メニエール病治療薬
【課題】 糖アルコール類を有効成分とし、糖アルコール類固有の瀉下作用を解消することで、内リンパ水腫減荷効果を確実にし、さらに増強したメニエール病治療薬の提供。
【解決手段】 糖アルコール類、及び２種以上の多糖類を糖アルコール類に対し、２〜５０重量％含有するメニエール病治療薬とする。２種以上の多糖類をその特質を考慮し、適宜、効果的に組み合わせ、糖アルコール類に配合することで、単独の多糖類を配合した場合と比較して、糖アルコール類固有の瀉下作用、及び腸内異常発酵による消化器症状を、飛躍的に改善又は防止することができ、確実な内リンパ水腫減荷作用の発現を可能とする。
【解決手段】 糖アルコール類、及び２種以上の多糖類を糖アルコール類に対し、２〜５０重量％含有するメニエール病治療薬とする。２種以上の多糖類をその特質を考慮し、適宜、効果的に組み合わせ、糖アルコール類に配合することで、単独の多糖類を配合した場合と比較して、糖アルコール類固有の瀉下作用、及び腸内異常発酵による消化器症状を、飛躍的に改善又は防止することができ、確実な内リンパ水腫減荷作用の発現を可能とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールを有効成分とし、その瀉下作用を解消することで、内リンパ水腫減荷効果を確実に発現させ、さらに増強したメニエール病治療薬に関する
【背景技術】
【０００２】
メニエール病の病因は未だ不明の部分が多いが、その病態が内リンパ水腫であることはメニエール病患者の剖検例の組織学的検討の結果から、広く知られている。この内リンパ水腫は、内リンパ液の産生過剰や吸収障害など、内耳の水代謝の異常によって内リンパ液が貯留することで形成され、耳鳴、難聴、めまい、耳閉感等のメニエール病の特徴的な症状が発現するとされる。したがって、この内リンパ水腫を減荷することがメニエール病治療の目標となると考えられている。
【０００３】
歴史的には、メニエール病の治療薬として、内リンパ水腫の減荷を目的として、尿素や浸透圧利尿剤であるグリセロール、マンニトールなどの糖アルコールが用いられてきた。
糖及び糖アルコールの多くは、投与後浸透圧作用を発現することから、浸透圧利尿剤、浸透圧下剤として用いられてきた。浸透圧効果による脱水作用を有する薬剤として、瀉下作用を有するソルビトール、マンニトール、浸透圧利尿剤としてのマンニトール、グリセオール等がある。病態が内リンパ水腫であるメニエール病の治療においても、この脱水作用により水腫軽減が可能であると考えられた。すなわち、これらの薬剤は、経口投与後に内外リンパ液の浸透圧勾配を生じることから、内リンパ腔の容積が減少し、内リンパ腔虚脱効果、または内リンパ水腫減荷効果が生じると考えられたのである。
【０００４】
実際、浸透圧利尿剤である糖、糖アルコールの一部はメニエール病の診断に用いられており（切替一郎、耳鼻咽喉科学、Ｐ１７４、Ｌ３４−Ｐ１７５，Ｌ２）、その検査中に、検査薬である浸透圧利尿剤により、聴力改善効果が認められる（小松崎篤編、Ｃｌｉｅｎｔ２１、Ｐ３６８、右Ｌ２３−２４）ことから、治療効果も期待されて、様々な試みがなされてきた（非特許文献３）。
【０００５】
予想に反して、これらの試みはことごとく失敗に終わったが、その理由は未解明のまま残された。非特許文献３（Ａｎｇｅｌｂｏｒｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ）のＰ２０１，Ｔａｂｌｅ１にあるように、聴力改善が半数以上の症例に認められたのは、唯一グリセロールだけで、そのグリセロールも１２ｍｌ／ｋｇをモルモットに経口投与したところ、投与後２時間で正常耳において虚脱が認められたが、６時間目には逆に軽度の水腫形成が観察された（非特許文献４）。すなわち、組織学的なリバウンド現象が観察された。メニエール病診断のため行われるグリセロールテストにおいては、投与後約２時間後に一時的に聴力の改善が見られた後、６時間後には逆に聴力が悪化する、いわゆる「リバウンド現象」が知られている（非特許文献５）が、動物において組織学的に裏付けられた。現在このリバウンド現象のため本邦ではグリセロールは治療薬としては用いられていない。
【０００６】
１９９０年代以降、水チャネルの存在が各臓器において次々と確認された。腎臓と比較的よく似た組織構造を有する内耳においても、内耳液の産生、吸収の機序解明に関する研究が進み、内耳にもアクアポリン（水チャネルタンパク質）の存在が確認された（非特許文献６）。近年、内耳の水代謝を司るものの１つとして、アルギニンバゾプレシンーアクアポリン２（ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ−ａｑｕａｐｏｒｉｎ２）システムが注目されている（非特許文献７）。
臨床的にはメニエール病患者では、急性期に抗利尿ホルモン（Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＤＨ）のアルギニンバゾプレシン（ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、以後ＡＶＰ）の上昇が報告されている（非特許文献８）。ＡＶＰはストレスホルモンの１つであり、この結果は、メニエール病はストレス時に発症しやすいとされる疫学的事実によく符合する。また、プライエル反射正常のモルモットの皮下にミニポンプでＡＶＰ１ｍｕ／ｋｇ／分を連続投与したところ、明らかな内リンパ水腫が形成された（非特許文献９）。表１に示すとおり、ＡＶＰ投与量に比例して血漿ＡＶＰが上昇し、組織学的には内リンパ腔の面積が増加（内リンパ水腫の形成）した。ＡＶＰ１ｍｕ／ｋｇ連続投与の場合、血清ＡＶＰは正常人の血漿ＡＶＰの数倍（メニエール病の急性期の血清ＡＶＰとほぼ同値）に上昇し、極めて危険な状態になった（非特許文献９）。
【０００７】
【表１】
【０００８】
バゾプレシンＩＩ型受容体拮抗剤であるＯＰＣ３１２６０を全身投与したところ、期待されたほどの内リンパ水腫減荷効果は認められず、逆に正常耳に内リンパ水腫を形成する結果となった（非特許文献１０）。血漿ＡＶＰは脱水時にも上昇するが、ＯＰＣ３１２６０の強い利尿作用により脱水状態に陥ったためであると考えられる。
このように、現在まで、多くの試行錯誤がなされているにもかかわらず、臨床応用されるだけの成果を得るには到っていない。
メニエール病治療にあたっては、ストレスや脱水などによりＡＶＰが上昇しないよう、特に留意しなくてはならないところである。
【０００９】
元来、糖又は糖アルコールは浸透圧下剤として用いられてきたことからも推測されるように、糖又は糖アルコールは、一度に大量を経口投与すると消化器官において浸透圧勾配を生じ、下痢など胃腸症状を発現する。なかには一般的な胃腸薬が効果を示さない重篤な下痢を生じることもが多々ある。重篤な下痢の場合には脱水症状が続発し、抗利尿ホルモンのＡＶＰが１０〜１５倍にも上昇することが報告されている（非特許文献１１）。上記の通り、ＡＶＰ上昇は内リンパ水腫を形成することから、糖又は糖アルコールの止瀉に成功しなければ、その内リンパ水腫減荷効果は下痢に続発する脱水により相殺されると考えられる。したがって、糖又は糖アルコールをメニエール病治療に用いる場合には、下痢などの消化器症状を発現させないように、細心の注意が必要である。
【００１０】
特許文献１には、４単糖であるエリスリトール単味を有効成分とするメニエール病治療薬が記載されている。エリスリトールは風味の点で優れたものであるが、エリスリトールを低カロリー甘味料として添加したスポーツ飲料を短時間に大量に摂取したことで一過性の激しい下痢が発現したことが報告されていることから、止瀉を図らなくては治療効果は到底期待できないと思われる。
【００１１】
現在、メニエール病治療薬として臨床応用されている糖アルコールは、イソソルビド（１，２：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール）で、瀉下作用が比較的弱いものではあるが、独特の苦みがあり、その苦味が口腔内に長時間残存すること、さらに１回服用量が３０ｍｌ以上で、１日３回服用する必要があり、服用量が大量であることから、服用に困難を感じる患者が多く、服用を中断する例もある。さらに、剤型が液体で、衛生上の問題から５００ｍｌ入りのボトルを携行する必要があるため様々な不便があった。このため出来る限り服用量を少なくすることで、内服が容易で且つ消化器に負担をかけず、携行が容易な治療薬が望まれていた。
また、３単糖であるグリセロールが経口投与後約２時間で効果が発現するのに対し、６単糖であるイソソルビドは作用発現まで約６時間を要する（非特許文献１２）ことから、迅速に効果が発現し、且つリバウンド現象のない薬剤の開発を試みた。
【００１２】
【特許文献１】特開平１１−１８０８６３
【非特許文献１】切替一郎、耳鼻咽喉科学
【非特許文献２】小松崎篤編、Ｃｌｉｅｎｔ２１、
【非特許文献３】Ａｎｇｅｌｂｏｒｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ：Ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｈｅａｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｎｉｅｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｏｔｏｌ．３：２００−２（１９８２）
【非特許文献４】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ：Ｔｈｅ ｒｅｂｏｕｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｓｐａｃｅ． Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ １１９：３４１−４（１９９９）
【非特許文献５】Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｈ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｂｏｕｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｉｎ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｅｓｔ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｓｕｐｐｌ．４１９：１１５−２２（１９８４）
【非特許文献６】Ｓａｗａｄａ Ｓ ｅｔ ａｌ： Ａｑｕａｐｏｒｉｎ−１（ＡＱＰ１）ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｖａｓｃｕｌａｒｉｓ ｏｆ ｒａｔ ｃｏｃｈｌｅａ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８１：１５−９（２００３）
【非特許文献７】Ｓａｗａｄａ Ｓ ｅｔ ａｌ：Ａｑｕａｐｏｒｉｎ−２ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ１３：１１２７−９（２００２）
【非特許文献８】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ｅｌ：Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＡＤＨ）ａｎｄ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃｈｙｄｒｏｐｓ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｓｕｐｐｌ ５１９：２１９−２２，（１９９５）
【非特許文献９】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ：Ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１４０：１−６，（２０００）
【非特許文献１０】Ｔａｋｅｄａ Ｔ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｖ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＯＰＣ−３１２６０）ｏｎｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８３：９−１８，（２００３）
【非特許文献１１】Ｓａｆｗａｔｅ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｎｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｉｎ ｄｉａｒｒｈｏｅｉｃ ｃａｌｖｅｓ．Ｂｒ Ｖｅｔ Ｊ １４７：５３３−７，（１９９１）
【非特許文献１２】Ｋａｋｉｇｉ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．ＯＲＬＪ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｒｅｌａｔ Ｓｐｅｃ６６：２９１−２９６（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記のとおり、糖又は糖アルコールを有効成分とする従来のメニエール病治療薬は、減荷効果発現までに長時間を要するものやリバウンド現象が生じるものであった。また、治療には、大量（１回量２０〜３０ｇ）を１日に３回、２週間程度にわたって経口投与するため、程度の差はあれ、特有の瀉下作用がみられ、下痢も一過性にとどまらない。そのため、脱水が続発しやすく、結果として血漿ＡＶＰ上昇は必定で、確実な治療効果を期待するには止瀉作用を持つ薬剤を添加するなどして、血漿ＡＶＰ上昇を抑えなくてはならない。ところが、糖又は糖アルコールによる下痢症状は、便秘などの下剤を投与する状態でないにもかかわらず、継続的に且つ大量の糖又は糖アルコール摂取せざるを得ない状況が存在するために、下剤となる糖類投与を継続しつつ、一方で止瀉をはからなくてはいけないという特殊な状況のもとで生じるものであるから、通常用いられる止瀉薬や整腸剤では改善は期待しにくい。
大量投与に伴う副作用としては、下痢のほか、腹部の膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状が知られている。これらは投与した糖質が小腸で未消化のまま大腸に送られて、大腸の微生物の働きで発酵し、酪酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸が生成し、当該酸性物質が腸粘膜を刺激して蠕動運動を亢進させるために生じる。また同時に生成した二酸化炭素、水素、メタンなどが腸内ガスの発生が多くなるため生じるものであり、糖質自体によるものであるから、上記と同様、通常の整腸剤では解決することは出来ない。
さらに、大量投与であるために、服用の容易さ及び携行の便が求められている。
そこで、本発明が解決しようとする課題は、糖又は糖アルコールを有効成分としながら瀉下作用などの消化器症状を示すことがないか又は緩和されたメニエール病治療薬、そしてさらに、服用と携行が容易なメニエール病治療薬、とりわけさらに速やかに効果を発揮し得るメニエール病治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究の結果、糖又は糖アルコールに、一定範囲量の多糖類を２種以上配合することによって、単独で配合する場合より、さらに有効に瀉下作用などの消化器症状を消失させ、または緩和させることが可能なことを見出した。二糖類の場合には２種以上を配合することで、特段に優れた効果を発揮した。そしてさらに、容量、重量とも約２分の１に減量することが可能であることを見出して本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類の一方は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（２）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（３）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（４）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（５）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（６）多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（７）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（８）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（９）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、１０〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のメニエール病治療薬は、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール（以下、「糖アルコール類」ということもある。これらを２種以上含んでいてもよい。）に２種以上の多糖類を一定範囲量で配合することにより、糖アルコール類に起因する下痢などの消化器症状を主訴とする副作用を軽減ないし消失させることができ、メニエール病治療の目標である内リンパ水腫の減荷を有効にかつ的確に達成することができる。また、リバウンド現象を軽減ないし防止することが出来る。多糖類の性質の違いを考慮し、２種以上を組み合わせることで、単独の配合では得ることの出来なかった優れた止瀉作用と整腸作用の両方を同時に発現させることが出来た。また似た性質の多糖類を２種以上組み合わせた場合にも単独の場合と比べ、止瀉効果と整腸作用が増強した。且つ、単独で配合した場合と比較して、より少量の配合量で作用が発現することから、安全で、服用しやすいものとなった。
該配合物はゲル剤とすることによって容量を圧縮することが可能であるため、保存・携行・服用が容易であり、さらに、ゲル剤を乾燥後、粉砕、造粒などによって粉剤、顆粒剤などの任意の製剤とすれば、保存・携行・服用が一層簡便となる。粉剤又は顆粒剤等の乾燥製剤は、服用時に少量の水を加えれば、直ちに服用のしやすいゲル剤（ゼリー状）とすることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明において、糖アルコール類としては、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、キシロース、ソルビトール、イソソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトールなどの単糖類又は少糖類又はそれらのアルコールが挙げられるが、このうちエリスリトール、キシリトール及びイソソルビトールが好ましい。これらを２種以上含んでいてもよい
多糖類としては、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガム、ペクチン、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナンなどが挙げられる。
水溶性多糖類と非水溶性多糖類のどちらが適しているのか、また分子量、構造はどのようなものが好ましいかは、用途に応じて選択できる。一般に非水溶性のものは水分を吸収して便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くすると考えられており、水溶性のものは非水溶性のものより、さらに水を吸収して膨らむうえ、保水力が優れているため、便量や消化管通過時間を正しく保つ効果が強いと考えられている。
これまでの報告から、非水溶性多糖類は消化管を通過する時間を短くし、下痢が生じやすいと考えられてきたが、本発明では、予想に反して親水性の低い多糖類も親水性の高い多糖類と同等の効果を発現することを見出した。
また分子量の大きい多糖類（キサンタンガムなど）の方が少量で強力な止瀉作用を示す傾向が認められた。摂取量が少なくて済むため、摂取が容易で不都合が少ない。キサンタンガムに代表されるグループには、他にグァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガムなどがあるが、これらは粘度の高いものほど止瀉作用が高い傾向が認められた。しかし、摂取して３〜５時間に便の量が約２分の１〜３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められ、ゴロゴロ感があることが推測された。このグループから２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すため、止瀉作用も向上した。この現象を利用し、複数種組み合わせることで、より少ない配合量で、十分な止瀉効果を発現させ、投与量を消減することが可能である。実際に複数種組み合わせたところ、少ない添加量でも、止瀉作用を向上させることができ、添加量が少ないため腹部の膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状や排便が減るというような副作用を軽減することが可能となることを見出した。
ペクチンは比較的大量に添加しなくては十分な止瀉作用を現わさなかったが、整腸作用に優れており、便の量は何も投与されていない動物と同程度で、形態や性状も同じであった。大量に添加すると、便の表面はより滑らかになり、排便は容易で腹部の膨満感などの症状も認められなかった。ペクチンに代表されるグループには、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナンなどがあり、粘度が高いものほど止瀉作用が強い傾向があった。
したがって、これら２つのグループから適宜選択して組み合わせ、添加することにより、止瀉と同時に整腸作用をはかることが可能になることを発見した。また、同じグループの中から複数種組み合わせる等、様々の組み合わせが可能で、添加量を少なくしつつ、場合によっては流れをよくすることもできることから、摂取しやすくするなどの優れた性質を新たに発揮させ、それを生かしつつ、同時に胃腸症状の軽減又は消失を目指すことが可能であることも判った。
【００１８】
糖アルコール類に対する多糖類の配合量は、糖アルコール類に対し２〜５０重量％、３〜５０重量％、５〜５０重量％、１０〜５０重量％であり、また上限値を４０重量％、３０重量％、２０重量％として、３〜３０重量％、５〜２０重量％などとすることもできる。多糖類の配合量が上記範囲を外れると瀉下効果が十分に達成され難い傾向にある。
糖アルコール類と多糖類の規定量を混合し、混合物に対し約１０〜約５５重量％、好ましくは約１５〜約５０％の精製水を加えて、常温又は必要に応じて加熱下に練和すると、練和物はゲル化しゼリー状になる。精製水の量が１０重量％より少ないと粘度が上がりすぎ、また、５５重量％を超えると希薄になりすぎて良質なゲルが得られないため好ましくない。
このゲル剤を乾燥、粉砕すれば粉剤が得られる。また、上記練和物を押し出し造粒等の方法で造粒し、乾燥後製粒することによって顆粒剤が得られる。
乾燥、粉砕、及び造粒は、慣用の方法が何れも適用できる。
製剤化に際し、必要に応じて、有効成分に加えて、医薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味・着色剤などを配合することができる。好ましいゲル化を促進し、且つ離水の生じにくいゲルを得ることの出来る無機塩を添加することも可能である。
【００１９】
その他に、本発明の目的を損なわない限り、糖アルコール類以外の他の薬効成分、例えば制酸作用、整腸作用を有する薬物として乾燥水酸化アルミニウムゲル、天然ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウムなど、内耳循環改善作用を有する薬物として交感神経β作動薬、血管拡張薬あるいは脳循環改善薬、迷路水腫の軽減を図る薬物として利尿剤、鎮静ないし制吐を図る薬物として鎮静剤、自律神経調節剤を適宜配合することも可能である。
【００２０】
糖アルコール類の投与量は、病態によるが成人１日あたり０．５〜３．０ｇ／ｋｇ、好ましくは０．８〜１．５ｇ／ｋｇであり、これを１ないし数回、例えば３回に分けて投与する。
本発明のメニエール病治療薬は、糖アルコール類と多糖類とを練和して得たゲル剤をそのまま服用してもよく、また、ゲル剤から定法で製剤化して得られる粉剤又は顆粒剤を服用してもよい。
ゲル剤から得られる粉剤又は顆粒剤は、糖アルコール類原末に比較して容量が約２０％以上好ましくは５０％以上減少するため、保存、携帯に有利であり、患者にとって服用の負担が軽減される。
また、粉剤又は顆粒剤に用時に約１０〜約５５重量％の水を加えれば、再ゲル化して一塊のゼリー状となるため、服用がさらに容易となる。
本発明によるゲル剤は、糖アルコール類原末の飽和水溶液に対し容量が約３分の１に激減するため、従来の液状製剤と比較しても服用上格段に有利である。
【００２１】
以下に、実施例、参考例及び比較例を示して本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実験計画をたてるに当たり、動物愛護が叫ばれる社会的事情にも配慮し、大量の動物を灌流固定（と殺）することは避けるよう工夫した。なお、糖アルコール類、または糖アルコール類に多糖類を配合したものを投与した動物は、一度のみの利用にとどめた。
参考例１では糖アルコール類の瀉下作用、多糖類の止瀉効果を便の状態と腹部の視診、触診により観察し、多糖類の効果を調べ、適切な添加量を決める根拠とした。
参考例２では便の状態から腹部の視診、触診により観察し、多糖類の効果を観察した後、設定した時間経過後に灌流固定し消化器官の症状をより詳細に観察し、参考例の結果をさらに詳細に検討した。側頭骨を摘出し、組織学的検討を加えて、内リンパ水腫の大きさを測定して、多糖類の減荷効果を調べた。この結果、多糖類を加えることで、確実な内リンパ水腫減荷効果が発現し、且つグリセロールなどで見られるリバウンド現象も認められないことを見出した。また、断頭して血漿ＡＶＰを測定して、組織学的検討結果と総合的に検討し、多糖類が通常増粘剤として用いられる添加量では、下痢によって血漿ＡＶＰが上昇し糖アルコール類の内リンパ水腫減荷効果を相殺し、治療効果を現わさないこと、適切な多糖類の添加で止瀉に成功すると、糖アルコール類の内リンパ水腫効果は確実に発現することを見出し、糖アルコール類経口投与の場合にも、血漿ＡＶＰ値と内リンパ水腫減荷効果の開には密接な関連性があることを確かめた。
参考例３では糖アルコール類と多糖類の組み合わせを様々換えて、その止瀉作用と内リンパ水腫減荷効果を調べた。
参考例４では、参考例１及び２で、下痢と血漿ＡＶＰ値、さらには内リンパ水腫減荷効果の間には密接な関連性があることを確かめたことから、さらに多くの糖アルコール類と多糖類の組み合わせを換えて、その止瀉作用を確認した。
【００２２】
実施例では、多糖類の性質を考慮し、多糖類を２種以上見合わせることで、より少量の添加で確実な止瀉作用発現を目指し、それに成功した。さらに、組織学的検討を行い、著明な内リンパ水腫減荷効果を確認した。その結果、服用しやすく、内服後も消化器官に負担をかけずに確実な効果を発現する治療薬が完成した。
【００２３】
以下の実施例および比較例の表中における略号は、次の意味を有する：
Ｅｒｙ：エルスリトール
ＩＢ：イソソルビトール
Ｐ又はＰｅｃ：ペクチン
ＸＧ：キサンタンガム
ＧＧ：グァーガム
ＡＧ：アラビアガム
Ａｌ：アルジネートナトリウム
Ｇｌｙ：グリセロール
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
【００２４】
便の状態（固さや形状および腸内の便の間隔）の判定基準は表２に記載のとおりである：
【表２】
【００２５】
蒸留水を３日間以上投与した群の便の固さ及び性状を「正常便」：評価点３として、形状は正常であるが、指で押さえると比較的容易に変形するものを、「やや軟便」：評価点２、形状が既に変形しているものを「軟便」：評価点１、形のないものを「泥状便」：評価点０とした。なお、モルモットの場合は飼料の形状から水様便はない。泥状便はヒトでは水様便に当たり、モルモットの軟便はヒトでは泥状便と軟便を含むものに相当する。
開腹による消化器内部の詳細な観察と、体外に排出された便の観察から、下痢を含め消化器症状を評価、判定するには、排泄された便の固さのみに拘泥していては、糖アルコール類の瀉下作用、消化器症状の改善又は防止効果の評価はできないことがわかった。すなわち、直腸部分にわずか２〜３ｃｍでも便が形成されていれば、体外に排出された便は軟便程度の固さを有していて、止瀉に成功したと判定することになってしまうが、実際には腸管内は、形のない泥状便で満たされ、泥状便は大量の水分を含んでいて、腹部の圧は高く、膨満感は明らかであったことである。また、便が腸管内で形成されていた動物では、間隔が大きく空いた部分には腸管へ穿刺することによりガスの発生が確認できたものがあった。ガスの発生は、膨満感を相乗的に増悪させるものであろうと思われ、不快な症状があったと推定された。
したがって、本発明の参考例、実施例においては、止瀉を判定するには、便の固さだけではなく、量や形、大きさ、表面の滑らかさ等を評価し、腹部の視診、手指による触診で、腹部の膨満感やガスの発生、ガスの移動、さらに下腹部に圧を加えることで容易に排便するかどうかなど、詳細に検討し、評価した。
【参考例１】
【００２６】
糖アルコール類による下痢とその解決方法を調べた。糖アルコール類のうち、５単糖であるキシリトール、キシロース（以下、ＸＳとも略す）、４単糖であるエリスリトール（以下、Ｅｒｙとも略す）、６単糖であるイソソルビトール（以下、ＩＢとも略す）、二糖類のマルチトールに多糖類を添加するなどして、モルモットに経口投与し、投与後６時間目（二糖類では２４時間目）まで便を観察した。
【００２７】
対象と方法）体重２８０〜３２０ｍｇ、正常な便をしているモルモットを、５グループに分け、第１−ａグループにはキシリトールのみ［比較例１］、キシリトールとキサンタンガム（以下ＸＧとも略す）またはペクチン（以下Ｐｅｃとも略す）、第１−ｂグループにはＸＳのみ［比較例２］、ＸＳとＸＧ又はＰｅｃ、第１−ｃグループにはＥｒｙのみ［比較例３］、ＥｒｙとＰｅｃ、ＥｒｙとＸＧ、ＥｒｙとＰｅｃと天然ケイ酸アルミニウムゲル、さらに炭酸カルシウムを加えたものを経口投与した。第１−ｄグループにはイソソルビトール（ＩＢ）のみ［比較例４］、ＩＢとＸＧまたはＰｅｃを加えたものを経口投与した。第１−ｅグループには二糖類のマルチトールのみ［比較例５］、マルチトールにＸＧ、グァーガムを加えたものを経口投与した。
投与する糖アルコール類と多糖類の量は表３、表４、表５、表６に示すとおりである。投与薬剤は蒸留水に溶触させ、いずれの場合も水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるようにした。
便の固さ、形状は、経過観察中もっとも症状が重篤になった時点のものをその動物の糖アルコール類による症状として表２により判定し、その結果を表３、表４、表５、表６に記した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
参考例１の結果は以下のとおりである。
１−ａ）キシリトール投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット５０匹を、５匹ずつ１０群に分け、表１に示すようにキシリトール等の水溶液を経口投与した。
ア）キシリトールのみを投与した場合の投与量による影響［比較例１］
キシリトール１．４ｇ／ｋｇでは下痢は起きなかったが、２．１ｇ／ｋｇ投与群では３時間後には手指で押さえると便が容易に変形する程度の軟便の動物が１匹いた。２．８ｇ／ｋｇでは投与後１時間では異常は認められなかったが、投与後２時間ですべての動物に程度の差はあったが、明らかな下痢症状があらわれた。投与後３〜４時間で全動物の便が軟化し、うち２匹が泥状便となり、症状がもっとも重篤になったが、６時間後にはほぼ正常な便に戻った。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
イ）キシリトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．１２ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ、０．１８ｇ／ｋｇ添加し経口投与したところ、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表１に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１８ｇ／ｋｇでは観察時間中に全てが正常便となり、便の固さには比較例１と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
ウ）キシリトールにペクチン（Ｐｅｃ）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、各々Ｐｅｃを０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ添加し経口投与すると、０．２ｇ／ｋｇでは、便は２時間目から軟化傾向を示しはじめ、３〜４時間目に３匹が軟便または泥状便となって、便の固さに比較例１と比べ、有意差はなかった。０．３ｇ／ｋｇで軟便は認められず、便の固さには有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。視診により両群とも腹部の異常な膨満は認められなかった。触診でもガスの発生と移動などの異常は特に認められなかった。
【００３２】
１−ｂ）キシロース投与の場合
正常な便をしているモルモット１６匹を表３に示すように３群に分けた。ＸＳ２．８ｇ／ｋｇのみを投与した５匹（比較例２）のうち４匹は泥状便ないし軟便、ＸＳにＸＧ０．２ｇ／ｋｇを添加した群では、やや軟らかい便の１匹を除いて正常便で、軟便は見られず、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れ、ガスの移動をわずかであるが触れた。またはＰｅｃ０．３ｇ／ｋｇを添加した群では、全て正常便で、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３３】
１−ｃ）エリスリトール（Ｅｒｙ）投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット７５匹を、５匹ずつ１５群に分け、表４に示すようにＥｒｙ溶液及び添加物を経口投与した。
ア）エリスリトール（Ｅｒｙ）のみ２．８ｇ／ｋｇを投与した場合［比較例３］
２時間後には軟便の動物が多くなり、３時間後には全動物が泥状便となり、６時間後にも３匹は泥状便が続いていた。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
イ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加
Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇにＰｅｃを各々０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。０．５ｇ添加すると便は過半数が正常になり、１．５ｇ／ｋｇ添加すると、便は正常よりむしろやや固くなることが判った。
０．５ｇ／ｋｇ以上を投与した３群で有意な止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ投与群では、下痢の悪化と共に、触診で腹部の膨隆がわずかに感じられたが、ガスの移動は感じられなかった。１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ投与した群では通常よりいくらか便が固くなる傾向があったが、腹部の異常は感じられず、腹部に圧を加えても動物は苦しがる様子は見られなかった。腸内のガスの移動も感じられず、不快な消化器症状を発生させることなく、下痢を防止できたことが分かった。
ウ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）、アドソルビン、炭酸カルシウムを添加
表４に示すようにＥｒｙ２．８ｇ／ｋｇにＰｅｃ０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム（アドソルビン）０．１７ｇ／ｋｇと炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇを加えた場合、Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム０．１７ｇ／ｋｇを加えた場合のいずれも殆どの動物が正常な便であった。
上記イ）のＰｅｃを０．５ｇ／ｋｇ単独で添加した群と比べ差異はなく、従来の整腸剤を添加することによる好ましい相乗効果は特に認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
エ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加
Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０５ｇ／ｋｇ、０．１０ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇの群では、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表４に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１０ｇ／ｋｇでは観察時間中に軟便となる動物はなく、０．１５ｇ／ｋｇでも４匹が正常便で、観察時間中に軟便は認められず、いずれの群も便の固さには比較例３と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
オ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にアドソルビン、炭酸カルシウムを添加
表４に示すようにＥｒｙ２．８ｇ／ｋｇに従来の整腸剤である天然ケイ酸アルミニウム（アドソルビン）０．１７ｇ／ｋｇ、２倍量の０．３５ｇ／ｋｇ、４倍量の０．７ｇ／ｋｇ、さらに／または炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇ、２倍量の１００ｍｇ／ｋｇを添加した場合、止瀉効果は認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３４】
１−ｄ）イソソルビトール投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット６１匹を、表５に示すように１２群に分け、イソソルビトールのみ、又はキシリトールなどを添加した水溶液を経口投与した。
ア）イソソルビトールのみを投与した場合の投与量による影響（比較例４）
イソソルビトール１．４ｇ／ｋｇでは１匹のみがやや軟便になった。２．１ｇ／ｋｇ投与群では３時間後には手指で押さえると便が容易に変形する程度のやや軟便の動物が２匹、軟便の動物が２匹となった。２．８ｇ／ｋｇでは投与後１時間では異常は認められなかったが、投与後２時間で大部分の動物に下痢症状が現れ始め、投与後３〜４時間で症状が重篤になったが、６時間後にはほぼ正常な便に戻った。ＩＢは臨床で投与された場合にも、比較的下痢など胃腸症状を生じにくい糖アルコールであると言われており、実際に本実施例においてもＥｒｙと比べれば症状は軽度であると言える結果であった。
【００３５】
ロ）イソソルビトール（ＩＢ）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加
ＸＧをＩＢに対し０．０５ｇ／ｋｇ（約１．８重量％）添加すると２時間目まではほとんど異常な便は認められなかったが、３〜４時間後に７匹中２匹の便がやや軟化した。ＸＧは０．１５ｇ／ｋｇ（約５．４重量％）添加すると、全動物が正常便となり、下痢の防止効果はより確実なものとなった（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ウ）イソソルビトール（ＩＢ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加
ＩＢ２．８ｇ／ｋｇに、各々Ｐｅｃを０．１５ｇ／ｋｇ（約５．４重量％）、０．３ｇ／ｋｇ（約１０．７％）添加し経口投与した場合、０．１５ｇ／ｋｇでは、軟便は認められず、０．３ｇ／ｋｇでは経過観察中、全動物が正常便で、いずれも有意に止瀉効果が認められた（各々、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３６】
１−ｅ）マルチトール投与の場合
正常な便をしているモルモット３８匹を、対照群（二糖類のアルコールであるマルチトールのみを投与）６匹、残りの３２匹を、４匹ずつ８群に分け、マルチトールに多糖類のＸＧまたはＧＧを表６のように添加して経口投与し、２４時間目まで表１の評価基準に従って便の固さを観察し、下痢の発生状況とＸＧの改善、防止効果を調べた。消化器症状については、膨満感は腹部の視診、触診により、ゴロゴロ感は触診によりガスを発生しているかどうかで判定した。
結果を表６−１に示す。
【００３７】
【表６−１】
【００３８】
二糖類のマルチトールで単糖類と大きく異なる点は下痢の発現が単糖類と比較して遅く、４，５時間目以降であり、ピークは約１２時間もの長時間続くことと、その間、腸内異常発酵が重篤なことである。大量のＸＧまたはＧＧを添加すると、止瀉は図れたが、腸内異常発酵が生じるなど、その経過が単糖類とは異なることから、便の固さの経時的変化（平均値）を表６−２に示す。
【００３９】
【表６−２】
【００４０】
ア）マルチトールのみを投与した場合
二糖類のマルチトール２．８ｇ／ｋｇでは全ての動物で泥状便となった。
下痢の経過は、単糖類又はそのアルコール類（投与後３時間目で下痢のピークに達する）と比較すると、下痢の発症はいくらか遅く、３時間目に、便が軟化し始め、４時間ですべての動物の便が軟化し、うち５匹が泥状便となった。５時間目には全６匹が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目を過ぎるころから少しずつ回復傾向が認められ、２４時間後には半数が正常な便に戻った。
５時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認められ、放屁があった。腹部は外部から視診でも膨満している様子が確認できた。
【００４１】
イ）マルチトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ、０．１４ｇ／ｋｇ、０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。
ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ投与した群では多糖類による止瀉効果は殆ど認められなかった。０．１４ｇ／ｋｇ投与した群では、３時間目から便が軟化し始め、症状は増悪して５時間目には２匹が泥状便、残りの２匹が軟便となった。この状態は１２時間後にも続いており、１８時間後にはいくらか回復傾向が認められ、２４時間後には全動物が正常便に復した。ＸＧの下痢防止効果は認められなかった（有意差なし、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与した群では、０．１４ｇ／ｋｇ投与した群と同じく、３時間目から便が軟化するものが認められ、６時間後には正常な便をするものはなかった。うち、軟便は１匹であった、１２時間後には正常な便をするものが半数になり、２４時間後には全動物が正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果は不十分なものであった。
両群とも腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生が認められ、動物は苦しむ様子が見られた。
【００４２】
ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）、１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した両群では、６時間後半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、便の量は５時間目から極端に減少し、９−１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、便の判定が困難なほどであった。また、便の形は不定で、大きさは通常の半分以下の小さな便でバラツキがあった。投与後１２〜１４時間後には便の中にＸＧがそのまま排泄されることもあり、２４時間後まで続いた。
止瀉作用は確認できたものの、消化器症状はＸＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。腹部の膨満は視診でも顕著で、動物の活動は低下し、ケージをたたくなどの刺激に対しても殆ど反応しなかった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、放屁があった。腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。その苦しみ方はマルチトール単味の群、ＸＧの少量投与群と比べ、明らかに激しかった。
【００４３】
ウ）マルチトールにグァーガム（ＧＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。
ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ（１０重量％）投与した群では、２時間目から便が軟化するものが認められ、４時間後には軟便の１匹を除き泥状便となった。５時間目には全動物が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目も、４匹が軟便であったが、２４時間目には正常に復した。ＸＧと比較し、下痢防止効果は劣っていた。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。
ＧＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）投与した群では、３時間目から便が軟化するものが認められ、５〜６時間後には正常便は１匹、やや軟便、軟便が１匹となって、下痢はピークに達した。便の大きさ、形は正常便の１匹を除いて小さく、不整で、量は約２分の１に減った。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていたが、便の量はＸＧよりもいくらか多く、通常の約２分の１程度の減少で、腹部の膨満も軽かった。
ＧＧを１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した群では、３時間目から便が少なくなり、形も小さく、不整になった。５時間後には便がやや軟化した。半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＧＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。消化器症状はＧＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。
ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていた。、便の量は通常の約２分の１程度で、ＸＧと比べ多かった。腹部の膨満は同程度であったが、触診による苦しみは軽かった。
【００４４】
以上の結果から、糖アルコール類摂取により下痢症状が生じること、この下痢は単糖類とそのアルコール類では、投与後３〜４時間でピークに達するが、６時間目にはいくらか回復傾向を示すこと、従来の制酸作用、整腸作用を有する胃腸薬だけでは殆ど効果が認められず、多糖類を添加することで初めて、糖アルコール類の瀉下作用が軽減されることが判った。制酸作用、整腸作用を有する薬物を加えることで作用はより確実になる傾向も認められはしたが、明らかな相乗効果はなく、逆に阻害効果も認められなかった。
瀉下作用が小さいと言われているイソソルビトール（ＩＢ）の場合キサンタンガム（ＸＧ）を約１．８％添加することである程度の下痢防止効果が現れ、約５．４％添加することで効果は確実となった。ペクチン（Ｐｅｃ）は約７．１％添加することで下痢は防止された。
エリスリトール（Ｅｒｙ）の場合はＸＧを約３．６％、Ｐｅｃを１７．９％添加すると下痢は確実に防止できた。糖アルコール類にＸＧ又はＰｅｃを適切な量だけ添加することで、止瀉効果を発揮することを確認したが、ＸＧがより少ない量で止瀉効果を発揮する一方で、腹部の膨満感が認められ、Ｐｅｃは腹部の膨満感は殆ど認められず、排便は規則的で、便の量、形状は正常であった。
【００４５】
多糖類には止瀉効果に優れたものと、止瀉効果は劣るが整腸作用が優れているものがあることが分かり、２種類以上の多糖類を適宜組み合わせることで、少量でも、各々の特徴をさらに効果的に発現させることが出来る可能性を見出し、［０１１５］以下に実施例を行った。
糖アルコール類に下痢防止効果発現に十分な量の多糖類を添加し、さらに制酸作用、整腸作用を有する薬物を加えることで、下痢の防止効果はいくらか確実になる傾向も認められはしたが、相乗効果は明らかなものではなく、また従来の胃腸薬は、多糖類の下痢防止効果を相殺することもないことが判った。
【００４６】
二糖類とそのアルコール類による下痢は４〜６時間でピークに達し、１８時間目まで長時間続く。その間腸内でガスの発生が認められ、腹部の膨満感、ゴロゴロ感が単糖類より著明であった。この消化器症状には、単糖類とそのアルコール類の場合と同様の方法では十分な抑制、防止効果を得ることが出来なかった。
二糖類であるマルチトールに、ＸＧを単糖類で止瀉効果を発現する量（１．８〜３．６重量％）を添加した群では止瀉効果はなく、１０重量％でも十分な止瀉効果は認められなかった。ＸＧを２０重量％または４０重量％まで増量して、投与すると止瀉効果は有意に認められるようになったが、腹部の膨満感はＸＧの添加量に比例して次第に増悪し、腹部の不快な症状である膨満感、ゴロゴロ感はマルチトール単味の場合より重篤であった。
【００４７】
この理由は、二糖類の消化吸収過程にあると思われる。消化器官の細胞はポリオールを能動輸送できず、受動輸送により体内に吸収される。マルチトールは、小腸で一部は分解されるが、分解・吸収されなかった残りのマルチトールは大腸内の微生物フローラによって発酵し、揮発性脂肪酸を生成するが、これに加えて、多糖類も同様の消化吸収過程をたどり、マルチトールの消化器症状を増悪させたものと思われる。
二糖類の消化器症状の軽減には多糖類は単糖類の数倍もの大量を添加しなくては効果を現わさないこと、大量の投与はかえって症状を増悪させるおそれがあることが判った。
このことから、二糖類に多糖類を投与する場合には、投与量、投与法に新たな試みを必要と考え、実施例を行い、十分な効果を得た（実施例７−１、７−２、７−３、７−４）
【参考例２】
【００４８】
糖アルコール類の内リンパ水腫減荷効果を評価するため、以下の参考例２と参考例３を行った。まず、モルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、「実験的内リンパ水腫モデル動物」を作成した。内リンパ嚢の閉鎖は内リンパ嚢の骨外部分を双極性電気凝固器（ｂｉｐｏｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｃｏａｇｕｌａｔｏｒ）で焼却することで行った。内リンパ液の吸収に重要な役割を演じる内リンパ嚢を焼灼することで内リンパ液の吸収障害がもたらされ、実験的内リンパ水腫が形成される。この水腫は進行的に形成され、その大きさは約２週間ないし１ヶ月後にはほぼ一定となって、数ヶ月間持続する。術式の詳細は既報（非特許文献１０）と同様である。
【００４９】
参考例２は、３グループに分かれる。
１ヶ月後、第２−１グループ（第１−６群）６０匹、第２−２グループ（第７−１０群）４０匹、第２−３グループ（第１１−１５群）の３グループに分け、第２−１グループには、糖アルコール類のみを投与し、糖アルコール投与後の便、消化器症状の変化と内リンパ水腫の状態を調べた。第２−２グループには、糖アルコール類に多糖類を添加した薬剤を経口投与し、同様の観察を行って、内リンパ水腫減荷作用を発現する量と減荷効果の経時的変化、さらに血漿ＡＶＰと減荷作用の間には密接な相関関係かあることを見出した。第２−３グループでは、イソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）を加え、従来品のイソソルビド製剤との比較を行い、Ａｌ添加群では止瀉が完全に図れるため、従来品より作用発現が早くなることを見出した。
参考例３では、さらに糖アルコール類と多糖類の組み合わせ（第１６−２３群）を換えて、内リンパ水腫減荷効果を調べた。その結果、従来の治療薬と比べ早期に作用が発現する。
胃腸症状は灌流固定の際、大腸、結腸、直腸の状態、便の形成状況については、１）便の固さと形、２）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態の２点について特に観察し、表２の基準により判定した。
【００５０】
灌流固定後、側頭骨を摘出し、トリクロロ酢酸で脱灰、アルコール系列で脱水、パラフィン・セロイジンの２重包埋を行った。薄切により得た蝸牛軸切片をヘマトキシリン・エオジン染色し、光学顕微鏡で主に術側（左側）を中心に蝸牛組織の観察、ライスネル膜の長さと内リンパ腔の面積の変化を観察、計測を行った。
各回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔の容積変化を計測し、その結果を下記の計算式により積分して、蝸牛毎に膜の伸展率、内リンパ嚢の面積増加率を求めた。術側の左側では内リンパ腔の容積変化から、内リンパ水腫減荷効果を評価した。
組織作成法、計測法、評価法の詳細は既報（非特許文献１０）と同様である。
【００５１】
【数１】
【００５２】
【数２】
【００５３】
（１）第２−１グループ：エリスリトール（Ｅｒｙ）のみを投与した場合
モルモット６０匹を各群１０匹ずつ６群に分け、各群に次に示すように薬物の投与を行った。Ｅｒｙ水溶液は１回投与量が８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。
【００５４】
Ａ）胃腸症状についての検討
結果を表７に示す。
【００５５】
【表７】
【００５６】
ア）便の固さの判定
便の固さは灌流時点に排出された便と直腸部分の便を観察し、評価した。
対照群はすべて正常便であった。Ｅ１Ｈ，Ｅ２Ｈ群は直腸付近では正常な便が形成されていたが、次第に軟便に移行していた。Ｅ３Ｈ，Ｅ６Ｈ群はすべて泥状便であった。Ｅ６Ｈ群の５匹中１匹は泥状便にわずかな軽回が認められたが、形は形成されていなかった。Ｅ１２Ｈ群では全動物でほぼ正常な固さの便が形成されていた。
イ）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態
対照群では５５．０±８．８ｃｍで、便の大きさは一定で、その間隔も一定であったが、Ｅ１Ｈ群では一部軟便で、大きさは不整、間隔もバラバラになっているなど不定になっており、不快な胃腸症状の発現が推定された。便の形成された長さは２２．８±６．９ｃｍであった。Ｅ２Ｈ−Ｅ６Ｈ群では一部軟便に近い部分もあったが、腸内はほぼ泥状便で満たされており、便の形成は０ｃｍであった。投与後１２時間のＥ１２Ｈ群では、ほぼ一定の形をした便が６６．０±１２．１ｃｍ形成されていた。便の間隔は対照群では通常約０．７〜１ｃｍでほぼ一定であるところ、Ｅ１２Ｈ群の一部の動物では８〜１０ｃｍの箇所もあり、不定で、便の間隔が開いた箇所には、腸管内への穿刺により、ガスの発生が認められた。
以上から、Ｅｒｙ投与による下痢は２〜３時間で重篤なものとなり、６時間後も継続しているが、１２時間後にはおおよそ正常に復することが判った。
【００５７】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
術側における膜の伸展と面積の増加の関連
術側における膜の伸展率（ＩＲ−Ｌ）、面積増加率（ＩＲ−Ｓ）の平均±標準偏差を表８に示す。なお、対照群は閉鎖術を施行していない右側（対照側）をも計測して、閉鎖術を施行していない、すなわち無処置のライスネル膜の伸展率、内リンパ腔の面積増加率を表８に加えて示した。
【００５８】
【表８】
【００５９】
対照群の対照側では水腫の形成は認められない。術側においては、閉鎖術による実験的水腫の形成程度は数％から百数十％とバラツキが大きく、膜の伸展率、面積増加率の平均±標準偏差を比較することではＥｒｙの効果、その経時変化などを検討することには困難がある。
図１は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、各動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。内リンパ水腫が生ずると、内リンパ腔の体積が増加し、ライスネル膜が伸展する。図１から、蒸留水を投与した対照群術側では、この両者の間に統計学的に１次相関が存在すると推計される。薬剤投与により水腫の減荷が起こると、膜が伸展しているにもかかわらず、内リンパ腔の面積増加が少なくなり、回帰直線が下方に移動することになる。
【００６０】
図１において、対照群の回帰直線とＥ１Ｈ群（１時間後）ないしＥ１２Ｈ群（１２時間後）の計５群の回帰直線を比較すると各群間に有意差はなかった（ＡＮＣＯＶＡ）。このことから、糖アルコール類投与により期待された減荷効果は、単味で投与した場合には認められないことがわかった。その理由としては、瀉下効果による脱水により、血漿ＡＶＰ（抗利尿ホルモン）が上昇したことが考えられる（Ｓａｆｗａｔｅ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｂｒ Ｖｅｔ Ｊ １４７：５３３−７，（１９９１））。
糖アルコール類の内リンパ水腫減荷作用を確実なものとするには、糖アルコール類の瀉下作用を打ち消す方法を考案しなくてはならないことが判った。
【００６１】
（２）第２−２グループ：エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加し投与した場合
左側内リンパ嚢の閉鎮術施行１ヶ月後、モルモット２０匹を各群１０匹ずつ２群に分け、各群に次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に灌流固定した。
［２−２−ａ：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量による効果の違いを観察する］
灌流固定の際、大腸、結腸、直腸の状態、特に便の形成状況を観察した。灌流固定後の脱灰、脱水、包埋、染色、光学顕微鏡での観察、計測は第２−１グループと同様に行った。
なお、薬剤の１回投与量は８ｍｌ／ｋｇとした。
【００６２】
Ａ）胃腸症状についての検討
便の固さ、間隔の判定と便の形成された長さは上記の２グループに分けて観察した。
［２−２−ａ：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量による投与後３時間後の効果の違いを観察する］
結果は表９に示す。
【００６３】
【表９】
【００６４】
第２−１グループのＥ３Ｈ群（Ｐｅｃを添加せずＥｒｙのみ投与、３時間後）は１０匹すべてが泥状便であったが、第７群（Ｅ＋Ｐ０．１ｇ群：Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加）では１０匹中、泥状便の動物が５匹、軟便の動物が３匹で、肛門から２〜３ｃｍ程度の便の形がみられた。残りの２匹はやや軟便で、２３ｃｍ、４２ｃｍの便が形成されていたが、その間隔は不定で、間隔が１０ｃｍ以上開いているところも散見された。間隔が大きく空いた部分に穿刺するとガスが排出し、ガスの発生が確認できた。便の固さ、間隔ともに、有意差は認められた（各々Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、半数の動物に泥状便が認められる状態では下痢の問題は解決されたとは言い難い。便の形成された長さの平均（１０匹）は、７．３±１３．３ｃｍであった。
第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ添加）では３匹が泥状便、他の７匹のうち軟便、やや軟便が各１匹、３匹は正常な固さで止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、これら７匹の便の間隔はいずれも不定であった。形成された便の長さの平均（１０匹）は１９．２±２１．７であった。
【００６５】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
Ｐｅｃの添加量の差による内リンパ水腫減荷効果の違い、さらに減荷効果の経時変化を検討する場合に、術側においては、各群の膜の伸展率、面積変化率の平均と標準偏差を比較検討しても、効果を明確に判定することは困難である。そこで第１グループでの観察と同様に、図２の直線の傾きとＹ切片を比較することにより、検討した。
表１０に各群の膜の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図２に散布図と回帰直線を示す。
【００６６】
【表１０】
【００６７】
第７群（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加、約３．６重量％添加）と、対照群（蒸留水）、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ投与）との間に有意差は認められない（ＡＮＣＯＶＡ）。一方、Ｐｅｃを０．５ｇ／ｋｇ添加した第８群は対照群、Ｅ３Ｈ群と比べ有意に下方に移動している（各々Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５、ＡＮＣＯＶＡ）。このことから懸濁剤や乳化剤の安定化剤として通常使用される量では減荷効果は認められず、Ｐｅｃを０．５ｇ（１７．９重量％）添加することによってはじめて明らかな減荷効果が現れることが判った。
【００６８】
なお、表１０の第７群は膜の伸展率、面積増加率ともに他の群と比べ大きな値をとる。内リンパ水腫は内リンパ嚢閉鎖術により形成されるが、水腫の大きさは動物の個体差に起因するものである。図２に示すとおり、対照群と比べて有意差もないことから、薬剤の投与により水腫が増悪したものではないといえる。
【００６９】
Ｃ）下痢に続発する全身状態への影響の検討
対象と方法）体重２８０〜３２０ｍｇのモルモットで、正常な便をしている１２匹を、３グループに分け、第１グループには生理食塩水のみ、第２グループにはＥｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ、第３グループにはＥｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇを投与した。投与後、３時間でギロチンを用いて断頭、採血し、明細書中の非特許文献９に記載された方法で、血中ＡＶＰを測定した。
投与薬剤と検査結果を表１１に示す。Ｅｒｙ投与量はいずれも２．８ｇ／ｋｇで、水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
多糖類を糖アルコール類に対し約３．６重量％配合（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇｇ）した場合は、重度の下痢症状が発現し（表９）、血漿ＡＶＰが高値をとる（表１１）が、一方、本発明の配合量（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）では、４匹中３匹は正常便で、血漿ＡＶＰも低下する（表１１）。
非特許文献９、表１に示したとおり、血漿ＡＶＰの値と内リンパ水腫の増加率は比例する。表１１（血漿ＡＶＰの値）と、先の表１０、及び図２に示す組織学検討結果、すなわち、Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ（約３．６重量％）配合した場合には血漿ＡＶＰが高値をとり、水腫減荷効果は認められず、Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇでは血漿ＡＶＰが低く、著明な減荷効果が認められたという事実は、非特許文献９、表１と整合性がある。
多糖類の添加量が少ない場合には下痢が生じ、脱水が続発する。上記の表１０の欄外に示すとおり、血漿ＡＶＰの上昇は下痢の重篤度に比例する。懸濁剤や増粘剤に使われる程度の低濃度の添加では、血漿ＡＶＰの上昇を招き、メニエール病の病態（発作期のＡＶＰと同値の危険な状態）を作り出してしまい、内リンパ水腫を形成する結果となって、糖アルコール類の浸透圧作用を相殺する結果となった。
【００７２】
［２−２−ｂ：ペクチン（Ｐｅｃ）０．５ｇ／ｋｇ添加し、投与後の経時的変化を観察する］
第２−２−ａグループの結果から、Ｐｅｃを０．５ｇ／ｋｇ添加することで、脱水状態に陥るおそれもなく、安全に確実な内リンパ水腫減荷効果が発現することが判ったので、次に左側内リンパ嚢の閉鎖術施行１ヶ月後のモルモット２０匹を各群１０匹ずつ２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に灌流固定した。
なお、薬剤の１回投与量は第７群から１０群までは８ｍｌ／ｋｇとし、灌流固定の際、さらに、灌流固定後の観察は第２−２−ａグループと同様に行った。
結果は表１２に示す。
【００７３】
【表１２】
【００７４】
２−２−ａの第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：３時間後）では泥状便は３匹、正常便４匹であった。投与後６時間で灌流した第９群（Ｅ＋Ｐ６Ｈ群）では、１匹が泥状便、２匹が軟便で、１匹がやや軟便で、他の６匹は正常な固さであった。参考例２−１のＥｒｙのみの第４群（Ｅ３Ｈ群：３時間後）では、１０匹とも泥状便、第５群（Ｅ６Ｈ群：６時間後）では７匹が泥状便であることからすると、下痢の防止効果は顕著である（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。６時間後の第９群は３時間後の第８群と比較すると有意差はなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、形成された便の長さは３０．８±２３．６ｃｍ（１０匹の平均）で明らかな回復が認められた。直腸付近では泥状便、軟便の動物も、結腸付近ではほぼ正常な便が形成されつつあったことから、下痢は一過性のものであると考えられた。
第１０群（Ｅ＋Ｐ１２Ｈ：１２時間後灌流）では全動物が正常便であった。注目すべきは便の間隔が１０匹中９匹で一定であることで、Ｅｒｙのみの第６群（Ｅ１２Ｈ群：１２時間後）と比べ、有意に胃腸症状の改善が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
単糖又はその糖アルコール類摂取による下痢は反復投与をする場合を除いては、投与後数時間経過すると、回復する傾向を示すことは日常の臨床でも、本発明の参考例においても確かめられたとおりであるが、第６群で分かるとおり、多糖類を添加しない群では１２時間経過しても便の間隔は一定ではなく、不快な胃腸症状が発生した経過が推測され、さらには継続していたと推定される。しかし、Ｐｅｃを添加することで、３時間後、６時間後の結果が示すとおり、腸内のガスも認められず、ガス発生も抑制されて、不快な胃腸症状を極力抑えることができ、かつ早期に正常に復していたことが１２時間後（第１０群）の結果からも確認できた。
形成された便の長さの平均は４５．４±１１．５ｃｍであった。
【００７５】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
表１３に各群の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図３に散布図と回帰直線を示す。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
図３においては、２−２−ａに示したとおり、第８群（３時間後）は対照群（蒸留水）、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ）と比べ有意に減荷が生じている。さらに第９群（６時間後）も対照群、Ｅ３Ｈ群と比較し、有意に減荷されている（Ｐ＜０．００１）。また、第９群は第８群と比較すると上方に移動している（Ｐ＜０．０５）。第１０群（１２時間後）はＥ３Ｈ群、Ｅ６Ｈ群と比較し有意差が認められた（各々Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．０１）が、対照群、Ｅ３Ｈ群とは有意差は認められなかった。以上から、投与後３時間で減荷効果が最大になり、６時間後にも減荷効果は認められるが、３時間後と比べると効果は減弱し、１２時間後には減荷効果は消失していることが判った。
【００７８】
（３）第２−３グループ：イソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）を添加し投与した場合（イソソルビトール従来品との比較）
現在我が国で臨床に用いられている治療薬はイソソルビトール（興和創薬（株）製：一般名イソソルビド）で、ＩＢ含有率は７０％の水溶液である。
内リンパ嚢閉鎖術を施行し、１ヶ月後、正常な便をしているモルモット５０匹を５群に分け、第１１群にはＩＢ単味、第１２群、第１３群にはイソソルビド製剤（以下ＩＢ従来品）を投与し、第１４群、第１５群には、Ａｌを０．１１ｇ／ｋｇ、無機塩０．０９ｇ／ｋｇを添加して調整したゲル製剤（ＩＢ２．８ｇ／ｋｇ）の投与を行なった。投与後３時間目と６時間目（ＩＢ従来品の減荷効果が最大となる投与後６時間後（非特許文献１２））に灌流固定し、組織を採取して内リンパ減荷効果を観察、評価した。消化器症状は灌流時まで継続して行った。便の固さは灌流時のものである。
いずれの群も、１回の投与量は４ｍｌ／ｋｇとなるように調製した。閉鎖術、組織作成などの手順、及び計測は、非特許論文８（Ｔａｋｅｄａ Ｔ：Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８３：９−１８，（２００３））と同様の方法で行った。
【００７９】
【００８０】
Ａ）胃腸症状についての検討
便の固さ、形状の観察結果を表１４に示す。
【表１４】
【００８１】
ＩＢ従来品投与群では２時間後に便が軟化し始め、３時間後（第１２群）に下痢症状は最悪となり、正常便は１０匹中２匹、やや軟便が３匹、軟便３匹、泥状便２匹となった。６時間後（第１２群）には、正常便の動物は４匹、やや軟便が３匹、軟便２匹、泥状便１匹となり、下痢症状は投与後３時間と比較するといくらか改善していたが、第１１群、第１２群間に有意差は認められなかった。形成された便の長さは６時間後は６０．２±１５．８ｃｍであるが、１０匹中８匹は便の間隔はバラバラで、約２０〜４０ｃｍの間隔が開いている箇所も散見され、腸管内にはガスが発生していたことから、かなりの胃腸症状が現れていたものと推測される。６時間後の便の固さと間隔を対照群と比較すると、便の固さ、便の間隔の観察結果ともに、有意差が認められ（各々、Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、瀉下作用が緩やかながらも出現していたことが分かる。この事実は、ＩＢ従来品投与後に患者が時折訴える下痢、膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状と符合する。
【００８２】
それに対し、ＩＢ＋Ａｌ投与群は３時間後（第１４群）の便の固さは、やや軟便がわずかに２匹で、他の８匹は正常便で、便の間隔も不整、バラバラなものはＩＢ従来品と比べ少なかった事から、ＩＢ従来品（第１１群）と比べ、止瀉作用が有意に優れ（Ｐ＜０．０５）、消化器症状も軽かったことが推測される（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。〈ＩＢ＋Ａｌ〉６時間後（第１５群）には全ての動物が正常な固さの便で、その間隔は６匹が一定であり、消化器症状はＩＢ従来品（第１２群）と比べ有意に軽かったことが分かった（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００８３】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
術側における膜の伸展率と面積の増加率の関連
各回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔の容積変化を計測し、その結果を表１５、図４に示す。
【００８４】
【表１５】
【００８５】
図４において、第１２群（ＩＢ従来品３時間後）、第１３群（ＩＢ従来品６時間後）の回帰直線は、蒸留水を投与した対照群（第１群）の回帰直線と比較すると、下方に移動し、有意差が存在した（各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。
第１４群（〈ＩＢ＋Ａｌ〉３時間後）、第１５群（〈ＩＢ＋Ａｌ〉６時間後）の回帰直線は、さらに下方に移動し、対照群と比較すると有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）ことから、減荷効果がより大きいものであると分かった。〈ＩＢ＋Ａｌ〉群を従来品と比較すると、投与後３時間（第１４群）の減荷効果はＩＢ従来品（第１２群）と比較して、有意に大きく（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）、一方、投与後６時間が経過した第１５群では、ＩＢ従来品（第１３群）と比較すると同程度の効果を有した（有意差なし（ＡＮＣＯＶＡ））。
【００８６】
これらの事実から、〈ＩＢ＋Ａｌ〉群の減荷効果は、投与後３時間で確実に出現し（Ｐ＜０．００１）、６時間が経過しても効果は持続していた（Ｐ＜０．００１）。従来品と比較しても投与後３時間での効果が従来品より有意に大きく（Ｐ＜０．０１）、作用の発現が迅速であることが分かった。
６時間後では有意差はないが、従来品と比べ回帰直線は下方に移動しており、便の性状と消化管内のガスの発生状況から、瀉下作用を含め、胃腸症状の改善に成功したことが明らかであるので、より少ない量で消化器官に負担をかけることなく、十分な治療効果が期待できることが予想される。
【参考例３】
【００８７】
以上の結果を踏まえて、糖アルコール類、多糖類の組み合わせをかえて経口投与した。動物は設定した時間経過後、灌流固定し、胃腸症状と主に術側（左側）の蝸牛の組織学的変化、特に内リンパ水腫減荷効果を観察、検討した。
糖アルコール類と多糖類の組み合わせをかえて、止瀉作用を観察し、表２の基準に基づいて評価した。糖アルコール類として、単糖類のキシロース、糖アルコール類のグリセロール、キシリトール、イソソルビトール、多糖類として、キサンタンガム、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムを任意に組み合わせた。
動物は左側内リンパ嚢の閉鎖術施行１ヶ月後、糖アルコール類を経口投与し、糖アルコールの瀉下作用が最大になる投与後、３時間目まで便を含め、消化器症状を観察し、灌流後側頭骨を取り出して、上記（非特許文献１０）と同様の方法で標本を作製、内耳の観察と内リンパ水腫減荷効果を計測、評価した。
【００８８】
〔３−１：キシリトールとキサンタンガム（ＸＧ）〕
モルモット１２匹を６匹ずつ２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の評価結果を表１６に示す。
【表１６】
ＸＧ添加（７．１重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００８９】
組織学的検討結果を表１７、図５に示す。
【表１７】
図５より、多糖類として、ＸＧを添加した群では、キシリトール単味の群と比較し、明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）。
【００９０】
〔３−２：イソソルビトール（ＩＢ）とアルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
モルモット１５匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流 固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表１８に示す。
【表１８】
ＩＢに対し、Ａｌを１０．７重量％添加することで、下痢は有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。参考例２の第２−３グループで用いた量の３倍のＡｌ（１０．７重量％）を添加したが、評価上は特に大きな改善は認められなかった。便の排泄量がいくらか減少したが、視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【００９１】
組織学的検討結果を表１９、図６に示す。
【表１９】
多糖類としてアルジネートナトリウムを添加した第１８群では明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（ｐ＜０．０１）。Ａｌは参考例２−３で、より少ない添加量で減荷作用を示した。その理由は明らかではないが、ＩＢの止瀉作用が緩やかなため、添加量が少なくても治療効果を現わしたものと考えられる。また、薬剤がゲル状であったこと、無機塩の添加があったことなど、今後のさらなる検討が必要である。
【００９２】
〔３−３：イソソルビトール（ＩＢ）と寒天〕
モルモット７匹に、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２０に示す。
【表２０】
寒天を添加（１０．７重量％）することにより、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００９３】
組織学的検討結果を表２１、図７に示す。
【表２１】
多糖類として、寒天を添加した第２群では明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。
【００９４】
〔３−４：グリセロール（Ｇｌｙ）とカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕し投与した場合
モルモット１２匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２２に示す。
【表２２】
寒天を添加（１０重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００９５】
組織学的検討結果を表２３、図８に示す。
【表２３】
多糖類としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを授与した群では、グリセロール単味の群と比較し、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１）。
【００９６】
〔３−５：キシロース（ＸＳ）とキサンタンガム（ＸＧ）〕
モルモット１２匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２４に示す。
【表２４】
ＸＧを添加（７．１重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３時間目には手指により、下腹部に圧を加えても排便しにくくなった。便の配列は一定ではなかったが、２−３ｃｍの間隔が空いている程度で、ガスの発生は顕著ではなかった。
【００９７】
組織学的検討結果を表２５、図９に示す、
【表２５】
多糖類として、ＸＧを投与した群では、ＸＳ単味の群と比較し、著明な減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。第２３群が著明な減荷効果を現わしたことは、ＸＳの消化管からの独特な吸収過程によるものとも考えられるが、吸収過程に関しては異論もあり、今後の検討課題である。
【００９８】
いずれも、糖アルコール類に多糖類を添加することで、止瀉に成功し、さらに内リンパ水腫が減荷されたことが確認されて、本発明の目的は達成された。
【参考例４】
【００９９】
下痢をすれば血漿ＡＶＰが上昇し（非特許文献１１）、血漿ＡＶＰが上昇すると内リンパ水腫を形成することは、非特許文献９で示したとおりであるが、参考例２の２−２グループの結果から、先の段落［００７１］で述べたように、止瀉に成功すれば血漿ＡＶＰの上昇はわずかで、内リンパ減荷効果が確実に発現することが確認された。これらのことを踏まえれば、止瀉効果が図ることができれば、内リンパ水腫減荷効果は発現することは明らかである。
糖アルコール類と多糖類の組み合わせをさらに換えて止瀉に成功するかどうかを調べた。
糖アルコール類として、エリスリトール、ソルビトール、イソソルビトール、マンニトールに、多糖類として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガムを任意に組み合わせた。
【０１００】
〔４−１：マンニトールとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット８匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察した。
結果を表２６に示す。
【０１０１】
【表２６】
マンニトールによる下痢は、約７．１重量％のＣＭＣの添加により、有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部の膨満感、ガスの発生は殆ど認められなかった。
【０１０２】
〔４−２：ソルビトールとグァーガム（ＧＧ、Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２７に示した。
【０１０３】
【表２７】
【０１０４】
ＧＧを１０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便となり、ソルビトールによる下痢を止瀉することにほぼ成功した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部に軽度の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄された。
【０１０５】
〔４−３：エリスリトール（Ｅｒｙ）とアラビアガム（ＡＧ、Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２８に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１０６】
【表２８】
【０１０７】
ＡＧを２０重量％添加しても、Ｅｒｙによる下痢を止瀉することは出来なかった（有意差なし）。４０重量％添加すると、下痢はいくらか軽回した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、より確実な止瀉が望まれるところである。両群とも、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れたが、泥状便がわずかに排泄されるだけで、不快な状態が推測された。
【０１０８】
〔４−４：エリスリトールとグァーガム（Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２９に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１０９】
【表２９】
【０１１０】
ＧＧを５重量％、１０重量％添加してもＥｒｙによる下痢を止瀉することは出来なかった。２０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便でほぼ止瀉に成功した（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄されるだけで、不快な状態が推測された。
ＡＧは４０重量％、ＧＧは２０重量％添加することにより、止瀉には成功したが、増量に伴って膨満感、ゴロゴロ感などが認められるようになり、不快な胃腸症状の増悪が推測された。
【０１１１】
〔４−５：イソソルビトール（ＩＢ）とカラギーナン〕
正常な便をしているモルモット７匹に、１０．７重量％のカラギーナンを添加したＩＢ水溶液（８ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その後６時間、便を観察した。結果を表３０に示す。
【０１１２】
【表３０】
【０１１３】
ＩＢによる下痢症状は約１０．７重量％のカラギーナンを添加することによって改善した。ＩＢは単味でも瀉下作用が他の糖アルコール類ほど強くないが、カラギーナン添加により、泥状便、軟便が認められなかったことは有効であったと考えられる。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１１４】
ガムは製品によって粘度に幅があり、本実施例にはＸＧに比較し、粘度の低いＡＧ、ＧＧ（Ｓｉｇｍａ社）を使用したが、目的に合わせて粘度の高いものを使用することが可能である。また、ＧＧに３分の１（重量比）のＸＧを添加することで、同濃度でも数十倍の粘度となる性質がある。この相乗効果を利用して添加量を大幅に削減することも可能であることが分かった。
【実施例：糖アルコール類に２種以上の多糖類を組み合わせた場合】
【０１１５】
多糖類にはイ）キサンタンガム（ＸＧ）に代表される止瀉効果に優れたものと、ロ）ペクチン（Ｐｅｃ）に代表される整腸作用に優れたものがある。
〔イ）ＸＧに代表されるグループ（以下、ＸＧグループという）〕について
ＸＧと同様止瀉作用に優れた多糖類としては、ＧＧ、ＡＧ、ローカストビーンガム、及びタラガムなどがある。
参考例１の１−ａグループ、１−ｂグループ、１−ｃグループ、１−ｄグループ、１−ｅグループの結果、及び参考例３−１、３−５の結果から、著しく粘度の高いＸＧは止瀉作用に優れるが、添加量が多くなると、場合によっては排便量が一時的に約３分の１に減少し、腹部の膨満が認められるようになる。また４−２、４−３、４−４のＧＧ、ＡＧはどちらもＸＧと比較すると止瀉作用は弱かったが、ＸＧと同様に、投与後３〜４時間後に便の量が減少し、軽度の腹部膨満が認められた。
止瀉作用の強さは粘性の高さに比例する傾向が認められた。例えばＸＧの粘度は０．５％水溶液で約３００ｍＰａ・ｓ、１％水溶液で約１３５０ｍＰａ・ｓとなる。ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムはいずれも、０．５％水溶液で７０−８０ｍＰａ・ｓで、ＸＧの約２０分の１であるが、１％水溶液では約１１００ｍＰａ・ｓとなり、濃度の上昇とともに急激に粘度が上がる。
ＸＧは低濃度でも粘性が高い特質があり、強力な止瀉作用を示す。少量の添加で十分な効果が得られることは副作用の面からも好ましく、服用も容易である。また、消化器官では１日に２０リットルもの大量の水分が摂取又は分泌され、吸収されるので、低い濃度でも高粘度のものが好ましい効果を発現すると考えられる。粘性の低いＡＧは４０重量％添加して、ＧＧも２０重量％添加して、止瀉効果が発現する（参考例４−２、４−３、４−４）事実からも、止瀉を完全にするためには、これらのガムを大量に添加せざるを得ず、粘度、嵩ともに高くなり、摂取が困難になり、且つ味を損なうおそれが生じるため、このままでは食品などの添加剤として適したものとはいい難い。なお、ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムの製品は粘度に幅があり、添加の目的により適したものを選択できる。また、ＧＧは、本参考例（４−２、４−４）で止瀉効果を発現する０．２８ｇ／８ｍｌでは、５０ｍｇ／８ｍｌ（約０．５％水溶液）と比べ、混和の直後に既に粘度が高いが、懸濁後３０分程度経過すると、さらに急激に粘度が増し、ＸＧに次ぐ粘度となることが判った。この性質は添加量を決定する際に考慮を要する。多糖類の添加量を少なくしたい場合には好都合ではあるが、、それでもなお、糖アルコール類の投与量は約６０〜９０ｇ／日で、ＧＧ単独の場合、約１２〜１８ｇの添加が必要となる。厚生労働省は特定保健用食品（規格基準型）の一つとしてのＧＧ分解物の一日摂取目安量（５ｇ〜１２ｇ）をもうけ、大量摂取に注意を促しているが、それを超える大量である。
一方で、これらは摂取して３〜５時間後には、程度の差こそあれ、便の量が約３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められ、ゴロゴロ感があることが推測された。添加量が増すにつれ、これらの症状は増悪する傾向にあった。
【０１１６】
〔ロ）Ｐｅｃに代表されるグループ（以下、Ｐｅｃグループという）〕について
一方Ｐｅｃは参考例２の２−２−ａの結果から、止瀉に１７．９重量％の大量を要するため、添加量が多くなる欠点がある。また、他の多糖類、オリゴ糖などを重複摂取する場合、何らかの胃腸障害が生じるおそれがあるので、注意を要する。しかし、Ｐｅｃ単独の添加ではその３倍の５３．６重量％もの大量を添加しても、便が添加量に比例していくらか固くなる傾向はあるが、便の表面は滑らかで排泄量も通常かそれ以上で、排便に障害はなかった（参考例１−ｃ）。腸管内での便の配列は規則正しく、整腸作用が優れている。視診、触診でも腹部の膨満感、ゴロゴロ感が生じず、動物も苦しがる様子がなかった。Ｐｅｃと同様に、好ましい整腸作用を有し、かつ止瀉作用も発現する多糖類として、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロースなどがある。ＣＭＣはＰｅｃとほぼ同程度の止瀉作用を示したが、Ｐｅｃより粘性の高い寒天、ＡｌはＰｅｃより優れた止瀉効果を示した。
【０１１７】
〔イ）ＸＧグループとロ）Ｐｅｃグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合〕
ＸＧグループは止瀉作用に優れるが、腸内発酵の増悪、便排泄量の減少などの胃腸症状が発現する。一方、Ｐｅｃグループは止瀉には比較的大量を要する傾向があるが、整腸作用に優れている。各々の多糖類の特質を吟味し、異なった特徴を持つＸＧグループ、Ｐｅｃグループから各々１種ずつの多糖類を組み合わせることで、より少量で的確な止瀉効果を発現させつつ、胃腸症状を生じずに、形の整った便を通常量排泄させることを可能にすることを見出した。
ローカストビーンガム＋カラギーナンは混合比を７：３にすると、ゲル破断応力が各々単独の場合に比し、およそ数倍〜１０倍になる相乗効果が知られている。ＸＧグループ単独の場合は便を形作ることが困難になる傾向があり、便の形は小さく且つ不整になるが、この性質を生かせば、便の形態を整ったものとし、かつ性状を好ましいものにすることが出来る。
さらに、ＸＧ＋ＣＭＣ、ＧＧ＋ＣＭＣなど、組み合わせによっては流れを良くすることも見出した。ＸＧ１：ＣＭＣ３の粘度は流れのよいＣＭＣ単独添加の場合とほぼ同じ程度の低粘度の溶液で、ＸＧの粘性は全く発現しない。これは嚥下が困難な患者への投与に適しており、経管栄養の患者への投与にも、水溶液にして微小チューブで支障なく投与することが可能である。このように、適宜、その性質を変えて、目的に適した材質にすることも出来る。
なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められたことから、消化管内ではＸＧ固有の粘性が発現したと推測される。
【０１１８】
〔イ）ＸＧグループから２種以上組み合わせた場合〕
ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が上昇する。本発明ではこの事実を利用して、複数種組み合わせたところ、添加量を減し、止瀉作用を向上させ、且つ腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くすることができることを見出した。例えば同じ０．５％の溶液の場合、ＧＧ単味の粘度に対し、ＸＧ１：ＧＧ３の粘度は数倍〜数十倍と、飛躍的に高くなり、０．５％ＸＧ溶液とほぼ同じまたはそれ以上に粘調になることが知られている。同様の現象はＡＧについても見られ、ＸＧ＋ＡＧ，ＸＧ＋ローカストビーンガム、ＸＧ＋タラガム、ＧＧ＋ローカストビーンガムなどというように、複数の多糖類を組み合わせることで、粘性を飛躍的に高めることも知られている。これによって、投与量を削減することが可能である。実際に複数種組み合わせたところ、少ない添加量でも、止瀉作用を向上させることができ、添加量が少ないため腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くすることを見出した。
【０１１９】
〔ロ）Ｐｅｃグループから２種以上組み合わせた場合〕
Ｐｅｃを単独に加えた場合の問題点は、止瀉を実現するために大量に添加しなくてはならないことである。Ｐｅｃグループから２種以上を組み合わせることで各々の特質を生かしながら、添加量も比較的少量で止瀉作用を発現することを見出した。
例えば、ＡｌとＰｅｃの混和物は、粘性は両剤の中間的な値となったが、止瀉効果は各々を単独で加えた場合と比較し、少ない添加量で十分な効果を発揮することが判った。また、ＰｅｃやＡｌ等を糖アルコール溶液に混和するとゲル状になり、添加量が増えるにしたがってパサパサして一体感がなくなり、嚥下が困難になる場合もあるが、ＣＭＣを加えることでその問題点が解決することを見出した。ＣＭＣをＰｅｃまたはＡｌとを混和したところ、どちらの混和物も非常に流れがよい混和物となり、服用が容易となり、様々な投与法が可能となることを見出した。
【０１２０】
〔イ）ＸＧグループから２種とロ）Ｐｅｃグループから１種を選び、組み合わせた場合〕
［０１１８］に示したように、ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すことが出来る。添加量が少ないことから、腹部の膨満感、ゴロゴロ感を軽くすることができたが、さらに好ましい整腸作用を得るため、Ｐｅｃグループから１種選び混合したところ、より少ない添加量で、滑らかな便を排泄させることが出来た。排泄量の減少はごく僅かであった。
【０１２１】
〔イ）ＸＧグループから１種とロ）Ｐｅｃグループから２種を選び、組み合わせた場合〕
多糖類の多様な特質を吟味し、止瀉作用の強いＸＧグループに、Ｐｅｃグループから２種加えることで、少ない添加量で止瀉作用と整腸作用を図りつつ、同時に内服も容易にすることが出来た。［０１１７］のとおり、ＣＭＣを加えることで、ＸＧグループの粘性は全く発現しない。これにＰｅｃグループからさらに１種以上加えることで、整腸作用を確実にし、内服時に問題になる用量の削減と流れも良好にすることに成功した。
例えば、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇにＰｅｃ０．１５ｇ／ｋｇとＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを混和することによって、止瀉と整腸作用を同時に得た。材質は流れが良く内服が容易なものとなった。嚥下の困難なケースや、微小チューブによる投与に適した形態にもなる。なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められた。
【０１２２】
服用の容易さと携行の簡便さを目指して、添加量を少なくしながら、減荷作用を確実に発現するため、多糖類の性質の違いを生かして、糖アルコール類に、２種以上の多糖類の組み合わせを様々に変え、添加することで、止瀉に成功するかどうかを調べた。さらに一部の組み合わせでは組織学的検討を行い、内リンパ水腫減荷効果を観察した。
先に示した根拠から、止瀉に成功すれば内リンパ減荷効果が発現するのは確実である。すなわち、下痢をすれば血漿ＡＶＰが上昇し（非特許文献１１）、血漿ＡＶＰが上昇すると内リンパ水腫を形成することは、非特許文献９で示したとおりである。本発明の過程で、先の段落［００６９］［００７０］に示したように止瀉に成功すれば血漿ＡＶＰは上昇することなく、確実な内リンパ減荷効果が発現した。したがって、止瀉に成功するかどうかを調べることでメニエール病治療効果があるかどうかを知ることが出来るからである。
【実施例１：ＸＧグループとＰｅｃグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合】
【実施例１−１】
【０１２３】
〔エリスリトールとＸＧ＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＰｅｒとを表３１のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１２４】
【表３１】
【０１２５】
ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０．４重量％）で、ＸＧの止瀉作用とＰｅｃの整腸作用とを同時に発現させることが出来た。ＸＧだけを添加した場合、止瀉作用は強力であるが、腹部膨満が認められ、便の排泄量が減るが、２種を組み合わせることで下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなく、表面の滑らかな便が出てきたことで、目的を達したことが確認出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【実施例１−２】
【０１２６】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Ｐｅｃより粘性が高い）とを表３２のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１２７】
【表３２】
【０１２８】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇとＡｌを０．１ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で５．７重量％）で、止瀉効果が認められ、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇとＡｌを０．２ｇ／ｋｇとの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、ＸＧの止瀉作用とＡｌの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。下痢症状は４〜４．５時間目でピークとなり、通常より約１時間遅かった。ＸＧを０．０９ｇ／ｋｇに増量する（多糖類合計で１０．４重量％）と、３〜４時間目に少し便量が減少し、大きさと形が不揃いになる傾向か認められたが、より優れた止瀉効果が得られた。腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。正常な便は表面の滑らかであり、目的を達することが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【実施例１−３】
【０１２９】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性が低い）とを表３３のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３０】
【表３３】
【０１３１】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせる（多糖類合計で１０．４重量％）ことで、ＸＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかったが、便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が不揃いになった。半数以上が表面の滑らかな便であり、目的を達することが出来た。
この合剤は、粘性が低く、流れがよいことから、特に嚥下が困難な患者には便利な材質となる。
【実施例１−４】
【０１３２】
〔エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いＰｅｒとを表３４のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３３】
【表３４】
【０１３４】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で１０．４重量％）では止瀉効果は認められなかった。ＧＧを０．１８ｇ／ｋｇに増量（多糖類合計で１３．６重量％）して、止瀉をはかることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部膨満が認められ、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。参考例４−４の結果に示すとおり、ＧＧ単独の添加では止瀉を実現するには、２０重量％の添加が必要で、ＸＧより劣るもので、ガスの発生など副作用はＸＧと同様に認められた。Ｐｅｃと組み合わせることで、単独の添加と比べ少量で止瀉を実現し、且つ胃腸症状を軽減できた。ただし、投与するゲル剤はＧＧの量が増えると流れが悪くなり、嚥下の困難な患者には適さないと思われた。
【実施例１−５】
【０１３５】
〔エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いＡｌとを表３５のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３６】
【表３５】
【０１３７】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇとＡｌ０．１５ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．６重量％）では止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部膨満は軽度であったが、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。２剤を合わせることで、ＧＧだけを添加した場合と比較し、ガスの発生などの胃腸症状を軽減できた。また、投与するゲル剤は流れが比較的良好で、飲料用や嚥下の困難な患者には適したものである。
【実施例２：ＸＧグループから２種選び、組み合わせた場合】
【０１３８】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋グァーガム（ＧＧ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、ＸＧグループで粘度が非常に高いＸＧと比較的粘度の低いＧＧを表３６のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３９】
【表３６】
【０１４０】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０６ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で３．２重量％）では十分な止瀉効果は認められず、いずれも増量して、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で５．４重量％）で、有意な止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便は形が不整で、排泄量は約２分の１に減少したが、腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。
【実施例３：Ｐｅｃグループから２種選び、組み合わせた場合】
【実施例３−１】
【０１４１】
〔エリスリトールとペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、Ｐｅｃグループで整腸作用に優れるＰｅｃとＣＭＣを表３７のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４２】
【表３７】
【０１４３】
Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１４．３重量％）で、十分な止瀉効果を得ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便の表面は滑らかで、形は一定、排泄量は通常量又はそれ以上で、下腹部に強く圧を加えでも、動物は苦しむこともなくすぐれた整腸作用がうかがわれた。特筆すべきことは、ＣＭＣの添加により混和物の流れが良くなり、内服しやすい性状になることである。
【実施例３−２】
【０１４４】
〔エリスリトールとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に不溶性のＨＰＣと水に懸濁するＣＭＣとを表３８のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４５】
【表３８】
【０１４６】
ＨＰＣ０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１０．７重量％）で、止瀉作用と同時に整腸作用を発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。ＨＰＣは不溶性で懸濁しにくいが、ＣＭＣを加えることで水に懸濁し、止瀉作用を発現した。非水溶性のものは水分を吸収して便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くするため下痢が生じやすいとされてきたが、予想に反し止瀉作用を発現した。便の排泄量は減少することもなく、下腹部に圧を加えでも、動物は苦しむこともなかった。
【実施例４：ＸＧグループから２種、Ｐｅｃグループから１種選び、組み合わせた場合】
【実施例４−１】
【０１４７】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋グァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＧＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表３９のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４８】
【表３９】
【０１４９】
ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５．４重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．９％）で、ＸＧとＧＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が不揃いになったが、便の表面の滑らかで、目的を達することが出来た。
ＸＧとＧＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、流れがよい合剤を得ることが出来る。特に嚥下が困難な患者には便利な材質となった。
【実施例４−２】
【０１５０】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アラビアガム（ＡＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＡＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表４０のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１５１】
【表４０】
【０１５２】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５．７重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０％）で、ＸＧとＡＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が一部で不揃いになったが、便の表面の滑らかで、目的を達することが出来た。
ＸＧとＡＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、粘性が低く、流れがよい合剤を得ることが出来る。実施例４−１より、さらに流れがよく、特に嚥下が困難な患者には便利な材質となった。
上記の通り、Ｅｒｙに３種の多糖類のうち、２種をＸＧグループから選ぶことによって、多糖類合計で５．７〜１０重量％で、止瀉効果が認められると判った。
以下の実施例５では、３種のうち２種をＰｅｃグループから選んだ。
【実施例５：ＸＧグループから１種、Ｐｅｃから２種選び、組み合わせた場合】
【０１５３】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧ、Ｐｅｃ、ＣＭＣとを表４１のように組みあせて添加して、３時間目まで便と消化器症状の観察後、３時間目に灌流、便の配列などと共に、消化器官の観察を行い、側頭骨を取り出して組織学的に検討した。
【０１５４】
Ａ）胃腸症状についての検討
【表４１】
【０１５５】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１２．９重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１４．６重量％）で、ほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ＸＧ単独を添加した場合には投与後便の量が減少し、腸内でガス発生が認められた（参考例１）が、Ｐｅｃグループから２種を加えることで、そのような問題点が生じることなく、止瀉に成功した。消化管内の観察においても、便の配列は、６匹中２匹は形成された便の間隔が４〜７ｃｍのところもあり、僅かながらガスの発生も認められたが、全体的には、ほぼ規則的になり、胃腸症状は軽回したものと推測された（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。形成された便の長さも５７．０±１９．６ｃｍで、蒸留水のみ投与の５５．０±８．８ｃｍに近い値となった。
【０１５６】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
内リンパ水腫減荷効果の観察と評価は上記と同様に行った。
表４２に各群の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図１０に散布図と回帰直線を示す。
【０１５７】
【表４２】
【０１５８】
図１０において、エリスリトールのみを投与した第４群（３時間後）と比較し、３種の多糖類を添加した２４群では有意に減荷されている（Ｐ＜０．０５）。
また、多糖類としてＰｅｃ１種のみを０．５ｇ（１７．９重量％）添加した第８群と比較するとわずかに上方に移動しているが、有意差はなく、十分な減荷効果を発揮していることが判った。
Ｐｅｃは整腸作用に優れるが、止瀉を図るには添加量が多くなりがちであり、粘度が高くなることは避けられないが、ＣＭＣを添加することで、流れがよくなり、摂取時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になった。違和感なく摂取できることから、経口投与や経管投与に優れた材質になった。
【０１５９】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
下痢など消化器症状は、個体差があり、糖アルコール類に過敏に反応し、重篤な下痢を引き起こす症例がある。メニエール病の治療においては、糖アルコール類を１日３回、２週間以上内服する。点滴等は毎日の通院か、入院の必要があり、困難がある。したがって、可能な限り、糖アルコール類を内服することになるが、糖アルコール類に過敏な症例では服用を中断するか、服用しても下痢をして、血漿ＡＶＰが上昇して、効果が望みにくいおそれがある。
そこで、糖アルコール類を増量して、重篤な下痢の状態を作出し、多糖類１種だけの添加では止瀉不可能な症状を、多糖類を２種以上組み合わせることで止瀉できるかどうかを調べた。
【実施例６：糖アルコール類を増量した場合】
【実施例６−１】
【０１６０】
〔エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット３０匹を６群に分け、Ｅｒｙを２５％、５０％増量して、ＸＧとＰｅｃとを表４３のように組みあせて添加して６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６１】
【表４３】
【０１６２】
Ｅｒｙの量を２５％増量すると、下痢は重篤なものとなった。Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇではＰｅｃ０．５ｇ／ｋｇ単独添加で止瀉に成功したが、Ｅｒｙを増量すると、Ｐｅｃ０．７ｇ／ｋｇ単独添加群においても、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１６．９重量％）投与群においても、止瀉効果は認められなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇでは止瀉効果が発現した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、未だ不十分で、ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４０％）で、十分な効果が見られた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
Ｅｒｙの量を５０％増量すると、さらに下痢は重篤なものとなり、Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇの添加では、全く止瀉効果は発現しなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、一応の止瀉は図れた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、２匹が軟便であった。ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
投与後便の量が減少することはなかった。ＸＧを大量に添加することで止瀉は図れるが、単独では便の量が減少し、腹部の膨満感などの症状が発現し、動物が苦しむ様子を見せた。しかし、Ｐｅｃを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できた。
ただし、最も大量の多糖類を含む混和物（Ｅｒｙ４．２ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．５ｇ／ｋｇ＋蒸留水８ｍｌ）は、ゲル状で蒸留水を追加すると粘性の高い溶液となった。
【実施例６−２】
【０１６３】
〔エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、エリスリトールを５０％増量して、ＸＧ、Ｐｅｃ、ＣＭＣとを表４４のように組みあせて添加して６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６４】
【表４４】
【０１６５】
Ｅｒｙの量を５０％増量すると、ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．０ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．３ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
投与後便の量が減少することはなかった。ＸＧを大量に添加することで止瀉は図れるが、単独では便の量が減少し、また腹部の膨満感などの症状が発現して、動物が苦しむ様子を見せた。しかし、Ｐｅｃを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できた。
ここで特筆すべきは、ＣＭＣを添加することで、流れがよくなり、内服時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になることである。最も多糖類を含む混和物（Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．０ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．３ｇ／ｋｇ＋蒸留水８ｍｌ）は［実施例６−１］の混和物と比べ、非常に流れがよく、違和感なく内服できる。また、微小チューブなど経管によって薬剤を投与するときなどに適している。
【０１６６】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
【実施例７：少糖類または少糖類アルコールの場合】
【０１６７】
二糖類のマルチトールは、ＸＧ単独で添加して止瀉をはかるには、大量に添加する必要があり、結果として腸内異常発酵症状を招くおそれがある。そこで、多糖類の複数種組み合わせることで、少量でかつ不快な胃腸症状を発現することなく、二糖類のマルチトールの瀉下効果を阻止できないかどうかを調べ、十分な結果を得た。
【実施例７−１】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性が低い）とを表４５のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６８】
【表４５】
【０１６９】
マルチトールにＸＧのみを添加した場合、ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与しても充分な止瀉効果は認められず、添加量の増加に比例して、腹部の膨満、ガスの発生が認められるようになった。ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）添加すると、止瀉ははかれたが、９−１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、便の判定が困難なほどであった。
しかし、ＸＧにＣＭＣを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。
マルチトールの場合は糖自体が大腸で発酵し、ガスが大量に発生するため、便排泄量が減少すると、不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をさらに増悪するおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−２】
【０１７０】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、ＸＧとＰｅｃを表４６のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【表４６】
【０１７１】
ＸＧとＰｅｃを組み合わせた場合、少量（１０．７重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便の量は３〜５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−３】
【０１７２】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Ｐｅｃより粘性が高い）とを表４７のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１７３】
【表４７】
【０１７４】
ＸＧとＡｌを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−４】
【０１７５】
〔マルチトールとグァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、ＸＧより粘度が小さいＧＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性がやや低い）とを表４８のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１７６】
【表４８】
【０１７７】
ＧＧとＣＭＣを組み合わせた場合、ＸＧを組み合わせた場合より止瀉効果は劣ったが、少量（１０．７重量％）で止瀉に成功した。便の量は３−５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０１７８】
多糖類を添加する事で糖アルコール類を摂取することによって生じる下痢は防止でき、内リンパ水腫減荷効果が確実に発現することが判ったが、この効果は糖アルコール類と多糖類との組み合わせに特徴的なものかどうかを検討するため、多糖類と同じく乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などとして用いられるポリビニルピロリドン〔比較例６〕、ゼライス〔比較例７〕を多糖類に換えて、下痢防止効果を検討した。
【０１７９】
［比較例６］
〔エリスリトール（Ｅｒｙ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）〕
体重２８０−３５０ｇで、正常な便をしているモルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、「実験的内リンパ水腫モデル動物」を作成した。術式の詳細は非特許文献１０と同様である。
１ヶ月後、エリスリトール２．８ｇ／ｋｇにポリビニルピロリドン０．５ｇ／ｋｇ（約７．１重量％）を添加し経口投与し、６時間、便の性状を観察し、３時間後灌流固定して、以後同様に組織観察を行い、減荷効果を判定した（表４９）。結果を図１１に示し、参考例２の第４群（エリスリトール２．８ｇ／ｋｇ単味、投与後３時間で灌流）と比較した。
図１０は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。第４群とのあいだには有意差は認められず、懸濁化剤を添加しても減荷作用は認められないことが判った。
【０１８０】
【表４９】
投与後２時間目には、５匹中３匹が泥状便となり、３時間後には５匹全部が泥状便となった。下痢の程度はＥｒｙ単味の場合以上に激しかった。
図１１は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。第４群とのあいだには有意差は認められず、単なる懸濁化剤を添加しても減荷作用は認められないことが判った。
【０１８１】
［比較例７］
〔エリスリトール（Ｅｒｙ）、イソソルビトール（ＩＢ）とゼライス〕
同じく、２８０−３５０ｇのモルモット１０匹に、表５０に示すように糖アルコール類としてＥｒｙ又はＩＢに造粘剤としてゼライスを添加し、経口投与して、便の性状を観察し、３時間後灌流固定、消化管内の観察を行い、判定した。
【０１８２】
【表５０】
【０１８３】
Ｅｒｙにゼライスを添加した群では、投与後２時間目で一部の動物で軟便となり、３時間目ですべての動物が泥状便となった。これはＥｒｙ単味と同等の激しい下痢症状であった。
ＩＢにゼライスを添加した群では時間経過とともに次第に便が軟らかくなり、３時間目で約半数の動物が泥状便又は軟便となった。この下痢は、ＩＢ単味の場合とほぼ同様の程度で、有意差はなく、どちらの組み合わせにおいても、ゼライスの下痢の防止効果は全く認められなかった。
糖アルコール類の消化器症状を改善・防止するためには多糖類の添加が必要であることが判った
【０１８４】
［参考例５］
多糖類自体に内リンパ水腫減荷効果があるかどうかを組織学的に検討した。まず、５匹のモルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、１ヶ月後、正常な便をしている事を確認した上で多糖類であるＰｅｃを０．５ｇ／ｋｇ経口投与し、３時間後灌流固定した。閉鎖術、組織作成などの手順、及び便と組織の観察、計測は上記と同様で行った。
【０１８５】
【表５１】
【０１８６】
その結果、便は５匹すべてが正常でその間隔は一定であった。また、膜の伸展率と面積の増加率を、参考例２と同様に散布図及び回帰直線を描き（図１２）、対照群の回帰直線と比較すると、２つの直線はほぼ重なり合う結果となり、有意差は認められなかった。このことから多糖類自体には内リンパ水腫減荷効果は認められない事が判った。
【０１８７】
〔参考例６〕
［投与薬剤の容量の減少について］
Ｅｒｙを成人（体重６０ｋｇ）に投与する場合、１回量は１０−８０ｇ、好ましくは２０−６０ｇになると考えられる。Ｅｒｙ２１ｇを粉剤として投与すると、その容積は約５３ｍｌとなる。また、飽和水溶液として投与するなら、６５ｍｌの蒸留水を要し、その容積は７８ｍｌ、重量は８６ｇとなる。１日３回服用するため、これを携行することはメニエール病の患者にとって大変面倒なことであるのに対し、本発明のゲル剤は、次のとおり、容量、重量ともに顕著に軽減される。
【０１８８】
処方例１
エリスリトール ２１ｇ
ペクチン ３．７５ｇ
蒸留水 １１．２５ｍｌ
【０１８９】
このゲル剤の体積は２０．２５ｍｌ、重量は３６ｇとなる。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、体積は３３ｍｌとなり、増加するが、携帯には便利になる。この乾燥粉砕した粉剤粒子の大きさは表５２の通り。また、服用する際に再度１０ｍｌの水を加え混和すると、ゲル剤が得られ、その体積は２３ｍｌとなった。
【０１９０】
処方例２
エリスリトール ２１ｇ
キザンタンガム ０．２５ｇ
蒸留水 ３．７５ｍｌ
【０１９１】
このゲル剤の体積は２０．２５ｍｌ、重量は２６．１ｇとなる。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、体積は３１．５ｍｌとなる。この乾燥粉剤粒子の大きさは表５２の通り。また、再度３ｍｌの水を加え混和して得られたゲル剤の体積は２４ｍｌとなった。
【０１９２】
【表５２】
【０１９３】
処方例１及び２のいずれもゲル剤に剤型を変えることで、Ｅｒｙを飽和水溶液にした場合の容量の約４分の１、重量は３分の１に激減し、携行と服用が容易になった。
現在我が国において一般に用いられているイソソルビド製剤は、体積３０ｍｌ、重量４０．５ｇ（イソソルビトール含有量２１ｇ）であるのに対し、本発明のゲル剤は、容量、重量とも約３分の２とすることができる。
また、イソソルビド製剤の利用において患者が最も不便を感じているのは、独特の苦味と並んで、５００ｍｌ（約７００ｇ）のボトル入りの液体での運搬の困難さ、保存の煩雑さであるが、本発明のゲル剤は乾燥粉砕して粉剤とし、また造粒も容易なことから、粉剤、顆粒剤の形で必要な服用回数分だけ携行できるため便利である。また、粉剤、顆粒剤に蒸留水を加えることで瞬間的にゲル剤になり、服用時に患者が希望により水を加えゲル剤にすることで、さらに服用が便利なものとなった。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】エリスリトール（Ｅｒｙ）投与による減荷の経時的変化について、参考例２：第１グループの術側の膜伸展率（ＩＲ−Ｌ）と面積増加率（ＩＲ−Ｓ）との関連を、散布図と回帰直線により示した図であり、各群の回帰直線は殆ど差がないことから、Ｅｒｙのみでは減荷効果は認められないことが分かる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、□：ＩＲ−Ｓ（１時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（１時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（２時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（２時間）、●：ＩＲ−Ｓ（３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（３時間）、×：ＩＲ−Ｓ（６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（６時間）、■：ＩＲ−Ｓ（６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（６時間）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（１時間）＝５．４０９＋１．１＊ＩＲ−Ｌ（１時間）；Ｒ２＝０．９０３、ＩＲ−Ｓ（２時間）＝１．１２５＋０．９９２＊ＩＲ−Ｌ（２時間）；Ｒ２＝０．９８、ＩＲ−Ｓ（３時間）＝２．４０７＋１．３０９＊ＩＲ−Ｌ（３時間）；Ｒ２＝０．９７４、ＩＲ−Ｓ（６時間）＝７．３６＋１．１４７＊ＩＲ−Ｌ（６時間）；Ｒ２＝０．８９５、ＩＲ−Ｓ（１２時間）＝８．０８９＋１．１５２＊ＩＲ−Ｌ（１２時間）；Ｒ２＝０．９１８。
【０１９５】
【図２】多糖類（ペクチン）の添加量による差異について、参考例２：第２グループの２−１：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量の違いにより、術側の減荷効果にどのような差が出るかをみるための、膜伸展率と面積増加率の関連を、散布図と回帰直線により示す図である。第１グループで見たとおり、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ）では対照群（蒸留水）と有意差がない。第７群（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加）も、対照群、Ｅ３Ｈ群と有意差がないが、第８群（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）は有意差がある（Ｐ＜０．００１）ことから、第８群では明らかな減荷効果が認められる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ３時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）ｖｓ ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）、■：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ３時間）＝２．４０７＋１．３０９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ３時間）；Ｒ２＝０．９７４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）＝８．６８３＋１．０７４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）；Ｒ２＝０．７０４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）；Ｒ２＝０．７７１。
【０１９６】
【図３】多糖類（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）添加後の経時的変化について、参考例２：第２グループの２−２：第８群（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ添加、３時間後）の術側で認められた減荷効果の経時的変化を、散布図と回帰直線により示す図である。第９群（６時間後）は対照群と有意差がある（Ｐ＜０．００１）ことから、依然として減荷効果が認められるが、第８群（３時間後）と比較し、減荷効果は有意に減弱している（Ｐ＜０．０５）。第１０群（１２時間後）では減荷効果はさらに有意に減弱し、対照群（蒸留水）との間には有意差はない。これらのことから時間が経過するにつれ、減荷効果が減少し、１２時間後には減荷効果が消失したと考えられる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、■：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）、×：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）；Ｒ２＝０．７７１、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）＝−１６．５０８＋１．３１４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）；Ｒ２＝０．７８４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）＝−４．５８＋１．３１４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）；Ｒ２＝０．９１３。
【０１９７】
【図４】参考例２の２−３グループ：ｉイソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）（３．９重量％）を添加し、ゲル化させた本開発品と従来のＩＢ製剤の術側における減荷効果の差を見るため、膜の伸展率と面積変化率の関連を示した。第２群（ＩＢ従来品投与後３時間）、第３群（６時間後）とも回帰直前は下方に移動するが、３時間後は有意差が小さい（３時間後：Ｐ＜０．０１、６時間後：Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。本開発品では、３時間後（第４群）、６時間後（第５群）とも大きく下方に移動しており、明らかな有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。３時間後の効果を比較すると第４群は第２群に比して、下方にあり、有意差が存在した（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）。○：第１群（蒸留水）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、×：第２群（ＩＢ従来品３時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、（×いりの□）：第３群（ＩＢ従来品６時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、（左半分が白、右半分が黒の丸）：第４群（ＩＢ＋Ａｌ３時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、▲：第３群（ＩＢ＋Ａｌ６時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、●ＩＢ単味のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ。蒸留水面積＝２．５３７＋１．２３＊蒸留水膜；Ｒ２＝０．９８４、（ＩＢ＋Ａｌ３時間）面積＝２．３８７＋０．６３３＊（ＩＢ＋Ａｌ３時間）膜；Ｒ２＝０．６５１、（ＩＢ＋Ａｌ６時間）面積＝２．６２＋０．６９＊（ＩＢ＋Ａｌ６時間）膜；Ｒ２＝０．８８１、（ＩＢ従来品３時間）面積＝８．０３３＋０．９１１＊（ＩＢ従来品３時間）膜；Ｒ２＝０．９４７、（ＩＢ従来品６時間）面積＝−０．７９７＋０．８５５＊（ＩＢ従来品６時間）膜；Ｒ２＝０．９０７、ＩＢ単味面積＝６．５４２＋１．０１１＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８７。
【０１９８】
【図５】参考例３の〔３−１〕キシリトール単味で投与した群と多糖類としてキサンタンガム（ＸＧ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＸＧを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（キシリトール単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（キシリトール単味）、●：ＩＲ−Ｓ（キシリトール＋ＸＧ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（キシリトール＋ＸＧ）。キシリトール単味面積＝２．３７１＋１．２０８＊キシリトール単味膜；Ｒ２＝０．９９１、キシリトール＋ＸＧ面積＝−７．１５４＋０．８８２＊（キシリトール＋ＸＧ）膜；Ｒ２＝０．８２。
【０１９９】
【図６】参考例３の〔３−２〕ＩＢ単味で投与した群と多糖類としてＡｌ（１０．７重量％）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。Ａｌを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）：○ＩＲ−Ｓ（ＩＢ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ＋Ａｌ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ＋Ａｌ）。ＩＢ単味面積＝７．１４３＋１．００３＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８５、（ＩＢ＋Ａｌ）面積＝２．６９１＋０．７０４＊（ＩＢ＋Ａｌ）膜；Ｒ２＝０．９７７。
【０２００】
【図７】参考例３の〔３−３〕ＩＢ単味で投与した群と多糖類として寒天を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。寒天を添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ＋寒天）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ＋寒天）。ＩＢ単味面積＝６．５４２＋１．０１１＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８７、（ＩＢ＋寒天）面積＝−０．５７４＋０．８６５＊（ＩＢ＋寒天）膜；Ｒ２＝０．９８４。
【０２０１】
【図８】参考例３の〔３−４〕グリセロール（Ｇｌｙ）単味で投与した群と多糖類としてカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＣＭＣを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（Ｇｌｙ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｇｌｙ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）。Ｇｌｙ単味面積＝−２．４５５＋０．８８７＊Ｇｌｙ単味膜；Ｒ２＝０．９８２、（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）面積＝４．８０６＋１．３１６＊（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）膜；Ｒ２＝０．９９５。
【０２０２】
【図９】参考例３の〔３−５〕キシロース（ＸＳ）単味で投与した群と多糖類としてＸＧを添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＸＧを添加した群では、著明な内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。○：ＩＲ−Ｓ（ＸＳ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＸＳ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＸＳ＋ＸＧ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＸＳ＋ＸＧ）。ＸＳ単味面積＝１．１９７＋１．３６４＊ＸＳ単味膜；Ｒ＝０．９３３、（ＸＳ＋ＸＧ）面積＝−１７．８８６＋０．９４５＊（ＸＳ＋ＸＧ）膜；Ｒ２＝０．９３。
【０２０３】
【図１０】実施例５のＥｒｙ単味で投与した群と多糖類として３種の多糖類（Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。３腫の多糖類を添加した群では、著明な内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。○：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）、×：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）。Ｅｒｙ単味面積＝２．４０７＋１．３０９＊Ｅｒｙ単味膜；Ｒ２＝０．９７４、（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）面積＝−１６．１０５＋１．１２２＊（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）膜；Ｒ２＝０．９１７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）；Ｒ２＝０．７７１。
【０２０４】
【図１１】参考例５：糖アルコールに増粘剤を添加した群と糖アルコール単味の群の術側の膜変化と面積変化との関連を示した図であり、両群の回帰直線は殆ど差がないことから、増粘剤の添加では減荷効果は認められないことが分かる。□：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ単味３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ単味３時間）、●：ＩＲ−Ｓ（増粘剤添加３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（増粘剤添加３時間）。（Ｅｒｙ単味３時間）面積＝２．４０７＋１．３０９＊（Ｅｒｙ単味３時間）膜；Ｒ２＝０．９７４、（増粘剤添加３時間）面積＝−７．５１１＋１．６５９＊（増粘剤添加３時間）膜；Ｒ２＝０．９１６。
【０２０５】
【図１２】参考例２：Ｐｅｃのみを投与した群の膜変化と面積変化を対照群（蒸留水）と比較した。両者の回帰直線はほぼ重なり合い、有意差がないことが分かる。○：ＩＲ−Ｓ（対照群）ｖｓ ＩＲ−Ｌ、■：ＩＲ−Ｓ（Ｐｅｃのみ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｐｅｃのみ）。ＩＲ−Ｓ（対照群）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（対照群）列１；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｐｅｃのみ）＝３．０１８＋１．２４４＊ＩＲ−Ｌ（Ｐｅｃのみ）；Ｒ２＝０．９７９。
【技術分野】
【０００１】
本発明は単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールを有効成分とし、その瀉下作用を解消することで、内リンパ水腫減荷効果を確実に発現させ、さらに増強したメニエール病治療薬に関する
【背景技術】
【０００２】
メニエール病の病因は未だ不明の部分が多いが、その病態が内リンパ水腫であることはメニエール病患者の剖検例の組織学的検討の結果から、広く知られている。この内リンパ水腫は、内リンパ液の産生過剰や吸収障害など、内耳の水代謝の異常によって内リンパ液が貯留することで形成され、耳鳴、難聴、めまい、耳閉感等のメニエール病の特徴的な症状が発現するとされる。したがって、この内リンパ水腫を減荷することがメニエール病治療の目標となると考えられている。
【０００３】
歴史的には、メニエール病の治療薬として、内リンパ水腫の減荷を目的として、尿素や浸透圧利尿剤であるグリセロール、マンニトールなどの糖アルコールが用いられてきた。
糖及び糖アルコールの多くは、投与後浸透圧作用を発現することから、浸透圧利尿剤、浸透圧下剤として用いられてきた。浸透圧効果による脱水作用を有する薬剤として、瀉下作用を有するソルビトール、マンニトール、浸透圧利尿剤としてのマンニトール、グリセオール等がある。病態が内リンパ水腫であるメニエール病の治療においても、この脱水作用により水腫軽減が可能であると考えられた。すなわち、これらの薬剤は、経口投与後に内外リンパ液の浸透圧勾配を生じることから、内リンパ腔の容積が減少し、内リンパ腔虚脱効果、または内リンパ水腫減荷効果が生じると考えられたのである。
【０００４】
実際、浸透圧利尿剤である糖、糖アルコールの一部はメニエール病の診断に用いられており（切替一郎、耳鼻咽喉科学、Ｐ１７４、Ｌ３４−Ｐ１７５，Ｌ２）、その検査中に、検査薬である浸透圧利尿剤により、聴力改善効果が認められる（小松崎篤編、Ｃｌｉｅｎｔ２１、Ｐ３６８、右Ｌ２３−２４）ことから、治療効果も期待されて、様々な試みがなされてきた（非特許文献３）。
【０００５】
予想に反して、これらの試みはことごとく失敗に終わったが、その理由は未解明のまま残された。非特許文献３（Ａｎｇｅｌｂｏｒｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ）のＰ２０１，Ｔａｂｌｅ１にあるように、聴力改善が半数以上の症例に認められたのは、唯一グリセロールだけで、そのグリセロールも１２ｍｌ／ｋｇをモルモットに経口投与したところ、投与後２時間で正常耳において虚脱が認められたが、６時間目には逆に軽度の水腫形成が観察された（非特許文献４）。すなわち、組織学的なリバウンド現象が観察された。メニエール病診断のため行われるグリセロールテストにおいては、投与後約２時間後に一時的に聴力の改善が見られた後、６時間後には逆に聴力が悪化する、いわゆる「リバウンド現象」が知られている（非特許文献５）が、動物において組織学的に裏付けられた。現在このリバウンド現象のため本邦ではグリセロールは治療薬としては用いられていない。
【０００６】
１９９０年代以降、水チャネルの存在が各臓器において次々と確認された。腎臓と比較的よく似た組織構造を有する内耳においても、内耳液の産生、吸収の機序解明に関する研究が進み、内耳にもアクアポリン（水チャネルタンパク質）の存在が確認された（非特許文献６）。近年、内耳の水代謝を司るものの１つとして、アルギニンバゾプレシンーアクアポリン２（ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ−ａｑｕａｐｏｒｉｎ２）システムが注目されている（非特許文献７）。
臨床的にはメニエール病患者では、急性期に抗利尿ホルモン（Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＤＨ）のアルギニンバゾプレシン（ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、以後ＡＶＰ）の上昇が報告されている（非特許文献８）。ＡＶＰはストレスホルモンの１つであり、この結果は、メニエール病はストレス時に発症しやすいとされる疫学的事実によく符合する。また、プライエル反射正常のモルモットの皮下にミニポンプでＡＶＰ１ｍｕ／ｋｇ／分を連続投与したところ、明らかな内リンパ水腫が形成された（非特許文献９）。表１に示すとおり、ＡＶＰ投与量に比例して血漿ＡＶＰが上昇し、組織学的には内リンパ腔の面積が増加（内リンパ水腫の形成）した。ＡＶＰ１ｍｕ／ｋｇ連続投与の場合、血清ＡＶＰは正常人の血漿ＡＶＰの数倍（メニエール病の急性期の血清ＡＶＰとほぼ同値）に上昇し、極めて危険な状態になった（非特許文献９）。
【０００７】
【表１】
【０００８】
バゾプレシンＩＩ型受容体拮抗剤であるＯＰＣ３１２６０を全身投与したところ、期待されたほどの内リンパ水腫減荷効果は認められず、逆に正常耳に内リンパ水腫を形成する結果となった（非特許文献１０）。血漿ＡＶＰは脱水時にも上昇するが、ＯＰＣ３１２６０の強い利尿作用により脱水状態に陥ったためであると考えられる。
このように、現在まで、多くの試行錯誤がなされているにもかかわらず、臨床応用されるだけの成果を得るには到っていない。
メニエール病治療にあたっては、ストレスや脱水などによりＡＶＰが上昇しないよう、特に留意しなくてはならないところである。
【０００９】
元来、糖又は糖アルコールは浸透圧下剤として用いられてきたことからも推測されるように、糖又は糖アルコールは、一度に大量を経口投与すると消化器官において浸透圧勾配を生じ、下痢など胃腸症状を発現する。なかには一般的な胃腸薬が効果を示さない重篤な下痢を生じることもが多々ある。重篤な下痢の場合には脱水症状が続発し、抗利尿ホルモンのＡＶＰが１０〜１５倍にも上昇することが報告されている（非特許文献１１）。上記の通り、ＡＶＰ上昇は内リンパ水腫を形成することから、糖又は糖アルコールの止瀉に成功しなければ、その内リンパ水腫減荷効果は下痢に続発する脱水により相殺されると考えられる。したがって、糖又は糖アルコールをメニエール病治療に用いる場合には、下痢などの消化器症状を発現させないように、細心の注意が必要である。
【００１０】
特許文献１には、４単糖であるエリスリトール単味を有効成分とするメニエール病治療薬が記載されている。エリスリトールは風味の点で優れたものであるが、エリスリトールを低カロリー甘味料として添加したスポーツ飲料を短時間に大量に摂取したことで一過性の激しい下痢が発現したことが報告されていることから、止瀉を図らなくては治療効果は到底期待できないと思われる。
【００１１】
現在、メニエール病治療薬として臨床応用されている糖アルコールは、イソソルビド（１，２：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール）で、瀉下作用が比較的弱いものではあるが、独特の苦みがあり、その苦味が口腔内に長時間残存すること、さらに１回服用量が３０ｍｌ以上で、１日３回服用する必要があり、服用量が大量であることから、服用に困難を感じる患者が多く、服用を中断する例もある。さらに、剤型が液体で、衛生上の問題から５００ｍｌ入りのボトルを携行する必要があるため様々な不便があった。このため出来る限り服用量を少なくすることで、内服が容易で且つ消化器に負担をかけず、携行が容易な治療薬が望まれていた。
また、３単糖であるグリセロールが経口投与後約２時間で効果が発現するのに対し、６単糖であるイソソルビドは作用発現まで約６時間を要する（非特許文献１２）ことから、迅速に効果が発現し、且つリバウンド現象のない薬剤の開発を試みた。
【００１２】
【特許文献１】特開平１１−１８０８６３
【非特許文献１】切替一郎、耳鼻咽喉科学
【非特許文献２】小松崎篤編、Ｃｌｉｅｎｔ２１、
【非特許文献３】Ａｎｇｅｌｂｏｒｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ：Ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｈｅａｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｎｉｅｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｏｔｏｌ．３：２００−２（１９８２）
【非特許文献４】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ：Ｔｈｅ ｒｅｂｏｕｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｓｐａｃｅ． Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ １１９：３４１−４（１９９９）
【非特許文献５】Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｈ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｂｏｕｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｉｎ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｅｓｔ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｓｕｐｐｌ．４１９：１１５−２２（１９８４）
【非特許文献６】Ｓａｗａｄａ Ｓ ｅｔ ａｌ： Ａｑｕａｐｏｒｉｎ−１（ＡＱＰ１）ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｖａｓｃｕｌａｒｉｓ ｏｆ ｒａｔ ｃｏｃｈｌｅａ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８１：１５−９（２００３）
【非特許文献７】Ｓａｗａｄａ Ｓ ｅｔ ａｌ：Ａｑｕａｐｏｒｉｎ−２ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ１３：１１２７−９（２００２）
【非特許文献８】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ｅｌ：Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＡＤＨ）ａｎｄ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃｈｙｄｒｏｐｓ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｓｕｐｐｌ ５１９：２１９−２２，（１９９５）
【非特許文献９】Ｔａｋｅｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ：Ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１４０：１−６，（２０００）
【非特許文献１０】Ｔａｋｅｄａ Ｔ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｖ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＯＰＣ−３１２６０）ｏｎｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８３：９−１８，（２００３）
【非特許文献１１】Ｓａｆｗａｔｅ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｎｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｉｎ ｄｉａｒｒｈｏｅｉｃ ｃａｌｖｅｓ．Ｂｒ Ｖｅｔ Ｊ １４７：５３３−７，（１９９１）
【非特許文献１２】Ｋａｋｉｇｉ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｐｓ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．ＯＲＬＪ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｒｅｌａｔ Ｓｐｅｃ６６：２９１−２９６（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記のとおり、糖又は糖アルコールを有効成分とする従来のメニエール病治療薬は、減荷効果発現までに長時間を要するものやリバウンド現象が生じるものであった。また、治療には、大量（１回量２０〜３０ｇ）を１日に３回、２週間程度にわたって経口投与するため、程度の差はあれ、特有の瀉下作用がみられ、下痢も一過性にとどまらない。そのため、脱水が続発しやすく、結果として血漿ＡＶＰ上昇は必定で、確実な治療効果を期待するには止瀉作用を持つ薬剤を添加するなどして、血漿ＡＶＰ上昇を抑えなくてはならない。ところが、糖又は糖アルコールによる下痢症状は、便秘などの下剤を投与する状態でないにもかかわらず、継続的に且つ大量の糖又は糖アルコール摂取せざるを得ない状況が存在するために、下剤となる糖類投与を継続しつつ、一方で止瀉をはからなくてはいけないという特殊な状況のもとで生じるものであるから、通常用いられる止瀉薬や整腸剤では改善は期待しにくい。
大量投与に伴う副作用としては、下痢のほか、腹部の膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状が知られている。これらは投与した糖質が小腸で未消化のまま大腸に送られて、大腸の微生物の働きで発酵し、酪酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸が生成し、当該酸性物質が腸粘膜を刺激して蠕動運動を亢進させるために生じる。また同時に生成した二酸化炭素、水素、メタンなどが腸内ガスの発生が多くなるため生じるものであり、糖質自体によるものであるから、上記と同様、通常の整腸剤では解決することは出来ない。
さらに、大量投与であるために、服用の容易さ及び携行の便が求められている。
そこで、本発明が解決しようとする課題は、糖又は糖アルコールを有効成分としながら瀉下作用などの消化器症状を示すことがないか又は緩和されたメニエール病治療薬、そしてさらに、服用と携行が容易なメニエール病治療薬、とりわけさらに速やかに効果を発揮し得るメニエール病治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究の結果、糖又は糖アルコールに、一定範囲量の多糖類を２種以上配合することによって、単独で配合する場合より、さらに有効に瀉下作用などの消化器症状を消失させ、または緩和させることが可能なことを見出した。二糖類の場合には２種以上を配合することで、特段に優れた効果を発揮した。そしてさらに、容量、重量とも約２分の１に減量することが可能であることを見出して本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類の一方は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（２）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（３）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（４）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（５）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
（６）多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（７）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（８）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（９）多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、１０〜５０重量％である、（１）ないし（５）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のメニエール病治療薬は、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール（以下、「糖アルコール類」ということもある。これらを２種以上含んでいてもよい。）に２種以上の多糖類を一定範囲量で配合することにより、糖アルコール類に起因する下痢などの消化器症状を主訴とする副作用を軽減ないし消失させることができ、メニエール病治療の目標である内リンパ水腫の減荷を有効にかつ的確に達成することができる。また、リバウンド現象を軽減ないし防止することが出来る。多糖類の性質の違いを考慮し、２種以上を組み合わせることで、単独の配合では得ることの出来なかった優れた止瀉作用と整腸作用の両方を同時に発現させることが出来た。また似た性質の多糖類を２種以上組み合わせた場合にも単独の場合と比べ、止瀉効果と整腸作用が増強した。且つ、単独で配合した場合と比較して、より少量の配合量で作用が発現することから、安全で、服用しやすいものとなった。
該配合物はゲル剤とすることによって容量を圧縮することが可能であるため、保存・携行・服用が容易であり、さらに、ゲル剤を乾燥後、粉砕、造粒などによって粉剤、顆粒剤などの任意の製剤とすれば、保存・携行・服用が一層簡便となる。粉剤又は顆粒剤等の乾燥製剤は、服用時に少量の水を加えれば、直ちに服用のしやすいゲル剤（ゼリー状）とすることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明において、糖アルコール類としては、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、キシロース、ソルビトール、イソソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトールなどの単糖類又は少糖類又はそれらのアルコールが挙げられるが、このうちエリスリトール、キシリトール及びイソソルビトールが好ましい。これらを２種以上含んでいてもよい
多糖類としては、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガム、ペクチン、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナンなどが挙げられる。
水溶性多糖類と非水溶性多糖類のどちらが適しているのか、また分子量、構造はどのようなものが好ましいかは、用途に応じて選択できる。一般に非水溶性のものは水分を吸収して便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くすると考えられており、水溶性のものは非水溶性のものより、さらに水を吸収して膨らむうえ、保水力が優れているため、便量や消化管通過時間を正しく保つ効果が強いと考えられている。
これまでの報告から、非水溶性多糖類は消化管を通過する時間を短くし、下痢が生じやすいと考えられてきたが、本発明では、予想に反して親水性の低い多糖類も親水性の高い多糖類と同等の効果を発現することを見出した。
また分子量の大きい多糖類（キサンタンガムなど）の方が少量で強力な止瀉作用を示す傾向が認められた。摂取量が少なくて済むため、摂取が容易で不都合が少ない。キサンタンガムに代表されるグループには、他にグァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、タラガムなどがあるが、これらは粘度の高いものほど止瀉作用が高い傾向が認められた。しかし、摂取して３〜５時間に便の量が約２分の１〜３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められ、ゴロゴロ感があることが推測された。このグループから２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すため、止瀉作用も向上した。この現象を利用し、複数種組み合わせることで、より少ない配合量で、十分な止瀉効果を発現させ、投与量を消減することが可能である。実際に複数種組み合わせたところ、少ない添加量でも、止瀉作用を向上させることができ、添加量が少ないため腹部の膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状や排便が減るというような副作用を軽減することが可能となることを見出した。
ペクチンは比較的大量に添加しなくては十分な止瀉作用を現わさなかったが、整腸作用に優れており、便の量は何も投与されていない動物と同程度で、形態や性状も同じであった。大量に添加すると、便の表面はより滑らかになり、排便は容易で腹部の膨満感などの症状も認められなかった。ペクチンに代表されるグループには、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナンなどがあり、粘度が高いものほど止瀉作用が強い傾向があった。
したがって、これら２つのグループから適宜選択して組み合わせ、添加することにより、止瀉と同時に整腸作用をはかることが可能になることを発見した。また、同じグループの中から複数種組み合わせる等、様々の組み合わせが可能で、添加量を少なくしつつ、場合によっては流れをよくすることもできることから、摂取しやすくするなどの優れた性質を新たに発揮させ、それを生かしつつ、同時に胃腸症状の軽減又は消失を目指すことが可能であることも判った。
【００１８】
糖アルコール類に対する多糖類の配合量は、糖アルコール類に対し２〜５０重量％、３〜５０重量％、５〜５０重量％、１０〜５０重量％であり、また上限値を４０重量％、３０重量％、２０重量％として、３〜３０重量％、５〜２０重量％などとすることもできる。多糖類の配合量が上記範囲を外れると瀉下効果が十分に達成され難い傾向にある。
糖アルコール類と多糖類の規定量を混合し、混合物に対し約１０〜約５５重量％、好ましくは約１５〜約５０％の精製水を加えて、常温又は必要に応じて加熱下に練和すると、練和物はゲル化しゼリー状になる。精製水の量が１０重量％より少ないと粘度が上がりすぎ、また、５５重量％を超えると希薄になりすぎて良質なゲルが得られないため好ましくない。
このゲル剤を乾燥、粉砕すれば粉剤が得られる。また、上記練和物を押し出し造粒等の方法で造粒し、乾燥後製粒することによって顆粒剤が得られる。
乾燥、粉砕、及び造粒は、慣用の方法が何れも適用できる。
製剤化に際し、必要に応じて、有効成分に加えて、医薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味・着色剤などを配合することができる。好ましいゲル化を促進し、且つ離水の生じにくいゲルを得ることの出来る無機塩を添加することも可能である。
【００１９】
その他に、本発明の目的を損なわない限り、糖アルコール類以外の他の薬効成分、例えば制酸作用、整腸作用を有する薬物として乾燥水酸化アルミニウムゲル、天然ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウムなど、内耳循環改善作用を有する薬物として交感神経β作動薬、血管拡張薬あるいは脳循環改善薬、迷路水腫の軽減を図る薬物として利尿剤、鎮静ないし制吐を図る薬物として鎮静剤、自律神経調節剤を適宜配合することも可能である。
【００２０】
糖アルコール類の投与量は、病態によるが成人１日あたり０．５〜３．０ｇ／ｋｇ、好ましくは０．８〜１．５ｇ／ｋｇであり、これを１ないし数回、例えば３回に分けて投与する。
本発明のメニエール病治療薬は、糖アルコール類と多糖類とを練和して得たゲル剤をそのまま服用してもよく、また、ゲル剤から定法で製剤化して得られる粉剤又は顆粒剤を服用してもよい。
ゲル剤から得られる粉剤又は顆粒剤は、糖アルコール類原末に比較して容量が約２０％以上好ましくは５０％以上減少するため、保存、携帯に有利であり、患者にとって服用の負担が軽減される。
また、粉剤又は顆粒剤に用時に約１０〜約５５重量％の水を加えれば、再ゲル化して一塊のゼリー状となるため、服用がさらに容易となる。
本発明によるゲル剤は、糖アルコール類原末の飽和水溶液に対し容量が約３分の１に激減するため、従来の液状製剤と比較しても服用上格段に有利である。
【００２１】
以下に、実施例、参考例及び比較例を示して本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実験計画をたてるに当たり、動物愛護が叫ばれる社会的事情にも配慮し、大量の動物を灌流固定（と殺）することは避けるよう工夫した。なお、糖アルコール類、または糖アルコール類に多糖類を配合したものを投与した動物は、一度のみの利用にとどめた。
参考例１では糖アルコール類の瀉下作用、多糖類の止瀉効果を便の状態と腹部の視診、触診により観察し、多糖類の効果を調べ、適切な添加量を決める根拠とした。
参考例２では便の状態から腹部の視診、触診により観察し、多糖類の効果を観察した後、設定した時間経過後に灌流固定し消化器官の症状をより詳細に観察し、参考例の結果をさらに詳細に検討した。側頭骨を摘出し、組織学的検討を加えて、内リンパ水腫の大きさを測定して、多糖類の減荷効果を調べた。この結果、多糖類を加えることで、確実な内リンパ水腫減荷効果が発現し、且つグリセロールなどで見られるリバウンド現象も認められないことを見出した。また、断頭して血漿ＡＶＰを測定して、組織学的検討結果と総合的に検討し、多糖類が通常増粘剤として用いられる添加量では、下痢によって血漿ＡＶＰが上昇し糖アルコール類の内リンパ水腫減荷効果を相殺し、治療効果を現わさないこと、適切な多糖類の添加で止瀉に成功すると、糖アルコール類の内リンパ水腫効果は確実に発現することを見出し、糖アルコール類経口投与の場合にも、血漿ＡＶＰ値と内リンパ水腫減荷効果の開には密接な関連性があることを確かめた。
参考例３では糖アルコール類と多糖類の組み合わせを様々換えて、その止瀉作用と内リンパ水腫減荷効果を調べた。
参考例４では、参考例１及び２で、下痢と血漿ＡＶＰ値、さらには内リンパ水腫減荷効果の間には密接な関連性があることを確かめたことから、さらに多くの糖アルコール類と多糖類の組み合わせを換えて、その止瀉作用を確認した。
【００２２】
実施例では、多糖類の性質を考慮し、多糖類を２種以上見合わせることで、より少量の添加で確実な止瀉作用発現を目指し、それに成功した。さらに、組織学的検討を行い、著明な内リンパ水腫減荷効果を確認した。その結果、服用しやすく、内服後も消化器官に負担をかけずに確実な効果を発現する治療薬が完成した。
【００２３】
以下の実施例および比較例の表中における略号は、次の意味を有する：
Ｅｒｙ：エルスリトール
ＩＢ：イソソルビトール
Ｐ又はＰｅｃ：ペクチン
ＸＧ：キサンタンガム
ＧＧ：グァーガム
ＡＧ：アラビアガム
Ａｌ：アルジネートナトリウム
Ｇｌｙ：グリセロール
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
【００２４】
便の状態（固さや形状および腸内の便の間隔）の判定基準は表２に記載のとおりである：
【表２】
【００２５】
蒸留水を３日間以上投与した群の便の固さ及び性状を「正常便」：評価点３として、形状は正常であるが、指で押さえると比較的容易に変形するものを、「やや軟便」：評価点２、形状が既に変形しているものを「軟便」：評価点１、形のないものを「泥状便」：評価点０とした。なお、モルモットの場合は飼料の形状から水様便はない。泥状便はヒトでは水様便に当たり、モルモットの軟便はヒトでは泥状便と軟便を含むものに相当する。
開腹による消化器内部の詳細な観察と、体外に排出された便の観察から、下痢を含め消化器症状を評価、判定するには、排泄された便の固さのみに拘泥していては、糖アルコール類の瀉下作用、消化器症状の改善又は防止効果の評価はできないことがわかった。すなわち、直腸部分にわずか２〜３ｃｍでも便が形成されていれば、体外に排出された便は軟便程度の固さを有していて、止瀉に成功したと判定することになってしまうが、実際には腸管内は、形のない泥状便で満たされ、泥状便は大量の水分を含んでいて、腹部の圧は高く、膨満感は明らかであったことである。また、便が腸管内で形成されていた動物では、間隔が大きく空いた部分には腸管へ穿刺することによりガスの発生が確認できたものがあった。ガスの発生は、膨満感を相乗的に増悪させるものであろうと思われ、不快な症状があったと推定された。
したがって、本発明の参考例、実施例においては、止瀉を判定するには、便の固さだけではなく、量や形、大きさ、表面の滑らかさ等を評価し、腹部の視診、手指による触診で、腹部の膨満感やガスの発生、ガスの移動、さらに下腹部に圧を加えることで容易に排便するかどうかなど、詳細に検討し、評価した。
【参考例１】
【００２６】
糖アルコール類による下痢とその解決方法を調べた。糖アルコール類のうち、５単糖であるキシリトール、キシロース（以下、ＸＳとも略す）、４単糖であるエリスリトール（以下、Ｅｒｙとも略す）、６単糖であるイソソルビトール（以下、ＩＢとも略す）、二糖類のマルチトールに多糖類を添加するなどして、モルモットに経口投与し、投与後６時間目（二糖類では２４時間目）まで便を観察した。
【００２７】
対象と方法）体重２８０〜３２０ｍｇ、正常な便をしているモルモットを、５グループに分け、第１−ａグループにはキシリトールのみ［比較例１］、キシリトールとキサンタンガム（以下ＸＧとも略す）またはペクチン（以下Ｐｅｃとも略す）、第１−ｂグループにはＸＳのみ［比較例２］、ＸＳとＸＧ又はＰｅｃ、第１−ｃグループにはＥｒｙのみ［比較例３］、ＥｒｙとＰｅｃ、ＥｒｙとＸＧ、ＥｒｙとＰｅｃと天然ケイ酸アルミニウムゲル、さらに炭酸カルシウムを加えたものを経口投与した。第１−ｄグループにはイソソルビトール（ＩＢ）のみ［比較例４］、ＩＢとＸＧまたはＰｅｃを加えたものを経口投与した。第１−ｅグループには二糖類のマルチトールのみ［比較例５］、マルチトールにＸＧ、グァーガムを加えたものを経口投与した。
投与する糖アルコール類と多糖類の量は表３、表４、表５、表６に示すとおりである。投与薬剤は蒸留水に溶触させ、いずれの場合も水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるようにした。
便の固さ、形状は、経過観察中もっとも症状が重篤になった時点のものをその動物の糖アルコール類による症状として表２により判定し、その結果を表３、表４、表５、表６に記した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
参考例１の結果は以下のとおりである。
１−ａ）キシリトール投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット５０匹を、５匹ずつ１０群に分け、表１に示すようにキシリトール等の水溶液を経口投与した。
ア）キシリトールのみを投与した場合の投与量による影響［比較例１］
キシリトール１．４ｇ／ｋｇでは下痢は起きなかったが、２．１ｇ／ｋｇ投与群では３時間後には手指で押さえると便が容易に変形する程度の軟便の動物が１匹いた。２．８ｇ／ｋｇでは投与後１時間では異常は認められなかったが、投与後２時間ですべての動物に程度の差はあったが、明らかな下痢症状があらわれた。投与後３〜４時間で全動物の便が軟化し、うち２匹が泥状便となり、症状がもっとも重篤になったが、６時間後にはほぼ正常な便に戻った。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
イ）キシリトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．１２ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ、０．１８ｇ／ｋｇ添加し経口投与したところ、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表１に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１８ｇ／ｋｇでは観察時間中に全てが正常便となり、便の固さには比較例１と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
ウ）キシリトールにペクチン（Ｐｅｃ）を添加
キシリトール２．８ｇ／ｋｇに、各々Ｐｅｃを０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ添加し経口投与すると、０．２ｇ／ｋｇでは、便は２時間目から軟化傾向を示しはじめ、３〜４時間目に３匹が軟便または泥状便となって、便の固さに比較例１と比べ、有意差はなかった。０．３ｇ／ｋｇで軟便は認められず、便の固さには有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。視診により両群とも腹部の異常な膨満は認められなかった。触診でもガスの発生と移動などの異常は特に認められなかった。
【００３２】
１−ｂ）キシロース投与の場合
正常な便をしているモルモット１６匹を表３に示すように３群に分けた。ＸＳ２．８ｇ／ｋｇのみを投与した５匹（比較例２）のうち４匹は泥状便ないし軟便、ＸＳにＸＧ０．２ｇ／ｋｇを添加した群では、やや軟らかい便の１匹を除いて正常便で、軟便は見られず、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れ、ガスの移動をわずかであるが触れた。またはＰｅｃ０．３ｇ／ｋｇを添加した群では、全て正常便で、便の固さには比較例２と比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３３】
１−ｃ）エリスリトール（Ｅｒｙ）投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット７５匹を、５匹ずつ１５群に分け、表４に示すようにＥｒｙ溶液及び添加物を経口投与した。
ア）エリスリトール（Ｅｒｙ）のみ２．８ｇ／ｋｇを投与した場合［比較例３］
２時間後には軟便の動物が多くなり、３時間後には全動物が泥状便となり、６時間後にも３匹は泥状便が続いていた。下痢が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨満が触れたが、ガスの移動は認められなかった。
イ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加
Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇにＰｅｃを各々０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。０．５ｇ添加すると便は過半数が正常になり、１．５ｇ／ｋｇ添加すると、便は正常よりむしろやや固くなることが判った。
０．５ｇ／ｋｇ以上を投与した３群で有意な止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。０．１ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ投与群では、下痢の悪化と共に、触診で腹部の膨隆がわずかに感じられたが、ガスの移動は感じられなかった。１．０ｇ／ｋｇ、１．５ｇ／ｋｇ投与した群では通常よりいくらか便が固くなる傾向があったが、腹部の異常は感じられず、腹部に圧を加えても動物は苦しがる様子は見られなかった。腸内のガスの移動も感じられず、不快な消化器症状を発生させることなく、下痢を防止できたことが分かった。
ウ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）、アドソルビン、炭酸カルシウムを添加
表４に示すようにＥｒｙ２．８ｇ／ｋｇにＰｅｃ０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム（アドソルビン）０．１７ｇ／ｋｇと炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇを加えた場合、Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇさらに天然ケイ酸アルミニウム０．１７ｇ／ｋｇを加えた場合のいずれも殆どの動物が正常な便であった。
上記イ）のＰｅｃを０．５ｇ／ｋｇ単独で添加した群と比べ差異はなく、従来の整腸剤を添加することによる好ましい相乗効果は特に認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
エ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加
Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０５ｇ／ｋｇ、０．１０ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇの群では、２時間目からわずかずつ便が軟化し始め、３〜４時間後に明らかな症状が発現し、ピークに達した。その時点の便の評価を表４に示した。便はＸＧの量が増加するにつれ正常な便をするものが多くなり、０．１０ｇ／ｋｇでは観察時間中に軟便となる動物はなく、０．１５ｇ／ｋｇでも４匹が正常便で、観察時間中に軟便は認められず、いずれの群も便の固さには比較例３と比べ、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
３群とも便量が減り、視診により腹部の特に異常な膨満は認められなかったが、触診でガスの発生と移動が触れた。
オ）エリスリトール（Ｅｒｙ）にアドソルビン、炭酸カルシウムを添加
表４に示すようにＥｒｙ２．８ｇ／ｋｇに従来の整腸剤である天然ケイ酸アルミニウム（アドソルビン）０．１７ｇ／ｋｇ、２倍量の０．３５ｇ／ｋｇ、４倍量の０．７ｇ／ｋｇ、さらに／または炭酸カルシウム５０ｍｇ／ｋｇ、２倍量の１００ｍｇ／ｋｇを添加した場合、止瀉効果は認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３４】
１−ｄ）イソソルビトール投与の場合
投与前、正常な便をしているモルモット６１匹を、表５に示すように１２群に分け、イソソルビトールのみ、又はキシリトールなどを添加した水溶液を経口投与した。
ア）イソソルビトールのみを投与した場合の投与量による影響（比較例４）
イソソルビトール１．４ｇ／ｋｇでは１匹のみがやや軟便になった。２．１ｇ／ｋｇ投与群では３時間後には手指で押さえると便が容易に変形する程度のやや軟便の動物が２匹、軟便の動物が２匹となった。２．８ｇ／ｋｇでは投与後１時間では異常は認められなかったが、投与後２時間で大部分の動物に下痢症状が現れ始め、投与後３〜４時間で症状が重篤になったが、６時間後にはほぼ正常な便に戻った。ＩＢは臨床で投与された場合にも、比較的下痢など胃腸症状を生じにくい糖アルコールであると言われており、実際に本実施例においてもＥｒｙと比べれば症状は軽度であると言える結果であった。
【００３５】
ロ）イソソルビトール（ＩＢ）にキサンタンガム（ＸＧ）を添加
ＸＧをＩＢに対し０．０５ｇ／ｋｇ（約１．８重量％）添加すると２時間目まではほとんど異常な便は認められなかったが、３〜４時間後に７匹中２匹の便がやや軟化した。ＸＧは０．１５ｇ／ｋｇ（約５．４重量％）添加すると、全動物が正常便となり、下痢の防止効果はより確実なものとなった（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ウ）イソソルビトール（ＩＢ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加
ＩＢ２．８ｇ／ｋｇに、各々Ｐｅｃを０．１５ｇ／ｋｇ（約５．４重量％）、０．３ｇ／ｋｇ（約１０．７％）添加し経口投与した場合、０．１５ｇ／ｋｇでは、軟便は認められず、０．３ｇ／ｋｇでは経過観察中、全動物が正常便で、いずれも有意に止瀉効果が認められた（各々、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００３６】
１−ｅ）マルチトール投与の場合
正常な便をしているモルモット３８匹を、対照群（二糖類のアルコールであるマルチトールのみを投与）６匹、残りの３２匹を、４匹ずつ８群に分け、マルチトールに多糖類のＸＧまたはＧＧを表６のように添加して経口投与し、２４時間目まで表１の評価基準に従って便の固さを観察し、下痢の発生状況とＸＧの改善、防止効果を調べた。消化器症状については、膨満感は腹部の視診、触診により、ゴロゴロ感は触診によりガスを発生しているかどうかで判定した。
結果を表６−１に示す。
【００３７】
【表６−１】
【００３８】
二糖類のマルチトールで単糖類と大きく異なる点は下痢の発現が単糖類と比較して遅く、４，５時間目以降であり、ピークは約１２時間もの長時間続くことと、その間、腸内異常発酵が重篤なことである。大量のＸＧまたはＧＧを添加すると、止瀉は図れたが、腸内異常発酵が生じるなど、その経過が単糖類とは異なることから、便の固さの経時的変化（平均値）を表６−２に示す。
【００３９】
【表６−２】
【００４０】
ア）マルチトールのみを投与した場合
二糖類のマルチトール２．８ｇ／ｋｇでは全ての動物で泥状便となった。
下痢の経過は、単糖類又はそのアルコール類（投与後３時間目で下痢のピークに達する）と比較すると、下痢の発症はいくらか遅く、３時間目に、便が軟化し始め、４時間ですべての動物の便が軟化し、うち５匹が泥状便となった。５時間目には全６匹が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目を過ぎるころから少しずつ回復傾向が認められ、２４時間後には半数が正常な便に戻った。
５時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認められ、放屁があった。腹部は外部から視診でも膨満している様子が確認できた。
【００４１】
イ）マルチトールにキサンタンガム（ＸＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、各々ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ、０．１４ｇ／ｋｇ、０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し経口投与した。
ＸＧを０．０７ｇ／ｋｇ投与した群では多糖類による止瀉効果は殆ど認められなかった。０．１４ｇ／ｋｇ投与した群では、３時間目から便が軟化し始め、症状は増悪して５時間目には２匹が泥状便、残りの２匹が軟便となった。この状態は１２時間後にも続いており、１８時間後にはいくらか回復傾向が認められ、２４時間後には全動物が正常便に復した。ＸＧの下痢防止効果は認められなかった（有意差なし、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与した群では、０．１４ｇ／ｋｇ投与した群と同じく、３時間目から便が軟化するものが認められ、６時間後には正常な便をするものはなかった。うち、軟便は１匹であった、１２時間後には正常な便をするものが半数になり、２４時間後には全動物が正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果は不十分なものであった。
両群とも腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生が認められ、動物は苦しむ様子が見られた。
【００４２】
ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）、１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した両群では、６時間後半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＸＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、便の量は５時間目から極端に減少し、９−１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、便の判定が困難なほどであった。また、便の形は不定で、大きさは通常の半分以下の小さな便でバラツキがあった。投与後１２〜１４時間後には便の中にＸＧがそのまま排泄されることもあり、２４時間後まで続いた。
止瀉作用は確認できたものの、消化器症状はＸＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。腹部の膨満は視診でも顕著で、動物の活動は低下し、ケージをたたくなどの刺激に対しても殆ど反応しなかった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、放屁があった。腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。その苦しみ方はマルチトール単味の群、ＸＧの少量投与群と比べ、明らかに激しかった。
【００４３】
ウ）マルチトールにグァーガム（ＧＧ）を添加した場合
マルチトール２．８ｇ／ｋｇに、ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ、０．５６ｇ／ｋｇ、１．１２ｇ／ｋｇ添加し、経口投与した。
ＧＧを０．２８ｇ／ｋｇ（１０重量％）投与した群では、２時間目から便が軟化するものが認められ、４時間後には軟便の１匹を除き泥状便となった。５時間目には全動物が泥状便となり、１２時間目まで続いた。１８時間目も、４匹が軟便であったが、２４時間目には正常に復した。ＸＧと比較し、下痢防止効果は劣っていた。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。
ＧＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）投与した群では、３時間目から便が軟化するものが認められ、５〜６時間後には正常便は１匹、やや軟便、軟便が１匹となって、下痢はピークに達した。便の大きさ、形は正常便の１匹を除いて小さく、不整で、量は約２分の１に減った。腹部の視診により腹部の膨満、触診ではガスの発生、移動が認められた。ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていたが、便の量はＸＧよりもいくらか多く、通常の約２分の１程度の減少で、腹部の膨満も軽かった。
ＧＧを１．１２ｇ／ｋｇ（４０重量％）投与した群では、３時間目から便が少なくなり、形も小さく、不整になった。５時間後には便がやや軟化した。半数の動物がやや軟便となり、その後１８時間目まで同様の状態が続いたが、２４時間後には全動物が便の固さは正常に復した。ＧＧによる下痢防止効果が認められた（両群ともＰ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。消化器症状はＧＧ添加量の増加に比例して重篤なものとなった。触診でガスの発生、軽く圧をかけることで腸管内でのガスの移動が音と共に手指に触れ、腹部に強く圧をかけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな様子を示した。
ＸＧを同量添加した場合と比較し、下痢防止効果は劣っていた。、便の量は通常の約２分の１程度で、ＸＧと比べ多かった。腹部の膨満は同程度であったが、触診による苦しみは軽かった。
【００４４】
以上の結果から、糖アルコール類摂取により下痢症状が生じること、この下痢は単糖類とそのアルコール類では、投与後３〜４時間でピークに達するが、６時間目にはいくらか回復傾向を示すこと、従来の制酸作用、整腸作用を有する胃腸薬だけでは殆ど効果が認められず、多糖類を添加することで初めて、糖アルコール類の瀉下作用が軽減されることが判った。制酸作用、整腸作用を有する薬物を加えることで作用はより確実になる傾向も認められはしたが、明らかな相乗効果はなく、逆に阻害効果も認められなかった。
瀉下作用が小さいと言われているイソソルビトール（ＩＢ）の場合キサンタンガム（ＸＧ）を約１．８％添加することである程度の下痢防止効果が現れ、約５．４％添加することで効果は確実となった。ペクチン（Ｐｅｃ）は約７．１％添加することで下痢は防止された。
エリスリトール（Ｅｒｙ）の場合はＸＧを約３．６％、Ｐｅｃを１７．９％添加すると下痢は確実に防止できた。糖アルコール類にＸＧ又はＰｅｃを適切な量だけ添加することで、止瀉効果を発揮することを確認したが、ＸＧがより少ない量で止瀉効果を発揮する一方で、腹部の膨満感が認められ、Ｐｅｃは腹部の膨満感は殆ど認められず、排便は規則的で、便の量、形状は正常であった。
【００４５】
多糖類には止瀉効果に優れたものと、止瀉効果は劣るが整腸作用が優れているものがあることが分かり、２種類以上の多糖類を適宜組み合わせることで、少量でも、各々の特徴をさらに効果的に発現させることが出来る可能性を見出し、［０１１５］以下に実施例を行った。
糖アルコール類に下痢防止効果発現に十分な量の多糖類を添加し、さらに制酸作用、整腸作用を有する薬物を加えることで、下痢の防止効果はいくらか確実になる傾向も認められはしたが、相乗効果は明らかなものではなく、また従来の胃腸薬は、多糖類の下痢防止効果を相殺することもないことが判った。
【００４６】
二糖類とそのアルコール類による下痢は４〜６時間でピークに達し、１８時間目まで長時間続く。その間腸内でガスの発生が認められ、腹部の膨満感、ゴロゴロ感が単糖類より著明であった。この消化器症状には、単糖類とそのアルコール類の場合と同様の方法では十分な抑制、防止効果を得ることが出来なかった。
二糖類であるマルチトールに、ＸＧを単糖類で止瀉効果を発現する量（１．８〜３．６重量％）を添加した群では止瀉効果はなく、１０重量％でも十分な止瀉効果は認められなかった。ＸＧを２０重量％または４０重量％まで増量して、投与すると止瀉効果は有意に認められるようになったが、腹部の膨満感はＸＧの添加量に比例して次第に増悪し、腹部の不快な症状である膨満感、ゴロゴロ感はマルチトール単味の場合より重篤であった。
【００４７】
この理由は、二糖類の消化吸収過程にあると思われる。消化器官の細胞はポリオールを能動輸送できず、受動輸送により体内に吸収される。マルチトールは、小腸で一部は分解されるが、分解・吸収されなかった残りのマルチトールは大腸内の微生物フローラによって発酵し、揮発性脂肪酸を生成するが、これに加えて、多糖類も同様の消化吸収過程をたどり、マルチトールの消化器症状を増悪させたものと思われる。
二糖類の消化器症状の軽減には多糖類は単糖類の数倍もの大量を添加しなくては効果を現わさないこと、大量の投与はかえって症状を増悪させるおそれがあることが判った。
このことから、二糖類に多糖類を投与する場合には、投与量、投与法に新たな試みを必要と考え、実施例を行い、十分な効果を得た（実施例７−１、７−２、７−３、７−４）
【参考例２】
【００４８】
糖アルコール類の内リンパ水腫減荷効果を評価するため、以下の参考例２と参考例３を行った。まず、モルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、「実験的内リンパ水腫モデル動物」を作成した。内リンパ嚢の閉鎖は内リンパ嚢の骨外部分を双極性電気凝固器（ｂｉｐｏｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｃｏａｇｕｌａｔｏｒ）で焼却することで行った。内リンパ液の吸収に重要な役割を演じる内リンパ嚢を焼灼することで内リンパ液の吸収障害がもたらされ、実験的内リンパ水腫が形成される。この水腫は進行的に形成され、その大きさは約２週間ないし１ヶ月後にはほぼ一定となって、数ヶ月間持続する。術式の詳細は既報（非特許文献１０）と同様である。
【００４９】
参考例２は、３グループに分かれる。
１ヶ月後、第２−１グループ（第１−６群）６０匹、第２−２グループ（第７−１０群）４０匹、第２−３グループ（第１１−１５群）の３グループに分け、第２−１グループには、糖アルコール類のみを投与し、糖アルコール投与後の便、消化器症状の変化と内リンパ水腫の状態を調べた。第２−２グループには、糖アルコール類に多糖類を添加した薬剤を経口投与し、同様の観察を行って、内リンパ水腫減荷作用を発現する量と減荷効果の経時的変化、さらに血漿ＡＶＰと減荷作用の間には密接な相関関係かあることを見出した。第２−３グループでは、イソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）を加え、従来品のイソソルビド製剤との比較を行い、Ａｌ添加群では止瀉が完全に図れるため、従来品より作用発現が早くなることを見出した。
参考例３では、さらに糖アルコール類と多糖類の組み合わせ（第１６−２３群）を換えて、内リンパ水腫減荷効果を調べた。その結果、従来の治療薬と比べ早期に作用が発現する。
胃腸症状は灌流固定の際、大腸、結腸、直腸の状態、便の形成状況については、１）便の固さと形、２）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態の２点について特に観察し、表２の基準により判定した。
【００５０】
灌流固定後、側頭骨を摘出し、トリクロロ酢酸で脱灰、アルコール系列で脱水、パラフィン・セロイジンの２重包埋を行った。薄切により得た蝸牛軸切片をヘマトキシリン・エオジン染色し、光学顕微鏡で主に術側（左側）を中心に蝸牛組織の観察、ライスネル膜の長さと内リンパ腔の面積の変化を観察、計測を行った。
各回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔の容積変化を計測し、その結果を下記の計算式により積分して、蝸牛毎に膜の伸展率、内リンパ嚢の面積増加率を求めた。術側の左側では内リンパ腔の容積変化から、内リンパ水腫減荷効果を評価した。
組織作成法、計測法、評価法の詳細は既報（非特許文献１０）と同様である。
【００５１】
【数１】
【００５２】
【数２】
【００５３】
（１）第２−１グループ：エリスリトール（Ｅｒｙ）のみを投与した場合
モルモット６０匹を各群１０匹ずつ６群に分け、各群に次に示すように薬物の投与を行った。Ｅｒｙ水溶液は１回投与量が８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。
【００５４】
Ａ）胃腸症状についての検討
結果を表７に示す。
【００５５】
【表７】
【００５６】
ア）便の固さの判定
便の固さは灌流時点に排出された便と直腸部分の便を観察し、評価した。
対照群はすべて正常便であった。Ｅ１Ｈ，Ｅ２Ｈ群は直腸付近では正常な便が形成されていたが、次第に軟便に移行していた。Ｅ３Ｈ，Ｅ６Ｈ群はすべて泥状便であった。Ｅ６Ｈ群の５匹中１匹は泥状便にわずかな軽回が認められたが、形は形成されていなかった。Ｅ１２Ｈ群では全動物でほぼ正常な固さの便が形成されていた。
イ）形のある便の形成された長さと便の間隔と配列状態
対照群では５５．０±８．８ｃｍで、便の大きさは一定で、その間隔も一定であったが、Ｅ１Ｈ群では一部軟便で、大きさは不整、間隔もバラバラになっているなど不定になっており、不快な胃腸症状の発現が推定された。便の形成された長さは２２．８±６．９ｃｍであった。Ｅ２Ｈ−Ｅ６Ｈ群では一部軟便に近い部分もあったが、腸内はほぼ泥状便で満たされており、便の形成は０ｃｍであった。投与後１２時間のＥ１２Ｈ群では、ほぼ一定の形をした便が６６．０±１２．１ｃｍ形成されていた。便の間隔は対照群では通常約０．７〜１ｃｍでほぼ一定であるところ、Ｅ１２Ｈ群の一部の動物では８〜１０ｃｍの箇所もあり、不定で、便の間隔が開いた箇所には、腸管内への穿刺により、ガスの発生が認められた。
以上から、Ｅｒｙ投与による下痢は２〜３時間で重篤なものとなり、６時間後も継続しているが、１２時間後にはおおよそ正常に復することが判った。
【００５７】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
術側における膜の伸展と面積の増加の関連
術側における膜の伸展率（ＩＲ−Ｌ）、面積増加率（ＩＲ−Ｓ）の平均±標準偏差を表８に示す。なお、対照群は閉鎖術を施行していない右側（対照側）をも計測して、閉鎖術を施行していない、すなわち無処置のライスネル膜の伸展率、内リンパ腔の面積増加率を表８に加えて示した。
【００５８】
【表８】
【００５９】
対照群の対照側では水腫の形成は認められない。術側においては、閉鎖術による実験的水腫の形成程度は数％から百数十％とバラツキが大きく、膜の伸展率、面積増加率の平均±標準偏差を比較することではＥｒｙの効果、その経時変化などを検討することには困難がある。
図１は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、各動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。内リンパ水腫が生ずると、内リンパ腔の体積が増加し、ライスネル膜が伸展する。図１から、蒸留水を投与した対照群術側では、この両者の間に統計学的に１次相関が存在すると推計される。薬剤投与により水腫の減荷が起こると、膜が伸展しているにもかかわらず、内リンパ腔の面積増加が少なくなり、回帰直線が下方に移動することになる。
【００６０】
図１において、対照群の回帰直線とＥ１Ｈ群（１時間後）ないしＥ１２Ｈ群（１２時間後）の計５群の回帰直線を比較すると各群間に有意差はなかった（ＡＮＣＯＶＡ）。このことから、糖アルコール類投与により期待された減荷効果は、単味で投与した場合には認められないことがわかった。その理由としては、瀉下効果による脱水により、血漿ＡＶＰ（抗利尿ホルモン）が上昇したことが考えられる（Ｓａｆｗａｔｅ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｂｒ Ｖｅｔ Ｊ １４７：５３３−７，（１９９１））。
糖アルコール類の内リンパ水腫減荷作用を確実なものとするには、糖アルコール類の瀉下作用を打ち消す方法を考案しなくてはならないことが判った。
【００６１】
（２）第２−２グループ：エリスリトール（Ｅｒｙ）にペクチン（Ｐｅｃ）を添加し投与した場合
左側内リンパ嚢の閉鎮術施行１ヶ月後、モルモット２０匹を各群１０匹ずつ２群に分け、各群に次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に灌流固定した。
［２−２−ａ：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量による効果の違いを観察する］
灌流固定の際、大腸、結腸、直腸の状態、特に便の形成状況を観察した。灌流固定後の脱灰、脱水、包埋、染色、光学顕微鏡での観察、計測は第２−１グループと同様に行った。
なお、薬剤の１回投与量は８ｍｌ／ｋｇとした。
【００６２】
Ａ）胃腸症状についての検討
便の固さ、間隔の判定と便の形成された長さは上記の２グループに分けて観察した。
［２−２−ａ：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量による投与後３時間後の効果の違いを観察する］
結果は表９に示す。
【００６３】
【表９】
【００６４】
第２−１グループのＥ３Ｈ群（Ｐｅｃを添加せずＥｒｙのみ投与、３時間後）は１０匹すべてが泥状便であったが、第７群（Ｅ＋Ｐ０．１ｇ群：Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加）では１０匹中、泥状便の動物が５匹、軟便の動物が３匹で、肛門から２〜３ｃｍ程度の便の形がみられた。残りの２匹はやや軟便で、２３ｃｍ、４２ｃｍの便が形成されていたが、その間隔は不定で、間隔が１０ｃｍ以上開いているところも散見された。間隔が大きく空いた部分に穿刺するとガスが排出し、ガスの発生が確認できた。便の固さ、間隔ともに、有意差は認められた（各々Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、半数の動物に泥状便が認められる状態では下痢の問題は解決されたとは言い難い。便の形成された長さの平均（１０匹）は、７．３±１３．３ｃｍであった。
第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ添加）では３匹が泥状便、他の７匹のうち軟便、やや軟便が各１匹、３匹は正常な固さで止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、これら７匹の便の間隔はいずれも不定であった。形成された便の長さの平均（１０匹）は１９．２±２１．７であった。
【００６５】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
Ｐｅｃの添加量の差による内リンパ水腫減荷効果の違い、さらに減荷効果の経時変化を検討する場合に、術側においては、各群の膜の伸展率、面積変化率の平均と標準偏差を比較検討しても、効果を明確に判定することは困難である。そこで第１グループでの観察と同様に、図２の直線の傾きとＹ切片を比較することにより、検討した。
表１０に各群の膜の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図２に散布図と回帰直線を示す。
【００６６】
【表１０】
【００６７】
第７群（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加、約３．６重量％添加）と、対照群（蒸留水）、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ投与）との間に有意差は認められない（ＡＮＣＯＶＡ）。一方、Ｐｅｃを０．５ｇ／ｋｇ添加した第８群は対照群、Ｅ３Ｈ群と比べ有意に下方に移動している（各々Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５、ＡＮＣＯＶＡ）。このことから懸濁剤や乳化剤の安定化剤として通常使用される量では減荷効果は認められず、Ｐｅｃを０．５ｇ（１７．９重量％）添加することによってはじめて明らかな減荷効果が現れることが判った。
【００６８】
なお、表１０の第７群は膜の伸展率、面積増加率ともに他の群と比べ大きな値をとる。内リンパ水腫は内リンパ嚢閉鎖術により形成されるが、水腫の大きさは動物の個体差に起因するものである。図２に示すとおり、対照群と比べて有意差もないことから、薬剤の投与により水腫が増悪したものではないといえる。
【００６９】
Ｃ）下痢に続発する全身状態への影響の検討
対象と方法）体重２８０〜３２０ｍｇのモルモットで、正常な便をしている１２匹を、３グループに分け、第１グループには生理食塩水のみ、第２グループにはＥｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ、第３グループにはＥｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇを投与した。投与後、３時間でギロチンを用いて断頭、採血し、明細書中の非特許文献９に記載された方法で、血中ＡＶＰを測定した。
投与薬剤と検査結果を表１１に示す。Ｅｒｙ投与量はいずれも２．８ｇ／ｋｇで、水溶液の１回の投与量は８ｍｌ／ｋｇとなるように調整した。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
多糖類を糖アルコール類に対し約３．６重量％配合（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇｇ）した場合は、重度の下痢症状が発現し（表９）、血漿ＡＶＰが高値をとる（表１１）が、一方、本発明の配合量（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）では、４匹中３匹は正常便で、血漿ＡＶＰも低下する（表１１）。
非特許文献９、表１に示したとおり、血漿ＡＶＰの値と内リンパ水腫の増加率は比例する。表１１（血漿ＡＶＰの値）と、先の表１０、及び図２に示す組織学検討結果、すなわち、Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ（約３．６重量％）配合した場合には血漿ＡＶＰが高値をとり、水腫減荷効果は認められず、Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇでは血漿ＡＶＰが低く、著明な減荷効果が認められたという事実は、非特許文献９、表１と整合性がある。
多糖類の添加量が少ない場合には下痢が生じ、脱水が続発する。上記の表１０の欄外に示すとおり、血漿ＡＶＰの上昇は下痢の重篤度に比例する。懸濁剤や増粘剤に使われる程度の低濃度の添加では、血漿ＡＶＰの上昇を招き、メニエール病の病態（発作期のＡＶＰと同値の危険な状態）を作り出してしまい、内リンパ水腫を形成する結果となって、糖アルコール類の浸透圧作用を相殺する結果となった。
【００７２】
［２−２−ｂ：ペクチン（Ｐｅｃ）０．５ｇ／ｋｇ添加し、投与後の経時的変化を観察する］
第２−２−ａグループの結果から、Ｐｅｃを０．５ｇ／ｋｇ添加することで、脱水状態に陥るおそれもなく、安全に確実な内リンパ水腫減荷効果が発現することが判ったので、次に左側内リンパ嚢の閉鎖術施行１ヶ月後のモルモット２０匹を各群１０匹ずつ２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、一定時間経過後に灌流固定した。
なお、薬剤の１回投与量は第７群から１０群までは８ｍｌ／ｋｇとし、灌流固定の際、さらに、灌流固定後の観察は第２−２−ａグループと同様に行った。
結果は表１２に示す。
【００７３】
【表１２】
【００７４】
２−２−ａの第８群（Ｅ＋Ｐ３Ｈ群：３時間後）では泥状便は３匹、正常便４匹であった。投与後６時間で灌流した第９群（Ｅ＋Ｐ６Ｈ群）では、１匹が泥状便、２匹が軟便で、１匹がやや軟便で、他の６匹は正常な固さであった。参考例２−１のＥｒｙのみの第４群（Ｅ３Ｈ群：３時間後）では、１０匹とも泥状便、第５群（Ｅ６Ｈ群：６時間後）では７匹が泥状便であることからすると、下痢の防止効果は顕著である（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。６時間後の第９群は３時間後の第８群と比較すると有意差はなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、形成された便の長さは３０．８±２３．６ｃｍ（１０匹の平均）で明らかな回復が認められた。直腸付近では泥状便、軟便の動物も、結腸付近ではほぼ正常な便が形成されつつあったことから、下痢は一過性のものであると考えられた。
第１０群（Ｅ＋Ｐ１２Ｈ：１２時間後灌流）では全動物が正常便であった。注目すべきは便の間隔が１０匹中９匹で一定であることで、Ｅｒｙのみの第６群（Ｅ１２Ｈ群：１２時間後）と比べ、有意に胃腸症状の改善が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
単糖又はその糖アルコール類摂取による下痢は反復投与をする場合を除いては、投与後数時間経過すると、回復する傾向を示すことは日常の臨床でも、本発明の参考例においても確かめられたとおりであるが、第６群で分かるとおり、多糖類を添加しない群では１２時間経過しても便の間隔は一定ではなく、不快な胃腸症状が発生した経過が推測され、さらには継続していたと推定される。しかし、Ｐｅｃを添加することで、３時間後、６時間後の結果が示すとおり、腸内のガスも認められず、ガス発生も抑制されて、不快な胃腸症状を極力抑えることができ、かつ早期に正常に復していたことが１２時間後（第１０群）の結果からも確認できた。
形成された便の長さの平均は４５．４±１１．５ｃｍであった。
【００７５】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
表１３に各群の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図３に散布図と回帰直線を示す。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
図３においては、２−２−ａに示したとおり、第８群（３時間後）は対照群（蒸留水）、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ）と比べ有意に減荷が生じている。さらに第９群（６時間後）も対照群、Ｅ３Ｈ群と比較し、有意に減荷されている（Ｐ＜０．００１）。また、第９群は第８群と比較すると上方に移動している（Ｐ＜０．０５）。第１０群（１２時間後）はＥ３Ｈ群、Ｅ６Ｈ群と比較し有意差が認められた（各々Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．０１）が、対照群、Ｅ３Ｈ群とは有意差は認められなかった。以上から、投与後３時間で減荷効果が最大になり、６時間後にも減荷効果は認められるが、３時間後と比べると効果は減弱し、１２時間後には減荷効果は消失していることが判った。
【００７８】
（３）第２−３グループ：イソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）を添加し投与した場合（イソソルビトール従来品との比較）
現在我が国で臨床に用いられている治療薬はイソソルビトール（興和創薬（株）製：一般名イソソルビド）で、ＩＢ含有率は７０％の水溶液である。
内リンパ嚢閉鎖術を施行し、１ヶ月後、正常な便をしているモルモット５０匹を５群に分け、第１１群にはＩＢ単味、第１２群、第１３群にはイソソルビド製剤（以下ＩＢ従来品）を投与し、第１４群、第１５群には、Ａｌを０．１１ｇ／ｋｇ、無機塩０．０９ｇ／ｋｇを添加して調整したゲル製剤（ＩＢ２．８ｇ／ｋｇ）の投与を行なった。投与後３時間目と６時間目（ＩＢ従来品の減荷効果が最大となる投与後６時間後（非特許文献１２））に灌流固定し、組織を採取して内リンパ減荷効果を観察、評価した。消化器症状は灌流時まで継続して行った。便の固さは灌流時のものである。
いずれの群も、１回の投与量は４ｍｌ／ｋｇとなるように調製した。閉鎖術、組織作成などの手順、及び計測は、非特許論文８（Ｔａｋｅｄａ Ｔ：Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１８３：９−１８，（２００３））と同様の方法で行った。
【００７９】
【００８０】
Ａ）胃腸症状についての検討
便の固さ、形状の観察結果を表１４に示す。
【表１４】
【００８１】
ＩＢ従来品投与群では２時間後に便が軟化し始め、３時間後（第１２群）に下痢症状は最悪となり、正常便は１０匹中２匹、やや軟便が３匹、軟便３匹、泥状便２匹となった。６時間後（第１２群）には、正常便の動物は４匹、やや軟便が３匹、軟便２匹、泥状便１匹となり、下痢症状は投与後３時間と比較するといくらか改善していたが、第１１群、第１２群間に有意差は認められなかった。形成された便の長さは６時間後は６０．２±１５．８ｃｍであるが、１０匹中８匹は便の間隔はバラバラで、約２０〜４０ｃｍの間隔が開いている箇所も散見され、腸管内にはガスが発生していたことから、かなりの胃腸症状が現れていたものと推測される。６時間後の便の固さと間隔を対照群と比較すると、便の固さ、便の間隔の観察結果ともに、有意差が認められ（各々、Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、瀉下作用が緩やかながらも出現していたことが分かる。この事実は、ＩＢ従来品投与後に患者が時折訴える下痢、膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状と符合する。
【００８２】
それに対し、ＩＢ＋Ａｌ投与群は３時間後（第１４群）の便の固さは、やや軟便がわずかに２匹で、他の８匹は正常便で、便の間隔も不整、バラバラなものはＩＢ従来品と比べ少なかった事から、ＩＢ従来品（第１１群）と比べ、止瀉作用が有意に優れ（Ｐ＜０．０５）、消化器症状も軽かったことが推測される（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。〈ＩＢ＋Ａｌ〉６時間後（第１５群）には全ての動物が正常な固さの便で、その間隔は６匹が一定であり、消化器症状はＩＢ従来品（第１２群）と比べ有意に軽かったことが分かった（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【００８３】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
術側における膜の伸展率と面積の増加率の関連
各回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔の容積変化を計測し、その結果を表１５、図４に示す。
【００８４】
【表１５】
【００８５】
図４において、第１２群（ＩＢ従来品３時間後）、第１３群（ＩＢ従来品６時間後）の回帰直線は、蒸留水を投与した対照群（第１群）の回帰直線と比較すると、下方に移動し、有意差が存在した（各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。
第１４群（〈ＩＢ＋Ａｌ〉３時間後）、第１５群（〈ＩＢ＋Ａｌ〉６時間後）の回帰直線は、さらに下方に移動し、対照群と比較すると有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）ことから、減荷効果がより大きいものであると分かった。〈ＩＢ＋Ａｌ〉群を従来品と比較すると、投与後３時間（第１４群）の減荷効果はＩＢ従来品（第１２群）と比較して、有意に大きく（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）、一方、投与後６時間が経過した第１５群では、ＩＢ従来品（第１３群）と比較すると同程度の効果を有した（有意差なし（ＡＮＣＯＶＡ））。
【００８６】
これらの事実から、〈ＩＢ＋Ａｌ〉群の減荷効果は、投与後３時間で確実に出現し（Ｐ＜０．００１）、６時間が経過しても効果は持続していた（Ｐ＜０．００１）。従来品と比較しても投与後３時間での効果が従来品より有意に大きく（Ｐ＜０．０１）、作用の発現が迅速であることが分かった。
６時間後では有意差はないが、従来品と比べ回帰直線は下方に移動しており、便の性状と消化管内のガスの発生状況から、瀉下作用を含め、胃腸症状の改善に成功したことが明らかであるので、より少ない量で消化器官に負担をかけることなく、十分な治療効果が期待できることが予想される。
【参考例３】
【００８７】
以上の結果を踏まえて、糖アルコール類、多糖類の組み合わせをかえて経口投与した。動物は設定した時間経過後、灌流固定し、胃腸症状と主に術側（左側）の蝸牛の組織学的変化、特に内リンパ水腫減荷効果を観察、検討した。
糖アルコール類と多糖類の組み合わせをかえて、止瀉作用を観察し、表２の基準に基づいて評価した。糖アルコール類として、単糖類のキシロース、糖アルコール類のグリセロール、キシリトール、イソソルビトール、多糖類として、キサンタンガム、アルジネートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムを任意に組み合わせた。
動物は左側内リンパ嚢の閉鎖術施行１ヶ月後、糖アルコール類を経口投与し、糖アルコールの瀉下作用が最大になる投与後、３時間目まで便を含め、消化器症状を観察し、灌流後側頭骨を取り出して、上記（非特許文献１０）と同様の方法で標本を作製、内耳の観察と内リンパ水腫減荷効果を計測、評価した。
【００８８】
〔３−１：キシリトールとキサンタンガム（ＸＧ）〕
モルモット１２匹を６匹ずつ２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の評価結果を表１６に示す。
【表１６】
ＸＧ添加（７．１重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００８９】
組織学的検討結果を表１７、図５に示す。
【表１７】
図５より、多糖類として、ＸＧを添加した群では、キシリトール単味の群と比較し、明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）。
【００９０】
〔３−２：イソソルビトール（ＩＢ）とアルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
モルモット１５匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流 固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表１８に示す。
【表１８】
ＩＢに対し、Ａｌを１０．７重量％添加することで、下痢は有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。参考例２の第２−３グループで用いた量の３倍のＡｌ（１０．７重量％）を添加したが、評価上は特に大きな改善は認められなかった。便の排泄量がいくらか減少したが、視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【００９１】
組織学的検討結果を表１９、図６に示す。
【表１９】
多糖類としてアルジネートナトリウムを添加した第１８群では明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（ｐ＜０．０１）。Ａｌは参考例２−３で、より少ない添加量で減荷作用を示した。その理由は明らかではないが、ＩＢの止瀉作用が緩やかなため、添加量が少なくても治療効果を現わしたものと考えられる。また、薬剤がゲル状であったこと、無機塩の添加があったことなど、今後のさらなる検討が必要である。
【００９２】
〔３−３：イソソルビトール（ＩＢ）と寒天〕
モルモット７匹に、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２０に示す。
【表２０】
寒天を添加（１０．７重量％）することにより、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００９３】
組織学的検討結果を表２１、図７に示す。
【表２１】
多糖類として、寒天を添加した第２群では明らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。
【００９４】
〔３−４：グリセロール（Ｇｌｙ）とカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕し投与した場合
モルモット１２匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２２に示す。
【表２２】
寒天を添加（１０重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）
【００９５】
組織学的検討結果を表２３、図８に示す。
【表２３】
多糖類としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを授与した群では、グリセロール単味の群と比較し、有意差が認められた（Ｐ＜０．０１）。
【００９６】
〔３−５：キシロース（ＸＳ）とキサンタンガム（ＸＧ）〕
モルモット１２匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、３時間間経過後に灌流固定した。
これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表２４に示す。
【表２４】
ＸＧを添加（７．１重量％）により、止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３時間目には手指により、下腹部に圧を加えても排便しにくくなった。便の配列は一定ではなかったが、２−３ｃｍの間隔が空いている程度で、ガスの発生は顕著ではなかった。
【００９７】
組織学的検討結果を表２５、図９に示す、
【表２５】
多糖類として、ＸＧを投与した群では、ＸＳ単味の群と比較し、著明な減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。第２３群が著明な減荷効果を現わしたことは、ＸＳの消化管からの独特な吸収過程によるものとも考えられるが、吸収過程に関しては異論もあり、今後の検討課題である。
【００９８】
いずれも、糖アルコール類に多糖類を添加することで、止瀉に成功し、さらに内リンパ水腫が減荷されたことが確認されて、本発明の目的は達成された。
【参考例４】
【００９９】
下痢をすれば血漿ＡＶＰが上昇し（非特許文献１１）、血漿ＡＶＰが上昇すると内リンパ水腫を形成することは、非特許文献９で示したとおりであるが、参考例２の２−２グループの結果から、先の段落［００７１］で述べたように、止瀉に成功すれば血漿ＡＶＰの上昇はわずかで、内リンパ減荷効果が確実に発現することが確認された。これらのことを踏まえれば、止瀉効果が図ることができれば、内リンパ水腫減荷効果は発現することは明らかである。
糖アルコール類と多糖類の組み合わせをさらに換えて止瀉に成功するかどうかを調べた。
糖アルコール類として、エリスリトール、ソルビトール、イソソルビトール、マンニトールに、多糖類として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガムを任意に組み合わせた。
【０１００】
〔４−１：マンニトールとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット８匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察した。
結果を表２６に示す。
【０１０１】
【表２６】
マンニトールによる下痢は、約７．１重量％のＣＭＣの添加により、有意に軽回した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部の膨満感、ガスの発生は殆ど認められなかった。
【０１０２】
〔４−２：ソルビトールとグァーガム（ＧＧ、Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２７に示した。
【０１０３】
【表２７】
【０１０４】
ＧＧを１０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便となり、ソルビトールによる下痢を止瀉することにほぼ成功した（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部に軽度の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄された。
【０１０５】
〔４−３：エリスリトール（Ｅｒｙ）とアラビアガム（ＡＧ、Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２８に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１０６】
【表２８】
【０１０７】
ＡＧを２０重量％添加しても、Ｅｒｙによる下痢を止瀉することは出来なかった（有意差なし）。４０重量％添加すると、下痢はいくらか軽回した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、より確実な止瀉が望まれるところである。両群とも、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れたが、泥状便がわずかに排泄されるだけで、不快な状態が推測された。
【０１０８】
〔４−４：エリスリトールとグァーガム（Ｓｉｇｍａ社）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を２群に分け、次に示すように薬物投与を行い、その後６時間、便を観察し、その結果を表２９に示し、Ｅ３Ｈ群と比較検討した。
【０１０９】
【表２９】
【０１１０】
ＧＧを５重量％、１０重量％添加してもＥｒｙによる下痢を止瀉することは出来なかった。２０重量％添加して、２匹が正常便、２匹がやや軟便でほぼ止瀉に成功した（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかし、投与後３〜４時間目で、便の量は３分の１程度に減り、視診、触診により腹部の膨満感が認められ、手指により腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通常の２分の１以下の小さい便が少しずつ排泄されるだけで、不快な状態が推測された。
ＡＧは４０重量％、ＧＧは２０重量％添加することにより、止瀉には成功したが、増量に伴って膨満感、ゴロゴロ感などが認められるようになり、不快な胃腸症状の増悪が推測された。
【０１１１】
〔４−５：イソソルビトール（ＩＢ）とカラギーナン〕
正常な便をしているモルモット７匹に、１０．７重量％のカラギーナンを添加したＩＢ水溶液（８ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その後６時間、便を観察した。結果を表３０に示す。
【０１１２】
【表３０】
【０１１３】
ＩＢによる下痢症状は約１０．７重量％のカラギーナンを添加することによって改善した。ＩＢは単味でも瀉下作用が他の糖アルコール類ほど強くないが、カラギーナン添加により、泥状便、軟便が認められなかったことは有効であったと考えられる。視診触診により、腹部の膨満は認められず、消化器症状は軽かったものと推定された。
【０１１４】
ガムは製品によって粘度に幅があり、本実施例にはＸＧに比較し、粘度の低いＡＧ、ＧＧ（Ｓｉｇｍａ社）を使用したが、目的に合わせて粘度の高いものを使用することが可能である。また、ＧＧに３分の１（重量比）のＸＧを添加することで、同濃度でも数十倍の粘度となる性質がある。この相乗効果を利用して添加量を大幅に削減することも可能であることが分かった。
【実施例：糖アルコール類に２種以上の多糖類を組み合わせた場合】
【０１１５】
多糖類にはイ）キサンタンガム（ＸＧ）に代表される止瀉効果に優れたものと、ロ）ペクチン（Ｐｅｃ）に代表される整腸作用に優れたものがある。
〔イ）ＸＧに代表されるグループ（以下、ＸＧグループという）〕について
ＸＧと同様止瀉作用に優れた多糖類としては、ＧＧ、ＡＧ、ローカストビーンガム、及びタラガムなどがある。
参考例１の１−ａグループ、１−ｂグループ、１−ｃグループ、１−ｄグループ、１−ｅグループの結果、及び参考例３−１、３−５の結果から、著しく粘度の高いＸＧは止瀉作用に優れるが、添加量が多くなると、場合によっては排便量が一時的に約３分の１に減少し、腹部の膨満が認められるようになる。また４−２、４−３、４−４のＧＧ、ＡＧはどちらもＸＧと比較すると止瀉作用は弱かったが、ＸＧと同様に、投与後３〜４時間後に便の量が減少し、軽度の腹部膨満が認められた。
止瀉作用の強さは粘性の高さに比例する傾向が認められた。例えばＸＧの粘度は０．５％水溶液で約３００ｍＰａ・ｓ、１％水溶液で約１３５０ｍＰａ・ｓとなる。ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムはいずれも、０．５％水溶液で７０−８０ｍＰａ・ｓで、ＸＧの約２０分の１であるが、１％水溶液では約１１００ｍＰａ・ｓとなり、濃度の上昇とともに急激に粘度が上がる。
ＸＧは低濃度でも粘性が高い特質があり、強力な止瀉作用を示す。少量の添加で十分な効果が得られることは副作用の面からも好ましく、服用も容易である。また、消化器官では１日に２０リットルもの大量の水分が摂取又は分泌され、吸収されるので、低い濃度でも高粘度のものが好ましい効果を発現すると考えられる。粘性の低いＡＧは４０重量％添加して、ＧＧも２０重量％添加して、止瀉効果が発現する（参考例４−２、４−３、４−４）事実からも、止瀉を完全にするためには、これらのガムを大量に添加せざるを得ず、粘度、嵩ともに高くなり、摂取が困難になり、且つ味を損なうおそれが生じるため、このままでは食品などの添加剤として適したものとはいい難い。なお、ＧＧ、ローカストビーンガム、タラガムの製品は粘度に幅があり、添加の目的により適したものを選択できる。また、ＧＧは、本参考例（４−２、４−４）で止瀉効果を発現する０．２８ｇ／８ｍｌでは、５０ｍｇ／８ｍｌ（約０．５％水溶液）と比べ、混和の直後に既に粘度が高いが、懸濁後３０分程度経過すると、さらに急激に粘度が増し、ＸＧに次ぐ粘度となることが判った。この性質は添加量を決定する際に考慮を要する。多糖類の添加量を少なくしたい場合には好都合ではあるが、、それでもなお、糖アルコール類の投与量は約６０〜９０ｇ／日で、ＧＧ単独の場合、約１２〜１８ｇの添加が必要となる。厚生労働省は特定保健用食品（規格基準型）の一つとしてのＧＧ分解物の一日摂取目安量（５ｇ〜１２ｇ）をもうけ、大量摂取に注意を促しているが、それを超える大量である。
一方で、これらは摂取して３〜５時間後には、程度の差こそあれ、便の量が約３分の１に減少し、形態も不整で大きさも小さくなる傾向があり、視診で腹部の膨満感、触診でガスの発生が認められ、ゴロゴロ感があることが推測された。添加量が増すにつれ、これらの症状は増悪する傾向にあった。
【０１１６】
〔ロ）Ｐｅｃに代表されるグループ（以下、Ｐｅｃグループという）〕について
一方Ｐｅｃは参考例２の２−２−ａの結果から、止瀉に１７．９重量％の大量を要するため、添加量が多くなる欠点がある。また、他の多糖類、オリゴ糖などを重複摂取する場合、何らかの胃腸障害が生じるおそれがあるので、注意を要する。しかし、Ｐｅｃ単独の添加ではその３倍の５３．６重量％もの大量を添加しても、便が添加量に比例していくらか固くなる傾向はあるが、便の表面は滑らかで排泄量も通常かそれ以上で、排便に障害はなかった（参考例１−ｃ）。腸管内での便の配列は規則正しく、整腸作用が優れている。視診、触診でも腹部の膨満感、ゴロゴロ感が生じず、動物も苦しがる様子がなかった。Ｐｅｃと同様に、好ましい整腸作用を有し、かつ止瀉作用も発現する多糖類として、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロースなどがある。ＣＭＣはＰｅｃとほぼ同程度の止瀉作用を示したが、Ｐｅｃより粘性の高い寒天、ＡｌはＰｅｃより優れた止瀉効果を示した。
【０１１７】
〔イ）ＸＧグループとロ）Ｐｅｃグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合〕
ＸＧグループは止瀉作用に優れるが、腸内発酵の増悪、便排泄量の減少などの胃腸症状が発現する。一方、Ｐｅｃグループは止瀉には比較的大量を要する傾向があるが、整腸作用に優れている。各々の多糖類の特質を吟味し、異なった特徴を持つＸＧグループ、Ｐｅｃグループから各々１種ずつの多糖類を組み合わせることで、より少量で的確な止瀉効果を発現させつつ、胃腸症状を生じずに、形の整った便を通常量排泄させることを可能にすることを見出した。
ローカストビーンガム＋カラギーナンは混合比を７：３にすると、ゲル破断応力が各々単独の場合に比し、およそ数倍〜１０倍になる相乗効果が知られている。ＸＧグループ単独の場合は便を形作ることが困難になる傾向があり、便の形は小さく且つ不整になるが、この性質を生かせば、便の形態を整ったものとし、かつ性状を好ましいものにすることが出来る。
さらに、ＸＧ＋ＣＭＣ、ＧＧ＋ＣＭＣなど、組み合わせによっては流れを良くすることも見出した。ＸＧ１：ＣＭＣ３の粘度は流れのよいＣＭＣ単独添加の場合とほぼ同じ程度の低粘度の溶液で、ＸＧの粘性は全く発現しない。これは嚥下が困難な患者への投与に適しており、経管栄養の患者への投与にも、水溶液にして微小チューブで支障なく投与することが可能である。このように、適宜、その性質を変えて、目的に適した材質にすることも出来る。
なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められたことから、消化管内ではＸＧ固有の粘性が発現したと推測される。
【０１１８】
〔イ）ＸＧグループから２種以上組み合わせた場合〕
ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が上昇する。本発明ではこの事実を利用して、複数種組み合わせたところ、添加量を減し、止瀉作用を向上させ、且つ腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くすることができることを見出した。例えば同じ０．５％の溶液の場合、ＧＧ単味の粘度に対し、ＸＧ１：ＧＧ３の粘度は数倍〜数十倍と、飛躍的に高くなり、０．５％ＸＧ溶液とほぼ同じまたはそれ以上に粘調になることが知られている。同様の現象はＡＧについても見られ、ＸＧ＋ＡＧ，ＸＧ＋ローカストビーンガム、ＸＧ＋タラガム、ＧＧ＋ローカストビーンガムなどというように、複数の多糖類を組み合わせることで、粘性を飛躍的に高めることも知られている。これによって、投与量を削減することが可能である。実際に複数種組み合わせたところ、少ない添加量でも、止瀉作用を向上させることができ、添加量が少ないため腹部の膨満感、ゴロゴロ感も軽くすることを見出した。
【０１１９】
〔ロ）Ｐｅｃグループから２種以上組み合わせた場合〕
Ｐｅｃを単独に加えた場合の問題点は、止瀉を実現するために大量に添加しなくてはならないことである。Ｐｅｃグループから２種以上を組み合わせることで各々の特質を生かしながら、添加量も比較的少量で止瀉作用を発現することを見出した。
例えば、ＡｌとＰｅｃの混和物は、粘性は両剤の中間的な値となったが、止瀉効果は各々を単独で加えた場合と比較し、少ない添加量で十分な効果を発揮することが判った。また、ＰｅｃやＡｌ等を糖アルコール溶液に混和するとゲル状になり、添加量が増えるにしたがってパサパサして一体感がなくなり、嚥下が困難になる場合もあるが、ＣＭＣを加えることでその問題点が解決することを見出した。ＣＭＣをＰｅｃまたはＡｌとを混和したところ、どちらの混和物も非常に流れがよい混和物となり、服用が容易となり、様々な投与法が可能となることを見出した。
【０１２０】
〔イ）ＸＧグループから２種とロ）Ｐｅｃグループから１種を選び、組み合わせた場合〕
［０１１８］に示したように、ＸＧグループの多糖類は、２種以上を組み合わせると飛躍的に粘度が増すことが出来る。添加量が少ないことから、腹部の膨満感、ゴロゴロ感を軽くすることができたが、さらに好ましい整腸作用を得るため、Ｐｅｃグループから１種選び混合したところ、より少ない添加量で、滑らかな便を排泄させることが出来た。排泄量の減少はごく僅かであった。
【０１２１】
〔イ）ＸＧグループから１種とロ）Ｐｅｃグループから２種を選び、組み合わせた場合〕
多糖類の多様な特質を吟味し、止瀉作用の強いＸＧグループに、Ｐｅｃグループから２種加えることで、少ない添加量で止瀉作用と整腸作用を図りつつ、同時に内服も容易にすることが出来た。［０１１７］のとおり、ＣＭＣを加えることで、ＸＧグループの粘性は全く発現しない。これにＰｅｃグループからさらに１種以上加えることで、整腸作用を確実にし、内服時に問題になる用量の削減と流れも良好にすることに成功した。
例えば、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇにＰｅｃ０．１５ｇ／ｋｇとＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを混和することによって、止瀉と整腸作用を同時に得た。材質は流れが良く内服が容易なものとなった。嚥下の困難なケースや、微小チューブによる投与に適した形態にもなる。なお、服用時に流れが良い材質に変わっても、十分な止瀉効果の発現が認められた。
【０１２２】
服用の容易さと携行の簡便さを目指して、添加量を少なくしながら、減荷作用を確実に発現するため、多糖類の性質の違いを生かして、糖アルコール類に、２種以上の多糖類の組み合わせを様々に変え、添加することで、止瀉に成功するかどうかを調べた。さらに一部の組み合わせでは組織学的検討を行い、内リンパ水腫減荷効果を観察した。
先に示した根拠から、止瀉に成功すれば内リンパ減荷効果が発現するのは確実である。すなわち、下痢をすれば血漿ＡＶＰが上昇し（非特許文献１１）、血漿ＡＶＰが上昇すると内リンパ水腫を形成することは、非特許文献９で示したとおりである。本発明の過程で、先の段落［００６９］［００７０］に示したように止瀉に成功すれば血漿ＡＶＰは上昇することなく、確実な内リンパ減荷効果が発現した。したがって、止瀉に成功するかどうかを調べることでメニエール病治療効果があるかどうかを知ることが出来るからである。
【実施例１：ＸＧグループとＰｅｃグループから１種ずつ選び、組み合わせた場合】
【実施例１−１】
【０１２３】
〔エリスリトールとＸＧ＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＰｅｒとを表３１のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１２４】
【表３１】
【０１２５】
ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０．４重量％）で、ＸＧの止瀉作用とＰｅｃの整腸作用とを同時に発現させることが出来た。ＸＧだけを添加した場合、止瀉作用は強力であるが、腹部膨満が認められ、便の排泄量が減るが、２種を組み合わせることで下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなく、表面の滑らかな便が出てきたことで、目的を達したことが確認出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【実施例１−２】
【０１２６】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Ｐｅｃより粘性が高い）とを表３２のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１２７】
【表３２】
【０１２８】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇとＡｌを０．１ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で５．７重量％）で、止瀉効果が認められ、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇとＡｌを０．２ｇ／ｋｇとの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、ＸＧの止瀉作用とＡｌの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。下痢症状は４〜４．５時間目でピークとなり、通常より約１時間遅かった。ＸＧを０．０９ｇ／ｋｇに増量する（多糖類合計で１０．４重量％）と、３〜４時間目に少し便量が減少し、大きさと形が不揃いになる傾向か認められたが、より優れた止瀉効果が得られた。腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。正常な便は表面の滑らかであり、目的を達することが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
【実施例１−３】
【０１２９】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性が低い）とを表３３のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３０】
【表３３】
【０１３１】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で９．３重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせる（多糖類合計で１０．４重量％）ことで、ＸＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかったが、便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が不揃いになった。半数以上が表面の滑らかな便であり、目的を達することが出来た。
この合剤は、粘性が低く、流れがよいことから、特に嚥下が困難な患者には便利な材質となる。
【実施例１−４】
【０１３２】
〔エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いＰｅｒとを表３４のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３３】
【表３４】
【０１３４】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で１０．４重量％）では止瀉効果は認められなかった。ＧＧを０．１８ｇ／ｋｇに増量（多糖類合計で１３．６重量％）して、止瀉をはかることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部膨満が認められ、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。参考例４−４の結果に示すとおり、ＧＧ単独の添加では止瀉を実現するには、２０重量％の添加が必要で、ＸＧより劣るもので、ガスの発生など副作用はＸＧと同様に認められた。Ｐｅｃと組み合わせることで、単独の添加と比べ少量で止瀉を実現し、且つ胃腸症状を軽減できた。ただし、投与するゲル剤はＧＧの量が増えると流れが悪くなり、嚥下の困難な患者には適さないと思われた。
【実施例１−５】
【０１３５】
〔エリスリトールとグァーガム（ＧＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度がＸＧより劣るＧＧと親水性の高いＡｌとを表３５のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３６】
【表３５】
【０１３７】
ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇとＡｌ０．１５ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．６重量％）では止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。腹部膨満は軽度であったが、便の排泄量が減り、形態も小さく不揃いであった。２剤を合わせることで、ＧＧだけを添加した場合と比較し、ガスの発生などの胃腸症状を軽減できた。また、投与するゲル剤は流れが比較的良好で、飲料用や嚥下の困難な患者には適したものである。
【実施例２：ＸＧグループから２種選び、組み合わせた場合】
【０１３８】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋グァーガム（ＧＧ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、ＸＧグループで粘度が非常に高いＸＧと比較的粘度の低いＧＧを表３６のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１３９】
【表３６】
【０１４０】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０６ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で３．２重量％）では十分な止瀉効果は認められず、いずれも増量して、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ、ＧＧ０．０９ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で５．４重量％）で、有意な止瀉効果が認められた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便は形が不整で、排泄量は約２分の１に減少したが、腹部膨満は認められず、下腹部に強く圧を加えても、動物は苦しむこともなかった。
【実施例３：Ｐｅｃグループから２種選び、組み合わせた場合】
【実施例３−１】
【０１４１】
〔エリスリトールとペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１５匹を３群に分け、Ｐｅｃグループで整腸作用に優れるＰｅｃとＣＭＣを表３７のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４２】
【表３７】
【０１４３】
Ｐｅｃ０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１４．３重量％）で、十分な止瀉効果を得ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便の表面は滑らかで、形は一定、排泄量は通常量又はそれ以上で、下腹部に強く圧を加えでも、動物は苦しむこともなくすぐれた整腸作用がうかがわれた。特筆すべきことは、ＣＭＣの添加により混和物の流れが良くなり、内服しやすい性状になることである。
【実施例３−２】
【０１４４】
〔エリスリトールとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に不溶性のＨＰＣと水に懸濁するＣＭＣとを表３８のように組みあせてエリスリトールに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４５】
【表３８】
【０１４６】
ＨＰＣ０．２ｇ／ｋｇ、ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇとを組み合わせること（多糖類合計で１０．７重量％）で、止瀉作用と同時に整腸作用を発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。ＨＰＣは不溶性で懸濁しにくいが、ＣＭＣを加えることで水に懸濁し、止瀉作用を発現した。非水溶性のものは水分を吸収して便を柔らかくし、消化管を通過する時間を短くするため下痢が生じやすいとされてきたが、予想に反し止瀉作用を発現した。便の排泄量は減少することもなく、下腹部に圧を加えでも、動物は苦しむこともなかった。
【実施例４：ＸＧグループから２種、Ｐｅｃグループから１種選び、組み合わせた場合】
【実施例４−１】
【０１４７】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋グァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＧＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表３９のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１４８】
【表３９】
【０１４９】
ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５．４重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０２ｇ／ｋｇ＋ＧＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で８．９％）で、ＸＧとＧＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が不揃いになったが、便の表面の滑らかで、目的を達することが出来た。
ＸＧとＧＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、流れがよい合剤を得ることが出来る。特に嚥下が困難な患者には便利な材質となった。
【実施例４−２】
【０１５０】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アラビアガム（ＡＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧとＡＧを混和することで、粘度を飛躍的にあげ、そのことで添加量を少なくし、親水性の高いＣＭＣとを表４０のように組みあせてＥｒｙに投与し、６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１５１】
【表４０】
【０１５２】
ＸＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１ｇ／ｋｇの組み合わせ（多糖類合計で５．７重量％）で、止瀉効果が認められ（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、ＸＧ０．０５ｇ／ｋｇ＋ＡＧ０．０３ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇを組み合わせること（多糖類合計で１０％）で、ＸＧとＡＧの止瀉作用とＣＭＣの整腸作用とを同時に発現させることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。特に腹部膨満等も認められなかった。便の排泄量が僅かながら減り、便の大きさと形が一部で不揃いになったが、便の表面の滑らかで、目的を達することが出来た。
ＸＧとＡＧを混和することで、どちらも少量で飛躍的に粘性をあげることが出来るが、さらにＣＭＣと混和することで、粘性が低く、流れがよい合剤を得ることが出来る。実施例４−１より、さらに流れがよく、特に嚥下が困難な患者には便利な材質となった。
上記の通り、Ｅｒｙに３種の多糖類のうち、２種をＸＧグループから選ぶことによって、多糖類合計で５．７〜１０重量％で、止瀉効果が認められると判った。
以下の実施例５では、３種のうち２種をＰｅｃグループから選んだ。
【実施例５：ＸＧグループから１種、Ｐｅｃから２種選び、組み合わせた場合】
【０１５３】
〔エリスリトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、ＸＧ、Ｐｅｃ、ＣＭＣとを表４１のように組みあせて添加して、３時間目まで便と消化器症状の観察後、３時間目に灌流、便の配列などと共に、消化器官の観察を行い、側頭骨を取り出して組織学的に検討した。
【０１５４】
Ａ）胃腸症状についての検討
【表４１】
【０１５５】
ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．１５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１２．９重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、ＸＧ０．０６ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．１５ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１４．６重量％）で、ほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
ＸＧ単独を添加した場合には投与後便の量が減少し、腸内でガス発生が認められた（参考例１）が、Ｐｅｃグループから２種を加えることで、そのような問題点が生じることなく、止瀉に成功した。消化管内の観察においても、便の配列は、６匹中２匹は形成された便の間隔が４〜７ｃｍのところもあり、僅かながらガスの発生も認められたが、全体的には、ほぼ規則的になり、胃腸症状は軽回したものと推測された（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。形成された便の長さも５７．０±１９．６ｃｍで、蒸留水のみ投与の５５．０±８．８ｃｍに近い値となった。
【０１５６】
Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
内リンパ水腫減荷効果の観察と評価は上記と同様に行った。
表４２に各群の伸展率と面積増加率の平均と標準偏差、図１０に散布図と回帰直線を示す。
【０１５７】
【表４２】
【０１５８】
図１０において、エリスリトールのみを投与した第４群（３時間後）と比較し、３種の多糖類を添加した２４群では有意に減荷されている（Ｐ＜０．０５）。
また、多糖類としてＰｅｃ１種のみを０．５ｇ（１７．９重量％）添加した第８群と比較するとわずかに上方に移動しているが、有意差はなく、十分な減荷効果を発揮していることが判った。
Ｐｅｃは整腸作用に優れるが、止瀉を図るには添加量が多くなりがちであり、粘度が高くなることは避けられないが、ＣＭＣを添加することで、流れがよくなり、摂取時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になった。違和感なく摂取できることから、経口投与や経管投与に優れた材質になった。
【０１５９】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
下痢など消化器症状は、個体差があり、糖アルコール類に過敏に反応し、重篤な下痢を引き起こす症例がある。メニエール病の治療においては、糖アルコール類を１日３回、２週間以上内服する。点滴等は毎日の通院か、入院の必要があり、困難がある。したがって、可能な限り、糖アルコール類を内服することになるが、糖アルコール類に過敏な症例では服用を中断するか、服用しても下痢をして、血漿ＡＶＰが上昇して、効果が望みにくいおそれがある。
そこで、糖アルコール類を増量して、重篤な下痢の状態を作出し、多糖類１種だけの添加では止瀉不可能な症状を、多糖類を２種以上組み合わせることで止瀉できるかどうかを調べた。
【実施例６：糖アルコール類を増量した場合】
【実施例６−１】
【０１６０】
〔エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット３０匹を６群に分け、Ｅｒｙを２５％、５０％増量して、ＸＧとＰｅｃとを表４３のように組みあせて添加して６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６１】
【表４３】
【０１６２】
Ｅｒｙの量を２５％増量すると、下痢は重篤なものとなった。Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇではＰｅｃ０．５ｇ／ｋｇ単独添加で止瀉に成功したが、Ｅｒｙを増量すると、Ｐｅｃ０．７ｇ／ｋｇ単独添加群においても、ＸＧ０．０９ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で１６．９重量％）投与群においても、止瀉効果は認められなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇでは止瀉効果が発現した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、未だ不十分で、ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４０％）で、十分な効果が見られた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
Ｅｒｙの量を５０％増量すると、さらに下痢は重篤なものとなり、Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇの添加では、全く止瀉効果は発現しなかった。ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、一応の止瀉は図れた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、２匹が軟便であった。ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．５ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
投与後便の量が減少することはなかった。ＸＧを大量に添加することで止瀉は図れるが、単独では便の量が減少し、腹部の膨満感などの症状が発現し、動物が苦しむ様子を見せた。しかし、Ｐｅｃを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できた。
ただし、最も大量の多糖類を含む混和物（Ｅｒｙ４．２ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．５ｇ／ｋｇ＋蒸留水８ｍｌ）は、ゲル状で蒸留水を追加すると粘性の高い溶液となった。
【実施例６−２】
【０１６３】
〔エリスリトールを増量、キサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、エリスリトールを５０％増量して、ＸＧ、Ｐｅｃ、ＣＭＣとを表４４のように組みあせて添加して６時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６４】
【表４４】
【０１６５】
Ｅｒｙの量を５０％増量すると、ＸＧ０．２ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．０ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．２ｇ／ｋｇ（多糖類合計で３３．３重量％）で、止瀉を図ることが出来た（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）が、ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．２ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．３ｇ／ｋｇ（多糖類合計で４２．９％）ではほぼ完全な止瀉を達成できた（Ｐ＜０．００１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。
投与後便の量が減少することはなかった。ＸＧを大量に添加することで止瀉は図れるが、単独では便の量が減少し、また腹部の膨満感などの症状が発現して、動物が苦しむ様子を見せた。しかし、Ｐｅｃを混和することで、胃腸症状を発現することなく止瀉がほぼ完全に達成できた。
ここで特筆すべきは、ＣＭＣを添加することで、流れがよくなり、内服時の口当たり、舌触りなどに優れた材質になることである。最も多糖類を含む混和物（Ｅｒｙ２．８ｇ／ｋｇ＋ＸＧ０．３ｇ／ｋｇ＋Ｐｅｃ１．０ｇ／ｋｇ＋ＣＭＣ０．３ｇ／ｋｇ＋蒸留水８ｍｌ）は［実施例６−１］の混和物と比べ、非常に流れがよく、違和感なく内服できる。また、微小チューブなど経管によって薬剤を投与するときなどに適している。
【０１６６】
単糖又はその糖アルコール類に対し、多糖類を複数種組み合わせることで、多糖類一種類を添加する場合と比べ、飛躍的に止瀉効果を高め、かつ不快な胃腸症状の軽減、又は防止をはかることができた。
【実施例７：少糖類または少糖類アルコールの場合】
【０１６７】
二糖類のマルチトールは、ＸＧ単独で添加して止瀉をはかるには、大量に添加する必要があり、結果として腸内異常発酵症状を招くおそれがある。そこで、多糖類の複数種組み合わせることで、少量でかつ不快な胃腸症状を発現することなく、二糖類のマルチトールの瀉下効果を阻止できないかどうかを調べ、十分な結果を得た。
【実施例７−１】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット１０匹を２群に分け、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性が低い）とを表４５のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１６８】
【表４５】
【０１６９】
マルチトールにＸＧのみを添加した場合、ＸＧを０．２８ｇ／ｋｇ投与しても充分な止瀉効果は認められず、添加量の増加に比例して、腹部の膨満、ガスの発生が認められるようになった。ＸＧを０．５６ｇ／ｋｇ（２０重量％）添加すると、止瀉ははかれたが、９−１５時間の間は通常の３分の１以下に減少、中には排便が止まって、便の判定が困難なほどであった。
しかし、ＸＧにＣＭＣを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。
マルチトールの場合は糖自体が大腸で発酵し、ガスが大量に発生するため、便排泄量が減少すると、不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をさらに増悪するおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−２】
【０１７０】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋ペクチン（Ｐｅｃ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、ＸＧとＰｅｃを表４６のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【表４６】
【０１７１】
ＸＧとＰｅｃを組み合わせた場合、少量（１０．７重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。便の量は３〜５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−３】
【０１７２】
〔マルチトールとキサンタンガム（ＸＧ）＋アルジネートナトリウム（Ａｌ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、粘度が非常に高いＸＧと親水性の高いＡｌ（Ｐｅｃより粘性が高い）とを表４７のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１７３】
【表４７】
【０１７４】
ＸＧとＡｌを組み合わせることで少量（１０．４重量％）で止瀉に成功した（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。３〜５時間には、便の量が減り、形の不整な便が僅かずつ排泄されたが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快なゴロゴロ感、膨満感など自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【実施例７−４】
【０１７５】
〔マルチトールとグァーガム（ＧＧ）＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）〕
正常な便をしているモルモット５匹に、ＸＧより粘度が小さいＧＧと親水性の高いＣＭＣ（Ｐｅｃより粘性がやや低い）とを表４８のように組みあせてマルチトールに投与し、１２時間目まで便と消化器症状の観察を行った。
【０１７６】
【表４８】
【０１７７】
ＧＧとＣＭＣを組み合わせた場合、ＸＧを組み合わせた場合より止瀉効果は劣ったが、少量（１０．７重量％）で止瀉に成功した。便の量は３−５時間に減少したが、視診、触診によって、ＸＧ単独の添加の場合より、明らかにガスの発生は少ないことが確認できた。マルチトールの場合は大腸でガスが大量に発生するため、便の排泄の減少は不快な胃腸の自覚症状をことさら増悪させるおそれがあるが、２剤を組み合わせることで便の減少はＸＧのみの場合より、緩やかでかつ短期間であることから、胃腸症状は軽いものであったと推測された。
【０１７８】
多糖類を添加する事で糖アルコール類を摂取することによって生じる下痢は防止でき、内リンパ水腫減荷効果が確実に発現することが判ったが、この効果は糖アルコール類と多糖類との組み合わせに特徴的なものかどうかを検討するため、多糖類と同じく乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などとして用いられるポリビニルピロリドン〔比較例６〕、ゼライス〔比較例７〕を多糖類に換えて、下痢防止効果を検討した。
【０１７９】
［比較例６］
〔エリスリトール（Ｅｒｙ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）〕
体重２８０−３５０ｇで、正常な便をしているモルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、「実験的内リンパ水腫モデル動物」を作成した。術式の詳細は非特許文献１０と同様である。
１ヶ月後、エリスリトール２．８ｇ／ｋｇにポリビニルピロリドン０．５ｇ／ｋｇ（約７．１重量％）を添加し経口投与し、６時間、便の性状を観察し、３時間後灌流固定して、以後同様に組織観察を行い、減荷効果を判定した（表４９）。結果を図１１に示し、参考例２の第４群（エリスリトール２．８ｇ／ｋｇ単味、投与後３時間で灌流）と比較した。
図１０は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。第４群とのあいだには有意差は認められず、懸濁化剤を添加しても減荷作用は認められないことが判った。
【０１８０】
【表４９】
投与後２時間目には、５匹中３匹が泥状便となり、３時間後には５匹全部が泥状便となった。下痢の程度はＥｒｙ単味の場合以上に激しかった。
図１１は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。第４群とのあいだには有意差は認められず、単なる懸濁化剤を添加しても減荷作用は認められないことが判った。
【０１８１】
［比較例７］
〔エリスリトール（Ｅｒｙ）、イソソルビトール（ＩＢ）とゼライス〕
同じく、２８０−３５０ｇのモルモット１０匹に、表５０に示すように糖アルコール類としてＥｒｙ又はＩＢに造粘剤としてゼライスを添加し、経口投与して、便の性状を観察し、３時間後灌流固定、消化管内の観察を行い、判定した。
【０１８２】
【表５０】
【０１８３】
Ｅｒｙにゼライスを添加した群では、投与後２時間目で一部の動物で軟便となり、３時間目ですべての動物が泥状便となった。これはＥｒｙ単味と同等の激しい下痢症状であった。
ＩＢにゼライスを添加した群では時間経過とともに次第に便が軟らかくなり、３時間目で約半数の動物が泥状便又は軟便となった。この下痢は、ＩＢ単味の場合とほぼ同様の程度で、有意差はなく、どちらの組み合わせにおいても、ゼライスの下痢の防止効果は全く認められなかった。
糖アルコール類の消化器症状を改善・防止するためには多糖類の添加が必要であることが判った
【０１８４】
［参考例５］
多糖類自体に内リンパ水腫減荷効果があるかどうかを組織学的に検討した。まず、５匹のモルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、１ヶ月後、正常な便をしている事を確認した上で多糖類であるＰｅｃを０．５ｇ／ｋｇ経口投与し、３時間後灌流固定した。閉鎖術、組織作成などの手順、及び便と組織の観察、計測は上記と同様で行った。
【０１８５】
【表５１】
【０１８６】
その結果、便は５匹すべてが正常でその間隔は一定であった。また、膜の伸展率と面積の増加率を、参考例２と同様に散布図及び回帰直線を描き（図１２）、対照群の回帰直線と比較すると、２つの直線はほぼ重なり合う結果となり、有意差は認められなかった。このことから多糖類自体には内リンパ水腫減荷効果は認められない事が判った。
【０１８７】
〔参考例６〕
［投与薬剤の容量の減少について］
Ｅｒｙを成人（体重６０ｋｇ）に投与する場合、１回量は１０−８０ｇ、好ましくは２０−６０ｇになると考えられる。Ｅｒｙ２１ｇを粉剤として投与すると、その容積は約５３ｍｌとなる。また、飽和水溶液として投与するなら、６５ｍｌの蒸留水を要し、その容積は７８ｍｌ、重量は８６ｇとなる。１日３回服用するため、これを携行することはメニエール病の患者にとって大変面倒なことであるのに対し、本発明のゲル剤は、次のとおり、容量、重量ともに顕著に軽減される。
【０１８８】
処方例１
エリスリトール ２１ｇ
ペクチン ３．７５ｇ
蒸留水 １１．２５ｍｌ
【０１８９】
このゲル剤の体積は２０．２５ｍｌ、重量は３６ｇとなる。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、体積は３３ｍｌとなり、増加するが、携帯には便利になる。この乾燥粉砕した粉剤粒子の大きさは表５２の通り。また、服用する際に再度１０ｍｌの水を加え混和すると、ゲル剤が得られ、その体積は２３ｍｌとなった。
【０１９０】
処方例２
エリスリトール ２１ｇ
キザンタンガム ０．２５ｇ
蒸留水 ３．７５ｍｌ
【０１９１】
このゲル剤の体積は２０．２５ｍｌ、重量は２６．１ｇとなる。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、体積は３１．５ｍｌとなる。この乾燥粉剤粒子の大きさは表５２の通り。また、再度３ｍｌの水を加え混和して得られたゲル剤の体積は２４ｍｌとなった。
【０１９２】
【表５２】
【０１９３】
処方例１及び２のいずれもゲル剤に剤型を変えることで、Ｅｒｙを飽和水溶液にした場合の容量の約４分の１、重量は３分の１に激減し、携行と服用が容易になった。
現在我が国において一般に用いられているイソソルビド製剤は、体積３０ｍｌ、重量４０．５ｇ（イソソルビトール含有量２１ｇ）であるのに対し、本発明のゲル剤は、容量、重量とも約３分の２とすることができる。
また、イソソルビド製剤の利用において患者が最も不便を感じているのは、独特の苦味と並んで、５００ｍｌ（約７００ｇ）のボトル入りの液体での運搬の困難さ、保存の煩雑さであるが、本発明のゲル剤は乾燥粉砕して粉剤とし、また造粒も容易なことから、粉剤、顆粒剤の形で必要な服用回数分だけ携行できるため便利である。また、粉剤、顆粒剤に蒸留水を加えることで瞬間的にゲル剤になり、服用時に患者が希望により水を加えゲル剤にすることで、さらに服用が便利なものとなった。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】エリスリトール（Ｅｒｙ）投与による減荷の経時的変化について、参考例２：第１グループの術側の膜伸展率（ＩＲ−Ｌ）と面積増加率（ＩＲ−Ｓ）との関連を、散布図と回帰直線により示した図であり、各群の回帰直線は殆ど差がないことから、Ｅｒｙのみでは減荷効果は認められないことが分かる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、□：ＩＲ−Ｓ（１時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（１時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（２時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（２時間）、●：ＩＲ−Ｓ（３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（３時間）、×：ＩＲ−Ｓ（６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（６時間）、■：ＩＲ−Ｓ（６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（６時間）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（１時間）＝５．４０９＋１．１＊ＩＲ−Ｌ（１時間）；Ｒ２＝０．９０３、ＩＲ−Ｓ（２時間）＝１．１２５＋０．９９２＊ＩＲ−Ｌ（２時間）；Ｒ２＝０．９８、ＩＲ−Ｓ（３時間）＝２．４０７＋１．３０９＊ＩＲ−Ｌ（３時間）；Ｒ２＝０．９７４、ＩＲ−Ｓ（６時間）＝７．３６＋１．１４７＊ＩＲ−Ｌ（６時間）；Ｒ２＝０．８９５、ＩＲ−Ｓ（１２時間）＝８．０８９＋１．１５２＊ＩＲ−Ｌ（１２時間）；Ｒ２＝０．９１８。
【０１９５】
【図２】多糖類（ペクチン）の添加量による差異について、参考例２：第２グループの２−１：ペクチン（Ｐｅｃ）の添加量の違いにより、術側の減荷効果にどのような差が出るかをみるための、膜伸展率と面積増加率の関連を、散布図と回帰直線により示す図である。第１グループで見たとおり、Ｅ３Ｈ群（Ｅｒｙのみ）では対照群（蒸留水）と有意差がない。第７群（Ｐｅｃ０．１ｇ／ｋｇ添加）も、対照群、Ｅ３Ｈ群と有意差がないが、第８群（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）は有意差がある（Ｐ＜０．００１）ことから、第８群では明らかな減荷効果が認められる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ３時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）ｖｓ ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）、■：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ３時間）＝２．４０７＋１．３０９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ３時間）；Ｒ２＝０．９７４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）＝８．６８３＋１．０７４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．１ｇ）；Ｒ２＝０．７０４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ０．５ｇ）；Ｒ２＝０．７７１。
【０１９６】
【図３】多糖類（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ）添加後の経時的変化について、参考例２：第２グループの２−２：第８群（Ｐｅｃ０．５ｇ／ｋｇ添加、３時間後）の術側で認められた減荷効果の経時的変化を、散布図と回帰直線により示す図である。第９群（６時間後）は対照群と有意差がある（Ｐ＜０．００１）ことから、依然として減荷効果が認められるが、第８群（３時間後）と比較し、減荷効果は有意に減弱している（Ｐ＜０．０５）。第１０群（１２時間後）では減荷効果はさらに有意に減弱し、対照群（蒸留水）との間には有意差はない。これらのことから時間が経過するにつれ、減荷効果が減少し、１２時間後には減荷効果が消失したと考えられる。○：ＩＲ−Ｓ（蒸留水）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（蒸留水）、■：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）、×：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）、（左半分が白、右半分が黒の丸）：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）。ＩＲ−Ｓ（蒸留水）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（蒸留水）；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）；Ｒ２＝０．７７１、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）＝−１６．５０８＋１．３１４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ６時間）；Ｒ２＝０．７８４、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）＝−４．５８＋１．３１４＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ１２時間）；Ｒ２＝０．９１３。
【０１９７】
【図４】参考例２の２−３グループ：ｉイソソルビトール（ＩＢ）にアルジネートナトリウム（Ａｌ）（３．９重量％）を添加し、ゲル化させた本開発品と従来のＩＢ製剤の術側における減荷効果の差を見るため、膜の伸展率と面積変化率の関連を示した。第２群（ＩＢ従来品投与後３時間）、第３群（６時間後）とも回帰直前は下方に移動するが、３時間後は有意差が小さい（３時間後：Ｐ＜０．０１、６時間後：Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。本開発品では、３時間後（第４群）、６時間後（第５群）とも大きく下方に移動しており、明らかな有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。３時間後の効果を比較すると第４群は第２群に比して、下方にあり、有意差が存在した（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）。○：第１群（蒸留水）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、×：第２群（ＩＢ従来品３時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、（×いりの□）：第３群（ＩＢ従来品６時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、（左半分が白、右半分が黒の丸）：第４群（ＩＢ＋Ａｌ３時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、▲：第３群（ＩＢ＋Ａｌ６時間後）のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ、●ＩＢ単味のＩＲ−Ｓ ｖｓ ＩＲ−Ｌ。蒸留水面積＝２．５３７＋１．２３＊蒸留水膜；Ｒ２＝０．９８４、（ＩＢ＋Ａｌ３時間）面積＝２．３８７＋０．６３３＊（ＩＢ＋Ａｌ３時間）膜；Ｒ２＝０．６５１、（ＩＢ＋Ａｌ６時間）面積＝２．６２＋０．６９＊（ＩＢ＋Ａｌ６時間）膜；Ｒ２＝０．８８１、（ＩＢ従来品３時間）面積＝８．０３３＋０．９１１＊（ＩＢ従来品３時間）膜；Ｒ２＝０．９４７、（ＩＢ従来品６時間）面積＝−０．７９７＋０．８５５＊（ＩＢ従来品６時間）膜；Ｒ２＝０．９０７、ＩＢ単味面積＝６．５４２＋１．０１１＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８７。
【０１９８】
【図５】参考例３の〔３−１〕キシリトール単味で投与した群と多糖類としてキサンタンガム（ＸＧ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＸＧを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（キシリトール単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（キシリトール単味）、●：ＩＲ−Ｓ（キシリトール＋ＸＧ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（キシリトール＋ＸＧ）。キシリトール単味面積＝２．３７１＋１．２０８＊キシリトール単味膜；Ｒ２＝０．９９１、キシリトール＋ＸＧ面積＝−７．１５４＋０．８８２＊（キシリトール＋ＸＧ）膜；Ｒ２＝０．８２。
【０１９９】
【図６】参考例３の〔３−２〕ＩＢ単味で投与した群と多糖類としてＡｌ（１０．７重量％）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。Ａｌを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）：○ＩＲ−Ｓ（ＩＢ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ＋Ａｌ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ＋Ａｌ）。ＩＢ単味面積＝７．１４３＋１．００３＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８５、（ＩＢ＋Ａｌ）面積＝２．６９１＋０．７０４＊（ＩＢ＋Ａｌ）膜；Ｒ２＝０．９７７。
【０２００】
【図７】参考例３の〔３−３〕ＩＢ単味で投与した群と多糖類として寒天を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。寒天を添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＩＢ＋寒天）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＩＢ＋寒天）。ＩＢ単味面積＝６．５４２＋１．０１１＊ＩＢ単味膜；Ｒ２＝０．９８７、（ＩＢ＋寒天）面積＝−０．５７４＋０．８６５＊（ＩＢ＋寒天）膜；Ｒ２＝０．９８４。
【０２０１】
【図８】参考例３の〔３−４〕グリセロール（Ｇｌｙ）単味で投与した群と多糖類としてカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＣＭＣを添加した群では内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。○：ＩＲ−Ｓ（Ｇｌｙ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｇｌｙ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）。Ｇｌｙ単味面積＝−２．４５５＋０．８８７＊Ｇｌｙ単味膜；Ｒ２＝０．９８２、（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）面積＝４．８０６＋１．３１６＊（Ｇｌｙ＋ＣＭＣ）膜；Ｒ２＝０．９９５。
【０２０２】
【図９】参考例３の〔３−５〕キシロース（ＸＳ）単味で投与した群と多糖類としてＸＧを添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。ＸＧを添加した群では、著明な内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。○：ＩＲ−Ｓ（ＸＳ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＸＳ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（ＸＳ＋ＸＧ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（ＸＳ＋ＸＧ）。ＸＳ単味面積＝１．１９７＋１．３６４＊ＸＳ単味膜；Ｒ＝０．９３３、（ＸＳ＋ＸＧ）面積＝−１７．８８６＋０．９４５＊（ＸＳ＋ＸＧ）膜；Ｒ２＝０．９３。
【０２０３】
【図１０】実施例５のＥｒｙ単味で投与した群と多糖類として３種の多糖類（Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）を添加した群との膜変化と面積変化を示した図である。３腫の多糖類を添加した群では、著明な内リンパ水腫減荷効果が認められた（Ｐ＜０．００１）。○：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ単味）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ単味）、●：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）、×：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）。Ｅｒｙ単味面積＝２．４０７＋１．３０９＊Ｅｒｙ単味膜；Ｒ２＝０．９７４、（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）面積＝−１６．１０５＋１．１２２＊（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ＋ＸＧ＋ＣＭＣ）膜；Ｒ２＝０．９１７、ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）＝−１５．９２５＋０．７９＊ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ＋Ｐｅｃ３時間）；Ｒ２＝０．７７１。
【０２０４】
【図１１】参考例５：糖アルコールに増粘剤を添加した群と糖アルコール単味の群の術側の膜変化と面積変化との関連を示した図であり、両群の回帰直線は殆ど差がないことから、増粘剤の添加では減荷効果は認められないことが分かる。□：ＩＲ−Ｓ（Ｅｒｙ単味３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｅｒｙ単味３時間）、●：ＩＲ−Ｓ（増粘剤添加３時間）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（増粘剤添加３時間）。（Ｅｒｙ単味３時間）面積＝２．４０７＋１．３０９＊（Ｅｒｙ単味３時間）膜；Ｒ２＝０．９７４、（増粘剤添加３時間）面積＝−７．５１１＋１．６５９＊（増粘剤添加３時間）膜；Ｒ２＝０．９１６。
【０２０５】
【図１２】参考例２：Ｐｅｃのみを投与した群の膜変化と面積変化を対照群（蒸留水）と比較した。両者の回帰直線はほぼ重なり合い、有意差がないことが分かる。○：ＩＲ−Ｓ（対照群）ｖｓ ＩＲ−Ｌ、■：ＩＲ−Ｓ（Ｐｅｃのみ）ｖｓ ＩＲ−Ｌ（Ｐｅｃのみ）。ＩＲ−Ｓ（対照群）＝４．０１１＋１．２１２＊ＩＲ−Ｌ（対照群）列１；Ｒ２＝０．９８７、ＩＲ−Ｓ（Ｐｅｃのみ）＝３．０１８＋１．２４４＊ＩＲ−Ｌ（Ｐｅｃのみ）；Ｒ２＝０．９７９。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類の一方多糖類は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項２】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項３】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項４】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項５】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項６】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項７】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項８】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項９】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、１０〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項１】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類の一方多糖類は、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であり、他方の多糖類は、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項２】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項３】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び２種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、２種の多糖類が、ペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項４】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる２種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる１種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項５】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及び３種の多糖類の含有するメニエール病治療薬であって、３種の多糖類が、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、及びタラガムよりなる群から選ばれる１種の多糖類、及びペクチン、アルジネートナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカラギーナンよりなる群から選ばれる２種の多糖類であることを特徴とするメニエール病治療薬
【請求項６】
多糖類の総量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、２〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項７】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、３〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項８】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、５〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項９】
多糖類の含有量が、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールに対し、１０〜５０重量％である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２００８−１８９６５０（Ｐ２００８−１８９６５０Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２７３９０（Ｐ２００７−１２７３９０）
【出願日】平成１９年４月１０日（２００７．４．１０）
【特許番号】特許第４０８１１３１号（Ｐ４０８１１３１）
【特許公報発行日】平成２０年４月２３日（２００８．４．２３）
【出願人】（５０５２７３６６０）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１０日（２００７．４．１０）
【特許番号】特許第４０８１１３１号（Ｐ４０８１１３１）
【特許公報発行日】平成２０年４月２３日（２００８．４．２３）
【出願人】（５０５２７３６６０）
【Ｆターム（参考）】
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