ａで変化させることによりポリマー微粒子を析出させる。
【００９０】
図１〜図３のマイクロリアクター装置１０では、ポリマー難溶性溶液Ａを２つに分割し、ポリマー溶液Ｂは分割しない場合である。また、図４のマイクロリアクター装置３０では、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａをそれぞれ４分割した場合である。ポリマー微粒子の製造に使用されるポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとでは、ポリマー難溶性溶液Ａの供給量が多いため、ポリマー難溶性溶液Ａを分割することが好ましい。
【００９１】
本発明では、マイクロ流路１６中を流通する過程で、ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させ、ポリマー微粒子を製造する方法であるが、その方法はポリマーの均一溶液の導入口とは異なる導入口を有する流路、例えば図１に示されるような少なくとも２つの導入口を有する流路を用いて行われる。詳しくは、図１の導入口にポリマーの均一溶液を導入し、図１のもう一つの導入口にポリマー溶液の溶解度を変化させるポリマー難溶性溶媒、またはそれらに分散剤を溶解した溶液を導入し、両液を合流領域１８及びマイクロ流路１６内で接触させることによりポリマーを含む溶液の溶解度を低下させる。ポリマーは、ポリマー難溶性溶媒には溶解しにくいため、ポリマー溶液の溶解度が低下するに従って、ポリマー微粒子として析出し、マイクロ流路１６の排出口より取り出される。
【００９２】
溶解度の変化の幅は、ポリマー溶液の溶解度によるが、ポリマー微粒子の析出を促すのに十分な範囲でよい。
【００９３】
このように、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとが合流する前に少なくとも一方の溶液を複数の溶液に分割した上で、その分割された複数の溶液を含む全ての溶液を合流領域１８に合流させた後、合流した溶液Ａ，Ｂの流れ方向を所定角度で方向転換してマイクロ流路１６に流すことにより、合流した溶液Ａ，Ｂの流れが有する運動エネルギーと流れの方向転換に起因する縮流とが発生する。これにより、溶液Ａ，Ｂ同士の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小によって瞬時混合を達成することができるので、マイクロ流路１６内においてポリマー溶液Ｂの溶解度を瞬時に変化させることができる。この結果、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００９４】
ここで、一般的に混合とは、２成分以上の粉粒体、粉粒体と流体（液体、気体）、あるいは流体の均一化を図る操作である。特に２成分以上の流体に関しては、分子レベルで均一化されていることが望ましい。マイクロ流路１６内の混合は分子拡散による混合が基本であることから、迅速に混合を達成するためには、２種類以上の流体同士の単位時間当たりの接触面積を増大させることがポイントである。瞬時混合の好ましい混合時間は、溶液同士が合流してからマイクロ流路１６から排出するまでの時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることが好ましい。より好ましい混合時間は１０マイクロ秒以上５００ミリ秒以下である。
【００９５】
混和性液体同士の混合評価方法は、例えば非特許文献「S.Panic, et.al., “Experimental approaches to a better understanding of mixing performance of microfluidic devices”, Chem.Eng.J.101, 2004, p.409-p.419」に記載されており、混合時間は、前記の混合評価方法で完全に混合が完了したと考えられる条件において、混合が行われるマイクロ流路１６の容積（ｍＬ）をその容積を流れる総流量（ｍＬ／秒）で割った値で計算することにより算出することができる。
【００９６】
マイクロ流路１６における混合の原理および方法に関しては、例えば非特許文献「V. Hessel, et. al., “Chemical Micro Process Engineering -Processing and Plant-”, WILEY-VCH, 2005, p.1-p.280」に詳細が記載されている。
【００９７】
かかるポリマー微粒子の製造においてマイクロ流路１６内に非層流状態を形成するには、マイクロ流路１６の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路１６を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）が１００以上になるようにすることが好ましい。
【００９８】
図６は、非特許文献４に記載されているマイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）と混合性能との関係を調べたもので、混合性能を溶液の濁りを吸光度で表すことにより評価したものである。即ち、吸光度が大きいほど混合性能が悪いことを示し、吸光度が小さいほど混合性能が良いことを示す。図６から分かるように、マイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）を大きくしていくと、吸光度が急激に低下し、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上で略同じ吸光度で推移する。このことは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上の領域では、層流状態での分子拡散による混合状態とは別の混合状態、即ち非層流状態での分子拡散による混合が発生しているものと考えられる。従って、マイクロ流路１６の等価直径Ｒ（ｍ）と、該マイクロ流路１６を流れる溶液の平均流速Ｕ（ｍ／秒）との関係を適切に設計することにより、マイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）を１００以上とすることができ、これにより瞬時混合を行うことができる。尚、図６のグラフでは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上のときの混合性能の詳細な挙動がどうなるかが分からないが、後述する実施例３において、剪断速度が約２万（１／秒）から約１０万（１／秒）の高レベル領域で製造されたポリマー微粒子の粒子径を調べたところ、この高レベル領域でも剪断速度を大きくすると次第に粒子径が小さくなった。このことから、剪断速度は１００（１／秒）を超えても大きくするほど混合性能が向上するものと考察される。
【００９９】
また、合流領域１８で溶液Ａ，Ｂが方向転換をすることで縮流を発生させるには、合流する際の各溶液Ａ，Ｂの平均流速と溶液Ａ，Ｂ同士が合流する際の中心軸の交差角度α、βとの関係を適切に設計することで達成できる。また、合流領域１８で溶液Ａ，Ｂを急激に方向転換することで、規則的又は不規則な変動を含む流れを形成し易い。従って、合流領域１８へ流入する各溶液Ａ，Ｂの平均流速と溶液Ａ，Ｂ同士が合流する際の中心軸の交差角度α、βとの関係を適切に設計することでマイクロ流路１６内に非層流状態の流れを形成し易くなることが考えられる。
【０１００】
マイクロ流路１６内を流れる溶液Ａ，Ｂの温度は、溶媒が凝固又は気化しない範囲内であればよいが、−２０°Ｃ〜９０°Ｃが好ましく、０〜５０°Ｃがより好ましく、５〜３０°Ｃであることが更に好ましい。また、マイクロ流路１６内を流れる溶液Ａ，Ｂの流量（流速ともいう）は、０．１〜５０００ｍＬ／分が好ましく、より好ましくは１〜１０００ｍＬ／分であり、特に好ましくは５〜５００ｍＬ／分である。また、マイクロ流路１６内を流れる基質（ポリマーやその反応成分）の濃度範囲は、通常０．５〜２０質量％であることが好ましく、１．０〜１０質量％であることがより好ましい。
【０１０１】
ポリマー溶液Ｂの調製方法としては、出発原料としてのポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させ、更に分散剤等を添加する。ポリマー溶液Ｂの供給方法としては、特に限定されないが、例えば、前述のように調製したポリマー溶液Ｂをマイクロ流路に連通する貯蔵容器に貯蔵しておき、ポリマー溶液Ｂを送液ポンプ等の送液手段によりマイクロ流路内に供給する。
【０１０２】
また、出発原料としてのポリマーの分子量が小さい場合、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとをマイクロ流路内で合流させる合流工程の前に、ポリマー溶液Ｂを調製する工程を行ってもよい。すなわち、ポリマー溶液Ｂを調製する工程としては、モノマーを連続的に重合させてポリマーを生成する重合工程と、該ポリマーを精製する精製工程と、該精製したポリマーとポリマー易溶性溶媒とを連続的に混合してポリマー溶液を調製する調製工程と、該調製したポリマー溶液をマイクロ流路内に供給する供給工程と、を連続的に行うことにより、上記溶液Ａ，Ｂを合流させるマイクロ流路内にポリマー溶液Ｂを連続的に供給することもできる。この場合、上記ポリマーの生成工程、精製工程、ポリマー溶液の調製工程、及び供給工程の全部又は一部を、上記溶液Ａ，Ｂを合流させるマイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内で連続的に行うことが好ましい。
【０１０３】
マイクロ流路内におけるポリマー微粒子の析出工程の後は、分散液の余分な溶剤や分散剤を除去する精製工程と、分散液を目的とする濃度に調整する希釈・濃縮工程と、を行うことが好ましい。その方法としては、マイクロ流路を流通させた後、収納容器に収集した後、精製、希釈又は濃縮をしてもよいが、マイクロ流路の下流側に連通する後処理用マイクロ流路内において連続的に上記精製、希釈又は濃縮を行うこともできる。
【０１０４】
次に、本発明に使用される各種材料について説明する。
【０１０５】
本発明に用いられる出発原料としてのポリマーは、既に市販されているポリマーや重合により生成させたポリマー等が挙げられる。ポリマーとしては、溶解性が高いポリマー易溶性溶媒及び溶解性が低いポリマー難溶性溶媒の双方が存在するとともに、ポリマー微粒子として析出し得るポリマーであればいずれでもよく、特に限定されない。
【０１０６】
ポリマーは、モノマーを重合することにより生成することができ、分子量は重合度に依存するが、特に規定されるものではない。
【０１０７】
微小なポリマー微粒子を得るためには、分子量の小さいポリマーを出発原料として用いることが好ましい。具体的には、ポリマーの分子量が１０００００以下であることが好ましく、１００００以下であることがより好ましく、３０００以下であることが更に好ましい。
【０１０８】
また、単分散性の高いポリマー微粒子を得るためには、分子量分布の狭いポリマーを出発原料として使用することが好ましい。具体的には、分子量分布Ｍｗ/Ｍｎが２．０以下であることが好ましく、１．５以下であることがより好ましく、１．３以下であることが更に好ましい。
【０１０９】
ポリマーとしては、例えば、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エステル、ポリアクリルニトリル、スチレンアクリル共重合体、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、エポキシ樹脂、ナイロン６、ナイロン６６、シリコンゴム、シリコンレジン等が挙げられる。これらのポリマー種を単独で、又は２種類以上を組み合わせて用いることができる。また、上記の合成系ポリマー以外にも、天然系ポリマー、例えば、結晶セルロースやカゼイン等との組み合わせで使用することもできる。
【０１１０】
ポリマーを溶解するポリマー易溶性溶媒としては、目的とするポリマーを溶解でき、ポリマー微粒子を析出させるために用いるポリマー難溶性溶媒を溶解する溶媒が含まれていればいずれでもよく、特に限定されない。中でも、ポリマー難溶性溶媒との溶解性が高い溶媒が好ましく、ポリマー難溶性溶媒と完全に混和するような溶媒がより好ましい。
【０１１１】
ポリマー易溶性溶媒に対するポリマーの溶解度は、０．２質量％以上であることが好ましく、０．５質量％以上であることがより好ましい。
【０１１２】
ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒に対する溶解量（溶解度Ｓ）が４０質量％を超えることが好ましく、５０質量％以上であることがより好ましい。ポリマー難溶性溶媒に対するポリマー易溶性溶媒の溶解量は、特に上限はないが、任意の割合で混ざり合う範囲であるのが実際的である。
【０１１３】
ポリマー易溶性溶媒としては、目的とするポリマーやポリマー難溶性溶媒の組み合わせによって、選定する必要がある。例えば、ポリマーがポリスチレンであり、ポリマー難溶性溶媒が水である場合、ポリマー易溶性溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、が挙げられる。
【０１１４】
ポリマー難溶性溶媒としては、前述したポリマー易溶性溶媒に溶解し、かつポリマーを析出できるものであればいずれでもよく、特に限定されない。
【０１１５】
このようなポリマー難溶性溶媒は、ポリマーの溶解度が０．０２質量％以下であることが好ましく、０．０１質量％以下であることがより好ましい。ポリマー難溶性溶媒に対するポリマーの溶解度は、特に下限はない。また、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒との相溶性もしくは均一混合性の好ましい範囲は前述の通りである。
【０１１６】
ポリマー難溶性溶媒としては、例えば、水性溶媒（例えば、水、又は塩酸、水酸化ナトリウム水溶液）、アルコール化合物溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ケトン化合物溶媒、エーテル化合物溶媒、芳香族化合物溶媒、二硫化炭素溶媒、脂肪族化合物溶媒、ニトリル化合物溶媒、ハロゲン化合物溶媒、エステル化合物溶媒、イオン性液体、これらの混合溶媒などが挙げられ、水性溶媒、アルコール化合物溶媒、ケトン化合物溶媒、エーテル化合物溶媒、エステル化合物溶媒、またはこれらの混合物が好ましく、水性溶媒、アルコール化合物溶媒またはエステル化合物溶媒がより好ましい。
【０１１７】
本発明では、ポリマー溶液Ｂは、均一に溶解した溶液を流路に投入することが好ましい。懸濁液を投入すると粒子サイズが大きくなったり、粒子分布が広いポリマー微粒子になったりし、場合によっては容易に流路の閉塞を生じたりする。「均一に溶解」の意味は、可視光線下で観測した場合にほとんど濁りが観測されない溶液であり、本発明では０．４５μｍ以下のミクロフィルターを通して得られる溶液、または０．４５μｍのフィルターを通した場合に濾過される物を含まない溶液を均一に溶解した溶液と定義する。
【０１１８】
本発明のポリマー微粒子を製造する方法では、ポリマーを含むポリマー溶液Ｂの中、又は／及び溶解度を変化させるためのポリマー難溶性溶液Ａの中に分散剤を添加することができる。
【０１１９】
分散剤としては、ポリマー、ポリマー易溶性溶媒、ポリマー難溶性溶媒の種類や組み合わせによるが、アニオン性分散剤、カチオン性分散剤、両イオン性分散剤、ノニオン性分散剤等の低分子分散剤又は高分子分散剤を使用することができる。これにより、ポリマー微粒子の粒径や粒度分布を制御したり、ポリマー微粒子同士の凝集を阻止したりすることができる。
【０１２０】
アニオン性分散剤（アニオン性界面活性剤）としては、N−アシル−N−アルキルタウリン塩、脂肪酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、スルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキルリン酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩等を挙げることができる。なかでも、N−アシル−N−アルキルタウリン塩が好ましい。N−アシル−N−アルキルタウリン塩としては、特開平3−273067号明細書に記載されているものが好ましい。これらアニオン性分散剤は、1種単独であるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２１】
カチオン性分散剤（カチオン性界面活性剤）には、四級アンモニウム塩、アルコキシル化ポリアミン、脂肪族アミンポリグリコールエーテル、脂肪族アミン、脂肪族アミンと脂肪族アルコールから誘導されるジアミンおよびポリアミン、脂肪酸から誘導されるイミダゾリンおよびこれらのカチオン性物質の塩が含まれる。これらカチオン性分散剤は、1種単独であるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２２】
両イオン性分散剤は、前記アニオン性分散剤が分子内に有するアニオン基部分とカチオン性分散剤が分子内に有するカチオン基部分を共に分子内に有する分散剤である。
【０１２３】
ノニオン性分散剤（ノニオン性界面活性剤）としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、グリセリン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。なかでも、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルが好ましい。これらノニオン性分散剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２４】
高分子分散剤としては、具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリルアミド、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール一部分ホルマール化物、ポリビニルアルコール一部分ブチラール化物、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリアクリル酸塩、ポリビニル硫酸塩、ポリ（4−ビニルピリジン）塩、ポリアミド、ポリアリルアミン塩、縮合ナフタレンスルホン酸塩、スチレン−アクリル酸塩共重合物、スチレン−メタクリル酸塩共重合物、アクリル酸エステル−アクリル酸塩共重合物、アクリル酸エステル−メタクリル酸塩共重合物、メタクリル酸エステル−アクリル酸塩共重合物、メタクリル酸エステル―メタクリル酸塩共重合物、スチレン−イタコン酸塩共重合物、イタコン酸エステル−イタコン酸塩共重合物、ビニルナフタレン−アクリル酸塩共重合物、ビニルナフタレン−メタクリル酸塩共重合物、ビニルナフタレン−イタコン酸塩共重合物、セルロース誘導体、澱粉誘導体などが挙げられる。その他、アルギン酸塩、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、アラビアゴム、トンガントゴム、リグニンスルホン酸塩などの天然高分子類も使用できる。なかでも、ポリビニルピロリドンが好ましい。これらの高分子分散剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、アニオン性分散剤を水性媒体に含有させ、かつノニオン性分散剤および／または高分子分散剤を、ポリマーを溶解した溶液に含有させる態様を挙げることができる。
【０１２５】
分散剤の配合量は、出発原料としてのポリマーの均一分散性および保存安定性をより一層向上させるために、出発原料としてのポリマー１００質量部に対して０．１〜１０００質量部の範囲であることが好ましく、より好ましくは１〜５００質量部の範囲であり、更に好ましくは１０〜２５０質量部の範囲である。０．１質量部未満であるとポリマー微粒子の分散安定性の向上が見られない場合がある。
【０１２６】
ポリマー微粒子の粒径サイズの計測法としては、数値化して集団の平均の大きさを表現する方法がある。中でも、よく使用されるものとして、分布の最大値を示すモード径、積分分布曲線の中央値に相当するメジアン径、および各種の平均径（長さ平均、面積平均、重量平均など）がある。本発明の方法で製造されるポリマー微粒子の粒径サイズは、マイクロ流路１６を閉塞しない範囲で任意であるが、モード径で５０ｎｍ以下が好ましい。さらに、ポリマー微粒子の粒径サイズは、１ｎｍ〜４０ｎｍが更に好ましく、１ｎｍ〜３０ｎｍが特に好ましい。
【０１２７】
ポリマー微粒子の粒子サイズが揃っていること、即ち、単分散微粒子系は、含まれる粒子の大きさが揃っているだけではなく、粒子内の化学組成や結晶構造にも粒子間の変動がないことを示すので粒子の性能を決める重要な要素である。特に、粒子サイズがナノメートルの超微粒子においては、その粒子の特性を支配する因子として重視される。本発明の方法は、粒子の大きさをコントロールできるだけでなく、そのサイズを揃える点でも優れた方法である。サイズが揃っていることを表す指標として算術標準偏差値が用いられるが、本発明により製造されるポリマー微粒子の算術標準偏差値は、好ましくは１３０ｎｍ以下であり、特に好ましくは８０ｎｍ以下である。算術標準偏差値は、粒度分布を正規分布とみなして標準偏差を求める方法で、積算分布の８４％粒子径から、１６％粒子径を減じた値を２で除した値である。また、分散度を示すＭｖ/Ｍｎは、小さいほど単分散であることを示し、１．０に近いほど好ましい。本発明では、分子量分布Ｍｖ/Ｍｎは、１．５以下であることが好ましく、１．３以下であることがより好ましい。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【０１２９】
［実施例１］
ポリマー溶液Ｂ及びポリマー難溶性溶液Ａは以下のように調製した。
【０１３０】
（１）ポリマー溶液Ｂ
・ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-2500、東ソー社製、分子量Mw=2500、分子量分布Mw/Mn=1.05、液状）（ポリマー）…0.495g
・ テトラヒドロフラン（THF、和光純薬社製）（ポリマー易溶性溶媒）…98.5g
（ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓ １００％以上（完全に混和））
・スルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム（AOT、和光純薬社製）（分散剤）…1.0g
以上の成分を室温にて十分に攪拌混合して完全に溶解した。
【０１３１】
（２）ポリマー難溶性溶液Ａ
・蒸留水（ポリマー難溶性溶媒）
…100g
（３）マイクロリアクター装置としては、図７に示されるマイクロリアクターを使用した。図８は合流孔４６’（合流領域１８’）近傍の構成を説明する説明図である。このうち、図８（ａ）は、合流領域４６’近傍の部分断面図であり、図８（ｂ）は、合流領域４６’近傍の部分上面図である。図７、８のマイクロリアクターは、合流領域４６における供給流路の本数を３本とし、流路幅を変更した以外は図４と類似しているため、詳細な説明は省略する。
【０１３２】
ｉ）供給流路本数（ｎ）…ポリマー溶液Ｂについて３本に分割し、ポリマー難溶性溶液Ａについて３本に分割した。
【０１３３】
ii）ポリマー溶液Ｂ導入流路４８’…幅（Ｗ１）１００μｍ×深さ（Ｈ）１００μｍの矩形断面流路
iii）ポリマー難溶性溶液Ａ導入流路５０’…幅（Ｗ２）４００μｍ×深さ（Ｈ）１００μｍの矩形断面流路
iv）合流領域４６’（合流領域１８）の直径（Ｄ）…５００μｍ
ｖ）出口流路５８’（マイクロ流路１６）の直径（Ｒ）…５００μｍ
vii）合流領域（合流領域１８）において各供給流路４８’、５０’（供給流路１４、１２）と合流孔４６’（マイクロ流路１６）との中心軸同士の交差角度…１２０°
viii）装置の材質…ステンレス（ＳＵＳ３０４）
ix）流路加工法…マイクロ放電加工で行い、供給ブロック３２’、合流ブロック３４’及び反応ブロック３６’の３つのパーツの封止方法は鏡面研磨による金属面シールで行った。
【０１３４】
（４）反応条件
ｉ）設定流量…シリンジポンプ（ハーバード社製）を用いて、ポリマー溶液Ｂを２５．１ｍＬ／分、ポリマー難溶性溶液Ａを１００．４ｍＬ／分の一定流量で供給した。このときの流量比は、ポリマー溶液Ｂ：ポリマー難溶性溶液Ａ＝１：４であった。
【０１３５】
ii）反応温度…２５°Ｃ
上記したマイクロリアクターを用いて、以下の各条件でポリマー溶液Ｂ、ポリマー難溶性溶液Ａを混合させることによりポリマー微粒子を形成し、ポリマー微粒子分散液１を得た。このポリマー微粒子分散液１におけるポリマー微粒子の粒径及び単分散度（Ｍｖ／Ｍｎ）を、日機装株式会社のナノトラックＵＰＡ−ＥＸ１５０を用いて測定し、モード径及び分散度を測定した。そして、以下の基準で官能評価を行った。
【０１３６】
◎…極めて良好、○…良好、△…製品として許容できるレベル、×…製品として許容できないレベル
この結果を図９の表に示す。
【０１３７】
[実施例２]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーをポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-1000、東ソー社製、Mw=1010、Mw/Mn=1.16、液状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液２を調製した。調製したポリマー微粒子分散液２のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１３８】
[実施例３]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、和光純薬社製）に変更したこと以外は実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液３を調製した。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、１００％以上であり完全に混和した。調製したポリマー微粒子分散液３のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１３９】
[実施例４]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度が５３％であるジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＭＭ、和光純薬社製）に変更したこと以外は、実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液４を調製した。調製したポリマー微粒子分散液４のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４０】
[実施例５]
ポリマー難溶性溶液Ａの設定流量を２１５．２ｍＬ／分、ポリマー溶液Ｂの設定流量を５３．８ｍＬ／分に変更したこと以外は実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液５を調製した。調製したポリマー微粒子分散液５のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４１】
[実施例６]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（Mw=1.9×105、Mw/Mn=2.1）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液６を調製した。調製したポリマー微粒子分散液６のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４２】
[実施例７]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE、東ソー社製、Mw=1.71×104、Mw/Mn=1.01、粉状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液７を調製した。調製したポリマー微粒子分散液７のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４３】
[実施例８]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-5000、東ソー社製、分子量Mw=5870、分子量分布Mw/Mn=1.02、液状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液８を調製した。調製したポリマー微粒子分散液８のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４４】
[比較例１]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、和光純薬社製）に変更したこと以外は実施例３と同様にしてポリマー微粒子分散液１１を調製した。なお、このときのポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、３４％であった。調製したポリマー微粒子分散液１１のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４５】
[比較例２]
実施例１と同じ溶液Ａ、Ｂを使用すると共に、混合装置として、５０ｍＬの小型容器（サンプル瓶）に攪拌子（スターラ）を備えたものを使用した。
【０１４６】
２５℃に温度を保った恒温水槽に、上記の小型容器を浸漬し、その中に２５．１ｍＬのポリマー難溶性溶液Ａを入れて５００ｒｐｍの回転数で攪拌した。その攪拌の最中に、シリンジポンプ（ハーバード社製）を用いて６．３ｍＬのポリマー溶液Ｂを、１１０ｍＬ／分の添加速度で液面から添加した。調製したポリマー微粒子分散液１２のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４７】
（５）製造結果
図９の表に示すように、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒とが相溶し、かつマイクロ流路内で析出させた実施例１〜８のポリマー微粒子は、小サイズで単分散性に優れていた。特に、溶解度Ｓが４０％を超える易溶性溶媒を用い、かつ出発原料であるポリマーの分子量Ｍｗが３０００未満の実施例１〜５の場合は、モード径Ｄ５０が５０ｎｍ以下と小さく、かつ分散度Ｍｖ/Ｍｎも１．５以下と小さかった。
【０１４８】
これに対して、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒との相溶性が低い比較例１のポリマー微粒子、及びマイクロ流路内で上記溶液Ａ，Ｂを混合しなかった比較例２のポリマー微粒子は、いずれもモード径、分散度が上記実施例１〜８で得られた値よりも大きかった。
【０１４９】
この結果から、本発明を適用した実施例１〜８では、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造することができることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の概念図である。
【図２】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の変形例を示す概念図である。
【図３】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の別の変形例を示す概念図である。
【図４】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する立体型のマイクロリアクター装置の概念図である。
【図５】立体型のマイクロリアクター装置の平面及び断面から見た図である。
【図６】マイクロ流路内における剪断速度と混合性能の関係を説明する説明図である。
【図７】本実施例における立体型のマイクロリアクター装置の部分斜視図である。
【図８】本実施例における立体型のマイクロリアクター装置の平面及び断面から見た図である。
【図９】本実施例における結果を示す表図である。
【符号の説明】
【０１５１】
１０、３０…マイクロリアクター装置、１２、１４…溶液の供給流路、１２Ａ…分割供給流路、１６…マイクロ流路、１８、１８’…合流領域、３２、３２’…供給ブロック、３４、３４’…合流ブロック、３６、３６’…反応ブロック、３８…外側環状溝、４０…内側環状溝、４２、４４…供給ブロックの貫通孔、４６、４６’…合流穴（合流領域１８、１８’）、４８…長尺放射状溝、５０…短尺放射状溝、５２、５４…合流ブロックの貫通孔、５８…反応ブロックの貫通孔（マイクロ流路１６）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塗料、トナー、接着剤、コーティング材、電子ディスプレイのスペーサ等の化学工業製品、粒度分布計の粒径校正用標準粒子などの分析用途製品、医療分野における診断薬などの医療製品等に用いられるポリマー微粒子及びその製造方法に係り、特に、マイクロ流路内において、ポリマー微粒子をビルドアップ法により製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー微粒子は、塗料、トナー、接着剤、コーティング材、電子ディスプレイのスペーサ等の化学工業製品、粒度分布計の粒径校正用標準粒子などの分析用途製品、医療分野における診断薬などの医療製品等、様々な産業分野において幅広く用いられている。このようなポリマー微粒子には、種々の特性が要求されるが、中でも、粒子径が小さく、かつ単分散性が高いことが要求される。特に、近年の製品性能のファイン化に伴い、ナノメートルサイズで単分散性の高いポリマー微粒子に対するニーズが高まっている。
【０００３】
一般的に、ポリマー微粒子の製造方法としては、非特許文献１、２に示されるようなポリマーの塊であるバルク物質を粉砕等することにより製造するブレイクダウン法と、気相中又は液相中からポリマー微粒子の核を形成し、成長させることにより製造するビルドアップ法と、に大別される。
【０００４】
ブレイクダウン法は、簡便で実用性が高く、従来から多用されているポリマー微粒子の製造方法である。しかしながら、粒径の小さい微粒子を製造する場合、粒度分布が広くなる、即ち多分散な微粒子になる等の性能上の問題や、微粒子化に多大なエネルギーを要する等の生産上の問題がある。このため、近年、ビルドアップ法、中でも、液相を用いたビルドアップ法によるポリマー微粒子の製造方法が検討されている。
【０００５】
ビルドアップ法を更に分類すると、モノマーを出発原料とし、該モノマーを重合させることによりポリマー微粒子を製造する方法と、ポリマー(ポリマー分子)を出発原料として、該ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液とポリマー難溶性溶媒を含む溶液とを接触させてポリマー微粒子を析出させる方法と、がある。
【０００６】
モノマーを出発原料とする方法では、具体的には、乳化重合、分散重合、シード重合、懸濁重合等によりポリマー微粒子を製造する（例えば、特許文献１、３、４及び７）。この方法では、単分散な粒子を得ることはできるが、粒径が小さいポリマー微粒子を得るためには、強力攪拌下で長時間にわたって混合しながら重合させる必要がある。また、目的とする粒径及び粒度分布を有するポリマー微粒子を得るためには、重合条件、例えば、攪拌速度、反応温度、反応溶液の流量、混合比等の種々のパラメーターを厳密に調整する必要があった。
【０００７】
ポリマーを出発原料とする方法では、モノマーの場合に比べて容易にポリマー微粒子を製造できるが、ポリマー微粒子の粒径及び粒度分布は、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液の混合状態に大きく依存する。このため、粒径が小さいポリマー微粒子を得るためには、前述したのと同様に、強力攪拌する必要がある（例えば、特許文献２、５、６、非特許文献３及び４）。また、攪拌混合では混合性能に限界があり、粒径を小さくしようとするほど多分散化することが問題であった。
【０００８】
これらに対して、マイクロリアクターを用いることにより、攪拌・混合性能を改善する方法が提案されている。例えば、特許文献６では、ビルドアップ法でポリマー微粒子を製造する際、マイクロリアクターにてポリマー溶液および難溶性溶媒を混合し、ポリマー粒子を相分離させる。マイクロリアクターとは、マイクロ加工技術等により固体基板上に作製された幅数μｍ〜数百μｍのマイクロ流路内で混合を伴う反応を行う装置であり、マイクロ流路内における流れの特徴から、迅速に混合と反応ができるというメリットがある。このように、マイクロリアクターを利用することにより混合と反応の性能が改善され、従来よりも小粒径で単分散なポリマー微粒子が得られるようになった。
【特許文献１】特開平１１−１４０１８１号公報
【特許文献２】特開２００４−１４３４０５号公報
【特許文献３】特開２００４−３３９２９６号公報
【特許文献４】特開２００５−１４６１５０号公報
【特許文献５】特開２００５−２６４１２０号公報
【特許文献６】特開２００５−０５４０２３号公報
【特許文献７】特開２００６−１８３０１８号公報
【特許文献８】特開２００５−２８８２５４号公報
【非特許文献１】室井宗一監修、“超微粒子ポリマーの応用技術”、株式会社シーエムシー、１９９１年
【非特許文献２】尾見信三、佐藤 、川瀬進 監修、“高分子微粒子の技術と応用”、株式会社シーエムシー、１９９７年
【非特許文献３】T.Maki et al.,“Production of Polymer Nanoparticles by Immersion Precipitation using Micromixer-Development of the Evaluation Methode of the Mixing Performance of Micromixers-”，Proceedings of the 10th Asia Pacific Confederation of Chemical Engineering Congress,Paper No.4B-02,Kitakyushu,Japan (2004)
【非特許文献４】H.Nagasawa et al., “Design of a New Micromixer for Instant Mixing Based on the Collision of Micro Segments”,WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, , Chem.Eng.Technol.2005, 28, No.3, p.324-330
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献６では、使用するポリマーの分子量や分布、及びポリマー溶液とポリマー難溶性溶媒との相溶性に関する詳細な検討がなされておらず、これらの因子とマイクロ化学プロセスにおける分子レベルでの混合との相互関係が不明確であった。このため、微小サイズのポリマー微粒子核を形成することが困難であった。
【００１０】
一方、特許文献５では、乳化させてミセルを生成するプロセスにおいて、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とに相溶性をもたせているが、溶解度変化によりポリマー微粒子を析出させる方法とは生成機構が異なるものであった。
【００１１】
このように、単分散性の高いポリマー微粒子を製造しようとする場合、特にナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造するには、単にマイクロ化学プロセス技術を利用しても十分ではなく、更なる改良を必要とする。
【００１２】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができると共に、処方条件（混合する反応溶液の流量比が相違する等）へのフレキシブルな対応が可能であり、更には高製造量処理が可能なポリマー微粒子の製造方法及びその製造方法で製造されたポリマー微粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の請求項１は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、ポリマー易溶性溶媒に出発原料としてのポリマーを溶解したポリマー溶液に、ポリマー易溶性溶媒よりも上記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液を接触させて、ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）において、１）上記ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とをマイクロ流路内で混合し、かつ２）ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒を用いる、ことによりナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子が得られることを見出した。
【００１５】
本発明の請求項１によれば、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて混合するようにしたので、溶液同士の単位時間あたりの接触面積の増大及び拡散混合距離の縮小を図ることができ、溶液同士の瞬時混合が可能となる。
【００１６】
また、ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒を用いたので、ポリマー難溶性溶媒がポリマー溶液中へ拡散し易くなり、浮遊するポリマーに迅速に到達し、微小なポリマー微粒子核を形成することができる。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度は、析出を生じる範囲であれば高いほど好ましい。
【００１７】
これにより、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とを瞬時混合し、ポリマー溶液の溶解度を瞬時に変化させるとともに、微小なポリマー微粒子核を迅速に形成でき、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００１８】
なお、ポリマー難溶性溶媒とは、ポリマーの溶解度が低い又は溶解しない溶媒をいい、例えば、ポリマーを０．０２質量％以下しか溶解しないものが含まれる。ポリマー易溶性溶媒とは、ポリマーの溶解度が高い溶媒をいい、例えば、ポリマーを０．２質量％以上溶解するものが含まれる。また、ポリマー難溶性溶液としては、ポリマー難溶性溶媒のみの場合も含まれる。また、本発明における溶解度とは、２５℃におけるポリマー難溶性溶媒１００ｇに溶解するポリマー易溶性溶媒の量（グラム数）をいう（参考文献 岩波理化学辞典 第５版、１４０６ページ、岩波書店）。以下においても、同様とする。
【００１９】
本発明の請求項２は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明者らは、上記したポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）において、１）上記ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液とをマイクロ流路内で混合し、かつ２）ポリマーの分子量が３０００未満である、ことによりナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子が得られることを見出した。
【００２１】
本発明の請求項２によれば、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて混合するようにしたので、溶液同士の単位時間あたりの接触面積の増大及び拡散混合距離の縮小を図ることができ、溶液同士の瞬時混合が可能となる。
【００２２】
また、ポリマーの分子量が小さいほど（ポリマー分子のサイズが小さいほど）、ポリマー溶液中におけるポリマーの拡散速度が大きく、ポリマー難溶性溶媒がポリマーに到達したときにポリマー同士が凝集し易くなる。また、ポリマー分子のサイズが小さいほど凝集後のポリマー微粒子径も原理的に小さくなるため、粒径の小さいポリマー微粒子を迅速に形成することができる。なお、ポリマーの分子量が２５００以下であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の請求項３は前記目的を達成するために、ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法を提供する。
【００２４】
請求項３によれば、ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、且つポリマーは分子量３０００未満であるため、ポリマー難溶性溶媒をポリマー溶液中へ拡散させ易くし、且つポリマーの拡散速度を大きくすることができる。このため、微小なポリマー微粒子核を高効率で形成することができる。
【００２５】
請求項４は請求項１又は３において、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超えることを特徴とする。
【００２６】
請求項４によれば、ポリマー易溶性溶媒として、ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超える有機溶媒を用いたので、ポリマー難溶性溶媒がポリマー溶液中へより拡散し易くなり、浮遊するポリマーにより迅速に到達し、微小なポリマー微粒子核を高速で形成できる。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、５０％以上がより好ましい。
【００２７】
請求項５は請求項１〜４の何れか１項において、前記マイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内において、前記ポリマー溶液に含まれるポリマーをモノマーから重合させて生成する重合工程と、前記生成したポリマーを前記ポリマー易溶性溶媒に溶解させてポリマー溶液を調製する調製工程と、前記調製したポリマー溶液を前記２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に供給する供給工程と、を行うことを特徴とする。
【００２８】
これにより、２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に、ポリマー溶液を連続的に供給することができる。
【００２９】
請求項６は請求項１〜５の何れか１項において、前記ポリマー溶液中のポリマーの分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）が２．０以下であることを特徴とする。これは、分子量分布が均一であるほど、ポリマー溶液中におけるポリマーの拡散挙動が均一となり、均一に凝集することにより粒子径が揃った（単分散性の高い）ポリマー微粒子を形成できるためである。
【００３０】
請求項７は請求項１〜６の何れか１項において、前記製造方法は、前記ポリマー溶液と前記ポリマー難溶性溶液とを少なくとも含む２種類以上の溶液のうち少なくとも１つを複数の溶液に分割する分割工程と、前記分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と前記２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において一点で交差するように合流させる合流工程と、前記合流した溶液同士を前記マイクロ流路内の流通過程において、前記ポリマー溶液の溶解度を前記ポリマー難溶性溶液で変化させることにより前記ポリマー微粒子を析出させる析出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００３１】
本発明者らは、上述したビルドアップ再沈法により、ナノメートルサイズレベルで単分散なポリマー微粒子を製造するためには、特に、ポリマー溶液とポリマー難溶性溶液を少なくとも含む２種類以上の溶液を瞬時かつ均一に混合し、ポリマー溶液の溶解度を迅速に変化させることが重要であることを見出した。
【００３２】
本発明の請求項７によれば、ポリマーを易溶性溶媒に溶解したポリマー溶液と、該ポリマーを溶解しにくいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、のうちの少なくとも１つの溶液を複数の溶液に分割し、分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において１点で交差するように合流させる。
【００３３】
ここで、溶液の中心軸とは、例えば流路を流れる溶液が円柱状の形を成している場合には、円柱の軸方向の中心線をいう。また、溶液が流路で中心軸を表す場合には、流路の長さ方向に垂直な断面の重心（幾何学的な重心）を通過して流路の長さ方向に沿った軸が中心軸に相当する。
【００３４】
通常、マイクロ流路内における２種類以上の溶液の反応は基本的に分子拡散による混合によって生じることから、分子拡散による瞬時混合を達成するためには、２種類以上の溶液同士の単位時間当たりの接触面積が増大するような混合が必要である。また、２種類以上の溶液を反応させる場合、マイクロ流路内への供給流量が異なることが一般的であり、異なる供給流量の２種類以上の溶液をそのままマイクロ流路内に供給すると、マイクロ流路内において不安定な流れが発生し、反応が不安定になる。
【００３５】
このため本発明では、２種類以上の溶液が合流する前に少なくとも１つの溶液を複数の溶液に分割した上で、その分割された複数の分割溶液を含む全ての溶液を合流工程で合流させると共に溶液同士の中心軸が合流領域の一点で所定の交差角度をもって交差するように合流させる。これら分割された流れの合流（合流時の流れが有する運動エネルギー）と合流時の各溶液の流れの方向転換に起因する縮流とによって、溶液同士の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小が図られ、瞬時混合を達成することができる。
【００３６】
したがって、この瞬時混合によりマイクロ流路内においてポリマー溶液の溶解度を瞬時に変化させることができるので、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００３７】
また、溶液を分割することで、比較的大きな代表寸法のマイクロ流路を使用しても瞬時混合が可能なので、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を高製造量処理することができる。更には、比較的大きな代表寸法のマイクロ流路を使用することで低圧力損失での運転が可能となるので、省エネルギーで環境に優しい運転を行うことができる。
【００３８】
請求項８は請求項１〜７の何れか１項において、前記２種類以上の溶液を、非層流状態で前記マイクロ流路内を流通させることを特徴とする。
【００３９】
請求項８において特に合流時の各溶液の流速が速い場合、それらの流れは大きな運動エネルギーを有しているため、流れの方向転換に起因する縮流が顕著に現れると共に対流渦が発生する、即ち非層流状態が形成されるので、２種類以上の溶液の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小が促進され、更なる瞬時混合が可能となる。
【００４０】
なお、本発明において定義される非層流とは、規則的または不規則な変動を含む流れのことをいい、カルマン渦やテーラー渦等で代表される層流渦の領域から乱流領域までを含む流れを言い、詳細は後述する。
【００４１】
請求項９は請求項１〜８の何れか１項において、前記マイクロ流路の代表長さが、等価直径で１μｍ以上１０００μｍ以下であることを特徴とする。
【００４２】
請求項９は本発明を実施するにあたって好ましいマイクロ流路の流路径を規定したものである。等価直径で１μｍ未満のマイクロ流路は製造が難しく、１０００μｍを超えると溶液の流れの厚みが厚くなり瞬時混合が生じにくくなるからである。より好ましいマイクロ流路の流路径は等価直径で５μｍ以上８００μｍ以下であり、特に好ましいマイクロ流路の流路径は等価直径で１０μｍ以上５００μｍ以下である。
【００４３】
請求項１０は請求項１〜９の何れか１項において、前記マイクロ流路の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）を変化させることを特徴とする。
【００４４】
請求項１０は非層流状態の流れを剪断速度（Ｕ／Ｒ）（１／秒）を指標として表したものであり、剪断速度（Ｕ／Ｒ）（１／秒）を変化させることにより混合性能を変えることができ、結果的にポリマー微粒子の析出速度にも依存するが、製造されるポリマー微粒子の粒子径を変えることができる。
【００４５】
請求項１１は請求項７〜１０の何れか１項において、前記剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００（１／秒）以上になるようにすることを特徴とする。これは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）を１００（１／秒）以上とすることで瞬時混合が可能だからである。
【００４６】
請求項１２は請求項７〜１１の何れか１項において、前記合流工程では、前記合流された全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、前記マイクロ流路の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように前記溶液同士が合流する際の前記中心軸の交差角度を設定することにより、前記合流領域において前記溶液の流れを縮流させることを特徴とする。
【００４７】
溶液同士が合流する際の中心軸の交差角度を適切に設定することで、合流領域において溶液の流れを縮流させることにより、溶液同士の接触面積の一層の増大と拡散混合距離の一層の縮小を図ることができるので、より瞬時混合を行い易くなる。交差角度の設定は、合流領域に合流する各溶液の供給流路の中心軸同士が成す交差角度を変えることにより行うことができる。
【００４８】
請求項１３は請求項７〜１２の何れか１項において、前記溶液同士を前記合流領域で合流させてから前記マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることを特徴とする。
【００４９】
請求項１３は、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造するための瞬時混合の好ましい時間を規定したものであり、マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることが好ましい。より好ましい混合時間は１０マイクロ秒以上５００ミリ秒以下である。
【００５０】
請求項１４は請求項１〜１３の何れか１項において、前記ポリマー溶液が、分散剤を含有していることを特徴とする。
【００５１】
分散剤は析出したポリマー微粒子に素早く吸着して、ポリマー微粒子同士が再び凝集することを防止するからである。分散剤としては、一般的に、アニオン性分散剤、カチオン性分散剤、両イオン分散剤等、の低分子分散剤及び高分子分散剤が挙げられる。
【００５２】
請求項１５は請求項１４において、前記分散剤の少なくとも１つは、低分子分散剤であることを特徴とする。
【００５３】
これは、低分子分散剤は、ポリマー微粒子同士の凝集をより効果的に防止するからである。
【００５４】
請求項１６は請求項１〜１５の何れか１項において、前記ポリマー微粒子が、その分散液として得られることを特徴とする。
【００５５】
本発明の請求項１７は前記目的を達成するために、請求項１〜１６の何れか１に記載の製造方法により製造されるポリマー微粒子であって、該モード径が５０ｎｍ以下であることを特徴とするポリマー微粒子を提供する。
【００５６】
本発明の製造方法により、モード径が５０ｎｍ以下のポリマー微粒子を製造することができる。なお、ポリマー微粒子のモード径は、１ｎｍ〜４０ｎｍであることがより好ましく、１ｎｍ〜３０ｎｍであることが更に好ましい。
【発明の効果】
【００５７】
本発明によれば、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造することができる。また、処方条件（混合する反応溶液の流量比が相違する等）へのフレキシブルな対応が可能であり、更には高製造量処理が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下、添付図面に従って、本発明に係るポリマー微粒子及びその製造方法の好ましい実施の形態について詳説する。
【００５９】
本発明のポリマー微粒子の製造方法は、ポリマー易溶性溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液と、ポリマー易溶性溶媒よりもポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、をマイクロ流路内にて非層流状態で流通（混合）させ、その流通過程でポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させる方法（ビルドアップ再沈法）に関するものである。また、この非層流の流れをマイクロ流路内に形成することで溶液同士の積極的な混合を促進することにより瞬時混合を可能とし、これによりナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造するものである。
【００６０】
本発明で定義される非層流とは、規則的または不規則な変動を含む流れのことをいう。通常、マイクロ流路中に第１の粘性流体（例えば水）を流し、その中心軸上にそのマイクロ流路よりも細い管を挿入して別の第２の粘性流体（例えば着色水）を注入すると、流速が十分に遅ければ、着色水は変動を含まない１本の線状の流れとなって流路軸に平行に安定的に流れる。そして、徐々に流速を上げていくと不安定で変動を含む流れと移行していき、その変動を起因とした乱れにより、第２の粘性流体は、第１の粘性流体と混合していく。その変動の形態としては、規則的である場合と不規則である場合があるが、本発明においてはこの両方の場合を含む。
【００６１】
例えば、規則的な変動を含む流れとしては、流体中で適当な速さで柱状の物体を動かすと、ある流動条件においてその物体の後流に物体の左右両側から交互に反対向きの渦（カルマン渦）が発生して規則的に２列に並ぶ流れや、共軸二重円管の環状部内の流体がその内側の円筒を回転させることにより発生する二次的回転流（テーラー渦）が発生するような流れが挙げられる。一方、不規則な変動を含む流れとしては、無秩序に大小の様々な渦の発生と消滅が繰り返されるような、いわゆる乱流状態の流れが挙げられる。
【００６２】
規則的または不規則な変動を発生させる要因としては様々なことが考えられるが、例えば、流路内の構造物、壁面の移動や振動、電磁力などの外部力や流体自体の脈動や運動エネルギーなどの内部力などが挙げられる。このような非層流状態の流れにすることは、２種類以上の流体を迅速に完全混合したい場合に有効である。一般的に完全混合とは、２種類以上の流体を構成する分子が均一に配合されている状態であり、その最終過程は分子拡散による混合（均一化）である。そのためには、分子拡散量の重要なパラメーターの一つであるそれら２種類以上の流体の接触面積を、より短時間で増加させることがポイントとなる。一般的にマイクロ流路内を粘性流体が流れる場合、その流体は慣性力に対して粘性力の影響を大きく受けるため、このような接触面積の増大が起こりにくい。しかし、前記に示した外部力や内部力を利用することにより、規則的変動または不規則的変動を含む流れ（対流）いわゆる非層流を発生させることにより、結果的に単位時間あたりの接触面積の増大を行うことができ迅速な完全混合が可能となる。
【００６３】
参考文献； １）化学工学便覧改訂六版、化学工学会編、丸善株式会社
２）理化学辞典第５版、岩波書店
３）M. Engler et al., “Effective Mixing by the Use of Convective Micro Mixers”, Conference Proceedings, 2005 Spring National Meeting, AIChE, 128d
次に、本発明のポリマー微粒子の製造方法を実施するためのマイクロリアクター装置の一例を説明するが、これらの装置に限定されるものではなく、要はマイクロ流路内に非層流状態を形成できる装置であればよい。また、ポリマー微粒子を製造するための溶液として、ポリマー溶液Ｂと該ポリマー溶液Ｂの溶解度を変えるポリマー難溶性溶液Ａ（ポリマーを溶解しにくいポリマー難溶性溶媒を含む溶液）の例で、以下に説明する。
【００６４】
図１は、本発明に係るポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の一例である。
【００６５】
図１に示すように、マイクロリアクター装置１０は、ポリマー難溶性溶液Ａを供給する１本の供給流路１２の途中から分岐して溶液Ａを２つに分割できるようにした２本の分割供給流路１２Ａ，１２Ｂと、ポリマー溶液Ｂを供給する分割していない１本の供給流路１４と、ポリマー難溶性溶液Ａとポリマー溶液Ｂとの反応を行うマイクロ流路１６とが、１つの合流領域１８で連通するように形成される。また、これら分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、供給流路１４、及びマイクロ流路１６は、実質的に同一の平面内で合流領域１８の周りに９０°の等間隔で配置される。即ち、各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の中心軸（一点鎖線）は合流領域１８において十文字状（交差角度α＝９０°）に交差する。尚、図１ではポリマー溶液Ｂに比べて供給量の多いポリマー難溶性溶液Ａの供給流路１２のみを分割したが、ポリマー溶液Ｂの供給流路１４も複数に分割してもよい。また、合流領域１８の周りに配置する各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の交差角度αは、９０°に限らず適宜設定できる。また、供給流路１２、１４の分割数は、特に限定されるものではないが、数が多すぎるとマイクロリアクター装置１０の構造が複雑になるので、２〜１０が好ましく、２〜５がより好ましい。
【００６６】
図２は、図１の平面型のマイクロリアクター装置１０の変形例であり、供給流路１４の中心軸に対して分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも小さく４５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが１３５°になるように形成される。
【００６７】
図３は、図１の平面型のマイクロリアクター装置の更に別の変形例であり、ポリマー溶液Ｂが流れる供給流路１４の中心軸に対してポリマー難溶性溶液Ａが流れる分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも大きく１３５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが４５°になるように形成される。供給流路１４、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、及びマイクロ流路１６の互いの交差角度α、βは適宜設定できるが、合流されたポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａの全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、マイクロ流路１６の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように交差角度α、βを設定することが好ましい。これにより、溶液Ａ，Ｂ同士の接触面積の一層の増大と拡散混合距離の一層の縮小を図ることができるので、より瞬時混合が生じ易くなるからである。
【００６８】
図４は、本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する立体型のマイクロリアクター装置３０の一例であり、マイクロリアクター装置３０を構成する３つのパーツを分解した状態を斜視図で示した分解斜視図である。尚、図１〜図３と同じ機能を有する部分には同符号を付して説明する。
【００６９】
立体型のマイクロリアクター装置３０は、主として、それぞれが円柱状の形状をした供給ブロック３２、合流ブロック３４、及び反応ブロック３６により構成される。そして、マイクロリアクター装置３０を組み立てるには、円柱状をしたこれらのブロック３２、３４、３６を、この順番で互いの側面同士を合わせて円柱状になるようにし、この状態で各ブロック３２、３４、３６をボルト・ナット等により一体的に締結する。
【００７０】
供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向する側面３３には、２本の環状溝３８、４０が同芯状に穿設されており、マイクロリアクター装置３０を組み立て状態において、２本の環状溝３８、４０はポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとがそれぞれ流れるリング状流路を形成する。そして、供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向しない反対側の側面３５から外側環状溝３８と内側環状溝４０に達する貫通孔４２、４４がそれぞれ形成される。かかる２本の貫通孔４２、４４のうち、外側の環状溝３８に連通する貫通孔４２には、ポリマー難溶性溶液Ａを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結され、内側環状溝４０に連通する貫通孔４４には、ポリマー溶液Ｂを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結される。図４では、外側環状溝３８にポリマー難溶性溶液Ａを流し、内側環状溝４０にポリマー溶液Ｂを流すようにしたが、逆にしてもよい。
【００７１】
合流ブロック３４の反応ブロック３６に対向する側面４１の中心には円形状の合流穴４６が形成され、この合流穴４６から放射状に４本の長尺放射状溝４８、４８…と４本の短尺放射状溝５０、５０…が交互に穿設される。これら合流穴４６や放射状溝４８，５０はマイクロリアクター装置３０を組み立て状態において、合流領域１８となる円形状空間と溶液Ａ，Ｂが流れる放射状流路とを形成する。また、８本の放射状溝４８，５０のうち、長尺放射状溝４８の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５２、５２…が形成され、これらの貫通孔５２は供給ブロック３２に形成されている前述の外側環状溝３８に連通される。同様に、短尺放射状溝５０の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５４、５４…が形成され、これらの貫通孔５４は供給ブロック３２に形成されている内側環状溝４０に連通される。
【００７２】
また、反応ブロック３６の中心には、反応ブロック３６の厚み方向に合流穴４６に連通する１本の貫通孔５８が形成され、この貫通孔５８がマイクロ流路１６となる。
【００７３】
これにより、ポリマー難溶性溶液Ａは供給ブロック３２の貫通孔４２→外側環状溝３８→合流ブロック３４の貫通孔５２→長尺放射状溝４８から構成される供給流路１２を流れて４つの分割流に分割されて合流領域１８（合流穴４６）に至る。一方、ポリマー溶液Ｂは供給ブロック３２の貫通孔４４→内側環状溝４０→合流ブロック３４の貫通孔５４→短尺放射状溝５０から構成される供給流路１４を流れて４つの分割流に分割されて合流領域１８（合流穴４６）に至る。合流領域１８においてポリマー難溶性溶液Ａの分割流とポリマー溶液Ｂの分割流とがそれぞれの運動エネルギーを有して合流した後、９０°流れ方向を変えてマイクロ流路１６に流入する。
【００７４】
図５（Ａ）は合流ブロック３４の平面図、図５（Ｂ）は図５（Ａ）のａ−ａ線に沿った断面図である。図５において、Ｗは分割された供給流路１２、１４の幅、Ｈは分割された供給流路１２、１４の深さ、Ｄは合流領域１８の直径、Ｒはマイクロ流路１６の直径であり、通常、合流領域１８の直径とマイクロ流路１６の直径は同じになる。また、ＵＡinは分割された各供給流路１２を流れるポリマー難溶性溶液Ａが合流領域１８に流入する平均流速であり、ＵＢinは分割された各供給流路１４をポリマー溶液Ｂが合流領域１８に流入する平均流速である。また、Ｕoutは合流した溶液Ａ，Ｂが合流領域１８からマイクロ流路１６に流出する平均流速である。
【００７５】
マイクロ流路１６は、その流路１６を流れる流体の流動特性を主に決定する長さ、つまり代表長さが等価直径において、１μｍ以上１０００μｍ以下、好ましくは５μｍ以上８００μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以上５００μｍ以下の流路であることが好ましいが、流速が速い場合や分割数が多い場合には、溶液同士の接触面積の増大や拡散混合距離の縮小を図ることができるので、１０００μｍ以上でもよい。ここで言う等価直径とは、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意断面形状の配管（本発明では流路）に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の直径を等価直径という。
【００７６】
等価直径（deq）は、A：配管の断面積、p：配管のぬれぶち長さ（周長）を用いて、deq＝4A／pと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、一辺aの正四角形管ではdeq＝4a2／4a＝a、−辺aの正三角形管では、deｑ＝a／√３となる。また、流路高さhの平行平板間の流れではdeq＝2hとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」1997年、丸善（株）参照）。
【００７７】
上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター装置１０、３０は、半導体加工技術、特にエッチング（例えばフォトリソエッチング）加工、超微細放電加工、光造形法、鏡面加工仕上げ技術、拡散接合技術等の精密機械加工技術を利用して製造することができる。また、汎用的な旋盤、ボール盤を用いる機械加工技術も利用できる。
【００７８】
装置１０、３０の材料としては、特に限定されるものではなく、上述の加工技術を適用できるものであればよい。具体的には、金属材料（鉄、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、各種の金属等）、樹脂材料（フッ素樹脂、アクリル樹脂等）、ガラス（シリコン、石英等）を用いることができる。
【００７９】
また、マイクロリアクター装置１０、３０にポリマー溶液Ｂやポリマー難溶性溶液Ａを供給する供給手段には、溶液の流れを制御する流体制御機能が必要である。特に、マイクロ流路１６内における流体の挙動は、マクロスケールとは異なる性質を持つため、マイクロスケールに適した制御方式を考えなければならない。流体制御方式は形態分類すると連続流動方式と液滴（液体プラグ）方式があり、駆動力分類すると電気的駆動方式と圧力駆動方式がある。
【００８０】
これらの方式のうち最も広く用いられるのが連続流動方式である。連続流動式の流体制御では、マイクロ流路１６内は全て流体で満たされ外部に用意したシリンジポンプなどの圧力源によって、流体全体を駆動するのが一般的である。この方法は、デッドボリュームが大きいことなどが難点であるが比較的簡単なセットアップで制御システムを実現できることが大きな利点である。
【００８１】
連続流動方式とは異なる方式として、液滴（液体プラグ）方式がある。この方式は、装置内部や装置に至る流路内で、空気で仕切られた液滴を動かすものであり、個々の液滴は空気圧によって駆動される。その際、液滴と流路壁あるいは液滴同士の間の空気を必要に応じて外部に逃がすようなベント構造、および分岐した流路内の圧力を他の部分と独立に保つためのバルブ構造などを、リアクターシステム内部に用意する必要がある。また、圧力差を制御して液滴の操作を行うために、外部に圧力源や切り替えバルブからなる圧力制御システムを構築する必要がある。このように液滴方式では、装置構成やリアクターの構造がやや複雑になるが、複数の液滴を個別に操作して、いくつかの反応を順次行うなどの多段階の操作が可能で、システム構成の自由度は大きくなる。
【００８２】
流体制御を行うための駆動方式として、マイクロ流路１６の両端に高電圧をかけて電気浸透流を発生させ、これによって流体移動させる電気的駆動方法と、外部に圧力源を用いて流体に圧力をかけて移動させる圧力駆動方法が一般に広く用いられている。両者の違いは、たとえば流体の挙動として、流路断面内で流速プロファイルが電気的駆動方式の場合にはフラットな分布となるのに対して、圧力駆動方式では双曲線状に、流路中心部が速くて、壁面部が遅い分布となることが知られており、サンプルプラグなどの形状を保ったまま移動させるといった目的には、電気的駆動方式の方が適している。電気的駆動方式を行う場合には、流路内が流体で満たされている必要があるため、連続流動方式の形態をとらざるを得ないが、電気的な制御によって流体の操作を行うことができるため、例えば連続的に２種類の溶液の混合比率を変化させることによって、時間的な濃度勾配をつくるといった比較的複雑な処理も実現されている。圧力駆動方式の場合には、流体の電気的な性質にかかわらず制御可能であること、発熱や電気分解などの副次的な効果を考慮しなくてよいことなどから、基質に対する影響がほとんどなく、その適用範囲は広い。その反面、外部に圧力源を用意しなければならないこと、圧力系のデッドボリュームの大小に応じて、操作の応答特性が変化することなど、複雑な処理を自動化する必要がある。本発明における流体制御方法として用いられる方法はその日的によって適宜選ばれるが、好ましくは連続流動方式の圧力駆動方式である。
【００８３】
マイクロ流路１６内の温度制御（反応温度制御）としては、装置全体を温度制御された容器中に入れることにより制御してもよいし、金属抵抗線やポリシリコンなどのヒーター構造を装置内に作り込み、加熱についてはこれを使用し、冷却については自然冷却でサーマルサイクルを行つてもよい。温度のセンシングは、金属抵抗線を使用する場合はヒーターと同じ抵抗線をもう一つ作り込んでおき、その抵抗値の変化に基づいて温度検出を行うのが好ましく、ポリシリコンを使用する場合は熱電対を用いて検出を行うのが好ましい。また、ペルチェ素子を流路に接触させることによって外部から加熱、冷却を行ってもよい。どの方法を用いるかは用途や流路本体の材料などに合わせて選択される。
【００８４】
本発明に用いられるマイクロリアクター装置１０、３０の数は、勿論、一つでも構わないが、必要に応じて複数並列化し（ナンバリングアップ）、その処理量を増大させることができる。
【００８５】
次に、上記の如く構成されたマイクロリアクター装置１０、３０を用いて本発明のポリマー微粒子の製造方法について説明する。
【００８６】
上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター装置１０、３０によって、ポリマー微粒子を製造する場合には、いずれの装置１０、３０の場合にも、分割工程と合流工程と析出工程との３つの工程を経てポリマー微粒子が製造される。
【００８７】
分割工程（供給ブロック）では、ポリマー溶液Ｂと該ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させるポリマー難溶性溶液Ａとの２種類の溶液Ａ，Ｂのうちの少なくとも一方の溶液を複数の溶液に分割する。
【００８８】
合流工程（合流ブロック）では、分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と２種類の溶液Ａ，Ｂのうちの他方の溶液の中心軸とを合流領域１８において一点で交差するように合流させる。
【００８９】
また、析出工程（反応ブロック、場合により合流ブロックの合流穴を含む）では、合流した溶液Ａ，Ｂ同士をマイクロ流路１６内の流通過程においてポリマー溶液Ｂの溶解度をポリマー難溶性溶液Ａで変化させることによりポリマー微粒子を析出させる。
【００９０】
図１〜図３のマイクロリアクター装置１０では、ポリマー難溶性溶液Ａを２つに分割し、ポリマー溶液Ｂは分割しない場合である。また、図４のマイクロリアクター装置３０では、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａをそれぞれ４分割した場合である。ポリマー微粒子の製造に使用されるポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとでは、ポリマー難溶性溶液Ａの供給量が多いため、ポリマー難溶性溶液Ａを分割することが好ましい。
【００９１】
本発明では、マイクロ流路１６中を流通する過程で、ポリマー溶液Ｂの溶解度を変化させ、ポリマー微粒子を製造する方法であるが、その方法はポリマーの均一溶液の導入口とは異なる導入口を有する流路、例えば図１に示されるような少なくとも２つの導入口を有する流路を用いて行われる。詳しくは、図１の導入口にポリマーの均一溶液を導入し、図１のもう一つの導入口にポリマー溶液の溶解度を変化させるポリマー難溶性溶媒、またはそれらに分散剤を溶解した溶液を導入し、両液を合流領域１８及びマイクロ流路１６内で接触させることによりポリマーを含む溶液の溶解度を低下させる。ポリマーは、ポリマー難溶性溶媒には溶解しにくいため、ポリマー溶液の溶解度が低下するに従って、ポリマー微粒子として析出し、マイクロ流路１６の排出口より取り出される。
【００９２】
溶解度の変化の幅は、ポリマー溶液の溶解度によるが、ポリマー微粒子の析出を促すのに十分な範囲でよい。
【００９３】
このように、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとが合流する前に少なくとも一方の溶液を複数の溶液に分割した上で、その分割された複数の溶液を含む全ての溶液を合流領域１８に合流させた後、合流した溶液Ａ，Ｂの流れ方向を所定角度で方向転換してマイクロ流路１６に流すことにより、合流した溶液Ａ，Ｂの流れが有する運動エネルギーと流れの方向転換に起因する縮流とが発生する。これにより、溶液Ａ，Ｂ同士の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小によって瞬時混合を達成することができるので、マイクロ流路１６内においてポリマー溶液Ｂの溶解度を瞬時に変化させることができる。この結果、ナノメートルサイズで単分散性なポリマー微粒子を安定的に製造することができる。
【００９４】
ここで、一般的に混合とは、２成分以上の粉粒体、粉粒体と流体（液体、気体）、あるいは流体の均一化を図る操作である。特に２成分以上の流体に関しては、分子レベルで均一化されていることが望ましい。マイクロ流路１６内の混合は分子拡散による混合が基本であることから、迅速に混合を達成するためには、２種類以上の流体同士の単位時間当たりの接触面積を増大させることがポイントである。瞬時混合の好ましい混合時間は、溶液同士が合流してからマイクロ流路１６から排出するまでの時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることが好ましい。より好ましい混合時間は１０マイクロ秒以上５００ミリ秒以下である。
【００９５】
混和性液体同士の混合評価方法は、例えば非特許文献「S.Panic, et.al., “Experimental approaches to a better understanding of mixing performance of microfluidic devices”, Chem.Eng.J.101, 2004, p.409-p.419」に記載されており、混合時間は、前記の混合評価方法で完全に混合が完了したと考えられる条件において、混合が行われるマイクロ流路１６の容積（ｍＬ）をその容積を流れる総流量（ｍＬ／秒）で割った値で計算することにより算出することができる。
【００９６】
マイクロ流路１６における混合の原理および方法に関しては、例えば非特許文献「V. Hessel, et. al., “Chemical Micro Process Engineering -Processing and Plant-”, WILEY-VCH, 2005, p.1-p.280」に詳細が記載されている。
【００９７】
かかるポリマー微粒子の製造においてマイクロ流路１６内に非層流状態を形成するには、マイクロ流路１６の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路１６を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）が１００以上になるようにすることが好ましい。
【００９８】
図６は、非特許文献４に記載されているマイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）と混合性能との関係を調べたもので、混合性能を溶液の濁りを吸光度で表すことにより評価したものである。即ち、吸光度が大きいほど混合性能が悪いことを示し、吸光度が小さいほど混合性能が良いことを示す。図６から分かるように、マイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）を大きくしていくと、吸光度が急激に低下し、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上で略同じ吸光度で推移する。このことは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上の領域では、層流状態での分子拡散による混合状態とは別の混合状態、即ち非層流状態での分子拡散による混合が発生しているものと考えられる。従って、マイクロ流路１６の等価直径Ｒ（ｍ）と、該マイクロ流路１６を流れる溶液の平均流速Ｕ（ｍ／秒）との関係を適切に設計することにより、マイクロ流路１６内の剪断速度（Ｕ／Ｒ）を１００以上とすることができ、これにより瞬時混合を行うことができる。尚、図６のグラフでは、剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００以上のときの混合性能の詳細な挙動がどうなるかが分からないが、後述する実施例３において、剪断速度が約２万（１／秒）から約１０万（１／秒）の高レベル領域で製造されたポリマー微粒子の粒子径を調べたところ、この高レベル領域でも剪断速度を大きくすると次第に粒子径が小さくなった。このことから、剪断速度は１００（１／秒）を超えても大きくするほど混合性能が向上するものと考察される。
【００９９】
また、合流領域１８で溶液Ａ，Ｂが方向転換をすることで縮流を発生させるには、合流する際の各溶液Ａ，Ｂの平均流速と溶液Ａ，Ｂ同士が合流する際の中心軸の交差角度α、βとの関係を適切に設計することで達成できる。また、合流領域１８で溶液Ａ，Ｂを急激に方向転換することで、規則的又は不規則な変動を含む流れを形成し易い。従って、合流領域１８へ流入する各溶液Ａ，Ｂの平均流速と溶液Ａ，Ｂ同士が合流する際の中心軸の交差角度α、βとの関係を適切に設計することでマイクロ流路１６内に非層流状態の流れを形成し易くなることが考えられる。
【０１００】
マイクロ流路１６内を流れる溶液Ａ，Ｂの温度は、溶媒が凝固又は気化しない範囲内であればよいが、−２０°Ｃ〜９０°Ｃが好ましく、０〜５０°Ｃがより好ましく、５〜３０°Ｃであることが更に好ましい。また、マイクロ流路１６内を流れる溶液Ａ，Ｂの流量（流速ともいう）は、０．１〜５０００ｍＬ／分が好ましく、より好ましくは１〜１０００ｍＬ／分であり、特に好ましくは５〜５００ｍＬ／分である。また、マイクロ流路１６内を流れる基質（ポリマーやその反応成分）の濃度範囲は、通常０．５〜２０質量％であることが好ましく、１．０〜１０質量％であることがより好ましい。
【０１０１】
ポリマー溶液Ｂの調製方法としては、出発原料としてのポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させ、更に分散剤等を添加する。ポリマー溶液Ｂの供給方法としては、特に限定されないが、例えば、前述のように調製したポリマー溶液Ｂをマイクロ流路に連通する貯蔵容器に貯蔵しておき、ポリマー溶液Ｂを送液ポンプ等の送液手段によりマイクロ流路内に供給する。
【０１０２】
また、出発原料としてのポリマーの分子量が小さい場合、ポリマー溶液Ｂとポリマー難溶性溶液Ａとをマイクロ流路内で合流させる合流工程の前に、ポリマー溶液Ｂを調製する工程を行ってもよい。すなわち、ポリマー溶液Ｂを調製する工程としては、モノマーを連続的に重合させてポリマーを生成する重合工程と、該ポリマーを精製する精製工程と、該精製したポリマーとポリマー易溶性溶媒とを連続的に混合してポリマー溶液を調製する調製工程と、該調製したポリマー溶液をマイクロ流路内に供給する供給工程と、を連続的に行うことにより、上記溶液Ａ，Ｂを合流させるマイクロ流路内にポリマー溶液Ｂを連続的に供給することもできる。この場合、上記ポリマーの生成工程、精製工程、ポリマー溶液の調製工程、及び供給工程の全部又は一部を、上記溶液Ａ，Ｂを合流させるマイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内で連続的に行うことが好ましい。
【０１０３】
マイクロ流路内におけるポリマー微粒子の析出工程の後は、分散液の余分な溶剤や分散剤を除去する精製工程と、分散液を目的とする濃度に調整する希釈・濃縮工程と、を行うことが好ましい。その方法としては、マイクロ流路を流通させた後、収納容器に収集した後、精製、希釈又は濃縮をしてもよいが、マイクロ流路の下流側に連通する後処理用マイクロ流路内において連続的に上記精製、希釈又は濃縮を行うこともできる。
【０１０４】
次に、本発明に使用される各種材料について説明する。
【０１０５】
本発明に用いられる出発原料としてのポリマーは、既に市販されているポリマーや重合により生成させたポリマー等が挙げられる。ポリマーとしては、溶解性が高いポリマー易溶性溶媒及び溶解性が低いポリマー難溶性溶媒の双方が存在するとともに、ポリマー微粒子として析出し得るポリマーであればいずれでもよく、特に限定されない。
【０１０６】
ポリマーは、モノマーを重合することにより生成することができ、分子量は重合度に依存するが、特に規定されるものではない。
【０１０７】
微小なポリマー微粒子を得るためには、分子量の小さいポリマーを出発原料として用いることが好ましい。具体的には、ポリマーの分子量が１０００００以下であることが好ましく、１００００以下であることがより好ましく、３０００以下であることが更に好ましい。
【０１０８】
また、単分散性の高いポリマー微粒子を得るためには、分子量分布の狭いポリマーを出発原料として使用することが好ましい。具体的には、分子量分布Ｍｗ/Ｍｎが２．０以下であることが好ましく、１．５以下であることがより好ましく、１．３以下であることが更に好ましい。
【０１０９】
ポリマーとしては、例えば、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エステル、ポリアクリルニトリル、スチレンアクリル共重合体、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、エポキシ樹脂、ナイロン６、ナイロン６６、シリコンゴム、シリコンレジン等が挙げられる。これらのポリマー種を単独で、又は２種類以上を組み合わせて用いることができる。また、上記の合成系ポリマー以外にも、天然系ポリマー、例えば、結晶セルロースやカゼイン等との組み合わせで使用することもできる。
【０１１０】
ポリマーを溶解するポリマー易溶性溶媒としては、目的とするポリマーを溶解でき、ポリマー微粒子を析出させるために用いるポリマー難溶性溶媒を溶解する溶媒が含まれていればいずれでもよく、特に限定されない。中でも、ポリマー難溶性溶媒との溶解性が高い溶媒が好ましく、ポリマー難溶性溶媒と完全に混和するような溶媒がより好ましい。
【０１１１】
ポリマー易溶性溶媒に対するポリマーの溶解度は、０．２質量％以上であることが好ましく、０．５質量％以上であることがより好ましい。
【０１１２】
ポリマー易溶性溶媒は、ポリマー難溶性溶媒に対する溶解量（溶解度Ｓ）が４０質量％を超えることが好ましく、５０質量％以上であることがより好ましい。ポリマー難溶性溶媒に対するポリマー易溶性溶媒の溶解量は、特に上限はないが、任意の割合で混ざり合う範囲であるのが実際的である。
【０１１３】
ポリマー易溶性溶媒としては、目的とするポリマーやポリマー難溶性溶媒の組み合わせによって、選定する必要がある。例えば、ポリマーがポリスチレンであり、ポリマー難溶性溶媒が水である場合、ポリマー易溶性溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、が挙げられる。
【０１１４】
ポリマー難溶性溶媒としては、前述したポリマー易溶性溶媒に溶解し、かつポリマーを析出できるものであればいずれでもよく、特に限定されない。
【０１１５】
このようなポリマー難溶性溶媒は、ポリマーの溶解度が０．０２質量％以下であることが好ましく、０．０１質量％以下であることがより好ましい。ポリマー難溶性溶媒に対するポリマーの溶解度は、特に下限はない。また、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒との相溶性もしくは均一混合性の好ましい範囲は前述の通りである。
【０１１６】
ポリマー難溶性溶媒としては、例えば、水性溶媒（例えば、水、又は塩酸、水酸化ナトリウム水溶液）、アルコール化合物溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ケトン化合物溶媒、エーテル化合物溶媒、芳香族化合物溶媒、二硫化炭素溶媒、脂肪族化合物溶媒、ニトリル化合物溶媒、ハロゲン化合物溶媒、エステル化合物溶媒、イオン性液体、これらの混合溶媒などが挙げられ、水性溶媒、アルコール化合物溶媒、ケトン化合物溶媒、エーテル化合物溶媒、エステル化合物溶媒、またはこれらの混合物が好ましく、水性溶媒、アルコール化合物溶媒またはエステル化合物溶媒がより好ましい。
【０１１７】
本発明では、ポリマー溶液Ｂは、均一に溶解した溶液を流路に投入することが好ましい。懸濁液を投入すると粒子サイズが大きくなったり、粒子分布が広いポリマー微粒子になったりし、場合によっては容易に流路の閉塞を生じたりする。「均一に溶解」の意味は、可視光線下で観測した場合にほとんど濁りが観測されない溶液であり、本発明では０．４５μｍ以下のミクロフィルターを通して得られる溶液、または０．４５μｍのフィルターを通した場合に濾過される物を含まない溶液を均一に溶解した溶液と定義する。
【０１１８】
本発明のポリマー微粒子を製造する方法では、ポリマーを含むポリマー溶液Ｂの中、又は／及び溶解度を変化させるためのポリマー難溶性溶液Ａの中に分散剤を添加することができる。
【０１１９】
分散剤としては、ポリマー、ポリマー易溶性溶媒、ポリマー難溶性溶媒の種類や組み合わせによるが、アニオン性分散剤、カチオン性分散剤、両イオン性分散剤、ノニオン性分散剤等の低分子分散剤又は高分子分散剤を使用することができる。これにより、ポリマー微粒子の粒径や粒度分布を制御したり、ポリマー微粒子同士の凝集を阻止したりすることができる。
【０１２０】
アニオン性分散剤（アニオン性界面活性剤）としては、N−アシル−N−アルキルタウリン塩、脂肪酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、スルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキルリン酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩等を挙げることができる。なかでも、N−アシル−N−アルキルタウリン塩が好ましい。N−アシル−N−アルキルタウリン塩としては、特開平3−273067号明細書に記載されているものが好ましい。これらアニオン性分散剤は、1種単独であるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２１】
カチオン性分散剤（カチオン性界面活性剤）には、四級アンモニウム塩、アルコキシル化ポリアミン、脂肪族アミンポリグリコールエーテル、脂肪族アミン、脂肪族アミンと脂肪族アルコールから誘導されるジアミンおよびポリアミン、脂肪酸から誘導されるイミダゾリンおよびこれらのカチオン性物質の塩が含まれる。これらカチオン性分散剤は、1種単独であるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２２】
両イオン性分散剤は、前記アニオン性分散剤が分子内に有するアニオン基部分とカチオン性分散剤が分子内に有するカチオン基部分を共に分子内に有する分散剤である。
【０１２３】
ノニオン性分散剤（ノニオン性界面活性剤）としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、グリセリン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。なかでも、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルが好ましい。これらノニオン性分散剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１２４】
高分子分散剤としては、具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリルアミド、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール一部分ホルマール化物、ポリビニルアルコール一部分ブチラール化物、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリアクリル酸塩、ポリビニル硫酸塩、ポリ（4−ビニルピリジン）塩、ポリアミド、ポリアリルアミン塩、縮合ナフタレンスルホン酸塩、スチレン−アクリル酸塩共重合物、スチレン−メタクリル酸塩共重合物、アクリル酸エステル−アクリル酸塩共重合物、アクリル酸エステル−メタクリル酸塩共重合物、メタクリル酸エステル−アクリル酸塩共重合物、メタクリル酸エステル―メタクリル酸塩共重合物、スチレン−イタコン酸塩共重合物、イタコン酸エステル−イタコン酸塩共重合物、ビニルナフタレン−アクリル酸塩共重合物、ビニルナフタレン−メタクリル酸塩共重合物、ビニルナフタレン−イタコン酸塩共重合物、セルロース誘導体、澱粉誘導体などが挙げられる。その他、アルギン酸塩、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、アラビアゴム、トンガントゴム、リグニンスルホン酸塩などの天然高分子類も使用できる。なかでも、ポリビニルピロリドンが好ましい。これらの高分子分散剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、アニオン性分散剤を水性媒体に含有させ、かつノニオン性分散剤および／または高分子分散剤を、ポリマーを溶解した溶液に含有させる態様を挙げることができる。
【０１２５】
分散剤の配合量は、出発原料としてのポリマーの均一分散性および保存安定性をより一層向上させるために、出発原料としてのポリマー１００質量部に対して０．１〜１０００質量部の範囲であることが好ましく、より好ましくは１〜５００質量部の範囲であり、更に好ましくは１０〜２５０質量部の範囲である。０．１質量部未満であるとポリマー微粒子の分散安定性の向上が見られない場合がある。
【０１２６】
ポリマー微粒子の粒径サイズの計測法としては、数値化して集団の平均の大きさを表現する方法がある。中でも、よく使用されるものとして、分布の最大値を示すモード径、積分分布曲線の中央値に相当するメジアン径、および各種の平均径（長さ平均、面積平均、重量平均など）がある。本発明の方法で製造されるポリマー微粒子の粒径サイズは、マイクロ流路１６を閉塞しない範囲で任意であるが、モード径で５０ｎｍ以下が好ましい。さらに、ポリマー微粒子の粒径サイズは、１ｎｍ〜４０ｎｍが更に好ましく、１ｎｍ〜３０ｎｍが特に好ましい。
【０１２７】
ポリマー微粒子の粒子サイズが揃っていること、即ち、単分散微粒子系は、含まれる粒子の大きさが揃っているだけではなく、粒子内の化学組成や結晶構造にも粒子間の変動がないことを示すので粒子の性能を決める重要な要素である。特に、粒子サイズがナノメートルの超微粒子においては、その粒子の特性を支配する因子として重視される。本発明の方法は、粒子の大きさをコントロールできるだけでなく、そのサイズを揃える点でも優れた方法である。サイズが揃っていることを表す指標として算術標準偏差値が用いられるが、本発明により製造されるポリマー微粒子の算術標準偏差値は、好ましくは１３０ｎｍ以下であり、特に好ましくは８０ｎｍ以下である。算術標準偏差値は、粒度分布を正規分布とみなして標準偏差を求める方法で、積算分布の８４％粒子径から、１６％粒子径を減じた値を２で除した値である。また、分散度を示すＭｖ/Ｍｎは、小さいほど単分散であることを示し、１．０に近いほど好ましい。本発明では、分子量分布Ｍｖ/Ｍｎは、１．５以下であることが好ましく、１．３以下であることがより好ましい。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【０１２９】
［実施例１］
ポリマー溶液Ｂ及びポリマー難溶性溶液Ａは以下のように調製した。
【０１３０】
（１）ポリマー溶液Ｂ
・ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-2500、東ソー社製、分子量Mw=2500、分子量分布Mw/Mn=1.05、液状）（ポリマー）…0.495g
・ テトラヒドロフラン（THF、和光純薬社製）（ポリマー易溶性溶媒）…98.5g
（ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓ １００％以上（完全に混和））
・スルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム（AOT、和光純薬社製）（分散剤）…1.0g
以上の成分を室温にて十分に攪拌混合して完全に溶解した。
【０１３１】
（２）ポリマー難溶性溶液Ａ
・蒸留水（ポリマー難溶性溶媒）
…100g
（３）マイクロリアクター装置としては、図７に示されるマイクロリアクターを使用した。図８は合流孔４６’（合流領域１８’）近傍の構成を説明する説明図である。このうち、図８（ａ）は、合流領域４６’近傍の部分断面図であり、図８（ｂ）は、合流領域４６’近傍の部分上面図である。図７、８のマイクロリアクターは、合流領域４６における供給流路の本数を３本とし、流路幅を変更した以外は図４と類似しているため、詳細な説明は省略する。
【０１３２】
ｉ）供給流路本数（ｎ）…ポリマー溶液Ｂについて３本に分割し、ポリマー難溶性溶液Ａについて３本に分割した。
【０１３３】
ii）ポリマー溶液Ｂ導入流路４８’…幅（Ｗ１）１００μｍ×深さ（Ｈ）１００μｍの矩形断面流路
iii）ポリマー難溶性溶液Ａ導入流路５０’…幅（Ｗ２）４００μｍ×深さ（Ｈ）１００μｍの矩形断面流路
iv）合流領域４６’（合流領域１８）の直径（Ｄ）…５００μｍ
ｖ）出口流路５８’（マイクロ流路１６）の直径（Ｒ）…５００μｍ
vii）合流領域（合流領域１８）において各供給流路４８’、５０’（供給流路１４、１２）と合流孔４６’（マイクロ流路１６）との中心軸同士の交差角度…１２０°
viii）装置の材質…ステンレス（ＳＵＳ３０４）
ix）流路加工法…マイクロ放電加工で行い、供給ブロック３２’、合流ブロック３４’及び反応ブロック３６’の３つのパーツの封止方法は鏡面研磨による金属面シールで行った。
【０１３４】
（４）反応条件
ｉ）設定流量…シリンジポンプ（ハーバード社製）を用いて、ポリマー溶液Ｂを２５．１ｍＬ／分、ポリマー難溶性溶液Ａを１００．４ｍＬ／分の一定流量で供給した。このときの流量比は、ポリマー溶液Ｂ：ポリマー難溶性溶液Ａ＝１：４であった。
【０１３５】
ii）反応温度…２５°Ｃ
上記したマイクロリアクターを用いて、以下の各条件でポリマー溶液Ｂ、ポリマー難溶性溶液Ａを混合させることによりポリマー微粒子を形成し、ポリマー微粒子分散液１を得た。このポリマー微粒子分散液１におけるポリマー微粒子の粒径及び単分散度（Ｍｖ／Ｍｎ）を、日機装株式会社のナノトラックＵＰＡ−ＥＸ１５０を用いて測定し、モード径及び分散度を測定した。そして、以下の基準で官能評価を行った。
【０１３６】
◎…極めて良好、○…良好、△…製品として許容できるレベル、×…製品として許容できないレベル
この結果を図９の表に示す。
【０１３７】
[実施例２]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーをポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-1000、東ソー社製、Mw=1010、Mw/Mn=1.16、液状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液２を調製した。調製したポリマー微粒子分散液２のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１３８】
[実施例３]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、和光純薬社製）に変更したこと以外は実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液３を調製した。なお、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、１００％以上であり完全に混和した。調製したポリマー微粒子分散液３のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１３９】
[実施例４]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、ポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度が５３％であるジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＭＭ、和光純薬社製）に変更したこと以外は、実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液４を調製した。調製したポリマー微粒子分散液４のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４０】
[実施例５]
ポリマー難溶性溶液Ａの設定流量を２１５．２ｍＬ／分、ポリマー溶液Ｂの設定流量を５３．８ｍＬ／分に変更したこと以外は実施例２と同様にしてポリマー微粒子分散液５を調製した。調製したポリマー微粒子分散液５のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４１】
[実施例６]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（Mw=1.9×105、Mw/Mn=2.1）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液６を調製した。調製したポリマー微粒子分散液６のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４２】
[実施例７]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE、東ソー社製、Mw=1.71×104、Mw/Mn=1.01、粉状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液７を調製した。調製したポリマー微粒子分散液７のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４３】
[実施例８]
ポリマー溶液Ｂに溶解させるポリマーを、ポリスチレン（TSK standard POLYSTYRENE A-5000、東ソー社製、分子量Mw=5870、分子量分布Mw/Mn=1.02、液状）に変更したこと以外は実施例１と同様にしてポリマー微粒子分散液８を調製した。調製したポリマー微粒子分散液８のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４４】
[比較例１]
ポリマー溶液Ｂに含まれるポリマー易溶性溶媒として、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、和光純薬社製）に変更したこと以外は実施例３と同様にしてポリマー微粒子分散液１１を調製した。なお、このときのポリマー易溶性溶媒のポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓは、３４％であった。調製したポリマー微粒子分散液１１のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４５】
[比較例２]
実施例１と同じ溶液Ａ、Ｂを使用すると共に、混合装置として、５０ｍＬの小型容器（サンプル瓶）に攪拌子（スターラ）を備えたものを使用した。
【０１４６】
２５℃に温度を保った恒温水槽に、上記の小型容器を浸漬し、その中に２５．１ｍＬのポリマー難溶性溶液Ａを入れて５００ｒｐｍの回転数で攪拌した。その攪拌の最中に、シリンジポンプ（ハーバード社製）を用いて６．３ｍＬのポリマー溶液Ｂを、１１０ｍＬ／分の添加速度で液面から添加した。調製したポリマー微粒子分散液１２のモード径及び分散度を実施例１と同様にして測定した。この結果を図９の表に示す。
【０１４７】
（５）製造結果
図９の表に示すように、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒とが相溶し、かつマイクロ流路内で析出させた実施例１〜８のポリマー微粒子は、小サイズで単分散性に優れていた。特に、溶解度Ｓが４０％を超える易溶性溶媒を用い、かつ出発原料であるポリマーの分子量Ｍｗが３０００未満の実施例１〜５の場合は、モード径Ｄ５０が５０ｎｍ以下と小さく、かつ分散度Ｍｖ/Ｍｎも１．５以下と小さかった。
【０１４８】
これに対して、ポリマー易溶性溶媒とポリマー難溶性溶媒との相溶性が低い比較例１のポリマー微粒子、及びマイクロ流路内で上記溶液Ａ，Ｂを混合しなかった比較例２のポリマー微粒子は、いずれもモード径、分散度が上記実施例１〜８で得られた値よりも大きかった。
【０１４９】
この結果から、本発明を適用した実施例１〜８では、ナノメートルサイズで単分散性に優れたポリマー微粒子を安定的に製造することができることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の概念図である。
【図２】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の変形例を示す概念図である。
【図３】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する平面型のマイクロリアクター装置の別の変形例を示す概念図である。
【図４】本発明のポリマー微粒子の製造方法を適用する立体型のマイクロリアクター装置の概念図である。
【図５】立体型のマイクロリアクター装置の平面及び断面から見た図である。
【図６】マイクロ流路内における剪断速度と混合性能の関係を説明する説明図である。
【図７】本実施例における立体型のマイクロリアクター装置の部分斜視図である。
【図８】本実施例における立体型のマイクロリアクター装置の平面及び断面から見た図である。
【図９】本実施例における結果を示す表図である。
【符号の説明】
【０１５１】
１０、３０…マイクロリアクター装置、１２、１４…溶液の供給流路、１２Ａ…分割供給流路、１６…マイクロ流路、１８、１８’…合流領域、３２、３２’…供給ブロック、３４、３４’…合流ブロック、３６、３６’…反応ブロック、３８…外側環状溝、４０…内側環状溝、４２、４４…供給ブロックの貫通孔、４６、４６’…合流穴（合流領域１８、１８’）、４８…長尺放射状溝、５０…短尺放射状溝、５２、５４…合流ブロックの貫通孔、５８…反応ブロックの貫通孔（マイクロ流路１６）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項２】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項３】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超えることを特徴とする請求項１又は３に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記マイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内において、
前記ポリマー溶液に含まれるポリマーを、モノマーから重合させて生成する重合工程と、
前記生成したポリマーを前記ポリマー易溶性溶媒に溶解させてポリマー溶液を調製する調製工程と、
前記調製したポリマー溶液を前記２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に供給する供給工程と、
を行うことを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記ポリマー溶液中のポリマーの分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）が２．０以下であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記製造方法は、
前記ポリマー溶液と前記ポリマー難溶性溶液とを少なくとも含む２種類以上の溶液のうち少なくとも１つを複数の溶液に分割する分割工程と、
前記分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と前記２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において一点で交差するように合流させる合流工程と、
前記合流した溶液同士を前記マイクロ流路内の流通過程において、前記ポリマー溶液の溶解度を前記ポリマー難溶性溶液で変化させることにより前記ポリマー微粒子を析出させる析出工程と、
を備えたことを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記２種類以上の溶液を、非層流状態で前記マイクロ流路内を流通させることを特徴とする請求項１〜７の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項９】
前記マイクロ流路の代表長さが、等価直径で１μｍ以上１０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１０】
前記マイクロ流路の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）を変化させることを特徴とする請求項１〜９の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００（１／秒）以上になるようにすることを特徴とする請求項７〜１０の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記合流工程では、前記合流された全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、前記マイクロ流路の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように前記溶液同士が合流する際の前記中心軸の交差角度を設定することにより、前記合流領域において前記溶液の流れを縮流させることを特徴とする請求項７〜１１の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１３】
前記溶液同士を前記合流領域で合流させてから前記マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることを特徴とする請求項７〜１２の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１４】
前記ポリマー溶液が、分散剤を含有していることを特徴とする請求項１〜１３の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１５】
前記分散剤の少なくとも１つは、低分子分散剤であることを特徴とする請求項１４に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１６】
前記ポリマー微粒子が、その分散液として得られることを特徴とする請求項１〜１５の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１に記載の製造方法により製造されるポリマー微粒子であって、該モード径が５０ｎｍ以下であることを特徴とするポリマー微粒子。
【請求項１】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項２】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項３】
ポリマーをポリマー易溶性溶媒に溶解させたポリマー溶液と、前記ポリマー易溶性溶媒よりも前記ポリマーの溶解度が小さいポリマー難溶性溶媒を含むポリマー難溶性溶液と、を少なくとも含む２種類以上の溶液を混合し、前記ポリマー溶液の溶解度を変化させることによりポリマー微粒子を析出させるポリマー微粒子の製造方法において、
前記２種類以上の溶液の混合をマイクロ流路内で行うとともに、前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒と相溶する有機溶媒であり、前記ポリマーは分子量３０００未満であることを特徴とするポリマー微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記ポリマー易溶性溶媒は、前記ポリマー難溶性溶媒に対する溶解度Ｓが４０％を超えることを特徴とする請求項１又は３に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記マイクロ流路の上流側に連通する調製用マイクロ流路内において、
前記ポリマー溶液に含まれるポリマーを、モノマーから重合させて生成する重合工程と、
前記生成したポリマーを前記ポリマー易溶性溶媒に溶解させてポリマー溶液を調製する調製工程と、
前記調製したポリマー溶液を前記２種類以上の溶液を混合するマイクロ流路内に供給する供給工程と、
を行うことを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記ポリマー溶液中のポリマーの分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）が２．０以下であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記製造方法は、
前記ポリマー溶液と前記ポリマー難溶性溶液とを少なくとも含む２種類以上の溶液のうち少なくとも１つを複数の溶液に分割する分割工程と、
前記分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と前記２種類以上の溶液のうちの前記１つの分割溶液とは異なる他の溶液の中心軸とを合流領域において一点で交差するように合流させる合流工程と、
前記合流した溶液同士を前記マイクロ流路内の流通過程において、前記ポリマー溶液の溶解度を前記ポリマー難溶性溶液で変化させることにより前記ポリマー微粒子を析出させる析出工程と、
を備えたことを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記２種類以上の溶液を、非層流状態で前記マイクロ流路内を流通させることを特徴とする請求項１〜７の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項９】
前記マイクロ流路の代表長さが、等価直径で１μｍ以上１０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１０】
前記マイクロ流路の等価直径をＲ（ｍ）とし、該マイクロ流路を流れる溶液の平均流速をＵ（ｍ／秒）としたときに、Ｕ／Ｒで表される剪断速度（１／秒）を変化させることを特徴とする請求項１〜９の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記剪断速度（Ｕ／Ｒ）が１００（１／秒）以上になるようにすることを特徴とする請求項７〜１０の何れか１項に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記合流工程では、前記合流された全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、前記マイクロ流路の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように前記溶液同士が合流する際の前記中心軸の交差角度を設定することにより、前記合流領域において前記溶液の流れを縮流させることを特徴とする請求項７〜１１の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１３】
前記溶液同士を前記合流領域で合流させてから前記マイクロ流路から排出するまでの混合時間を１マイクロ秒以上１０００ミリ秒以下にすることを特徴とする請求項７〜１２の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１４】
前記ポリマー溶液が、分散剤を含有していることを特徴とする請求項１〜１３の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１５】
前記分散剤の少なくとも１つは、低分子分散剤であることを特徴とする請求項１４に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１６】
前記ポリマー微粒子が、その分散液として得られることを特徴とする請求項１〜１５の何れか１に記載のポリマー微粒子の製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１に記載の製造方法により製造されるポリマー微粒子であって、該モード径が５０ｎｍ以下であることを特徴とするポリマー微粒子。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２００８−２３９９０２（Ｐ２００８−２３９９０２Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８５８２５（Ｐ２００７−８５８２５）
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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