リン酸カルシウムをコーティングした、コバルト−クロム合金を含むステント
リン酸カルシウムでコーティングしたステントなどの医療デバイスと、それを作るプロセスを本明細書に開示する。ステントは、リン酸カルシウムに対する表面付着を改良するために、および/または、表面仕上げ特性を改良するために処理されたコバルト−クロム合金を含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、リン酸カルシウムコーティング中に存在することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、米国特許法第１１９(e)に基づいて、２００７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０/９７８,９８８号の優先権を主張するものであり、その開示は、引用により本明細書中に合体される。
【０００２】
リン酸カルシウムをコーティングしたステントなどの医療デバイスと、その製造方法を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
移植可能な医療デバイスは、骨および歯の置換と素材、人工血管、シャントとステント、および薬剤の長期放出のためだけに設計された移植物など広範囲な応用で使用されている。移植医療デバイスは、金属、合金、ポリマーまたはセラミックで作られてもよい。
【０００４】
動脈ステントは、アテローム性動脈硬化あるいは他の条件により狭くされた動脈のバルーン血管形成術(拡張)後に、再狭窄を防ぐために長い間使用されている。再狭窄は、新たに拡張された血管の内膜（血管壁の内層）と内腔への動脈媒体の平滑筋細胞（血管壁の中間層）の炎症、移動、および増殖を含む。この移動と増殖は、新生内膜形成と呼ばれる。ステントは、再狭窄を低減するが排除はしない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤溶出ステントは、非分解性の芳香族ポリマコーティングから抗増殖剤を溶出するために開発され、現在、再狭窄の発生数をさらに低減するために使用されている。そのようなステントの例として、シロリムスを溶出するCypher（登録商標）ステントや、パクリタキセルを溶出するTaxus（登録商標）ステントがある。最近、これらのステントの両方が、再狭窄防止に有効であるが、移植の何ヶ月または何年も後に血栓症(血塊)を引き起こすことがわかってきた。これらの血塊は致命的となる場合がある。遅いステント血栓症は、ステント上への長期間にわたるいくらか毒性のある薬剤の存続、芳香族ポリマコーティングの存続、あるいはその両方によって起こると考えられている。患者から除去したステントの検査によると、血管内膜の血管内皮細胞によるステントの被覆がほとんど無いか、全くないことを頻繁に示している。この結果は、保持された薬剤または非分解性のポリマーの毒性の可能性と矛盾しない。内皮化の欠落は、血塊形成に働くかもしれない。
【０００６】
従って、内皮化を促進する表面を持つ薬剤溶出ステントを提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの実施例では、コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを有し、前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むステントを提供する。
【０００８】
別の実施例では、金属ステントをコーティングする方法であって、コバルト−クロム合金を含む金属ステントを酸エッチングする工程と、前記酸エッチングされたステント上に少なくとも１つのリン酸カルシウムを電気化学的に堆積する工程と、を有する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】実施例１の電解研摩工程の後で、Ｌ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図１Ｂ】実施例１の電解研摩工程の後で、Ｌ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図２Ａ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図２Ｂ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図３Ａ】拡張後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図３Ｂ】拡張後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図４Ａ】図４Ａと図４Ｂは、実施例２の酸エッチング工程後のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図４Ｂ】実施例２の酸エッチング工程後のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図５Ａ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図５Ｂ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図６Ａ】図６Ａと図６Ｂは、拡張後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図６Ｂ】拡張後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの実施例では、コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを有し、前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むステントを提供する。
【００１１】
コバルト−クロム合金は、ステンレス鋼と比べてより多くの生体適合素材を提供する成育可能なステント物質として認識されている。コバルト−クロム合金を含むステントは、ステンレス鋼よりも高い橈骨強度と高い放射線不透過性とを持つことができる。高い弾性率と高い密度により、コバルト−クロム合金を含むステントは、小さな直径の内腔に対して有用な、より薄い支柱とより低いプロフィールとを持つことができる。
【００１２】
しかしながら、この合金中に第２相の金属沈殿物が存在すると、金属表面へのコーティングの接着性が低減し、ステントの機械的特性に影響を与える。この機械的特性は、表面仕上げに影響を与える粒粗大化と、降伏強度(クリンプの反動とバルーンの拡張圧力に影響を及ぼし得る)、疲労抵抗と、膨脹均一性とのうちの１つまたはそれ以上を含む。そのうえ、沈殿物自体が血流へ放出される可能性がある。そのような沈殿物は、金属炭化物またはＣｏＷ金属間化合物などの金属間化合物であり得る。例えば、Ｌ６０５ステント上の沈殿物は、Ｍ７Ｃ３、Ｍ２３Ｃ６、Ｍ６Ｃのうちの少なくとも１つなどのカーバイドを含むことができる。ここでＭは、Ｃｒおよび/または、Ｗであり、たいていはＷである。金属間化合物は、Ｃｏ３Ｗ(αとβ相)とＣｏＷ６を含むことができる。
【００１３】
従って、１つの実施例では、ステントのコバルト−クロム表面は、沈殿物の存在を低減または無くすために、酸エッチングで前処理され、最終的に、上記記載されたステントの特性の１つまたはそれ以上を改良する。
【００１４】
１つの実施例では、コバルト−クロムステントは、リン酸カルシウムコーティングを堆積させる前に、酸溶液中へのステントの浸漬により酸エッチングされる。１つの実施例では、酸溶液は、７未満のｐＨ、例えば、６.５未満のｐＨ、５未満のｐＨ、４未満のｐＨ、３未満のｐＨ、または２未満のｐＨである。１つの実施例では、酸溶液は、少なくとも２５％の酸濃度、少なくとも５０％の酸濃度、または、少なくとも９０％の酸濃度である。１つの実施例では、酸エッチング溶液は、約０.５％〜約３９％濃度の塩酸と、約０.５％〜約９７％濃度の硫酸との水溶液を含む。別の実施例では、酸溶液は、４.５％〜１８％の塩酸と、１２.２５％〜５０％の硫酸とを含む。さらに別の実施例では、酸溶液は、３:１〜１:１０の範囲の比率、３:１〜１:３の範囲の比率の塩酸と硫酸の混合物、さらに、２:１〜１:３の範囲の比率、例えば、１：１の塩酸と硫酸の混合物を含む。
【００１５】
ステントは、１秒〜１週間の範囲の時間間隔で、例えば、１５分〜２４時間または１５分〜２から３時間の範囲の時間間隔で、酸溶液に浸漬することができる。別の実施例では、酸エッチング温度は、０℃〜１００℃の範囲、２５℃〜８０℃の範囲、または室温であり得る。
【００１６】
１つの実施例では、酸エッチングしたステントの表面には、本明細書に開示されたタングステン含有沈殿物(例えば、タングステンカーバイドと金属間化合物)などの第２相の金属沈殿物が無い、あるいは実質的に無い。別の実施例では、酸エッチングしたステント表面では、本明細書に記載されたような前処理していないコバルト−クロム合金を含むステント表面と比べて、第２相の金属沈殿物量が５０％未満または２５％未満である。
【００１７】
リン酸カルシウムは、より生物学的に適合する表面を提供するために、金属またはポリマーで作られたデバイスをコーティングするために使用してもよい。リン酸カルシウムは、天然に体内に生じるものであり、毒性が無く、炎症性が無く、生体吸収性であるので、しばしば好まれる。そのようなデバイスまたはコーティングは、整形外科デバイスで成長中の細胞および骨のマトリツクスとして、またはデバイスからの治療薬の放出を制御するために働くかもしれない。血管ステントの分野では、リン酸カルシウムコーティングは、血管内膜の内皮細胞によって急速に被覆される生体適合性表面を供給することができるので、魅力的であり得る。対照的に、先行技術の薬剤溶出ステントのポリマコーティングは、内皮化を促進しない。あるいはまた、リン酸カルシウムは、生体再吸収性形態であり、市販の利用可能なポリマーをコーティングしたステントで見いだされた遅い血栓症の問題を避けることができる、裸の金属ステントをもたらすことができる。
【００１８】
１つの実施例では、コーティングされたステントは、薬剤溶出ステントであり、その中で、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、多孔性のリン酸カルシウムを含浸する、例えば、薬剤は、リン酸カルシウム上に、および／または、多孔性リン酸カルシウムの細孔中に、堆積する。１つの実施例では、コーティングは、２μｍ未満の厚みを持ち、例えば、１μｍ未満または０.５μｍ未満の厚みを持つ。１つの実施例では、コーティング中のリン酸カルシウムは、多孔性であり、３０〜７０％の範囲の細孔容積を持ち、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つ。他の実施例では、細孔容積は、３０〜６０％、４０〜６０％、３０〜５０％、または、４０〜５０％、または５０％である。さらに別の実施例では、平均細孔直径は、０.４〜０.６μｍ、０.３〜０.５μｍ、または０.４〜０.５μｍの範囲であり、または、０.５μｍであり得る。また、開示された厚さ、細孔容積、または平均細孔直径の様々な組合せを持つリン酸カルシウムを調製することができる。
【００１９】
これらの厚さ、細孔容積、および細孔直径の範囲は、ステントの取り付けとクリンピングと拡張の間でさえ、ステントに接着されたままでいる可撓性のリン酸カルシウムコーティングをもたらすことができる。通常の取り付けプロセスは、カテーテルのバルーン上でメッシュ状ステントをクリンプし、それにより、元の直径の７５％、６５％、または５０％まで直径を低減する工程を含む。バルーンを取り付けたステントを、体の内腔の壁、例えば、動脈の内腔壁に隣接して配置するために膨張すると、ステンレス鋼のステントは、クリンプされた直径の２倍または３倍まで拡張することができる。例えば、元の直径が１.６ｍｍであるステントは、クリンプされて１.０ｍｍ直径まで低減することができる。次に、ステントは、１.０ｍｍのクリンプされた外径から３.０ｍｍ、または３.５ｍｍ、または４.５ｍｍの外径に拡張することができる。
【００２０】
これらの処理条件下では、厚いコーティング、または多孔性が低いコーティングは、脆くなり、重大な亀裂を進展する場合があり、および/または、粒子を落とす場合があり、または剥がれ落ちる場合がある。１つの実施例では、コーティングは、基質とよく結合しており、重大な亀裂を形成しない、および/または、バルーンカテーテル上への取り付け、体の内腔への配置および拡脹の間に、ステントから剥がれ落ちない。１つの実施例では、重大な亀裂を形成しないコーティングでは、３００ｎｍ未満と測定される程度の、例えば、２００ｎｍ未満、または１００ｎｍ未満程度の小さい亀裂の形成が存在し得る。
【００２１】
別の実施例では、コーティングは、少なくとも１年間の移植寿命のための機械的疲労欠陥からデバイスの安全性を示す「治療的心臓デバイスのための研究とマーケティング応用の提案に対するＦＤＡドラフトガイダンス」に従う要件を満たす疲労試験に耐えることができる。疲労試験は、ステントを移植した血管の拡張と収縮によるステント疲労をシミュレートするように設計されている。例えば、コーティングしたステントは、３７℃±３℃のリン酸緩衝液中で、生体内での１年と同等物、例えば、１分あたり５０〜１００ビートの心拍動速度をシミュレートする約４０００万サイクルの疲労応力をシミュレートすることができるエンデュラテック疲労試験機(Electro Force（商標登録）９１００シリーズ、エンデュラテック・シクテム・コーポレーション、ミネソタ州、米国)を用いて検査することができる。
【００２２】
１つの実施例では、リン酸カルシウムコーティングの細孔容積と細孔径は、薬学的に有効な薬剤の放出を制御するための貯蔵所として作用するように選択することができる。１つの実施例では、薬学的に有効な薬剤は、再狭窄の治療に使用する薬剤から選択される。例えば、２００７年６月７日に出願され、その開示が本明細書中に引用により合体される米国仮特許出願第６０/９５２,５６５号で開示された薬剤などから例えば、抗炎症薬、反増殖性、親治癒剤、遺伝子療法剤、細胞外基質調節因子、抗血栓薬/抗血小板剤、抗血管形成剤、アンチセンス剤、抗凝血薬、抗生物質、骨形成たん白質、インテグリン(ペプチド類)、およびジスインテグリン(ペプチドとたんぱく質)から選択される。他の例示のクラスの薬剤は、再狭窄禁止薬剤、平滑筋細胞抑制体、免疫抑制因子薬剤、および反抗原薬剤を含む。例示の薬剤は、シロリムス、パクリタキセル、タクロリムス、ヘパリン、ピメクロリムス、ミドストーリン、メシル酸イマチニブ(グリーベェック）、およびビスホスホナートを含む。
【００２３】
薬剤溶出ステントのために先行技術のポリマーコーティングからの薬剤放出は、ポリマコーティングを通る薬剤拡散速度に実質的に依存する。拡散は、薬物放出のための適切な機構であるかもしれないが、ポリマコーティングからの薬物放出速度は、所望時間にわたって所望量の薬剤を体内に送出するには遅すぎるかもしれない。その結果、薬剤のかなりの量がポリマコーティング中に残るかもしれない。対照的に、本明細書に開示された１つの実施例は、コーティングから放出される薬剤のための経路を供給するための細孔容積と平均細孔径を選択し、それによりポリマコーティングと比べて薬物放出速度を増加することを可能にする。別の実施例では、これらの細孔特性を、薬物放出速度を制御するために適合することができる。１つの実施例では、薬剤の少なくとも５０％は、ステントから少なくとも７日間、または、少なくとも１０日間にわたって放出され、および、１年間まで放出される。別の実施例では、薬剤の少なくとも５０％は、ステントから７日間から６カ月、７日間から３カ月、７日間から２カ月、７日間から１カ月、１０日間から１年、１０日間から６カ月、１０日間から２カ月、または、１０日間から１カ月の範囲の間にわたって放出される。
【００２４】
１つの実施例では、リン酸カルシウムコーティングは、電気化学的堆積(ＥＣＤ)によって、または電気泳動堆積(ＥＤＰ)によって堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、ゾルゲル(ＳＧ)またはエーロゾルゲル(ＡＳＧ)プロセスによって堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、生体模倣的プロセス（ＢＭ)で堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、リン酸カルシウムセメントプロセスで堆積してもよい。セメントプロセスの１つの実施例では、リン酸カルシウムセメントコーティングは、約１６ｎｍの細孔径と、約４５％の気孔率とを持ち、分散または溶解した治療薬を含むものであり、米国特許第６,７３０,３２４号で以前に記載されたような、ゾル‐ゲルヒドロキシアパタイトのサブミクロン厚さのコーティングで前コーティングされたステントに適用される。米国特許第６,７３０,３２４号の開示は、本明細書中に引用により合体される。薬剤を内部に封じ込めて得られるコーティングと薬剤の放出は、コーティングの溶解によって制御される。
【００２５】
電気化学的堆積は、所望の細孔特性を得るために変更することができる。変数は、電流密度(例えば、０.０５〜２ｍＡ/ｃｍ２の範囲、例えば、０.５〜２ｍＡ/ｃｍ２)と、堆積時間(例えば、２分またはそれ以下、または、１分またはそれ以下)と、電解質組成と、ｐＨと、濃度とを含む。そのような変数は、Tsui, Manus Pui-Hungの「電気化学的堆積による冠状ステント上へのリン酸カルシウムコーティング」（M.A.Sc.diss., University of British Columbia, University, 2006）に記載されたように、巧みに変更することができ、この開示は、引用により本明細書中に合体される。
【００２６】
１つの実施例では、電気化学的に堆積したリン酸カルシウムは、結晶性ヒドロキシアパタイトとリン酸二カルシウム二水和物とを部分的に含む混合相のコーティングである。実質的に純粋なヒドロキシアパタイトは、コーティングしたステントを第２アルカリ溶液にさらし、続いて、４００℃〜７５０℃の範囲の温度で、例えば、４００℃〜６００℃の範囲の温度で、加熱することによって得ることができる。層は、Ｘ線回折、または当技術分野で知られている他の方法でモニターすることができる。１つの実施例では、この方法は、多孔性リン酸カルシウム、例えば、多孔性ヒドロキシアパタイトをもたらす。多孔性リン酸カルシウム(例えば、多孔性ヒドロキシアパタイト)は、体液中で少なくとも１年間または少なくとも２年間の間でさえ安定であり、それにより、内皮化のための十分な時間がリン酸カルシウム表面上で得られる。
【００２７】
１つの実施例では、カルシウム塩とリン酸塩の組成比を、堆積後に所望のリン酸カルシウムを与えるように選択する。例えば、Ｃａ／Ｐ比は、１.０〜２.０の範囲で選択することができる。
【００２８】
別の実施例では、リン酸カルシウムコーティングによる治療薬の放出速度をリン酸カルシウム自体の生体再吸収または生分解によって制御することができる。生体再吸収または生分解は、 (１)生理化学的溶解、例えば、局所的なｐＨと生体材料の溶解牲に依存する劣化、(２)物理的崩壊、例えば、小粒子への崩壊による劣化、(３)生物学的ファクター、例えば、炎症などの局所的なｐＨ低下をもたらす生物反応によってもたらされる劣化原因のうちの少なくとも１つまたはそれ以上の要因によって一般的に制御することができる。
【００２９】
１つの実施例では、コーティングは、リン酸八カルシウム、α型およびβ型リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルシウム不足ヒドロキシアパタイト、および、リン酸四カルシウムから選択される、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含み、例えば、コーティングは、リン酸カルシウムの純粋層またはその混合物、またはリン酸カルシウムとヒドロキシアパタイトとの混合物を含むことができる。
【００３０】
１つの実施例では、少なくとも１つのリン酸カルシウムを単層としてステント上に堆積する。別の実施例では、１つのリン酸カルシウムを多層として堆積する。別の実施例では、リン酸カルシウムは１つの層中に堆積し、かつ、１つまたはそれ以上の他のリン酸カルシウムの１つまたはそれ以上の層を第１の層の上に連続して堆積することができる。
【００３１】
別の実施例は、再吸収に対して安定であり、薬剤がリン酸カルシウムの細孔を通って放出されことを可能にする、少なくとも１つの多孔性のリン酸カルシウムでコーティングされたステントを使用して、再狭窄に関連する少なくとも１つの疾病あるいは体調を治療する方法を提供する。別の実施例では、ステントは、リン酸カルシウムを含浸する薬剤を比較的すばやく放出するために再吸収される多孔性のリン酸カルシウムでコーティングする。
【実施例】
【００３２】
実施例１(対照)
本実施例は、本明細書に記載された前処理プロセス無しで、コバルト−クロム合金を含むステント上にヒドロキシアパタイトを堆積することについて記載する。ヒドロキシアパタイトの堆積は、また、Tsui, Manus Pui-Hungの「電気化学的堆積によって冠状ステント上のリン酸カルシウムコーティング」（M.A.Sc.diss., University of British Columbia, University, 2006）に記載されており、この開示は、引用により本明細書中に合体される。
【００３３】
ステントは、長さ１９ｍｍと１.６ｍｍの外径を持つＬ６０５コバルト−クロムステント(コバルト−クロム−タングステン−ニッケル合金、ＭＩＶセラピューチックインク製)を使用した。ステント表面を電解研磨し、次に、超音波洗浄器中で蒸留水を用いて洗浄し、次にエチルアルコールを用いて洗浄した。図１Ａと図１Ｂは、電解研摩処理後のステントの２つの異なった部分の写真である。これらの写真から、多数の沈殿物をステント表面上に見ることができる。
【００３４】
リン酸カルシウムの電気化学的堆積は、０.０２３２９ＭのＣａ(ＮＯ３)２・４Ｈ２Ｏと、０.０４３４７ＭのＮＨ４Ｈ２ＰＯ４と、からなる５０℃の電解質４００ｍｌを用いて実施した。前処理したステントをカソードとして使用し、白金のシリンダをアノードとして使用した。０.９０ｍＡの電流を６０秒間印加すると、ステント上にヒドロキシアパタイトコーティングの薄膜が堆積した。他の実施例では、ステントサイズに応じて、０.０５〜２ｍＡ/ｃｍ２の電流密度、例えば、０.５〜２ｍＡ/ｃｍ２の電流密度を使用することができる。次に、コーティングしたステントを、蒸留水を流しながら１分間だけ洗浄し、次に、５分間だけ空気乾燥した。
【００３５】
次に、０.１ＮのＮａＯＨの(水)溶液中に７５℃で２４時間の間だけステントを浸漬し、続いて、蒸留水による超音波洗浄し、５００℃で２０分間だけ加熱処理を行う、後処理プロセスにステントをさらした。仕上コーティングは、〜０.５μｍの厚さを持ち、均一にステントを被覆した。
【００３６】
ステントは、マシーンソリューションインク製のＳＣ７７５ステントクリンピング装置で最初の外径１.６ｍｍから１.０ｍｍの外径までクリンプした。図２Ａと図２Ｂは、クリンプ後のステントの２つの異なる部分の写真である。ヒドロキシアパタイトコーティングは、不十分な接着と沈殿物の存在による好ましくない表面仕上げとによって、ステントの一部から剥がれて層剥離していることが観察された。
【００３７】
拡張試験は、クリンププロセス後に実施した。Encore（登録商標）２６インフレーションデバイスキットを、カテーテルを１７０ｐｓｉで膨らませるために使用し、ステントは、クリンプした１.０ｍｍの外径から３.５ｍｍまで拡張した。図３Ａと図３Ｂは、拡張後のステントの２つの異なる部分の写真であり、図２Ａ、図２Ｂのもの写真よりさらに大きな剥がれ落ちと層剥離を示している。
【００３８】
実施例２
本実施例では、酸エッチング前処理後に、コバルト−クロム合金ステントをコーティングすることを記載する。
【００３９】
高濃度の酸エッチング試薬は、９５〜９８％の硫酸と３６〜４０％の塩酸を１：１で混合して調製した。２５％の酸エッチング使用液は、試薬をＨＰＬＣグレード水で１:１に希釈して作製した(すべての％濃度は体積/体積比である)。使用液は、４.５％の塩酸と、１２.２５％の硫酸と、８３.２５％のＨＰＬＣグレード水を使用した。Ｌ６０５コバルト−クロム合金ステントは、蒸留水で超音波処理し、次に、エチルアルコールで超音波処理し、続いて、エチルアルコールですすぎ、空気で乾燥することによって洗浄した。乾燥したステントを、ふたしたパイレックス（登録商標）ガラス試験管中の使用液５ｍｌ中に浸漬し、回転式水浴で、２５℃で１時間、ゆっくり撹拌した。ステントを取り除き、ＨＰＬＣグレード水で徹底的にすすぎ、空気乾燥した。図４Ａと図４Ｂは、酸エッチングしたステントの表面写真である。図１Ａと図１Ｂで示すように、実施例１の酸エッチングしていないステントと比較すると、表面仕上げ上への沈殿物の形成が大いに抑えられていることがわかる。
【００４０】
酸性エッチングしたコバルト−クロムステントは、実施例１で記載したような電気化学的堆積により、リン酸カルシウムをコーティングし、同様のクリンプ処理と拡張処理したものである。図５Ａと図５Ｂは、クリンプ結果を示すステントの２つの異なる部分の写真である。層剥離は全く観測されない。同様に、図６Ａと図６Ｂは、ステントの拡張後に層剥離が観察されないことを示している、ステントの２つの異なる部分の写真である。
【００４１】
酸エッチングプロセスにより、改良された表面仕上げが得られ、機械的特性、および/または、コーティング接着性が改良され、その結果、コーティングの安定性と完全性が得られることを理解することができる。
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、米国特許法第１１９(e)に基づいて、２００７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０/９７８,９８８号の優先権を主張するものであり、その開示は、引用により本明細書中に合体される。
【０００２】
リン酸カルシウムをコーティングしたステントなどの医療デバイスと、その製造方法を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
移植可能な医療デバイスは、骨および歯の置換と素材、人工血管、シャントとステント、および薬剤の長期放出のためだけに設計された移植物など広範囲な応用で使用されている。移植医療デバイスは、金属、合金、ポリマーまたはセラミックで作られてもよい。
【０００４】
動脈ステントは、アテローム性動脈硬化あるいは他の条件により狭くされた動脈のバルーン血管形成術(拡張)後に、再狭窄を防ぐために長い間使用されている。再狭窄は、新たに拡張された血管の内膜（血管壁の内層）と内腔への動脈媒体の平滑筋細胞（血管壁の中間層）の炎症、移動、および増殖を含む。この移動と増殖は、新生内膜形成と呼ばれる。ステントは、再狭窄を低減するが排除はしない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤溶出ステントは、非分解性の芳香族ポリマコーティングから抗増殖剤を溶出するために開発され、現在、再狭窄の発生数をさらに低減するために使用されている。そのようなステントの例として、シロリムスを溶出するCypher（登録商標）ステントや、パクリタキセルを溶出するTaxus（登録商標）ステントがある。最近、これらのステントの両方が、再狭窄防止に有効であるが、移植の何ヶ月または何年も後に血栓症(血塊)を引き起こすことがわかってきた。これらの血塊は致命的となる場合がある。遅いステント血栓症は、ステント上への長期間にわたるいくらか毒性のある薬剤の存続、芳香族ポリマコーティングの存続、あるいはその両方によって起こると考えられている。患者から除去したステントの検査によると、血管内膜の血管内皮細胞によるステントの被覆がほとんど無いか、全くないことを頻繁に示している。この結果は、保持された薬剤または非分解性のポリマーの毒性の可能性と矛盾しない。内皮化の欠落は、血塊形成に働くかもしれない。
【０００６】
従って、内皮化を促進する表面を持つ薬剤溶出ステントを提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの実施例では、コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを有し、前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むステントを提供する。
【０００８】
別の実施例では、金属ステントをコーティングする方法であって、コバルト−クロム合金を含む金属ステントを酸エッチングする工程と、前記酸エッチングされたステント上に少なくとも１つのリン酸カルシウムを電気化学的に堆積する工程と、を有する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】実施例１の電解研摩工程の後で、Ｌ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図１Ｂ】実施例１の電解研摩工程の後で、Ｌ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図２Ａ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図２Ｂ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図３Ａ】拡張後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図３Ｂ】拡張後の実施例１のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す１００倍の倍率の写真である。
【図４Ａ】図４Ａと図４Ｂは、実施例２の酸エッチング工程後のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図４Ｂ】実施例２の酸エッチング工程後のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図５Ａ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図５Ｂ】ヒドロキシアパタイトコーティングおよびクリンプ後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図６Ａ】図６Ａと図６Ｂは、拡張後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【図６Ｂ】拡張後の実施例２のＬ６０５コバルト−クロムステントの２つの異なる像を示す２００倍の倍率の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの実施例では、コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを有し、前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むステントを提供する。
【００１１】
コバルト−クロム合金は、ステンレス鋼と比べてより多くの生体適合素材を提供する成育可能なステント物質として認識されている。コバルト−クロム合金を含むステントは、ステンレス鋼よりも高い橈骨強度と高い放射線不透過性とを持つことができる。高い弾性率と高い密度により、コバルト−クロム合金を含むステントは、小さな直径の内腔に対して有用な、より薄い支柱とより低いプロフィールとを持つことができる。
【００１２】
しかしながら、この合金中に第２相の金属沈殿物が存在すると、金属表面へのコーティングの接着性が低減し、ステントの機械的特性に影響を与える。この機械的特性は、表面仕上げに影響を与える粒粗大化と、降伏強度(クリンプの反動とバルーンの拡張圧力に影響を及ぼし得る)、疲労抵抗と、膨脹均一性とのうちの１つまたはそれ以上を含む。そのうえ、沈殿物自体が血流へ放出される可能性がある。そのような沈殿物は、金属炭化物またはＣｏＷ金属間化合物などの金属間化合物であり得る。例えば、Ｌ６０５ステント上の沈殿物は、Ｍ７Ｃ３、Ｍ２３Ｃ６、Ｍ６Ｃのうちの少なくとも１つなどのカーバイドを含むことができる。ここでＭは、Ｃｒおよび/または、Ｗであり、たいていはＷである。金属間化合物は、Ｃｏ３Ｗ(αとβ相)とＣｏＷ６を含むことができる。
【００１３】
従って、１つの実施例では、ステントのコバルト−クロム表面は、沈殿物の存在を低減または無くすために、酸エッチングで前処理され、最終的に、上記記載されたステントの特性の１つまたはそれ以上を改良する。
【００１４】
１つの実施例では、コバルト−クロムステントは、リン酸カルシウムコーティングを堆積させる前に、酸溶液中へのステントの浸漬により酸エッチングされる。１つの実施例では、酸溶液は、７未満のｐＨ、例えば、６.５未満のｐＨ、５未満のｐＨ、４未満のｐＨ、３未満のｐＨ、または２未満のｐＨである。１つの実施例では、酸溶液は、少なくとも２５％の酸濃度、少なくとも５０％の酸濃度、または、少なくとも９０％の酸濃度である。１つの実施例では、酸エッチング溶液は、約０.５％〜約３９％濃度の塩酸と、約０.５％〜約９７％濃度の硫酸との水溶液を含む。別の実施例では、酸溶液は、４.５％〜１８％の塩酸と、１２.２５％〜５０％の硫酸とを含む。さらに別の実施例では、酸溶液は、３:１〜１:１０の範囲の比率、３:１〜１:３の範囲の比率の塩酸と硫酸の混合物、さらに、２:１〜１:３の範囲の比率、例えば、１：１の塩酸と硫酸の混合物を含む。
【００１５】
ステントは、１秒〜１週間の範囲の時間間隔で、例えば、１５分〜２４時間または１５分〜２から３時間の範囲の時間間隔で、酸溶液に浸漬することができる。別の実施例では、酸エッチング温度は、０℃〜１００℃の範囲、２５℃〜８０℃の範囲、または室温であり得る。
【００１６】
１つの実施例では、酸エッチングしたステントの表面には、本明細書に開示されたタングステン含有沈殿物(例えば、タングステンカーバイドと金属間化合物)などの第２相の金属沈殿物が無い、あるいは実質的に無い。別の実施例では、酸エッチングしたステント表面では、本明細書に記載されたような前処理していないコバルト−クロム合金を含むステント表面と比べて、第２相の金属沈殿物量が５０％未満または２５％未満である。
【００１７】
リン酸カルシウムは、より生物学的に適合する表面を提供するために、金属またはポリマーで作られたデバイスをコーティングするために使用してもよい。リン酸カルシウムは、天然に体内に生じるものであり、毒性が無く、炎症性が無く、生体吸収性であるので、しばしば好まれる。そのようなデバイスまたはコーティングは、整形外科デバイスで成長中の細胞および骨のマトリツクスとして、またはデバイスからの治療薬の放出を制御するために働くかもしれない。血管ステントの分野では、リン酸カルシウムコーティングは、血管内膜の内皮細胞によって急速に被覆される生体適合性表面を供給することができるので、魅力的であり得る。対照的に、先行技術の薬剤溶出ステントのポリマコーティングは、内皮化を促進しない。あるいはまた、リン酸カルシウムは、生体再吸収性形態であり、市販の利用可能なポリマーをコーティングしたステントで見いだされた遅い血栓症の問題を避けることができる、裸の金属ステントをもたらすことができる。
【００１８】
１つの実施例では、コーティングされたステントは、薬剤溶出ステントであり、その中で、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、多孔性のリン酸カルシウムを含浸する、例えば、薬剤は、リン酸カルシウム上に、および／または、多孔性リン酸カルシウムの細孔中に、堆積する。１つの実施例では、コーティングは、２μｍ未満の厚みを持ち、例えば、１μｍ未満または０.５μｍ未満の厚みを持つ。１つの実施例では、コーティング中のリン酸カルシウムは、多孔性であり、３０〜７０％の範囲の細孔容積を持ち、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径を持つ。他の実施例では、細孔容積は、３０〜６０％、４０〜６０％、３０〜５０％、または、４０〜５０％、または５０％である。さらに別の実施例では、平均細孔直径は、０.４〜０.６μｍ、０.３〜０.５μｍ、または０.４〜０.５μｍの範囲であり、または、０.５μｍであり得る。また、開示された厚さ、細孔容積、または平均細孔直径の様々な組合せを持つリン酸カルシウムを調製することができる。
【００１９】
これらの厚さ、細孔容積、および細孔直径の範囲は、ステントの取り付けとクリンピングと拡張の間でさえ、ステントに接着されたままでいる可撓性のリン酸カルシウムコーティングをもたらすことができる。通常の取り付けプロセスは、カテーテルのバルーン上でメッシュ状ステントをクリンプし、それにより、元の直径の７５％、６５％、または５０％まで直径を低減する工程を含む。バルーンを取り付けたステントを、体の内腔の壁、例えば、動脈の内腔壁に隣接して配置するために膨張すると、ステンレス鋼のステントは、クリンプされた直径の２倍または３倍まで拡張することができる。例えば、元の直径が１.６ｍｍであるステントは、クリンプされて１.０ｍｍ直径まで低減することができる。次に、ステントは、１.０ｍｍのクリンプされた外径から３.０ｍｍ、または３.５ｍｍ、または４.５ｍｍの外径に拡張することができる。
【００２０】
これらの処理条件下では、厚いコーティング、または多孔性が低いコーティングは、脆くなり、重大な亀裂を進展する場合があり、および/または、粒子を落とす場合があり、または剥がれ落ちる場合がある。１つの実施例では、コーティングは、基質とよく結合しており、重大な亀裂を形成しない、および/または、バルーンカテーテル上への取り付け、体の内腔への配置および拡脹の間に、ステントから剥がれ落ちない。１つの実施例では、重大な亀裂を形成しないコーティングでは、３００ｎｍ未満と測定される程度の、例えば、２００ｎｍ未満、または１００ｎｍ未満程度の小さい亀裂の形成が存在し得る。
【００２１】
別の実施例では、コーティングは、少なくとも１年間の移植寿命のための機械的疲労欠陥からデバイスの安全性を示す「治療的心臓デバイスのための研究とマーケティング応用の提案に対するＦＤＡドラフトガイダンス」に従う要件を満たす疲労試験に耐えることができる。疲労試験は、ステントを移植した血管の拡張と収縮によるステント疲労をシミュレートするように設計されている。例えば、コーティングしたステントは、３７℃±３℃のリン酸緩衝液中で、生体内での１年と同等物、例えば、１分あたり５０〜１００ビートの心拍動速度をシミュレートする約４０００万サイクルの疲労応力をシミュレートすることができるエンデュラテック疲労試験機(Electro Force（商標登録）９１００シリーズ、エンデュラテック・シクテム・コーポレーション、ミネソタ州、米国)を用いて検査することができる。
【００２２】
１つの実施例では、リン酸カルシウムコーティングの細孔容積と細孔径は、薬学的に有効な薬剤の放出を制御するための貯蔵所として作用するように選択することができる。１つの実施例では、薬学的に有効な薬剤は、再狭窄の治療に使用する薬剤から選択される。例えば、２００７年６月７日に出願され、その開示が本明細書中に引用により合体される米国仮特許出願第６０/９５２,５６５号で開示された薬剤などから例えば、抗炎症薬、反増殖性、親治癒剤、遺伝子療法剤、細胞外基質調節因子、抗血栓薬/抗血小板剤、抗血管形成剤、アンチセンス剤、抗凝血薬、抗生物質、骨形成たん白質、インテグリン(ペプチド類)、およびジスインテグリン(ペプチドとたんぱく質)から選択される。他の例示のクラスの薬剤は、再狭窄禁止薬剤、平滑筋細胞抑制体、免疫抑制因子薬剤、および反抗原薬剤を含む。例示の薬剤は、シロリムス、パクリタキセル、タクロリムス、ヘパリン、ピメクロリムス、ミドストーリン、メシル酸イマチニブ(グリーベェック）、およびビスホスホナートを含む。
【００２３】
薬剤溶出ステントのために先行技術のポリマーコーティングからの薬剤放出は、ポリマコーティングを通る薬剤拡散速度に実質的に依存する。拡散は、薬物放出のための適切な機構であるかもしれないが、ポリマコーティングからの薬物放出速度は、所望時間にわたって所望量の薬剤を体内に送出するには遅すぎるかもしれない。その結果、薬剤のかなりの量がポリマコーティング中に残るかもしれない。対照的に、本明細書に開示された１つの実施例は、コーティングから放出される薬剤のための経路を供給するための細孔容積と平均細孔径を選択し、それによりポリマコーティングと比べて薬物放出速度を増加することを可能にする。別の実施例では、これらの細孔特性を、薬物放出速度を制御するために適合することができる。１つの実施例では、薬剤の少なくとも５０％は、ステントから少なくとも７日間、または、少なくとも１０日間にわたって放出され、および、１年間まで放出される。別の実施例では、薬剤の少なくとも５０％は、ステントから７日間から６カ月、７日間から３カ月、７日間から２カ月、７日間から１カ月、１０日間から１年、１０日間から６カ月、１０日間から２カ月、または、１０日間から１カ月の範囲の間にわたって放出される。
【００２４】
１つの実施例では、リン酸カルシウムコーティングは、電気化学的堆積(ＥＣＤ)によって、または電気泳動堆積(ＥＤＰ)によって堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、ゾルゲル(ＳＧ)またはエーロゾルゲル(ＡＳＧ)プロセスによって堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、生体模倣的プロセス（ＢＭ)で堆積してもよい。別の実施例では、コーティングは、リン酸カルシウムセメントプロセスで堆積してもよい。セメントプロセスの１つの実施例では、リン酸カルシウムセメントコーティングは、約１６ｎｍの細孔径と、約４５％の気孔率とを持ち、分散または溶解した治療薬を含むものであり、米国特許第６,７３０,３２４号で以前に記載されたような、ゾル‐ゲルヒドロキシアパタイトのサブミクロン厚さのコーティングで前コーティングされたステントに適用される。米国特許第６,７３０,３２４号の開示は、本明細書中に引用により合体される。薬剤を内部に封じ込めて得られるコーティングと薬剤の放出は、コーティングの溶解によって制御される。
【００２５】
電気化学的堆積は、所望の細孔特性を得るために変更することができる。変数は、電流密度(例えば、０.０５〜２ｍＡ/ｃｍ２の範囲、例えば、０.５〜２ｍＡ/ｃｍ２)と、堆積時間(例えば、２分またはそれ以下、または、１分またはそれ以下)と、電解質組成と、ｐＨと、濃度とを含む。そのような変数は、Tsui, Manus Pui-Hungの「電気化学的堆積による冠状ステント上へのリン酸カルシウムコーティング」（M.A.Sc.diss., University of British Columbia, University, 2006）に記載されたように、巧みに変更することができ、この開示は、引用により本明細書中に合体される。
【００２６】
１つの実施例では、電気化学的に堆積したリン酸カルシウムは、結晶性ヒドロキシアパタイトとリン酸二カルシウム二水和物とを部分的に含む混合相のコーティングである。実質的に純粋なヒドロキシアパタイトは、コーティングしたステントを第２アルカリ溶液にさらし、続いて、４００℃〜７５０℃の範囲の温度で、例えば、４００℃〜６００℃の範囲の温度で、加熱することによって得ることができる。層は、Ｘ線回折、または当技術分野で知られている他の方法でモニターすることができる。１つの実施例では、この方法は、多孔性リン酸カルシウム、例えば、多孔性ヒドロキシアパタイトをもたらす。多孔性リン酸カルシウム(例えば、多孔性ヒドロキシアパタイト)は、体液中で少なくとも１年間または少なくとも２年間の間でさえ安定であり、それにより、内皮化のための十分な時間がリン酸カルシウム表面上で得られる。
【００２７】
１つの実施例では、カルシウム塩とリン酸塩の組成比を、堆積後に所望のリン酸カルシウムを与えるように選択する。例えば、Ｃａ／Ｐ比は、１.０〜２.０の範囲で選択することができる。
【００２８】
別の実施例では、リン酸カルシウムコーティングによる治療薬の放出速度をリン酸カルシウム自体の生体再吸収または生分解によって制御することができる。生体再吸収または生分解は、 (１)生理化学的溶解、例えば、局所的なｐＨと生体材料の溶解牲に依存する劣化、(２)物理的崩壊、例えば、小粒子への崩壊による劣化、(３)生物学的ファクター、例えば、炎症などの局所的なｐＨ低下をもたらす生物反応によってもたらされる劣化原因のうちの少なくとも１つまたはそれ以上の要因によって一般的に制御することができる。
【００２９】
１つの実施例では、コーティングは、リン酸八カルシウム、α型およびβ型リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルシウム不足ヒドロキシアパタイト、および、リン酸四カルシウムから選択される、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含み、例えば、コーティングは、リン酸カルシウムの純粋層またはその混合物、またはリン酸カルシウムとヒドロキシアパタイトとの混合物を含むことができる。
【００３０】
１つの実施例では、少なくとも１つのリン酸カルシウムを単層としてステント上に堆積する。別の実施例では、１つのリン酸カルシウムを多層として堆積する。別の実施例では、リン酸カルシウムは１つの層中に堆積し、かつ、１つまたはそれ以上の他のリン酸カルシウムの１つまたはそれ以上の層を第１の層の上に連続して堆積することができる。
【００３１】
別の実施例は、再吸収に対して安定であり、薬剤がリン酸カルシウムの細孔を通って放出されことを可能にする、少なくとも１つの多孔性のリン酸カルシウムでコーティングされたステントを使用して、再狭窄に関連する少なくとも１つの疾病あるいは体調を治療する方法を提供する。別の実施例では、ステントは、リン酸カルシウムを含浸する薬剤を比較的すばやく放出するために再吸収される多孔性のリン酸カルシウムでコーティングする。
【実施例】
【００３２】
実施例１(対照)
本実施例は、本明細書に記載された前処理プロセス無しで、コバルト−クロム合金を含むステント上にヒドロキシアパタイトを堆積することについて記載する。ヒドロキシアパタイトの堆積は、また、Tsui, Manus Pui-Hungの「電気化学的堆積によって冠状ステント上のリン酸カルシウムコーティング」（M.A.Sc.diss., University of British Columbia, University, 2006）に記載されており、この開示は、引用により本明細書中に合体される。
【００３３】
ステントは、長さ１９ｍｍと１.６ｍｍの外径を持つＬ６０５コバルト−クロムステント(コバルト−クロム−タングステン−ニッケル合金、ＭＩＶセラピューチックインク製)を使用した。ステント表面を電解研磨し、次に、超音波洗浄器中で蒸留水を用いて洗浄し、次にエチルアルコールを用いて洗浄した。図１Ａと図１Ｂは、電解研摩処理後のステントの２つの異なった部分の写真である。これらの写真から、多数の沈殿物をステント表面上に見ることができる。
【００３４】
リン酸カルシウムの電気化学的堆積は、０.０２３２９ＭのＣａ(ＮＯ３)２・４Ｈ２Ｏと、０.０４３４７ＭのＮＨ４Ｈ２ＰＯ４と、からなる５０℃の電解質４００ｍｌを用いて実施した。前処理したステントをカソードとして使用し、白金のシリンダをアノードとして使用した。０.９０ｍＡの電流を６０秒間印加すると、ステント上にヒドロキシアパタイトコーティングの薄膜が堆積した。他の実施例では、ステントサイズに応じて、０.０５〜２ｍＡ/ｃｍ２の電流密度、例えば、０.５〜２ｍＡ/ｃｍ２の電流密度を使用することができる。次に、コーティングしたステントを、蒸留水を流しながら１分間だけ洗浄し、次に、５分間だけ空気乾燥した。
【００３５】
次に、０.１ＮのＮａＯＨの(水)溶液中に７５℃で２４時間の間だけステントを浸漬し、続いて、蒸留水による超音波洗浄し、５００℃で２０分間だけ加熱処理を行う、後処理プロセスにステントをさらした。仕上コーティングは、〜０.５μｍの厚さを持ち、均一にステントを被覆した。
【００３６】
ステントは、マシーンソリューションインク製のＳＣ７７５ステントクリンピング装置で最初の外径１.６ｍｍから１.０ｍｍの外径までクリンプした。図２Ａと図２Ｂは、クリンプ後のステントの２つの異なる部分の写真である。ヒドロキシアパタイトコーティングは、不十分な接着と沈殿物の存在による好ましくない表面仕上げとによって、ステントの一部から剥がれて層剥離していることが観察された。
【００３７】
拡張試験は、クリンププロセス後に実施した。Encore（登録商標）２６インフレーションデバイスキットを、カテーテルを１７０ｐｓｉで膨らませるために使用し、ステントは、クリンプした１.０ｍｍの外径から３.５ｍｍまで拡張した。図３Ａと図３Ｂは、拡張後のステントの２つの異なる部分の写真であり、図２Ａ、図２Ｂのもの写真よりさらに大きな剥がれ落ちと層剥離を示している。
【００３８】
実施例２
本実施例では、酸エッチング前処理後に、コバルト−クロム合金ステントをコーティングすることを記載する。
【００３９】
高濃度の酸エッチング試薬は、９５〜９８％の硫酸と３６〜４０％の塩酸を１：１で混合して調製した。２５％の酸エッチング使用液は、試薬をＨＰＬＣグレード水で１:１に希釈して作製した(すべての％濃度は体積/体積比である)。使用液は、４.５％の塩酸と、１２.２５％の硫酸と、８３.２５％のＨＰＬＣグレード水を使用した。Ｌ６０５コバルト−クロム合金ステントは、蒸留水で超音波処理し、次に、エチルアルコールで超音波処理し、続いて、エチルアルコールですすぎ、空気で乾燥することによって洗浄した。乾燥したステントを、ふたしたパイレックス（登録商標）ガラス試験管中の使用液５ｍｌ中に浸漬し、回転式水浴で、２５℃で１時間、ゆっくり撹拌した。ステントを取り除き、ＨＰＬＣグレード水で徹底的にすすぎ、空気乾燥した。図４Ａと図４Ｂは、酸エッチングしたステントの表面写真である。図１Ａと図１Ｂで示すように、実施例１の酸エッチングしていないステントと比較すると、表面仕上げ上への沈殿物の形成が大いに抑えられていることがわかる。
【００４０】
酸性エッチングしたコバルト−クロムステントは、実施例１で記載したような電気化学的堆積により、リン酸カルシウムをコーティングし、同様のクリンプ処理と拡張処理したものである。図５Ａと図５Ｂは、クリンプ結果を示すステントの２つの異なる部分の写真である。層剥離は全く観測されない。同様に、図６Ａと図６Ｂは、ステントの拡張後に層剥離が観察されないことを示している、ステントの２つの異なる部分の写真である。
【００４１】
酸エッチングプロセスにより、改良された表面仕上げが得られ、機械的特性、および/または、コーティング接着性が改良され、その結果、コーティングの安定性と完全性が得られることを理解することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを含み、
前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムが、３０〜６０％の範囲の細孔容積と、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径と、を持つ多孔性リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記少なくとも１つのコーティングが、前記多孔性リン酸カルシウムに含浸された少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項５】
前記少なくとも１つのコーティングは、ポリマー物質が無いことを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項６】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムは、酸性エッチングされた前記ステントの表面を被覆することを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項７】
金属ステントをコーティングする方法であって、
コバルト−クロム合金を含む金属ステントを酸エッチングする工程と、
前記酸エッチングされたステント上に少なくとも１つのリン酸カルシウムを電気化学的に堆積させる工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
前記酸エッチング工程は、酸溶液に前記金属ステントを晒す工程を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸溶液は、硫酸と塩酸から選択される少なくとも１つの酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸溶液は、少なくとも２５％の酸濃度であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸溶液は、少なくとも４体積％の塩酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸溶液は、少なくとも１２体積％の硫酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸溶液は、０.５体積％〜３９体積％の範囲の量で存在する塩酸と、０.５体積％〜９７体積％の範囲の量で存在する硫酸との混合物を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸溶液は、３:１〜１:１０の範囲の比率の塩酸と硫酸との混合物を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１】
コバルト−クロム合金と、ステントの少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのコーティングとを含み、
前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１つのリン酸カルシウムを含むことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムが、３０〜６０％の範囲の細孔容積と、０.３μｍ〜０.６μｍの範囲の平均細孔直径と、を持つ多孔性リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記少なくとも１つのコーティングが、前記多孔性リン酸カルシウムに含浸された少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項５】
前記少なくとも１つのコーティングは、ポリマー物質が無いことを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項６】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムは、酸性エッチングされた前記ステントの表面を被覆することを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項７】
金属ステントをコーティングする方法であって、
コバルト−クロム合金を含む金属ステントを酸エッチングする工程と、
前記酸エッチングされたステント上に少なくとも１つのリン酸カルシウムを電気化学的に堆積させる工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
前記酸エッチング工程は、酸溶液に前記金属ステントを晒す工程を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸溶液は、硫酸と塩酸から選択される少なくとも１つの酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸溶液は、少なくとも２５％の酸濃度であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸溶液は、少なくとも４体積％の塩酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸溶液は、少なくとも１２体積％の硫酸を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸溶液は、０.５体積％〜３９体積％の範囲の量で存在する塩酸と、０.５体積％〜９７体積％の範囲の量で存在する硫酸との混合物を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸溶液は、３:１〜１:１０の範囲の比率の塩酸と硫酸との混合物を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５００１１１（Ｐ２０１１−５００１１１Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８２５０（Ｐ２０１０−５２８２５０）
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６５３２
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１０１０２２６９）エムアイヴィ テラピューティクス， インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＶ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｕｎｉｔ １， ８７６５ Ａｓｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｖ６Ｐ ６Ｔ３， ＣＡＮＡＤＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６５３２
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１０１０２２６９）エムアイヴィ テラピューティクス， インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＶ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｕｎｉｔ １， ８７６５ Ａｓｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｖ６Ｐ ６Ｔ３， ＣＡＮＡＤＡ
【Ｆターム（参考）】
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