マイクロチップを用いた検査装置および検査システム
【課題】反応が正常か否かを含め、検出が容易で、高精度な検出結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置および検査システムを提供すること。
【解決手段】第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること。
【解決手段】第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロチップを用いた検査装置および検査システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、微細流路が集積加工されたマイクロチップ上において、複数の溶液を混合して反応させ、当該反応の状態を検出して分析を行うマイクロ総合分析システム（Ｍｉｃｒｏ Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ；μＴＡＳ）が注目されている。
【０００３】
μＴＡＳでは、試料の量が少ない、反応時間が短い、廃棄物が少ない等のメリットがある。医療分野に使用した場合、検体（血液、尿、拭い液等）の量を少なくすることで患者への負担を軽減でき、試薬の量を少なくすることで検査のコストを下げることができる。また、検体、試薬の量が少ないことから、反応時間が大幅に短縮され、検査の効率化が図れる。さらに、装置が小型であるため小さな医療機関にも設置することができ、場所を選ばず迅速に検査を行うことができる。
【０００４】
また、検査方法としては、例えば、マイクロチップ上の流路に設けられた検出位置において、検体と試薬が反応したときの濃度を高精度で検出して、検出された濃度と予め設定された濃度とを比較することにより、感染症などへの罹患の陰性または陽性等の判定を正確に、かつ短時間に行うことができるようにしている。
【０００５】
特許文献１には、マイクロチップ上の反応検出流路に光を照射し、流路からの光を受光することにより反応状態の検出を行う検査装置が記載されている。
【特許文献１】特開２００３−４７５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、マイクロチップのような微小流路内で検査をする場合、検体量が少ないため検出光が足りなく、検出感度が低下してしまうことがある。また、検出すべき光以外の光（例えば、反射光や迷光）のノイズの影響を受け、高感度な検出ができないことに着目して、検出結果に基づき、反応検出部でのノイズ成分を除去する補正をしたり、検体の特性に応じて試薬との混合を制御する等して、検査の精度を向上することができるようにしたものであるが、検体と試薬がどのような状態になったときに検出すれば高精度な検出結果が得られるかという問題に関しては特に着目されていない。
【０００７】
つまり、検体と試薬との反応状態は、環境条件や検体と試薬との混合状態等、様々な要因で変化することが考えられ、反応時間や反応結果が変わったり、正常な反応ばかりではなく、異常な反応も起こりうる。
【０００８】
本発明は、上記問題に鑑み、反応が正常か否かを含め、検出が容易で、高精度な検出結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記構成を採ることで上記目的を達成できる。
１．
第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、
前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、
前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること
を特徴とするマイクロチップを用いた検査装置。
２．
前記制御部は、前記変化量｜ΔＤ｜が検出開始から経過時間Δｔ１時点において前記所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、前記経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれていれば、前記経過時間Δｔ１時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力すること
を特徴とする１に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
３．
前記制御部は、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力すること
を特徴とする１または２に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
４．
１乃至３のいずれか１つに記載の検査装置を用いたことを特徴とするマイクロチップを用いた検査システム。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、マイクロチップ内での検体と試薬の反応結果として、単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力することにより、検体と試薬の反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達した状態で検出できるので検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。
【００１１】
また、変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、Δｔ１時間に許容範囲｜ΔＤ２｜内になった場合は、Δｔ１時間における検出値Ｄ１を検出結果として出力することにより、反応状態や反応時間のバラツキを考慮して、しかも、ほぼ定常状態や平衡状態での測定結果にほぼ近似できる値、もしくは予測できる値を検出できるので、迅速に検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。
【００１２】
また、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力することにより、適切な検査時間で、検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。また、マイクロチップを用いた検査装置を用いた検査システムを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、図面を参照しながら本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、各図面において、同一符号のものは同一の物を示すものとし、適宜、関連する他の図面を参照して、詳細に説明するものとする。
【００１４】
本実施形態では、一例として、検体と試薬とをマイクロチップ上で反応させる場合について示すが、これに限られず、少なくとも２種類の流体をマイクロチップ上で混合させる場合に適用することができる。
【００１５】
図１は、本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置８０の外観図である。検査装置８０は、マイクロチップ１に予め注入された検体と試薬とを自動的に反応させ、反応結果を自動的に出力する装置である。
【００１６】
検査装置８０の筐体８２には、マイクロチップ１を装置内部に挿入するための挿入口８３、表示部８４、メモリカードスロット８５、プリント出力口８６、操作パネル８７、外部入出力端子８８が設けられている。
【００１７】
検査担当者は、図１の矢印方向にマイクロチップ１を挿入し、操作パネル８７を操作して検査を開始させる。検査装置８０の内部では、マイクロチップ１内の反応の検査が自動的に行われ、検査が終了すると表示部８４に結果が表示される。検査結果は操作パネル８７の操作により、プリント出力口８６よりプリントを出力したり、メモリカードスロット８５に挿入されたメモリカードに記憶することができる。また、外部入出力端子８８から例えばＬＡＮケーブルを使って、パソコンなどにデータを保存することができる。検査終了後、検査担当者はマイクロチップ１を挿入口８３から取り出す。
【００１８】
図２は、本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置８０の構成図である。図２においては、マイクロチップが図１に示す挿入口８３から挿入され、セットが完了している状態を示している。
【００１９】
検査装置８０は、マイクロチップ１に予め注入された検体及び試薬を送液するための駆動液１１を貯留する駆動液タンク１０、マイクロチップ１に駆動液１１を供給するためのポンプ５、ポンプ５とマイクロチップ１とを漏れなく接続するパッキン６、マイクロチップ１の必要部分を温調する温度調節ユニット３、マイクロチップ１をずれないようにパッキン６に密着させるためのチップ押圧板２、チップ押圧板２を昇降させるための押圧板駆動部３２、マイクロチップ１をポンプ５に対して精度良く位置決めする規制部材３１、マイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４（発光部４ａ、受光部４ｂ）等を備えている。受光部４ｂはチップ押圧板２の内部に設けられ、一体構造となっている。
【００２０】
初期状態においては、チップ押圧板２は、押圧板駆動部３２により図２の状態から上方に退避している。これにより、マイクロチップ１は矢印Ｘ方向に挿抜可能であり、検査担当者は挿入口８３（図１参照）から規制部材３１に当接するまでマイクロチップ１を挿入する。その後、チップ押圧板２は、押圧板駆動部３２により下方に移動されてマイクロチップ１に当接し、マイクロチップ１の下面が温度調節ユニット３及びパッキン６に密着されることになる。
【００２１】
温度調節ユニット３は、マイクロチップ１の必要部分を温調するもので、例えば、試薬が収容されている部分を冷却して試薬が変性しないようにしたり、検体と試薬とが反応する部分を加熱して反応を促進させたりする機能を有する。
【００２２】
ポンプ５は、ポンプ室５２、ポンプ室５２の容積を変化させる圧電素子５１、ポンプ室５２のマイクロチップ１側に位置する第１絞り流路５３、ポンプ室の駆動液タンク１０側に位置する第２絞り流路５４、等から構成されている。第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４は絞られた狭い流路となっており、また、第１絞り流路５３は第２絞り流路５４よりも長い流路となっている。
【００２３】
駆動液１１を順方向（マイクロチップ１に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を急激に減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液１１は、第１絞り流路５３の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を緩やかに増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液１１が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなり、ポンプ室５２内には第２絞り流路５４の方から支配的に駆動液１１が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液１１が順方向に送液されることになる。
【００２４】
一方、駆動液１１を逆方向（駆動液タンク１０に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を緩やかに減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液１１は、第２絞り流路５４の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を急激に増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液１１が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内には第１絞り流路５３の方から支配的に駆動液１１が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液１１が逆方向に送液されることになる。
【００２５】
図３は、本実施形態に係るマイクロチップ１の構成図である。一例の構成を示すものであり、これに限定されない。
【００２６】
図３（ａ）において矢印は、後述する検査装置８０にマイクロチップ１を挿入する挿入方向であり、図３（ａ）は挿入時にマイクロチップ１の下面となる面を図示している。図３（ｂ）はマイクロチップ１の側面図である。
【００２７】
図３（ｂ）に示すように、マイクロチップ１は溝形成基板１０８と、溝形成基板１０８を覆う被覆基板１０９から構成されている。
【００２８】
本実施形態に係るマイクロチップ１には、化学分析、各種検査、試料の処理・分離、化学合成などを行うための、微小な溝状の流路（微細流路）および機能部品（流路エレメント）が、用途に応じた適当な態様で配設されている。これらの微細流路および流路エレメントによってマイクロチップ１内で行われる処理の一例を図３（ｃ）を用いて説明する。図３（ｃ）は、図３（ａ）において被覆基板１０９が取り外された状態で流路エレメントとその接合状態を模式的に示している。
【００２９】
微細流路には、検体液を収容する検体収容部１２１、試薬を収容する試薬収容部１２０、ポジティブコントロール用の試薬を収容するポジティブコントロール収容部１２２、ネガティブコントロール用の試薬を収容するネガティブコントロール収容部１２３等が設けられている。試薬、ポジティブコントロール及びネガティブコントロールは、予め各収容部に収容されている。ポジティブコントロールは試薬と反応して陽性を示すもので、ネガティブコントロールは試薬と反応して陰性を示すものであり、正確な検査が実施されたか否かを確認するためのものである。
【００３０】
なお、図３（ｃ）は、説明を簡単にするため模式的に示しており、実際は、複数の試薬や希釈用溶液などをチップに収容し、チップ内での試薬の調合などを行わせても良い。
【００３１】
検体注入部１１３はマイクロチップ１に検体を注入するための注入部であり、駆動液注入部１１０ａ〜１１０ｄはマイクロチップ１に駆動液１１を注入するための注入部である。
【００３２】
まず、マイクロチップ１による検査を行うに先立って、検査担当者は検体を検体注入部１１３から注射器等を用いて注入する。図３（ｃ）に示すように、検体注入部１１３から注入された検体は、連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容される。
【００３３】
次に、検体の注入されたマイクロチップ１は、検査担当者により図１に示す検査装置８０の挿入口８３に挿入され、図２に示すようにセットされる。
【００３４】
次に、図２に示すポンプ５が後述するＣＰＵに指令される所定の手順に従い順次順方向に駆動され駆動液注入部１１０ａ〜１１０ｄから駆動液１１が注入される。駆動液注入部１１０ａから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容されている検体を押し出し、合流部１２４に検体を送り込む。駆動液注入部１１０ｂから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通ってポジティブコントロール収容部１２２に収容されているポジティブコントロール用の試薬を押し出し、合流部１２５にポジティブコントロールを送り込む。駆動液注入部１１０ｃから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通ってネガティブコントロール収容部１２３に収容されているネガティブコントロール用の試薬を押し出し、合流部１２６にネガティブコントロールを送り込む。駆動液注入部１１０ｄから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通って試薬収容部１２０に収容されている試薬を押し出し、上記の合流部１２４〜１２６に試薬を送り込む。
【００３５】
このようにして、合流部１２４では検体と試薬とが合流し、合流部１２５ではポジティブコントロールと試薬とが合流し、合流部１２６ではネガティブコントロールと試薬とが合流する。
【００３６】
その後、合流部１２４で合流した検体と試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ａに送液される。合流部１２４で合流した検体と試薬との混合液の一部並びに合流部１２５で合流したポジティブコントロールと試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ｂに送液される。合流部１２５で合流したポジティブコントロールと試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ｃに送液される。合流部１２６で合流したネガティブコントロールと試薬との混合液は、被検出部１１１ｄに送液される。
【００３７】
被検出部の窓１１１ｅ及び被検出部１１１ａ〜１１１ｄは各混合液の反応を光学的に検出するために設けられており、ガラスや樹脂等の透明な部材で構成されている。
【００３８】
図４は本実施形態に係る検査装置の回路構成を示すブロック図である。
【００３９】
図４において、１００は本実施形態に係るマイクロチップ１を用いる検査装置８０に設けられた電気回路構成の全体を示している。１１０は予めマイクロチップ１を用いた検査に係る全ての制御を行う制御手段としてのＣＰＵ（中央演算処理ユニット）である。ＣＰＵ１１０には情報制御回路１２０、データ処理回路１４０、駆動制御回路１５０及び電源回路４００が接続されている。
【００４０】
情報制御回路１２０は、Ｉ／Ｆ（インタフェース）１３０を介して、例えば、パーソナルコンピュータ等の外部情報機器５００と接続できるようになっており、ＣＰＵ１１０の指示により、記憶手段１６０に記憶された検査データや検査装置８０等に関するデータ等を外部情報機器５００に出力したり、外部情報機器５００から出力された検査データや検査装置８０の制御等に係る様々な情報等をＣＰＵ１１０に伝達したり、記憶手段１６０に記憶するようになっている。
【００４１】
また、情報制御回路１２０は、データ処理回路１４０や記憶手段１６０、表示手段３００、及び操作入力手段２００と接続され、各手段の機能や性能等に応じて相互の情報交換やデータ変換等を適切に行い、検査装置８０が円滑な検査作動が行えるようにしている。
【００４２】
データ処理回路１４０は、例えば、検出手段としてのマイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４で検出した、例えば、濃度データとしての検査データを、取り扱う手段に適応した所定の形式のデータに変換することができ、変換された検査データは、情報制御回路１２０を介して、検査データとして記憶手段１６０に記憶したり、表示手段３００の表示部８４に表示することができるようにしている。
【００４３】
また、本実施形態においては、図示はしないがプリンタ部を有し、検査データや後述する検査結果をプリント出力口８６からプリント出力できるようになっている。
【００４４】
また、メモリーカードスロット８５にメモリカードが挿入されている場合は、挿入されたメモリカードに検査データや検査結果を記録することができるようになっている。
【００４５】
操作入力手段２００は、操作パネル８７等により構成され、検査を行うために必要な操作条件等を設定することがでる。設定された操作条件等は、情報制御回路１２０を介してＣＰＵ１１０に伝達され、ＣＰＵ１１０は設定された操作条件等に基づき予め設定された検査プログラムにより駆動制御回路１５０やデータ処理回路１４０を作動させる。
【００４６】
また、設定された操作条件等は表示手段３００の表示部８４に表示したり、記憶手段１６０に記憶することができるようになっている。
【００４７】
駆動制御回路１５０は、ＣＰＵ１１０の指示により、情報制御回路１２０やデータ処理回路１４０と協働して作動し、例えば、検査装置８０にマイクロチップ１を固定する固定手段としての押圧板駆動部３２、温度調節手段としてのマイクロチップ１の必要部分を温調する温度調節ユニット３、マイクロチップ１に駆動液１１を供給するためのポンプ手段としてのポンプ５、及び、検出手段としての光検出部４等の検査に係る各手段を駆動制御するようになっている。
【００４８】
電源回路４００は、図示せぬ電源スイッチを操作して電源を投入すると、ＣＰＵ１１０の指示により、適切な電力が、各電気回路や各手段に適切に供給されるようになっている。また、電源スイッチ等を操作して電源を遮断した場合は、例えば、内部電源により、ＣＰＵ１１０が適切な処理を施して、検査装置８０を適切な状態、例えば、初期状態にして終了できるようになっている。
【００４９】
図５は本実施形態に係る検査装置の検査方法を説明するための模式図である。
【００５０】
本実施形態においては、マイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４で検出した検出値（検査データ）Ｄの単位時間当たりの変化量｜ΔＤ｜が予め設定された所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果としている。
【００５１】
図５の縦軸は、検出部の検出値をＤとしたときの単位時間当たりの変化量ΔＤを示し、横軸には経過時間をΔｔとして示したものである。なお、｜ΔＤ２｜は所定値ΔＤｐを基準に予め設定された許容範囲を示している。
【００５２】
なお、｜ΔＤ｜、｜ΔＤｐ｜、｜ΔＤ２｜、｜ΔＤ３｜に関しては、以下、絶対値を取り無極性にした値を示すものとする。
【００５３】
検体と試薬との反応状態は、環境条件や検体と試薬との混合状態等、様々な要因で変化することが考えられる。一例として、例えば、曲線Ｚは平均的な反応を示す曲線で、曲線Ｙは不活性となり平均よりも遅延した反応を示す曲線であり、曲線Ｘは極端に活性度が低下した異常な反応を示している曲線を示したものである。
【００５４】
曲線Ｚは、検体と試薬との反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達した状態となると想定した時間Δｔ１より若干前に、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になっているので、反応が順調に行われたことを示しており、ＺＤ０時点の検出値Ｄ１を求めるべき値として、精度の高い検査結果が得られることが解る。
【００５５】
なお、出力する検出値Ｄ１の測定時間を一致させる必要がある場合は、曲線Ｚにおいて、例えば、Δｔ１時間における検出値ＺＤ１での検出値Ｄ１として検出するようにしても、反応がほぼ平衡状態に到達しているので、検出結果に影響を与えることはない。
【００５６】
曲線Ｙは、検体と試薬との反応が曲線Ｚより遅いが、ほぼ順調に行われ、時間Δｔ１においては単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になっていないが、許容範囲ΔＤ２内に入っており、やがて所定値ΔＤｐ以下になると想定される。この場合は、時間Δｔ１における検出値ＹＤ１での検出値Ｄ１として検出することができる。
【００５７】
つまり、この場合は、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐに対して許容範囲ΔＤ２内に入っていることにより、反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達するまでの反応状態や反応時間のバラツキの範囲内のほぼ正常な反応状態と認められるので、無用に長時間掛けて所定値ΔＤｐ以下になるまで待つ必要はなく、検出精度の高い検出結果が得られることになる。
【００５８】
曲線Ｘは、時間Δｔ１においても単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下にならず、許容範囲ΔＤ２内に入らない。また、更に時間が経過した時間Δｔ２においても単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下にならず、許容範囲ΔＤ２内に入らないので、検体と試薬との反応が何らかの要因で、正常な反応が行われていないことを示している。よって、検出値ＸＤ１やＸＤ２を正常な状態における検出値Ｄ１として検出することができず、検出不能と判断させることで検出作動を中止するようにしている。
【００５９】
つまり、本実施形態においては、予め設定した時間Δｔ１までに単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になるか、または、許容範囲ΔＤ２内に入らない場合は、念のため、更に時間が経過した時間Δｔ２において、許容範囲ΔＤ２内に入るか否かを確認するようにしているが、いずれにも該当しない場合は、その結果を出力し、例えば検出不能と判断して検出作動を中止するようにしている。
【００６０】
したがって、正常な反応が行われていない反応に対して、無用に長時間掛けて検出作動を行うことがなく、迅速に検出結果を判断することができる。
【００６１】
また、図５の曲線Ｗは、検査開始からΔＤが小さい値（殆ど０）となる場合で、これは、Ｄの変化が殆ど発生していないことを示している。すなわち、反応がほぼ進行しないケースである。
【００６２】
このようなケースとしては、例えば、検査目的のＤＮＡ（デオキシリボ核酸：Ｄｏｅｘｙｒｉｂｏ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）が検体の中に存在するか否かを調べる検査などでは、目標となるＤＮＡが存在しない場合があり、このような場合は検体と試薬の反応が進行しない。従って、曲線Ｗは、このようなケースで起こりうる現象である。
【００６３】
そこで、検査開始後の検体と試薬が十分混合された状態となると想定した時間Δｔ０を経過した後、Δｔ１までの期間のΔＤが設定値ΔＤ３を全て下回っているかを判定することで、反応が進行しなかった状態と判断し、検査結果として、例えば、検出値Ｄ１とは異なる情報として「未反応」と出力したり表示することができる。
【００６４】
なお所定値ΔＤｐや許容範囲ΔＤ２、ΔＤ３及びΔｔ０、Δｔ１やΔｔ２等の時間等は、実施する検査における検体と試薬との反応を予め実験等により十分に確認した上で、適切な数値等を設定することが望ましい。
【００６５】
また、本実施形態においてはΔｔ０、Δｔ１やΔｔ２等を時間として設定したが、制御プログラムのステップとして制御シーケンスに組み込むことで、チップ上の反応もしくは、反応を制御するための時間軸としてのタイミングを設定しても良い。
【００６６】
図６は本実施形態に係る検査方法の検査手順を示すフローチャートである。
【００６７】
前提条件として、検査装置８０は、検査可能な状態に起動され、検査に必要な条件等がすでに設定されているものとする。また、必要に応じて図１〜図５を参照して説明する。
【００６８】
（ＳＴ１）
チップ（マイクロチップ）を挿入するステップである。検査担当者が該当する検査用のマイクロチップ１を検査装置８０の挿入口８３に挿入と、図示はしないが、マイクロチップ１が挿入されたことを、図示せぬセンサー等により制御手段が検出し駆動制御回路１５０を作動させ、例えば、固定手段としての押圧板駆動部３２、温度調節手段としての温度調節ユニット３、ポンプ手段としてのポンプ５等の検査装置８０の各手段が予め設定されたプログラムに基づき作動して、検査できる状態に設定してＳＴ２に進む。
【００６９】
（ＳＴ２）
検査が開始されるステップである。検査できる状態になると、制御手段は駆動制御回路１５０やデータ処理回路１４０を作動させ、検出手段としての光検出部４の発光部４ａからマイクロチップ１の被検出部の窓１１１ｅに光を照射し、被検出部の窓１１１ｅにおける検体と試薬との反応結果を透して受光部４ｂに入力した光を、例えば、光電変換とＡ／Ｄ（アナログ／デジタル）変換等の所定のデータ処理を行うことにより、反応結果としての検査データが得られるようになっている。制御手段は単位時間毎に検出を繰り返し、検出値Ｄを記憶手段１６０に記憶してＳＴ３に進む。
【００７０】
（ＳＴ３）
単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になったか否かを判断するステップである。制御手段は検出値Ｄに基づき単位時間当たりの変化量ΔＤを演算し、ΔＤが予め設定され記憶手段に記憶されている所定値ΔＤｐ以下か否かを判断し、所定値ΔＤｐ以下の場合はＳＴ４に進み、以下でない場合はＳＴ７に進む。
【００７１】
（ＳＴ４）
検査結果を出力するステップである。本実施形態においては、詳細は割愛するが、制御手段は、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下の場合は、検出値Ｄを検出結果である検出値Ｄ１として記憶手段１６０に記憶する。そして、検出値Ｄ１を検査結果として、検査装置８０の表示部８４に表示したり、検査装置８０のプリント出力口８６からプリント出力することができるようにしている。
【００７２】
また、本実施形態においては、例えば、検出結果の検出値Ｄ１に基づき所定のデータ解析等を実行して得られた、陽性、陰性等の判断の結果を検査結果として検出値Ｄ１と共にプリント出力することができるようにしている。
【００７３】
また、メモリカードスロット８５にメモリカードが挿入されている場合は、挿入されたメモリカードに検査結果を記憶することができるようになっている。
【００７４】
（ＳＴ５）
チップ（マイクロチップ）を取り出すステップである。操作入力手段２００としての操作パネル８７を操作して、マイクロチップ１やメモリカードを取り出すと、ＳＴ６に進む。
【００７５】
（ＳＴ６）
検査を完了するか否かを判断するステップである。他のマイクロチップを挿入して検査を継続する場合は、操作パネル８７を操作して、例えば、継続を選択設定するとＳＴ１に戻る。
【００７６】
全ての検査を完了する場合は、操作パネル８７を操作して、例えば、完了を選択設定すると、例えば、制御手段は検査装置８０を初期状態にして、全ての作動を終了するようになっている。
【００７７】
（ＳＴ７）
時間ΔｔがΔｔ１時間になったか否かを判断するステップである。制御手段は時間を計測する計測手段を有しており、反応を開始してからΔｔ１時間になっていた場合はＳＴ８に進み、Δｔ１時間になっていない場合はＳＴ３に戻る。
【００７８】
（ＳＴ８）
単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にあるか否かを判断するステップである。制御手段は変化量ΔＤ許容範囲ΔＤ２内にあると判断した場合はＳＴ４に進み、許容範囲ΔＤ２内にないと判断した場合はＳＴ９に進む。
【００７９】
つまり、単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にある場合は、Δｔ１時間における検出値Ｄ１としての検査データを含む検査結果を出力し、許容範囲ΔＤ２内にない場合は、念のために時間を延長してΔｔ２時間で、再度、上記判断を行うようにしている。
【００８０】
（ＳＴ９）
時間ΔｔがΔｔ２時間になったか否かを判断するステップである。制御手段はΔｔ２時間にならない場合はＳＴ８に戻り、Δｔ２時間になった場合はＳＴ１０に進む。
【００８１】
（ＳＴ１０）
反応未達情報を出力するステップである。つまり、Δｔ２時間になっても、単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にないので、制御手段は反応未達情報を出力する。そして、制御手段は、反応未達情報を出力すると、例えば、検査装置８０の表示手段２００である表示部８４に、反応未達を示す表示を行うようになっている。
【００８２】
なお、反応未達を示す表示は、例えば、「反応未達」といった文字や記号表示、光の点灯点滅、あるいは警告音等の音による表示であっても良い。
【００８３】
なお、図５に示す曲線Ｗを検出するための手順は、図６のフローチャートの手順を手順１としたとき、ＳＴ２の検査開始以降に、図示はしないが、手順２として、検査開始後のΔｔ０を経過した後、Δｔ１までの期間のΔＤが、設定値ΔＤ３を全て下回っているかを並行して判定し、例えば、反応が進行しなかった状態である「未反応」と判断した場合は、割り込み処理などで、その検査結果として、検出値Ｄ１とは異なる情報である未反応という結果を出力するようにすればよい。このように構成することで、試薬の反応結果を精度良くまた効率良く識別し、判断できる検査装置を提供できる。
【００８４】
以上のように、本実施形態においては、予め設定したΔｔ１やΔｔ２の時間内に単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になったか否か、あるいは許容範囲ΔＤ２内に入っているか否かを判断たり、Δｔ０からΔｔ１までのΔＤが全てΔＤ３以下の値を示しているかを判断し、これらの条件を満足した時の検出値Ｄを検査結果の検出値Ｄ１として出力し、これらの条件を満足しなかった場合は反応未達や未反応と判断するようにしたことにより、反応が正常か否かや反応自体が発生しなかったかを含め、検出が容易で、高精度な検出結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供することができるようになった。
【００８５】
なお、マイクロチップ１における反応が正常な場合のみ検査結果を検査装置８０からプリント出力するように説明したが、反応未達や未反応の場合も、検査結果出力として、それらの情報を示す文字や記号等の表示をプリント出力するようにしても良いことは言うまでもない。
【００８６】
また、微量な反応結果を測定する際に検出値ＤのＳ／Ｎ（シグナル／ノイズ）比が問題になる場合は、変化量ΔＤや検査結果Ｄ１を算出する演算の前置処理として、検出値Ｄに所定の移動平均やスムーシングなどのノイズ除去の処理を加えた方が良いことは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置の外観図。
【図２】本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置の構成図。
【図３】本実施形態に係るマイクロチップの構成図。
【図４】本実施形態に係る検査装置の回路構成を示すブロック図。
【図５】本実施形態に係る検査装置の検査方法を説明するための模式図。
【図６】本実施形態に係る検査方法の検査手順を示すフローチャート。
【符号の説明】
【００８８】
１ マイクロチップ
２ チップ押圧板
３ 温度調整ユニット
４ 光検出部
５ ポンプ
６ パッキン
１０ 駆動液タンク
１１ 駆動液
８０ 検査装置
８２ 筐体
８３ 挿入口
８４ 表示部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロチップを用いた検査装置および検査システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、微細流路が集積加工されたマイクロチップ上において、複数の溶液を混合して反応させ、当該反応の状態を検出して分析を行うマイクロ総合分析システム（Ｍｉｃｒｏ Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ；μＴＡＳ）が注目されている。
【０００３】
μＴＡＳでは、試料の量が少ない、反応時間が短い、廃棄物が少ない等のメリットがある。医療分野に使用した場合、検体（血液、尿、拭い液等）の量を少なくすることで患者への負担を軽減でき、試薬の量を少なくすることで検査のコストを下げることができる。また、検体、試薬の量が少ないことから、反応時間が大幅に短縮され、検査の効率化が図れる。さらに、装置が小型であるため小さな医療機関にも設置することができ、場所を選ばず迅速に検査を行うことができる。
【０００４】
また、検査方法としては、例えば、マイクロチップ上の流路に設けられた検出位置において、検体と試薬が反応したときの濃度を高精度で検出して、検出された濃度と予め設定された濃度とを比較することにより、感染症などへの罹患の陰性または陽性等の判定を正確に、かつ短時間に行うことができるようにしている。
【０００５】
特許文献１には、マイクロチップ上の反応検出流路に光を照射し、流路からの光を受光することにより反応状態の検出を行う検査装置が記載されている。
【特許文献１】特開２００３−４７５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、マイクロチップのような微小流路内で検査をする場合、検体量が少ないため検出光が足りなく、検出感度が低下してしまうことがある。また、検出すべき光以外の光（例えば、反射光や迷光）のノイズの影響を受け、高感度な検出ができないことに着目して、検出結果に基づき、反応検出部でのノイズ成分を除去する補正をしたり、検体の特性に応じて試薬との混合を制御する等して、検査の精度を向上することができるようにしたものであるが、検体と試薬がどのような状態になったときに検出すれば高精度な検出結果が得られるかという問題に関しては特に着目されていない。
【０００７】
つまり、検体と試薬との反応状態は、環境条件や検体と試薬との混合状態等、様々な要因で変化することが考えられ、反応時間や反応結果が変わったり、正常な反応ばかりではなく、異常な反応も起こりうる。
【０００８】
本発明は、上記問題に鑑み、反応が正常か否かを含め、検出が容易で、高精度な検出結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記構成を採ることで上記目的を達成できる。
１．
第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、
前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、
前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること
を特徴とするマイクロチップを用いた検査装置。
２．
前記制御部は、前記変化量｜ΔＤ｜が検出開始から経過時間Δｔ１時点において前記所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、前記経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれていれば、前記経過時間Δｔ１時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力すること
を特徴とする１に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
３．
前記制御部は、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力すること
を特徴とする１または２に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
４．
１乃至３のいずれか１つに記載の検査装置を用いたことを特徴とするマイクロチップを用いた検査システム。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、マイクロチップ内での検体と試薬の反応結果として、単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力することにより、検体と試薬の反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達した状態で検出できるので検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。
【００１１】
また、変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、Δｔ１時間に許容範囲｜ΔＤ２｜内になった場合は、Δｔ１時間における検出値Ｄ１を検出結果として出力することにより、反応状態や反応時間のバラツキを考慮して、しかも、ほぼ定常状態や平衡状態での測定結果にほぼ近似できる値、もしくは予測できる値を検出できるので、迅速に検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。
【００１２】
また、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力することにより、適切な検査時間で、検出精度の高い検査結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供できる。また、マイクロチップを用いた検査装置を用いた検査システムを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、図面を参照しながら本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、各図面において、同一符号のものは同一の物を示すものとし、適宜、関連する他の図面を参照して、詳細に説明するものとする。
【００１４】
本実施形態では、一例として、検体と試薬とをマイクロチップ上で反応させる場合について示すが、これに限られず、少なくとも２種類の流体をマイクロチップ上で混合させる場合に適用することができる。
【００１５】
図１は、本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置８０の外観図である。検査装置８０は、マイクロチップ１に予め注入された検体と試薬とを自動的に反応させ、反応結果を自動的に出力する装置である。
【００１６】
検査装置８０の筐体８２には、マイクロチップ１を装置内部に挿入するための挿入口８３、表示部８４、メモリカードスロット８５、プリント出力口８６、操作パネル８７、外部入出力端子８８が設けられている。
【００１７】
検査担当者は、図１の矢印方向にマイクロチップ１を挿入し、操作パネル８７を操作して検査を開始させる。検査装置８０の内部では、マイクロチップ１内の反応の検査が自動的に行われ、検査が終了すると表示部８４に結果が表示される。検査結果は操作パネル８７の操作により、プリント出力口８６よりプリントを出力したり、メモリカードスロット８５に挿入されたメモリカードに記憶することができる。また、外部入出力端子８８から例えばＬＡＮケーブルを使って、パソコンなどにデータを保存することができる。検査終了後、検査担当者はマイクロチップ１を挿入口８３から取り出す。
【００１８】
図２は、本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置８０の構成図である。図２においては、マイクロチップが図１に示す挿入口８３から挿入され、セットが完了している状態を示している。
【００１９】
検査装置８０は、マイクロチップ１に予め注入された検体及び試薬を送液するための駆動液１１を貯留する駆動液タンク１０、マイクロチップ１に駆動液１１を供給するためのポンプ５、ポンプ５とマイクロチップ１とを漏れなく接続するパッキン６、マイクロチップ１の必要部分を温調する温度調節ユニット３、マイクロチップ１をずれないようにパッキン６に密着させるためのチップ押圧板２、チップ押圧板２を昇降させるための押圧板駆動部３２、マイクロチップ１をポンプ５に対して精度良く位置決めする規制部材３１、マイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４（発光部４ａ、受光部４ｂ）等を備えている。受光部４ｂはチップ押圧板２の内部に設けられ、一体構造となっている。
【００２０】
初期状態においては、チップ押圧板２は、押圧板駆動部３２により図２の状態から上方に退避している。これにより、マイクロチップ１は矢印Ｘ方向に挿抜可能であり、検査担当者は挿入口８３（図１参照）から規制部材３１に当接するまでマイクロチップ１を挿入する。その後、チップ押圧板２は、押圧板駆動部３２により下方に移動されてマイクロチップ１に当接し、マイクロチップ１の下面が温度調節ユニット３及びパッキン６に密着されることになる。
【００２１】
温度調節ユニット３は、マイクロチップ１の必要部分を温調するもので、例えば、試薬が収容されている部分を冷却して試薬が変性しないようにしたり、検体と試薬とが反応する部分を加熱して反応を促進させたりする機能を有する。
【００２２】
ポンプ５は、ポンプ室５２、ポンプ室５２の容積を変化させる圧電素子５１、ポンプ室５２のマイクロチップ１側に位置する第１絞り流路５３、ポンプ室の駆動液タンク１０側に位置する第２絞り流路５４、等から構成されている。第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４は絞られた狭い流路となっており、また、第１絞り流路５３は第２絞り流路５４よりも長い流路となっている。
【００２３】
駆動液１１を順方向（マイクロチップ１に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を急激に減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液１１は、第１絞り流路５３の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を緩やかに増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液１１が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなり、ポンプ室５２内には第２絞り流路５４の方から支配的に駆動液１１が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液１１が順方向に送液されることになる。
【００２４】
一方、駆動液１１を逆方向（駆動液タンク１０に向かう方向）に送液する場合には、まず、ポンプ室５２の容積を緩やかに減少させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて長さが短いので、第２絞り流路５４の方が第１絞り流路５３と比べて流路抵抗が小さくなる。これにより、ポンプ室５２内の駆動液１１は、第２絞り流路５４の方に支配的に押し出され送液される。次に、ポンプ室５２の容積を急激に増加させるように圧電素子５１を駆動する。そうすると、ポンプ室５２内の容積増加に伴って駆動液１１が第１絞り流路５３及び第２絞り流路５４から流れ込む。このとき、短い絞り流路である第２絞り流路５４において乱流が発生し、第２絞り流路５４における流路抵抗が長い絞り流路である第１絞り流路５３に比べて相対的に大きくなる。これにより、ポンプ室５２内には第１絞り流路５３の方から支配的に駆動液１１が流入する。以上の動作を圧電素子５１が繰り返すことにより、駆動液１１が逆方向に送液されることになる。
【００２５】
図３は、本実施形態に係るマイクロチップ１の構成図である。一例の構成を示すものであり、これに限定されない。
【００２６】
図３（ａ）において矢印は、後述する検査装置８０にマイクロチップ１を挿入する挿入方向であり、図３（ａ）は挿入時にマイクロチップ１の下面となる面を図示している。図３（ｂ）はマイクロチップ１の側面図である。
【００２７】
図３（ｂ）に示すように、マイクロチップ１は溝形成基板１０８と、溝形成基板１０８を覆う被覆基板１０９から構成されている。
【００２８】
本実施形態に係るマイクロチップ１には、化学分析、各種検査、試料の処理・分離、化学合成などを行うための、微小な溝状の流路（微細流路）および機能部品（流路エレメント）が、用途に応じた適当な態様で配設されている。これらの微細流路および流路エレメントによってマイクロチップ１内で行われる処理の一例を図３（ｃ）を用いて説明する。図３（ｃ）は、図３（ａ）において被覆基板１０９が取り外された状態で流路エレメントとその接合状態を模式的に示している。
【００２９】
微細流路には、検体液を収容する検体収容部１２１、試薬を収容する試薬収容部１２０、ポジティブコントロール用の試薬を収容するポジティブコントロール収容部１２２、ネガティブコントロール用の試薬を収容するネガティブコントロール収容部１２３等が設けられている。試薬、ポジティブコントロール及びネガティブコントロールは、予め各収容部に収容されている。ポジティブコントロールは試薬と反応して陽性を示すもので、ネガティブコントロールは試薬と反応して陰性を示すものであり、正確な検査が実施されたか否かを確認するためのものである。
【００３０】
なお、図３（ｃ）は、説明を簡単にするため模式的に示しており、実際は、複数の試薬や希釈用溶液などをチップに収容し、チップ内での試薬の調合などを行わせても良い。
【００３１】
検体注入部１１３はマイクロチップ１に検体を注入するための注入部であり、駆動液注入部１１０ａ〜１１０ｄはマイクロチップ１に駆動液１１を注入するための注入部である。
【００３２】
まず、マイクロチップ１による検査を行うに先立って、検査担当者は検体を検体注入部１１３から注射器等を用いて注入する。図３（ｃ）に示すように、検体注入部１１３から注入された検体は、連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容される。
【００３３】
次に、検体の注入されたマイクロチップ１は、検査担当者により図１に示す検査装置８０の挿入口８３に挿入され、図２に示すようにセットされる。
【００３４】
次に、図２に示すポンプ５が後述するＣＰＵに指令される所定の手順に従い順次順方向に駆動され駆動液注入部１１０ａ〜１１０ｄから駆動液１１が注入される。駆動液注入部１１０ａから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通って検体収容部１２１に収容されている検体を押し出し、合流部１２４に検体を送り込む。駆動液注入部１１０ｂから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通ってポジティブコントロール収容部１２２に収容されているポジティブコントロール用の試薬を押し出し、合流部１２５にポジティブコントロールを送り込む。駆動液注入部１１０ｃから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通ってネガティブコントロール収容部１２３に収容されているネガティブコントロール用の試薬を押し出し、合流部１２６にネガティブコントロールを送り込む。駆動液注入部１１０ｄから注入された駆動液１１は、連通する微細流路を通って試薬収容部１２０に収容されている試薬を押し出し、上記の合流部１２４〜１２６に試薬を送り込む。
【００３５】
このようにして、合流部１２４では検体と試薬とが合流し、合流部１２５ではポジティブコントロールと試薬とが合流し、合流部１２６ではネガティブコントロールと試薬とが合流する。
【００３６】
その後、合流部１２４で合流した検体と試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ａに送液される。合流部１２４で合流した検体と試薬との混合液の一部並びに合流部１２５で合流したポジティブコントロールと試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ｂに送液される。合流部１２５で合流したポジティブコントロールと試薬との混合液の一部は、被検出部１１１ｃに送液される。合流部１２６で合流したネガティブコントロールと試薬との混合液は、被検出部１１１ｄに送液される。
【００３７】
被検出部の窓１１１ｅ及び被検出部１１１ａ〜１１１ｄは各混合液の反応を光学的に検出するために設けられており、ガラスや樹脂等の透明な部材で構成されている。
【００３８】
図４は本実施形態に係る検査装置の回路構成を示すブロック図である。
【００３９】
図４において、１００は本実施形態に係るマイクロチップ１を用いる検査装置８０に設けられた電気回路構成の全体を示している。１１０は予めマイクロチップ１を用いた検査に係る全ての制御を行う制御手段としてのＣＰＵ（中央演算処理ユニット）である。ＣＰＵ１１０には情報制御回路１２０、データ処理回路１４０、駆動制御回路１５０及び電源回路４００が接続されている。
【００４０】
情報制御回路１２０は、Ｉ／Ｆ（インタフェース）１３０を介して、例えば、パーソナルコンピュータ等の外部情報機器５００と接続できるようになっており、ＣＰＵ１１０の指示により、記憶手段１６０に記憶された検査データや検査装置８０等に関するデータ等を外部情報機器５００に出力したり、外部情報機器５００から出力された検査データや検査装置８０の制御等に係る様々な情報等をＣＰＵ１１０に伝達したり、記憶手段１６０に記憶するようになっている。
【００４１】
また、情報制御回路１２０は、データ処理回路１４０や記憶手段１６０、表示手段３００、及び操作入力手段２００と接続され、各手段の機能や性能等に応じて相互の情報交換やデータ変換等を適切に行い、検査装置８０が円滑な検査作動が行えるようにしている。
【００４２】
データ処理回路１４０は、例えば、検出手段としてのマイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４で検出した、例えば、濃度データとしての検査データを、取り扱う手段に適応した所定の形式のデータに変換することができ、変換された検査データは、情報制御回路１２０を介して、検査データとして記憶手段１６０に記憶したり、表示手段３００の表示部８４に表示することができるようにしている。
【００４３】
また、本実施形態においては、図示はしないがプリンタ部を有し、検査データや後述する検査結果をプリント出力口８６からプリント出力できるようになっている。
【００４４】
また、メモリーカードスロット８５にメモリカードが挿入されている場合は、挿入されたメモリカードに検査データや検査結果を記録することができるようになっている。
【００４５】
操作入力手段２００は、操作パネル８７等により構成され、検査を行うために必要な操作条件等を設定することがでる。設定された操作条件等は、情報制御回路１２０を介してＣＰＵ１１０に伝達され、ＣＰＵ１１０は設定された操作条件等に基づき予め設定された検査プログラムにより駆動制御回路１５０やデータ処理回路１４０を作動させる。
【００４６】
また、設定された操作条件等は表示手段３００の表示部８４に表示したり、記憶手段１６０に記憶することができるようになっている。
【００４７】
駆動制御回路１５０は、ＣＰＵ１１０の指示により、情報制御回路１２０やデータ処理回路１４０と協働して作動し、例えば、検査装置８０にマイクロチップ１を固定する固定手段としての押圧板駆動部３２、温度調節手段としてのマイクロチップ１の必要部分を温調する温度調節ユニット３、マイクロチップ１に駆動液１１を供給するためのポンプ手段としてのポンプ５、及び、検出手段としての光検出部４等の検査に係る各手段を駆動制御するようになっている。
【００４８】
電源回路４００は、図示せぬ電源スイッチを操作して電源を投入すると、ＣＰＵ１１０の指示により、適切な電力が、各電気回路や各手段に適切に供給されるようになっている。また、電源スイッチ等を操作して電源を遮断した場合は、例えば、内部電源により、ＣＰＵ１１０が適切な処理を施して、検査装置８０を適切な状態、例えば、初期状態にして終了できるようになっている。
【００４９】
図５は本実施形態に係る検査装置の検査方法を説明するための模式図である。
【００５０】
本実施形態においては、マイクロチップ１内の検体と試薬との反応状態等を検出する光検出部４で検出した検出値（検査データ）Ｄの単位時間当たりの変化量｜ΔＤ｜が予め設定された所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果としている。
【００５１】
図５の縦軸は、検出部の検出値をＤとしたときの単位時間当たりの変化量ΔＤを示し、横軸には経過時間をΔｔとして示したものである。なお、｜ΔＤ２｜は所定値ΔＤｐを基準に予め設定された許容範囲を示している。
【００５２】
なお、｜ΔＤ｜、｜ΔＤｐ｜、｜ΔＤ２｜、｜ΔＤ３｜に関しては、以下、絶対値を取り無極性にした値を示すものとする。
【００５３】
検体と試薬との反応状態は、環境条件や検体と試薬との混合状態等、様々な要因で変化することが考えられる。一例として、例えば、曲線Ｚは平均的な反応を示す曲線で、曲線Ｙは不活性となり平均よりも遅延した反応を示す曲線であり、曲線Ｘは極端に活性度が低下した異常な反応を示している曲線を示したものである。
【００５４】
曲線Ｚは、検体と試薬との反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達した状態となると想定した時間Δｔ１より若干前に、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になっているので、反応が順調に行われたことを示しており、ＺＤ０時点の検出値Ｄ１を求めるべき値として、精度の高い検査結果が得られることが解る。
【００５５】
なお、出力する検出値Ｄ１の測定時間を一致させる必要がある場合は、曲線Ｚにおいて、例えば、Δｔ１時間における検出値ＺＤ１での検出値Ｄ１として検出するようにしても、反応がほぼ平衡状態に到達しているので、検出結果に影響を与えることはない。
【００５６】
曲線Ｙは、検体と試薬との反応が曲線Ｚより遅いが、ほぼ順調に行われ、時間Δｔ１においては単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になっていないが、許容範囲ΔＤ２内に入っており、やがて所定値ΔＤｐ以下になると想定される。この場合は、時間Δｔ１における検出値ＹＤ１での検出値Ｄ１として検出することができる。
【００５７】
つまり、この場合は、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐに対して許容範囲ΔＤ２内に入っていることにより、反応がほぼ定常状態や平衡状態に到達するまでの反応状態や反応時間のバラツキの範囲内のほぼ正常な反応状態と認められるので、無用に長時間掛けて所定値ΔＤｐ以下になるまで待つ必要はなく、検出精度の高い検出結果が得られることになる。
【００５８】
曲線Ｘは、時間Δｔ１においても単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下にならず、許容範囲ΔＤ２内に入らない。また、更に時間が経過した時間Δｔ２においても単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下にならず、許容範囲ΔＤ２内に入らないので、検体と試薬との反応が何らかの要因で、正常な反応が行われていないことを示している。よって、検出値ＸＤ１やＸＤ２を正常な状態における検出値Ｄ１として検出することができず、検出不能と判断させることで検出作動を中止するようにしている。
【００５９】
つまり、本実施形態においては、予め設定した時間Δｔ１までに単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になるか、または、許容範囲ΔＤ２内に入らない場合は、念のため、更に時間が経過した時間Δｔ２において、許容範囲ΔＤ２内に入るか否かを確認するようにしているが、いずれにも該当しない場合は、その結果を出力し、例えば検出不能と判断して検出作動を中止するようにしている。
【００６０】
したがって、正常な反応が行われていない反応に対して、無用に長時間掛けて検出作動を行うことがなく、迅速に検出結果を判断することができる。
【００６１】
また、図５の曲線Ｗは、検査開始からΔＤが小さい値（殆ど０）となる場合で、これは、Ｄの変化が殆ど発生していないことを示している。すなわち、反応がほぼ進行しないケースである。
【００６２】
このようなケースとしては、例えば、検査目的のＤＮＡ（デオキシリボ核酸：Ｄｏｅｘｙｒｉｂｏ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）が検体の中に存在するか否かを調べる検査などでは、目標となるＤＮＡが存在しない場合があり、このような場合は検体と試薬の反応が進行しない。従って、曲線Ｗは、このようなケースで起こりうる現象である。
【００６３】
そこで、検査開始後の検体と試薬が十分混合された状態となると想定した時間Δｔ０を経過した後、Δｔ１までの期間のΔＤが設定値ΔＤ３を全て下回っているかを判定することで、反応が進行しなかった状態と判断し、検査結果として、例えば、検出値Ｄ１とは異なる情報として「未反応」と出力したり表示することができる。
【００６４】
なお所定値ΔＤｐや許容範囲ΔＤ２、ΔＤ３及びΔｔ０、Δｔ１やΔｔ２等の時間等は、実施する検査における検体と試薬との反応を予め実験等により十分に確認した上で、適切な数値等を設定することが望ましい。
【００６５】
また、本実施形態においてはΔｔ０、Δｔ１やΔｔ２等を時間として設定したが、制御プログラムのステップとして制御シーケンスに組み込むことで、チップ上の反応もしくは、反応を制御するための時間軸としてのタイミングを設定しても良い。
【００６６】
図６は本実施形態に係る検査方法の検査手順を示すフローチャートである。
【００６７】
前提条件として、検査装置８０は、検査可能な状態に起動され、検査に必要な条件等がすでに設定されているものとする。また、必要に応じて図１〜図５を参照して説明する。
【００６８】
（ＳＴ１）
チップ（マイクロチップ）を挿入するステップである。検査担当者が該当する検査用のマイクロチップ１を検査装置８０の挿入口８３に挿入と、図示はしないが、マイクロチップ１が挿入されたことを、図示せぬセンサー等により制御手段が検出し駆動制御回路１５０を作動させ、例えば、固定手段としての押圧板駆動部３２、温度調節手段としての温度調節ユニット３、ポンプ手段としてのポンプ５等の検査装置８０の各手段が予め設定されたプログラムに基づき作動して、検査できる状態に設定してＳＴ２に進む。
【００６９】
（ＳＴ２）
検査が開始されるステップである。検査できる状態になると、制御手段は駆動制御回路１５０やデータ処理回路１４０を作動させ、検出手段としての光検出部４の発光部４ａからマイクロチップ１の被検出部の窓１１１ｅに光を照射し、被検出部の窓１１１ｅにおける検体と試薬との反応結果を透して受光部４ｂに入力した光を、例えば、光電変換とＡ／Ｄ（アナログ／デジタル）変換等の所定のデータ処理を行うことにより、反応結果としての検査データが得られるようになっている。制御手段は単位時間毎に検出を繰り返し、検出値Ｄを記憶手段１６０に記憶してＳＴ３に進む。
【００７０】
（ＳＴ３）
単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になったか否かを判断するステップである。制御手段は検出値Ｄに基づき単位時間当たりの変化量ΔＤを演算し、ΔＤが予め設定され記憶手段に記憶されている所定値ΔＤｐ以下か否かを判断し、所定値ΔＤｐ以下の場合はＳＴ４に進み、以下でない場合はＳＴ７に進む。
【００７１】
（ＳＴ４）
検査結果を出力するステップである。本実施形態においては、詳細は割愛するが、制御手段は、単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下の場合は、検出値Ｄを検出結果である検出値Ｄ１として記憶手段１６０に記憶する。そして、検出値Ｄ１を検査結果として、検査装置８０の表示部８４に表示したり、検査装置８０のプリント出力口８６からプリント出力することができるようにしている。
【００７２】
また、本実施形態においては、例えば、検出結果の検出値Ｄ１に基づき所定のデータ解析等を実行して得られた、陽性、陰性等の判断の結果を検査結果として検出値Ｄ１と共にプリント出力することができるようにしている。
【００７３】
また、メモリカードスロット８５にメモリカードが挿入されている場合は、挿入されたメモリカードに検査結果を記憶することができるようになっている。
【００７４】
（ＳＴ５）
チップ（マイクロチップ）を取り出すステップである。操作入力手段２００としての操作パネル８７を操作して、マイクロチップ１やメモリカードを取り出すと、ＳＴ６に進む。
【００７５】
（ＳＴ６）
検査を完了するか否かを判断するステップである。他のマイクロチップを挿入して検査を継続する場合は、操作パネル８７を操作して、例えば、継続を選択設定するとＳＴ１に戻る。
【００７６】
全ての検査を完了する場合は、操作パネル８７を操作して、例えば、完了を選択設定すると、例えば、制御手段は検査装置８０を初期状態にして、全ての作動を終了するようになっている。
【００７７】
（ＳＴ７）
時間ΔｔがΔｔ１時間になったか否かを判断するステップである。制御手段は時間を計測する計測手段を有しており、反応を開始してからΔｔ１時間になっていた場合はＳＴ８に進み、Δｔ１時間になっていない場合はＳＴ３に戻る。
【００７８】
（ＳＴ８）
単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にあるか否かを判断するステップである。制御手段は変化量ΔＤ許容範囲ΔＤ２内にあると判断した場合はＳＴ４に進み、許容範囲ΔＤ２内にないと判断した場合はＳＴ９に進む。
【００７９】
つまり、単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にある場合は、Δｔ１時間における検出値Ｄ１としての検査データを含む検査結果を出力し、許容範囲ΔＤ２内にない場合は、念のために時間を延長してΔｔ２時間で、再度、上記判断を行うようにしている。
【００８０】
（ＳＴ９）
時間ΔｔがΔｔ２時間になったか否かを判断するステップである。制御手段はΔｔ２時間にならない場合はＳＴ８に戻り、Δｔ２時間になった場合はＳＴ１０に進む。
【００８１】
（ＳＴ１０）
反応未達情報を出力するステップである。つまり、Δｔ２時間になっても、単位時間当たりの変化量ΔＤが許容範囲ΔＤ２内にないので、制御手段は反応未達情報を出力する。そして、制御手段は、反応未達情報を出力すると、例えば、検査装置８０の表示手段２００である表示部８４に、反応未達を示す表示を行うようになっている。
【００８２】
なお、反応未達を示す表示は、例えば、「反応未達」といった文字や記号表示、光の点灯点滅、あるいは警告音等の音による表示であっても良い。
【００８３】
なお、図５に示す曲線Ｗを検出するための手順は、図６のフローチャートの手順を手順１としたとき、ＳＴ２の検査開始以降に、図示はしないが、手順２として、検査開始後のΔｔ０を経過した後、Δｔ１までの期間のΔＤが、設定値ΔＤ３を全て下回っているかを並行して判定し、例えば、反応が進行しなかった状態である「未反応」と判断した場合は、割り込み処理などで、その検査結果として、検出値Ｄ１とは異なる情報である未反応という結果を出力するようにすればよい。このように構成することで、試薬の反応結果を精度良くまた効率良く識別し、判断できる検査装置を提供できる。
【００８４】
以上のように、本実施形態においては、予め設定したΔｔ１やΔｔ２の時間内に単位時間当たりの変化量ΔＤが所定値ΔＤｐ以下になったか否か、あるいは許容範囲ΔＤ２内に入っているか否かを判断たり、Δｔ０からΔｔ１までのΔＤが全てΔＤ３以下の値を示しているかを判断し、これらの条件を満足した時の検出値Ｄを検査結果の検出値Ｄ１として出力し、これらの条件を満足しなかった場合は反応未達や未反応と判断するようにしたことにより、反応が正常か否かや反応自体が発生しなかったかを含め、検出が容易で、高精度な検出結果が得られるマイクロチップを用いた検査装置を提供することができるようになった。
【００８５】
なお、マイクロチップ１における反応が正常な場合のみ検査結果を検査装置８０からプリント出力するように説明したが、反応未達や未反応の場合も、検査結果出力として、それらの情報を示す文字や記号等の表示をプリント出力するようにしても良いことは言うまでもない。
【００８６】
また、微量な反応結果を測定する際に検出値ＤのＳ／Ｎ（シグナル／ノイズ）比が問題になる場合は、変化量ΔＤや検査結果Ｄ１を算出する演算の前置処理として、検出値Ｄに所定の移動平均やスムーシングなどのノイズ除去の処理を加えた方が良いことは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置の外観図。
【図２】本実施形態に係るマイクロチップを用いる検査装置の構成図。
【図３】本実施形態に係るマイクロチップの構成図。
【図４】本実施形態に係る検査装置の回路構成を示すブロック図。
【図５】本実施形態に係る検査装置の検査方法を説明するための模式図。
【図６】本実施形態に係る検査方法の検査手順を示すフローチャート。
【符号の説明】
【００８８】
１ マイクロチップ
２ チップ押圧板
３ 温度調整ユニット
４ 光検出部
５ ポンプ
６ パッキン
１０ 駆動液タンク
１１ 駆動液
８０ 検査装置
８２ 筐体
８３ 挿入口
８４ 表示部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、
前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、
前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること
を特徴とするマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項２】
前記制御部は、前記変化量｜ΔＤ｜が検出開始から経過時間Δｔ１時点において前記所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、前記経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれていれば、前記経過時間Δｔ１時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力すること
を特徴とする請求項１に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項３】
前記制御部は、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力すること
を特徴とする請求項１または請求項２に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の検査装置を用いたことを特徴とするマイクロチップを用いた検査システム。
【請求項１】
第１の流体が流れる第１の流路と、第２の流体が流れる第２の流路と、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流流路と、合流後の流路に設けられた被検出部と、が設けられたマイクロチップが収容されるマイクロチップ収容部と、
前記マイクロチップ収容部に収容されたマイクロチップの前記被検出部に対応して設けられた検出部と、
前記検出部により前記被検出部を検出する際、検出値Ｄの単位時間あたりの変化量｜ΔＤ｜が所定値｜ΔＤｐ｜以下になった時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力する制御部と、を有すること
を特徴とするマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項２】
前記制御部は、前記変化量｜ΔＤ｜が検出開始から経過時間Δｔ１時点において前記所定値｜ΔＤｐ｜以下にならない場合でも、前記経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれていれば、前記経過時間Δｔ１時点の検出値Ｄ１を検出結果として出力すること
を特徴とする請求項１に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項３】
前記制御部は、検出開始から経過時間Δｔ１時点の前記変化量｜ΔＤ｜が所定範囲｜ΔＤ２｜に含まれておらず、もしくは、検出開始からの経過時間Δｔ０を超え前記経過時間Δｔ１までの期間内の｜ΔＤ｜が全て所定範囲｜ΔＤ３｜以下の場合は、検出値Ｄ１とは異なる情報を検出結果として出力すること
を特徴とする請求項１または請求項２に記載のマイクロチップを用いた検査装置。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の検査装置を用いたことを特徴とするマイクロチップを用いた検査システム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−２４０３５６（Ｐ２００７−２４０３５６Ａ）
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−６３９１２（Ｐ２００６−６３９１２）
【出願日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３０３０００４２０）コニカミノルタエムジー株式会社 (2,950)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３０３０００４２０）コニカミノルタエムジー株式会社 (2,950)
【Ｆターム（参考）】
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