リン酸カルシウム組成物及びその用途
【課題】臨床現場で使用する際などに体温付近だけではなく、比較的低温においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を提供する。
【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物とする。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物とする。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸四カルシウム粒子及びリン酸水素カルシウム粒子からなるリン酸カルシウム組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム組成物を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。
【０００５】
また、特許第３６３４９４５号公報（特許文献２）には、リン酸水素カルシウム粉末に対してメカノケミカル法により非晶質化の処理を施すことで、硬化に要する時間を短くすることができるとともに、湿潤環境における圧縮強度、即ち濡れ圧縮強度の高いリン酸カルシウムセメントを提供することができるとされている。具体的には、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が３７以下である場合に上述のような効果を有するリン酸カルシウムセメントを提供することができるとされている。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【０００６】
しかしながら、これらのリン酸カルシウムセメントが、水を主成分とする液剤と混練されて硬化物となる際に、必ずしも適切な時間で硬化物とならない場合があり改善が望まれていた。
【０００７】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【特許文献２】特許第３６３４９４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などに体温付近だけではなく、比較的低温においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム組成物の好適な用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物を提供することによって解決される。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【００１０】
このとき、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍであることが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３０μｍであることが好適である。また、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものであることが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム組成物の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントとして好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、臨床現場で使用する際などに体温付近だけではなく、比較的低温においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高い。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものである。
【００１３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。
【００１４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］の平均粒径は２〜３０μｍであることが好ましい。平均粒径が２μｍ未満の場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなるおそれがある。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下したり、リン酸カルシウム組成物ペーストの硬化時間が非常に長くなったりするおそれがある。平均粒径は、より好適には３μｍ以上であり、さらに好適には５μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない場合がある。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まったり、硬化時間が短いため臨床現場で使用する際などの操作性が困難となるおそれがある。平均粒径は、より好適には２５μｍ以下であり、さらに好適には２０μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１５】
このような平均粒径を有するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸四カルシウム原料を乾燥シクロヘキサンなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１６】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．５〜７μｍであることが好ましい。平均粒径が０．５μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．６μｍ以上であり、さらに好適には０．７μｍ以上である。一方、平均粒径が７μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には５μｍ以下であり、さらに好適には２μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００１７】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよく、結晶性の高いものが好ましい。所望の粒径に調整する観点からは市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１８】
本発明で用いられるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものであることが好ましい。このことにより、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶性を変化させることができ、結晶性の高いリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることができる。特に、リン酸水素カルシウム原料粉体を所望の粒径に粉砕することにより非晶化が進行した場合には、熱処理により再度結晶性を高くすることができるため好ましい。熱処理の温度が１００℃未満の場合、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶性を高める効果が低くなるおそれがあり、より好適には１５０℃以上である。一方、熱処理の温度が４００℃を超える場合、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）がγ−ピロリン酸カルシウムへと構造変化するおそれがあり、より好適には３００℃以下である。
【００１９】
本発明で用いられるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を熱処理する方法は特に限定されず、焼成器中で加熱する方法等が挙げられる。
【００２０】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上である。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【００２２】
ここで、比（ＩＤＣＰＡ）は、リン酸四カルシウムの特定のＸ線回折ピークの強度とリン酸水素カルシウムの特定のＸ線回折ピークの強度から算出される比を示したものである。比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることは、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶化度が高いことを示しており、特にこのようなリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍである場合には、リン酸カルシウム組成物を臨床現場で使用する際などに、体温付近だけではなく、比較的低温においても硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いことが見出された。比（ＩＤＣＰＡ）が４０未満の場合、上述のような効果が得られないおそれがあり、好適には４５以上であり、より好適には５０以上である。また、通常、比（ＩＤＣＰＡ）は７０以下である。
【００２３】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２４】
必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２５】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００２６】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを用いて混合することにより得ることができる。好適には高速回転ミルが使用される。このとき、アルコールなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００２７】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００２８】
リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム組成物と液剤との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。リン酸カルシウム組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに所望の部位に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲内にあるため、水と混練する際の操作性が良好である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。医療用として用いる際には、移植部分が体温付近（３７℃）まで高いことはあまり多くないため、比較的低温において硬化時間が適切な範囲にあることが好ましい。本発明のリン酸カルシウム組成物を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができ、歯牙、骨などの硬組織修復材に好適である。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。
【００３１】
実施例１
（１）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の調製
本実施例で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）（平均粒径１１．９μｍ）は、以下の通り調製した粗リン酸四カルシウムを粉砕することにより得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ）及び炭酸カルシウム（Product No. 1288, J.T.Baker Chemical Co., NJ）を等モルとなる様に水中に加え、１時間撹拌した後、ろ過・乾燥することで得られたケーキ状の等モル混合物を焼成器（Model 51333, Lindberg, Watertown, WI）中で１５００℃、２４時間加熱し、その後デシケータ中で室温まで冷却することでリン酸四カルシウム塊を調製した。さらに、乳鉢中で荒く砕き、その後篩がけを行うことで微粉ならびにリン酸四カルシウム塊を除き、０．５〜３ｍｍの範囲に粒度を整え、粗リン酸四カルシウムを得た。この粗リン酸四カルシウム１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ Ａ−３ ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で１２時間粉砕することでリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得た。
【００３２】
（２）リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の調製
本実施例で使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−１」（平均粒径１．１μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１５時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで得た。
【００３３】
（３）リン酸カルシウム組成物の調製
上記で得たリン酸四カルシウム粒子（Ａ）１４５．８ｇ及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−１」５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合することでリン酸カルシウム組成物を得た。
【００３４】
（４）硬化時間の測定
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物の硬化時間の測定をISO6876（Dental root canal sealing materials）に準じた方法で測定した。リン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．３８ｇを加え混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合質量比は４．０である）。このリン酸カルシウム組成物ペーストを、３７℃、相対湿度９８％に調整したキャビネット中において、ガラス板上に載せた内径１０ｍｍ、高さ２ｍｍの空洞を有するステンレス鋼製リング型に充填し、ペースト上部をスパチュラーを用いて平滑とした。次に、混練終了から１８０秒後より１０秒毎に、重量が１００ｇで直径が２ｍｍの平らな末端部を有するインジケータを上記リン酸カルシウム組成物ペーストの垂直面へ垂直に静かに下げ、針先の痕が見えなくなるまでこの操作を繰り返し、混練より針先痕が見えなくなるまでの時間を測定した（ｎ＝５）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化時間は５分５秒±６秒であった。また、同様の操作を２５℃にて行った際のリン酸カルシウム組成物の硬化時間は４分４９秒±８秒であった。
【００３５】
（５）圧縮強度の測定
直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板上に乗せ、気体を含ませないように注意しながら上記（４）と同様にして調製したリン酸カルシウム組成物ペーストを充填し、上部より平滑なガラス板で圧縮することでリン酸カルシウム組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム組成物の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度を、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, E. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−１ １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の軸方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて測定した（ｎ＝９）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は５８．７±３．５ＭＰａであった。また、同様の操作を２５℃にて行った際のリン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は５９．１±２．９ＭＰａであった。
【００３６】
（６）比（ＩＤＣＰＡ）
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンをＸ線回折装置（株式会社リガク製「ＲＩＮＴ−２４００」）を用いて測定し、上記式（１）により比（ＩＤＣＰＡ）を求めたところ、比（ＩＤＣＰＡ）は４９．２であった。測定条件は以下のとおりであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ、１００ｍＡ
検出器：シンチレーションカウンター
スキャン幅：０．０２°／ステップ
スキャン速度：１°／分
【００３７】
実施例２
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−３」（平均粒径４．８μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−３」は以下のように調製することで得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）１００ｇをジェットミル（株式会社セイシン企業製「ＣＯ−ＪＥＴ ＳＹＳＴＥＭ α−ｍｋＩＩＩ」）中に約１時間かけて加え、０．６ＭＰａの圧縮空気条件下で粉砕することで「ＤＣＰＡ−２」（平均粒径４．９μｍ）を得た。得られた「ＤＣＰＡ−２」を焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−３」（平均粒径４．８μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３８】
実施例３
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−５」（平均粒径５．３μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−５」は以下のように調製することで得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）１００ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で３０分間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで「ＤＣＰＡ−４」（平均粒径５．３μｍ）を得た。次いで、得られた「ＤＣＰＡ−４」を焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで「ＤＣＰＡ−５」（平均粒径５．３μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３９】
実施例４
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−６」（平均粒径５．８μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−６」は以下のように調製することで得た。６Ｍのリン酸（和光純薬工業株式会社製）１Ｌを内温が４０℃になるように加熱、撹拌し、この中に炭酸カルシウム粉末（和光純薬工業株式会社製）３００ｇ（３ｍｏｌ）を１時間かけて徐々に加え、添加後もさらに内温を４０℃で２３時間維持しながら反応を行った。炭酸カルシウム添加後、６Ｍのリン酸を逐次添加してｐＨを１．８±０．２の範囲に維持した。得られた沈殿はろ過後、蒸留水で３０分間撹拌洗浄し、ろ過する工程を３回繰り返した後、９０℃で２４時間乾燥させることで「ＤＣＰＡ−６」（平均粒径５．８μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４０】
実施例５
実施例２において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした以外は実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４１】
実施例６
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−７」（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社製、平均粒径１０．２μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
比較例１
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−２」を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４３】
比較例２
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−４」を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１から分かるように、比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上である実施例１〜６、特に平均粒径が０．５〜７μｍのリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた実施例１〜５では、体温付近（３７℃）だけではなく、比較的低温（２５℃）においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあるとともに、圧縮強度が高いことが分かった。これに対し、比（ＩＤＣＰＡ）が２６．１である比較例１、及び比（ＩＤＣＰＡ）が３０．５である比較例２では、いずれも３７℃での硬化時間が延長し、圧縮強度が劣った。特に、２５℃での硬化時間が大きく延長し、圧縮強度が大きく劣った。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】「ＤＣＰＡ−２」を用いて調製された比較例１のリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンである。
【図２】「ＤＣＰＡ−５」を用いて調製された実施例３のリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸四カルシウム粒子及びリン酸水素カルシウム粒子からなるリン酸カルシウム組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム組成物を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。
【０００５】
また、特許第３６３４９４５号公報（特許文献２）には、リン酸水素カルシウム粉末に対してメカノケミカル法により非晶質化の処理を施すことで、硬化に要する時間を短くすることができるとともに、湿潤環境における圧縮強度、即ち濡れ圧縮強度の高いリン酸カルシウムセメントを提供することができるとされている。具体的には、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が３７以下である場合に上述のような効果を有するリン酸カルシウムセメントを提供することができるとされている。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【０００６】
しかしながら、これらのリン酸カルシウムセメントが、水を主成分とする液剤と混練されて硬化物となる際に、必ずしも適切な時間で硬化物とならない場合があり改善が望まれていた。
【０００７】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【特許文献２】特許第３６３４９４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などに体温付近だけではなく、比較的低温においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム組成物の好適な用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物を提供することによって解決される。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【００１０】
このとき、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍであることが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３０μｍであることが好適である。また、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものであることが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム組成物の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントとして好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、臨床現場で使用する際などに体温付近だけではなく、比較的低温においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高い。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものである。
【００１３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。
【００１４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］の平均粒径は２〜３０μｍであることが好ましい。平均粒径が２μｍ未満の場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなるおそれがある。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下したり、リン酸カルシウム組成物ペーストの硬化時間が非常に長くなったりするおそれがある。平均粒径は、より好適には３μｍ以上であり、さらに好適には５μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない場合がある。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まったり、硬化時間が短いため臨床現場で使用する際などの操作性が困難となるおそれがある。平均粒径は、より好適には２５μｍ以下であり、さらに好適には２０μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１５】
このような平均粒径を有するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸四カルシウム原料を乾燥シクロヘキサンなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１６】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．５〜７μｍであることが好ましい。平均粒径が０．５μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．６μｍ以上であり、さらに好適には０．７μｍ以上である。一方、平均粒径が７μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には５μｍ以下であり、さらに好適には２μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００１７】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよく、結晶性の高いものが好ましい。所望の粒径に調整する観点からは市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１８】
本発明で用いられるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものであることが好ましい。このことにより、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶性を変化させることができ、結晶性の高いリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることができる。特に、リン酸水素カルシウム原料粉体を所望の粒径に粉砕することにより非晶化が進行した場合には、熱処理により再度結晶性を高くすることができるため好ましい。熱処理の温度が１００℃未満の場合、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶性を高める効果が低くなるおそれがあり、より好適には１５０℃以上である。一方、熱処理の温度が４００℃を超える場合、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）がγ−ピロリン酸カルシウムへと構造変化するおそれがあり、より好適には３００℃以下である。
【００１９】
本発明で用いられるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を熱処理する方法は特に限定されず、焼成器中で加熱する方法等が挙げられる。
【００２０】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上である。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【００２２】
ここで、比（ＩＤＣＰＡ）は、リン酸四カルシウムの特定のＸ線回折ピークの強度とリン酸水素カルシウムの特定のＸ線回折ピークの強度から算出される比を示したものである。比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることは、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の結晶化度が高いことを示しており、特にこのようなリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍである場合には、リン酸カルシウム組成物を臨床現場で使用する際などに、体温付近だけではなく、比較的低温においても硬化時間が適切な範囲にあり、かつ得られる硬化物の機械的強度が高いことが見出された。比（ＩＤＣＰＡ）が４０未満の場合、上述のような効果が得られないおそれがあり、好適には４５以上であり、より好適には５０以上である。また、通常、比（ＩＤＣＰＡ）は７０以下である。
【００２３】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２４】
必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２５】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００２６】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを用いて混合することにより得ることができる。好適には高速回転ミルが使用される。このとき、アルコールなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００２７】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００２８】
リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム組成物と液剤との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。リン酸カルシウム組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに所望の部位に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲内にあるため、水と混練する際の操作性が良好である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。医療用として用いる際には、移植部分が体温付近（３７℃）まで高いことはあまり多くないため、比較的低温において硬化時間が適切な範囲にあることが好ましい。本発明のリン酸カルシウム組成物を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができ、歯牙、骨などの硬組織修復材に好適である。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。
【００３１】
実施例１
（１）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の調製
本実施例で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）（平均粒径１１．９μｍ）は、以下の通り調製した粗リン酸四カルシウムを粉砕することにより得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ）及び炭酸カルシウム（Product No. 1288, J.T.Baker Chemical Co., NJ）を等モルとなる様に水中に加え、１時間撹拌した後、ろ過・乾燥することで得られたケーキ状の等モル混合物を焼成器（Model 51333, Lindberg, Watertown, WI）中で１５００℃、２４時間加熱し、その後デシケータ中で室温まで冷却することでリン酸四カルシウム塊を調製した。さらに、乳鉢中で荒く砕き、その後篩がけを行うことで微粉ならびにリン酸四カルシウム塊を除き、０．５〜３ｍｍの範囲に粒度を整え、粗リン酸四カルシウムを得た。この粗リン酸四カルシウム１００ｇ、及び直径が２０ｍｍのジルコニアボール３００ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ Ａ−３ ＨＤポットミル」）中に加え、２００ｒｐｍの回転速度で１２時間粉砕することでリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得た。
【００３２】
（２）リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の調製
本実施例で使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−１」（平均粒径１．１μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１５時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで得た。
【００３３】
（３）リン酸カルシウム組成物の調製
上記で得たリン酸四カルシウム粒子（Ａ）１４５．８ｇ及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−１」５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合することでリン酸カルシウム組成物を得た。
【００３４】
（４）硬化時間の測定
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物の硬化時間の測定をISO6876（Dental root canal sealing materials）に準じた方法で測定した。リン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．３８ｇを加え混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合質量比は４．０である）。このリン酸カルシウム組成物ペーストを、３７℃、相対湿度９８％に調整したキャビネット中において、ガラス板上に載せた内径１０ｍｍ、高さ２ｍｍの空洞を有するステンレス鋼製リング型に充填し、ペースト上部をスパチュラーを用いて平滑とした。次に、混練終了から１８０秒後より１０秒毎に、重量が１００ｇで直径が２ｍｍの平らな末端部を有するインジケータを上記リン酸カルシウム組成物ペーストの垂直面へ垂直に静かに下げ、針先の痕が見えなくなるまでこの操作を繰り返し、混練より針先痕が見えなくなるまでの時間を測定した（ｎ＝５）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化時間は５分５秒±６秒であった。また、同様の操作を２５℃にて行った際のリン酸カルシウム組成物の硬化時間は４分４９秒±８秒であった。
【００３５】
（５）圧縮強度の測定
直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板上に乗せ、気体を含ませないように注意しながら上記（４）と同様にして調製したリン酸カルシウム組成物ペーストを充填し、上部より平滑なガラス板で圧縮することでリン酸カルシウム組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム組成物の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度を、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, E. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−１ １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の軸方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて測定した（ｎ＝９）。こうして得られたリン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は５８．７±３．５ＭＰａであった。また、同様の操作を２５℃にて行った際のリン酸カルシウム組成物の硬化物の圧縮強度は５９．１±２．９ＭＰａであった。
【００３６】
（６）比（ＩＤＣＰＡ）
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンをＸ線回折装置（株式会社リガク製「ＲＩＮＴ−２４００」）を用いて測定し、上記式（１）により比（ＩＤＣＰＡ）を求めたところ、比（ＩＤＣＰＡ）は４９．２であった。測定条件は以下のとおりであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ、１００ｍＡ
検出器：シンチレーションカウンター
スキャン幅：０．０２°／ステップ
スキャン速度：１°／分
【００３７】
実施例２
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−３」（平均粒径４．８μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−３」は以下のように調製することで得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）１００ｇをジェットミル（株式会社セイシン企業製「ＣＯ−ＪＥＴ ＳＹＳＴＥＭ α−ｍｋＩＩＩ」）中に約１時間かけて加え、０．６ＭＰａの圧縮空気条件下で粉砕することで「ＤＣＰＡ−２」（平均粒径４．９μｍ）を得た。得られた「ＤＣＰＡ−２」を焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）「ＤＣＰＡ−３」（平均粒径４．８μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３８】
実施例３
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−５」（平均粒径５．３μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−５」は以下のように調製することで得た。市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（Product No. 1430, J.T.Baker Chemical Co., NJ、平均粒径１０．２μｍ）１００ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で３０分間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで「ＤＣＰＡ−４」（平均粒径５．３μｍ）を得た。次いで、得られた「ＤＣＰＡ−４」を焼成器であるマッフル炉（ヤマト科学株式会社製「ＦＰ３００」）を用いて２５０℃で２４時間熱処理することで「ＤＣＰＡ−５」（平均粒径５．３μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３９】
実施例４
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−６」（平均粒径５．８μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。「ＤＣＰＡ−６」は以下のように調製することで得た。６Ｍのリン酸（和光純薬工業株式会社製）１Ｌを内温が４０℃になるように加熱、撹拌し、この中に炭酸カルシウム粉末（和光純薬工業株式会社製）３００ｇ（３ｍｏｌ）を１時間かけて徐々に加え、添加後もさらに内温を４０℃で２３時間維持しながら反応を行った。炭酸カルシウム添加後、６Ｍのリン酸を逐次添加してｐＨを１．８±０．２の範囲に維持した。得られた沈殿はろ過後、蒸留水で３０分間撹拌洗浄し、ろ過する工程を３回繰り返した後、９０℃で２４時間乾燥させることで「ＤＣＰＡ−６」（平均粒径５．８μｍ）を得た。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４０】
実施例５
実施例２において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした以外は実施例２と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４１】
実施例６
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−７」（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社製、平均粒径１０．２μｍ）を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
比較例１
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−２」を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４３】
比較例２
実施例１において、「ＤＣＰＡ−１」を用いる代わりに、「ＤＣＰＡ−４」を用いてリン酸カルシウム組成物を調製して評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１から分かるように、比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上である実施例１〜６、特に平均粒径が０．５〜７μｍのリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた実施例１〜５では、体温付近（３７℃）だけではなく、比較的低温（２５℃）においてもリン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲にあるとともに、圧縮強度が高いことが分かった。これに対し、比（ＩＤＣＰＡ）が２６．１である比較例１、及び比（ＩＤＣＰＡ）が３０．５である比較例２では、いずれも３７℃での硬化時間が延長し、圧縮強度が劣った。特に、２５℃での硬化時間が大きく延長し、圧縮強度が大きく劣った。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】「ＤＣＰＡ−２」を用いて調製された比較例１のリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンである。
【図２】「ＤＣＰＡ−５」を用いて調製された実施例３のリン酸カルシウム組成物のＸ線回折パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【請求項２】
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍである請求項１記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３０μｍである請求項１又は２記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項４】
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものである請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項５】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる医療用組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる骨セメント。
【請求項１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、下記式（１）によって表される比（ＩＤＣＰＡ）が４０以上であることを特徴とするリン酸カルシウム組成物。
ＩＤＣＰＡ＝Ｉ（２６．４°）×１００／[Ｉ（２６．４°）＋｛Ｉ（２９．２°）＋Ｉ（２９．８°）｝／２] （１）
［ただし、Ｉ（２６．４°）は２Θ＝２６．４°におけるリン酸水素カルシウムのＸ線回折強度であり、Ｉ（２９．２°）とI（２９．８°）とは、それぞれ２Θ＝２９．２°及び２９．８°におけるリン酸四カルシウムのＸ線回折強度である。]
【請求項２】
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．５〜７μｍである請求項１記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が２〜３０μｍである請求項１又は２記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項４】
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が１００〜４００℃の温度範囲で熱処理されたものである請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項５】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる医療用組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる骨セメント。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００８−１４２２１３（Ｐ２００８−１４２２１３Ａ）
【公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３３１３８７（Ｐ２００６−３３１３８７）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【出願人】（３０１０６９３８４）クラレメディカル株式会社 (110)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【出願人】（３０１０６９３８４）クラレメディカル株式会社 (110)
【Ｆターム（参考）】
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