不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製
式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製プロセスであって、Ｒが、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、または、ピリジル基：用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩの化合物の不斉水素化を具え、Ｒは、上記Ｒと同じ意味を有し、キラル触媒および水素源を用いることを特徴とするプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の鏡像異性体（エナンチオマ）の合成に関する。より具体的には、本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体鏡像異性体の合成において、エノール基質の非対称性水素化、特に、対応するエノール酢酸塩および対応するエノールエステル誘導体の不斉水素化によって、エスリカルバゼピン酢酸塩（（Ｓ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）、および、これらの誘導体の調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、キラル化合物が製薬産業で再調査されるなかで重大な変化があった。過去においては、不斉中心を含む分子の多くは、ラセミ体混合物として、薬市場に出されていた。ラセミ体薬剤の安全性及び／又は効率の次の関心は、単一異性体薬剤を研究および開発することを業界に促すこととなった。これらの関心は、所定のラセミ体混合物の１つの異性体がしばしば薬学的に不活性であり、他の異性体より活性が有意に低いので、ラセミ体薬剤が５０％不純であるとみなされるという概念に基づくものであった。実際に、一方の異性体が、異なる作用を起こすか、望まない副作用を起こすことがある。異性体化合物は、複雑な薬物動態学的問題がさらに生じる異なる代謝プロセスを起こすこともある。結果的に、薬剤規制当局は、よりいっそう慎重になり、個々の異性体の特性および動態についての簡潔な情報をしばしば要求している。
【０００３】
この点において、特に興味深い例は、オキシカルバゼピン（ＯＸＣ）、カルバマゼピン（ＣＢＺ）の１０−ケト類似体の場合である。
【０００４】
これらの２つの化合物は、同様の構造であって、てんかんの治療において現在使用されている。オキシカルバゼピンは、ＣＢＺの酸化代謝形質転換を避けるように設計されており、よりよい耐性薬であることが要求される（Ｇｒａｎｔ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，４３，８７３−８８８（１９９２））。しかしながら、オキシカルバゼピンは、インビボにおいて、素早く完全に代謝され、「ＭＨＤ」（（±）−ＭＨＤ，Ｓｃｈｕｔｚ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１６（８），７６９−７７８（１９８６））と呼ばれるオキシカルバゼピンの１０−ヒドロキシ誘導体のラセミ体になり、従って、代謝形質転換が生じるアキラル薬剤を示し、２つの製薬的に活性のあるエナンチオマーの混合物を得る。
【０００５】
（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５Ｈ−カルボキサミドおよび（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）の合成および改良された抗痙攣特性が記載されており、上記の単一異性体薬剤の双方は、活性代謝産物のラセミ体混合物の形成を避けるように特別に設計されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７５３，６４６号、および、Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９））。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩の化合物の合成の重要なステップは、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（±）−ＭＨＤ）のラセミ体を、各々純粋な光学的立体異性体であり、主な中間体である（（Ｓ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ）および（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｒ））−（−）−ＭＨＤ）に分割することを含む。
【０００６】
ＭＨＤの立体異性体は両方共、周知の化合物であり、オキシカルバゼピン代謝の研究における標準として共通に使用されている。さらに、ＭＨＤは、ナトリウムチャンネルブロッカであり、双極性Ｉ型疾患の急性躁病エピソードの治療に潜在的な効果を有する。
【０００７】
ラセミ体アルコール（±）−ＭＨＤの分割は、化学文献に既に記載されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００））。これらの方法は、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーエステルの異なる溶解度を利用することによって、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーのメトキシアセテート−エステル誘導体を形成することを含み、フラクションの結晶化により分離が可能となり、それに続く加水分解によって各々の純粋な立体異性体、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを得る。しかしながら、この方法は、相当少量の立体異性体のみを調製するために使用されるので、生産準備（パイロット）規模の量を調製して、その後工業生産するための使用を予め排除してしまうという固有の不利益を含む。必要な純粋な光学的分割剤、（＋）および（−）−メントキシ酢酸は、非常に高価であり、商業的供給源から非常に多くの量を容易に入手できない。より安く、容易に入手可能な光学的に純粋な（＋）または（−）メントールから（＋）および（−）−メントキシ酢酸を調製することが考えられたが、このような調製は、時間を要し、低速で、潜在的な危険性がある。さらに、これらのメントキシ酢酸は、（±）−ＭＨＤと反応させ、重要な中間体ジアステロイソメリックメントキシ酢酸エステルを形成するために、活性化する必要がある。このような活性化は、通常、遊離酸から酸塩化物（これらの酸塩化物も、商業的供給源からは非常に高価な製品となる）への転換、すなわち、例えば、チオニル塩化物または塩化オキサリルなどの好ましくないハロゲン化試薬の利用を必要とする追加の合成ステップ、を介してなされる。代替として、このような反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの結合試薬を用いて行うことができる。この試薬も、高価であり（融点が低いので適切に扱うのが困難）、潜在的な皮膚刺激物として指摘されており、従って、労働者に対して健康被害が及ぶ。多くの場合、所望する生成物からの副産物であるジシクロヘキシルウレアを完全に除去するのは困難である。さらに、この方法に関する非常に重大な制限は、結晶化の後、単離された光学的に純粋なメントキシ酢酸エステルの得られる収率が比較的に低いことであり、収率は、通常、２０％よりわずかばかりよいだけである（各異性体に関して最大収率は５０％である）。
【非特許文献１】Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＷＯ０２／０９２５７２は、立体異性体を分割するために無水酒石酸を利用することを含むプロセスによって、ラセミ体混合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの立体異性体を分離するプロセスを開示している。特に、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体の酒石酸無水物は、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するために利用することができ、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体−酒石酸無水物は、（Ｒ）−（−）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するのに使用される。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸は、アシル化によって、分割された（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤから得られる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明において特に興味のあるジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体は、以下の化学式を有する化合物であり：
ここで、Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。式ＩＡおよびＩＢの化合物は、米国特許第５，７５３，６４６号に開示されている。
【００１０】
本発明の目的は、概ね、エスリカルバゼピン酢酸およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸の調製に関して改良されたプロセス、ならびに、式ＩＡおよびＩＢのジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の調製に関する改良されたプロセスを提供する。
【００１１】
本発明の第１の面によれば、式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製に関するプロセスが提供される。
ここで、Ｒはアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩの化合物の不斉水素化を具え、
ここで、Ｒは、上記Ｒと同じ意味であり、キラル触媒および水素源を用いる。
【００１２】
一実施例において、Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルである。
【００１３】
他の実施例において、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
の各々のＳまたはＲのエナンチオマである。
【００１４】
従って、本発明は、対応するエノール酢酸から、（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸）を調製するプロセスを提供する。本発明は、更に、（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）を調製するプロセスを提供する。
【００１５】
一実施例において、キラル触媒は、ロジウム複合体である。好適には、キラル触媒は、以下の構造：
およびこれらの立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換体アルキル、置換体アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリルオキシからなる群から選択される。Ｒは、ＣＨ３、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒは，ｔ−ブチルである。
【００１６】
一実施例において、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
を有する。
【００１７】
さらに詳しくは、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択される。
【００１８】
一実施例において、水素源は、水素ガスである。
【００１９】
他の実施例において、触媒に対する化合物ＩＩのモル比は、１：１から５０，０００：１、好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
【００２０】
不斉水素化は、０℃から室温までの温度で行われる。好適には、不斉水素化は、室温で行われる。
【００２１】
一実施例において、不斉水素化は、２０〜１０００ｐｓｉ、好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で行われる。
【００２２】
一実施例において、式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解される。
【００２３】
一実施例において、触媒は、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチルである。
【００２４】
代替の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンである。
【００２５】
さらに他の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、または、これらの混合物である。通常、溶媒は、ＴＨＦである。
【００２６】
他の実施例において、式ＩＩの化合物は、オキシカルバゼピンから調製される。このオキシカルバゼピンを塩基および触媒の存在下で式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応させてもよい。Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニルまたはピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。
【００２７】
本発明の第２の態様によると、式ＩＩ：
の化合物が提供され：
Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。
【００２８】
本発明の第３の態様によると、式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスが提供され、このプロセスは、上述のように式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリア、及び／又は１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具える。
【００２９】
本発明の第４の様態によると、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを調製するプロセスは、上述したように、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物をそれぞれ調製するステップと、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ、または、式ＩＢの化合物から（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換するステップと、を具える。
【００３０】
本発明の第５の様態によると、式ＩＩの化合物：
を調製するプロセスを提供し、ここで、Ｒは、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下において、オキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具える。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。本発明は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）において、式ＩＡまたはＩＢの化合物を生成する式ＩＩの化合物の水素化を触媒する新規かつ効率的なプロセスを提供する。
【００３１】
本発明は、以下の構造：
およびその立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体など、キラル触媒を利用する。
【００３２】
ここで、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択される。例えば、Ｒ基は、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルでもよい。
【００３３】
特に、本発明は、以下の触媒を用い、ここで、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエンであり、ＮＢＤはノルボルエナジエンであり、ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓおよびＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ立体異性体は、以下の構造：
を有し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物Ａを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成する。
【００３４】
Ｒｈ（（ＲｃＳｐ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４およびＲｈ（（ＳＳＲＲ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４は、以下の化学構造を有する。
【００３５】
基質と触媒とのモル比は、１：１から５０，０００：１でもよい。好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
【００３６】
エノール基質の溶解度は、最も一般的な溶媒において、非常に低い。一般的に、エノール基質は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびジクロロメタンに部分的に溶解し、酢酸エチルではそれほど溶解されず、室温でメタノールおよびトルエンにおいて緩やかに溶解する。触媒の溶解度は、溶媒を選択するときに考慮に入れるべきである。さらに、溶媒の選択は、化合物の式ＩＡおよびＩＢの鏡像体過剰率（ｅｅ）に影響を与える。適宜な溶媒は、エノール基質および触媒に対する溶解度を提供し、高いｅｅ値を付与する。
【００３７】
例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４が触媒として使用され、ＴＨＦ、酢酸エチル、および２−メチルＴＨＦが溶媒として使用されるとき、比較可能なほどの鏡像体選択性が示される。なお、Ｒがメチルであるとき、式ＩＩのエノール酢酸塩は、ＴＨＦ中で最も高い溶解度を示す。従って、ＴＨＦは、Ｒがメチルのときの式ＩＩのエノール酢酸の特定の反応、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４に好ましい溶媒である。トリフルオロエタノールも、Ｒがメチルであるとき、エノール酢酸ＩＩに対する優れた溶媒であるが、鏡像体過剰率は低い。トリフルオロエタノールをＴＨＦと組み合わせることは、トリフルオロエタノールの好ましい溶解度と、ＴＨＦの高い鏡像体過剰率を組み合わせ、効率的な溶媒混合液を得ることができる。
【００３８】
水素源は、水素ガスでもよい。水素化に使用される水素ガスは、好ましくは２０〜１０００ｐｓｉ幅広い圧力範囲を有する。エノール酢酸ＩＩ（Ｒがメチルのとき）と、酢酸エチル、ＴＨＦまたはこれらの組み合わせの溶媒と、の反応において、２０〜１０００ｐｓｉまでの範囲の水素圧力が用いられるとき、比較可能なほどの鏡像体過剰率が得られる。なお、エノール酢酸ＩＩは、高い圧力で高い活性を有し、２０〜１０００ｐｓｉ範囲の上端における圧力が好ましく、より好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉである。
【００３９】
反応が行われる温度は、０℃から室温までの範囲でも良い。エノール基質ＩＩの溶解度は、温度が低下するとともに低下するので、室温が好ましい温度である。
【００４０】
本発明に従って調製される式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
のＳおよびＲの鏡像体の各々を含む。
【００４１】
本発明のプロセスに従って生成される式ＩＡおよびＩＢの化合物は、ＡＰＩとして使用され、最終的な製薬製品に製剤化することができ、さらに、化学的トランスフォーメーションによって他のＡＰＩに変換可能である。
【００４２】
以下の非限定的な実施例は、本発明のプロセスおよび使用を例示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
実施例
エノール酢酸の調製（Ｒ＝メチル）
【００４４】
ジクロロメタン（７００ｍｌ）中のオキシカルバゼピン（６９．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０２５ｇ）および酢酸無水物（３８．０７ｇ）の懸濁液に対し、室温で、５０ｍｌのジクロロメタン中の３０．１ｇピリジン溶液を液滴状で添加した。添加は、１０分間で完了した。室温で７５分間撹拌後、この系は透明になった。添加して３時間後、系は再び曇った。この懸濁液は、次いで、室温でもう１時間撹拌し、２×４００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２×４００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３、２×４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）を添加し、混合液を３分間乾留した。混合液が冷却してから、固体をろ過し、２×１００ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を添加し、混合液を２分間乾留した。冷却するとき、固体をろ過し、３×１００ｍＬイソプロピルアルコールで洗浄した（この２回目の洗浄は必須ではない）。最終的な生成物を真空下で乾燥し、収率８８％で、白色固体（７１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３６０ＭＨｚ）：δ＝７．５３−７．３０（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｂ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、９０ＭＨｚ）：δ＝１６９．５、１５６．２、１４６．８、１４０．７、１４０．４、１３２．８、１３２．１、１３１．１、１２９．８、１２９．７、１２９．４、１２７．９、１２７．６、１２５．９、１２０．８、２１．１ｐｐｍ。
【００４５】
Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４の調製
【００４６】
１Ｌの３口丸底フラスコ中で、２７．２ｇのＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓを、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液を１０分間窒素で泡立たせ、２９．０ｇのＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４を一度に加え、混合液を室温で一時間撹拌した。赤みを帯びた溶液に、ヘキサン（４００ｍｌ）をゆっくり加えた。橙色固体が析出した。３０分間撹拌し、ろ過し、ヘキサンで洗浄した。橙色固体を真空下で乾燥し、９７％の収率で４７．２ｇの生成物を得た。この生成物を窒素下で貯蔵した。
【００４７】
不斉水素化用の一般工程
【００４８】
ガラスバイアル（２０ｍｌ）を具えた３００ｍＬ量のオートクレーブ（ａｕｔｏｃｌａｖｅ）に、基質（酢酸エノール：化合物ＩＩ、Ｒ＝メチル）、触媒、ならびに、窒素下での３〜５ｍｌの酸素フリーの溶媒を充填した。このオートクレーブに、所望の圧力まで水素を充填し、室温で撹拌し、オイルバスで加熱した。水素を注意深く放出した後、反応混合液を濃縮し、フラッシュカラムで精製し、メタノールで抽出した。このサンプルをキラルＨＰＬＣ分析用に使用した。
【００４９】
分析技術
【００５０】
（Ｓ）−（−）−またはＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（化合物ＩＡまたはＩＢ、Ｒ＝メチル）の水素化生成物の鏡像体過剰率（ｅｅ％）を、以下のパラメータを用いて、ＨＰＬＣ分析によって決定した。
【００５１】
【００５２】
以下に結果が示される、各種触媒、溶媒、圧力および温度を用いた、不斉水素化のための一般的な工程によって反応を実施した。
表１．Ｒｈ（Ｉ）ＴａｎｇＰｈｏｓ触媒不斉水素化
【００５３】
全ての反応を室温で実施した。
表２．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−溶媒効果
【００５４】
全ての反応を室温で実施した。
表３．［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４触媒化不斉水素化−溶媒効果］
【００５５】
＊＊以外の全ての反応は、室温で水素の７５０ｐｓｉの下で行った。
＊＊は、１０００ｐｓｉ
表４．Ｒｈ（Ｉ）ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−圧力効果
【００５６】
全ての反応を室温で行った。
表５．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−室温効果
【００５７】
【００５８】
本発明は、添付の特許請求の範囲内で修正可能であることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の鏡像異性体（エナンチオマ）の合成に関する。より具体的には、本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体鏡像異性体の合成において、エノール基質の非対称性水素化、特に、対応するエノール酢酸塩および対応するエノールエステル誘導体の不斉水素化によって、エスリカルバゼピン酢酸塩（（Ｓ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）、および、これらの誘導体の調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、キラル化合物が製薬産業で再調査されるなかで重大な変化があった。過去においては、不斉中心を含む分子の多くは、ラセミ体混合物として、薬市場に出されていた。ラセミ体薬剤の安全性及び／又は効率の次の関心は、単一異性体薬剤を研究および開発することを業界に促すこととなった。これらの関心は、所定のラセミ体混合物の１つの異性体がしばしば薬学的に不活性であり、他の異性体より活性が有意に低いので、ラセミ体薬剤が５０％不純であるとみなされるという概念に基づくものであった。実際に、一方の異性体が、異なる作用を起こすか、望まない副作用を起こすことがある。異性体化合物は、複雑な薬物動態学的問題がさらに生じる異なる代謝プロセスを起こすこともある。結果的に、薬剤規制当局は、よりいっそう慎重になり、個々の異性体の特性および動態についての簡潔な情報をしばしば要求している。
【０００３】
この点において、特に興味深い例は、オキシカルバゼピン（ＯＸＣ）、カルバマゼピン（ＣＢＺ）の１０−ケト類似体の場合である。
【０００４】
これらの２つの化合物は、同様の構造であって、てんかんの治療において現在使用されている。オキシカルバゼピンは、ＣＢＺの酸化代謝形質転換を避けるように設計されており、よりよい耐性薬であることが要求される（Ｇｒａｎｔ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，４３，８７３−８８８（１９９２））。しかしながら、オキシカルバゼピンは、インビボにおいて、素早く完全に代謝され、「ＭＨＤ」（（±）−ＭＨＤ，Ｓｃｈｕｔｚ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１６（８），７６９−７７８（１９８６））と呼ばれるオキシカルバゼピンの１０−ヒドロキシ誘導体のラセミ体になり、従って、代謝形質転換が生じるアキラル薬剤を示し、２つの製薬的に活性のあるエナンチオマーの混合物を得る。
【０００５】
（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５Ｈ−カルボキサミドおよび（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）の合成および改良された抗痙攣特性が記載されており、上記の単一異性体薬剤の双方は、活性代謝産物のラセミ体混合物の形成を避けるように特別に設計されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７５３，６４６号、および、Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９））。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩の化合物の合成の重要なステップは、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（±）−ＭＨＤ）のラセミ体を、各々純粋な光学的立体異性体であり、主な中間体である（（Ｓ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ）および（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｒ））−（−）−ＭＨＤ）に分割することを含む。
【０００６】
ＭＨＤの立体異性体は両方共、周知の化合物であり、オキシカルバゼピン代謝の研究における標準として共通に使用されている。さらに、ＭＨＤは、ナトリウムチャンネルブロッカであり、双極性Ｉ型疾患の急性躁病エピソードの治療に潜在的な効果を有する。
【０００７】
ラセミ体アルコール（±）−ＭＨＤの分割は、化学文献に既に記載されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００））。これらの方法は、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーエステルの異なる溶解度を利用することによって、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーのメトキシアセテート−エステル誘導体を形成することを含み、フラクションの結晶化により分離が可能となり、それに続く加水分解によって各々の純粋な立体異性体、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを得る。しかしながら、この方法は、相当少量の立体異性体のみを調製するために使用されるので、生産準備（パイロット）規模の量を調製して、その後工業生産するための使用を予め排除してしまうという固有の不利益を含む。必要な純粋な光学的分割剤、（＋）および（−）−メントキシ酢酸は、非常に高価であり、商業的供給源から非常に多くの量を容易に入手できない。より安く、容易に入手可能な光学的に純粋な（＋）または（−）メントールから（＋）および（−）−メントキシ酢酸を調製することが考えられたが、このような調製は、時間を要し、低速で、潜在的な危険性がある。さらに、これらのメントキシ酢酸は、（±）−ＭＨＤと反応させ、重要な中間体ジアステロイソメリックメントキシ酢酸エステルを形成するために、活性化する必要がある。このような活性化は、通常、遊離酸から酸塩化物（これらの酸塩化物も、商業的供給源からは非常に高価な製品となる）への転換、すなわち、例えば、チオニル塩化物または塩化オキサリルなどの好ましくないハロゲン化試薬の利用を必要とする追加の合成ステップ、を介してなされる。代替として、このような反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの結合試薬を用いて行うことができる。この試薬も、高価であり（融点が低いので適切に扱うのが困難）、潜在的な皮膚刺激物として指摘されており、従って、労働者に対して健康被害が及ぶ。多くの場合、所望する生成物からの副産物であるジシクロヘキシルウレアを完全に除去するのは困難である。さらに、この方法に関する非常に重大な制限は、結晶化の後、単離された光学的に純粋なメントキシ酢酸エステルの得られる収率が比較的に低いことであり、収率は、通常、２０％よりわずかばかりよいだけである（各異性体に関して最大収率は５０％である）。
【非特許文献１】Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＷＯ０２／０９２５７２は、立体異性体を分割するために無水酒石酸を利用することを含むプロセスによって、ラセミ体混合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの立体異性体を分離するプロセスを開示している。特に、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体の酒石酸無水物は、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するために利用することができ、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体−酒石酸無水物は、（Ｒ）−（−）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するのに使用される。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸は、アシル化によって、分割された（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤから得られる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明において特に興味のあるジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体は、以下の化学式を有する化合物であり：
ここで、Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。式ＩＡおよびＩＢの化合物は、米国特許第５，７５３，６４６号に開示されている。
【００１０】
本発明の目的は、概ね、エスリカルバゼピン酢酸およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸の調製に関して改良されたプロセス、ならびに、式ＩＡおよびＩＢのジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の調製に関する改良されたプロセスを提供する。
【００１１】
本発明の第１の面によれば、式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製に関するプロセスが提供される。
ここで、Ｒはアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩの化合物の不斉水素化を具え、
ここで、Ｒは、上記Ｒと同じ意味であり、キラル触媒および水素源を用いる。
【００１２】
一実施例において、Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルである。
【００１３】
他の実施例において、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
の各々のＳまたはＲのエナンチオマである。
【００１４】
従って、本発明は、対応するエノール酢酸から、（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸）を調製するプロセスを提供する。本発明は、更に、（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）を調製するプロセスを提供する。
【００１５】
一実施例において、キラル触媒は、ロジウム複合体である。好適には、キラル触媒は、以下の構造：
およびこれらの立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換体アルキル、置換体アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリルオキシからなる群から選択される。Ｒは、ＣＨ３、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒは，ｔ−ブチルである。
【００１６】
一実施例において、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
を有する。
【００１７】
さらに詳しくは、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択される。
【００１８】
一実施例において、水素源は、水素ガスである。
【００１９】
他の実施例において、触媒に対する化合物ＩＩのモル比は、１：１から５０，０００：１、好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
【００２０】
不斉水素化は、０℃から室温までの温度で行われる。好適には、不斉水素化は、室温で行われる。
【００２１】
一実施例において、不斉水素化は、２０〜１０００ｐｓｉ、好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で行われる。
【００２２】
一実施例において、式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解される。
【００２３】
一実施例において、触媒は、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチルである。
【００２４】
代替の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンである。
【００２５】
さらに他の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、または、これらの混合物である。通常、溶媒は、ＴＨＦである。
【００２６】
他の実施例において、式ＩＩの化合物は、オキシカルバゼピンから調製される。このオキシカルバゼピンを塩基および触媒の存在下で式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応させてもよい。Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニルまたはピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。
【００２７】
本発明の第２の態様によると、式ＩＩ：
の化合物が提供され：
Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。
【００２８】
本発明の第３の態様によると、式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスが提供され、このプロセスは、上述のように式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリア、及び／又は１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具える。
【００２９】
本発明の第４の様態によると、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを調製するプロセスは、上述したように、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物をそれぞれ調製するステップと、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ、または、式ＩＢの化合物から（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換するステップと、を具える。
【００３０】
本発明の第５の様態によると、式ＩＩの化合物：
を調製するプロセスを提供し、ここで、Ｒは、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下において、オキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具える。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。本発明は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）において、式ＩＡまたはＩＢの化合物を生成する式ＩＩの化合物の水素化を触媒する新規かつ効率的なプロセスを提供する。
【００３１】
本発明は、以下の構造：
およびその立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体など、キラル触媒を利用する。
【００３２】
ここで、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択される。例えば、Ｒ基は、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルでもよい。
【００３３】
特に、本発明は、以下の触媒を用い、ここで、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエンであり、ＮＢＤはノルボルエナジエンであり、ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓおよびＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ立体異性体は、以下の構造：
を有し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物Ａを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成する。
【００３４】
Ｒｈ（（ＲｃＳｐ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４およびＲｈ（（ＳＳＲＲ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４は、以下の化学構造を有する。
【００３５】
基質と触媒とのモル比は、１：１から５０，０００：１でもよい。好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
【００３６】
エノール基質の溶解度は、最も一般的な溶媒において、非常に低い。一般的に、エノール基質は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびジクロロメタンに部分的に溶解し、酢酸エチルではそれほど溶解されず、室温でメタノールおよびトルエンにおいて緩やかに溶解する。触媒の溶解度は、溶媒を選択するときに考慮に入れるべきである。さらに、溶媒の選択は、化合物の式ＩＡおよびＩＢの鏡像体過剰率（ｅｅ）に影響を与える。適宜な溶媒は、エノール基質および触媒に対する溶解度を提供し、高いｅｅ値を付与する。
【００３７】
例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４が触媒として使用され、ＴＨＦ、酢酸エチル、および２−メチルＴＨＦが溶媒として使用されるとき、比較可能なほどの鏡像体選択性が示される。なお、Ｒがメチルであるとき、式ＩＩのエノール酢酸塩は、ＴＨＦ中で最も高い溶解度を示す。従って、ＴＨＦは、Ｒがメチルのときの式ＩＩのエノール酢酸の特定の反応、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４に好ましい溶媒である。トリフルオロエタノールも、Ｒがメチルであるとき、エノール酢酸ＩＩに対する優れた溶媒であるが、鏡像体過剰率は低い。トリフルオロエタノールをＴＨＦと組み合わせることは、トリフルオロエタノールの好ましい溶解度と、ＴＨＦの高い鏡像体過剰率を組み合わせ、効率的な溶媒混合液を得ることができる。
【００３８】
水素源は、水素ガスでもよい。水素化に使用される水素ガスは、好ましくは２０〜１０００ｐｓｉ幅広い圧力範囲を有する。エノール酢酸ＩＩ（Ｒがメチルのとき）と、酢酸エチル、ＴＨＦまたはこれらの組み合わせの溶媒と、の反応において、２０〜１０００ｐｓｉまでの範囲の水素圧力が用いられるとき、比較可能なほどの鏡像体過剰率が得られる。なお、エノール酢酸ＩＩは、高い圧力で高い活性を有し、２０〜１０００ｐｓｉ範囲の上端における圧力が好ましく、より好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉである。
【００３９】
反応が行われる温度は、０℃から室温までの範囲でも良い。エノール基質ＩＩの溶解度は、温度が低下するとともに低下するので、室温が好ましい温度である。
【００４０】
本発明に従って調製される式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
のＳおよびＲの鏡像体の各々を含む。
【００４１】
本発明のプロセスに従って生成される式ＩＡおよびＩＢの化合物は、ＡＰＩとして使用され、最終的な製薬製品に製剤化することができ、さらに、化学的トランスフォーメーションによって他のＡＰＩに変換可能である。
【００４２】
以下の非限定的な実施例は、本発明のプロセスおよび使用を例示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
実施例
エノール酢酸の調製（Ｒ＝メチル）
【００４４】
ジクロロメタン（７００ｍｌ）中のオキシカルバゼピン（６９．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０２５ｇ）および酢酸無水物（３８．０７ｇ）の懸濁液に対し、室温で、５０ｍｌのジクロロメタン中の３０．１ｇピリジン溶液を液滴状で添加した。添加は、１０分間で完了した。室温で７５分間撹拌後、この系は透明になった。添加して３時間後、系は再び曇った。この懸濁液は、次いで、室温でもう１時間撹拌し、２×４００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２×４００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３、２×４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）を添加し、混合液を３分間乾留した。混合液が冷却してから、固体をろ過し、２×１００ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を添加し、混合液を２分間乾留した。冷却するとき、固体をろ過し、３×１００ｍＬイソプロピルアルコールで洗浄した（この２回目の洗浄は必須ではない）。最終的な生成物を真空下で乾燥し、収率８８％で、白色固体（７１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３６０ＭＨｚ）：δ＝７．５３−７．３０（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｂ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、９０ＭＨｚ）：δ＝１６９．５、１５６．２、１４６．８、１４０．７、１４０．４、１３２．８、１３２．１、１３１．１、１２９．８、１２９．７、１２９．４、１２７．９、１２７．６、１２５．９、１２０．８、２１．１ｐｐｍ。
【００４５】
Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４の調製
【００４６】
１Ｌの３口丸底フラスコ中で、２７．２ｇのＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓを、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液を１０分間窒素で泡立たせ、２９．０ｇのＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４を一度に加え、混合液を室温で一時間撹拌した。赤みを帯びた溶液に、ヘキサン（４００ｍｌ）をゆっくり加えた。橙色固体が析出した。３０分間撹拌し、ろ過し、ヘキサンで洗浄した。橙色固体を真空下で乾燥し、９７％の収率で４７．２ｇの生成物を得た。この生成物を窒素下で貯蔵した。
【００４７】
不斉水素化用の一般工程
【００４８】
ガラスバイアル（２０ｍｌ）を具えた３００ｍＬ量のオートクレーブ（ａｕｔｏｃｌａｖｅ）に、基質（酢酸エノール：化合物ＩＩ、Ｒ＝メチル）、触媒、ならびに、窒素下での３〜５ｍｌの酸素フリーの溶媒を充填した。このオートクレーブに、所望の圧力まで水素を充填し、室温で撹拌し、オイルバスで加熱した。水素を注意深く放出した後、反応混合液を濃縮し、フラッシュカラムで精製し、メタノールで抽出した。このサンプルをキラルＨＰＬＣ分析用に使用した。
【００４９】
分析技術
【００５０】
（Ｓ）−（−）−またはＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（化合物ＩＡまたはＩＢ、Ｒ＝メチル）の水素化生成物の鏡像体過剰率（ｅｅ％）を、以下のパラメータを用いて、ＨＰＬＣ分析によって決定した。
【００５１】
【００５２】
以下に結果が示される、各種触媒、溶媒、圧力および温度を用いた、不斉水素化のための一般的な工程によって反応を実施した。
表１．Ｒｈ（Ｉ）ＴａｎｇＰｈｏｓ触媒不斉水素化
【００５３】
全ての反応を室温で実施した。
表２．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−溶媒効果
【００５４】
全ての反応を室温で実施した。
表３．［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４触媒化不斉水素化−溶媒効果］
【００５５】
＊＊以外の全ての反応は、室温で水素の７５０ｐｓｉの下で行った。
＊＊は、１０００ｐｓｉ
表４．Ｒｈ（Ｉ）ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−圧力効果
【００５６】
全ての反応を室温で行った。
表５．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−室温効果
【００５７】
【００５８】
本発明は、添付の特許請求の範囲内で修正可能であることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製プロセスであって、
Ｒが、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、または、ピリジル基であり；用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩ：
の化合物の不斉水素化を具え、
Ｒは、上記Ｒと同じ意味を有し、キラル触媒および水素源を用いることを特徴とするプロセス。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１〜３のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒは、メチルであることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
（１） １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２） １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３） １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（４） １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（５） １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（６） １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（７） １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（８） １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（９） １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１０） １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１１） １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１２） １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１３） １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１４） １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１５） １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１６） １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１７） １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１８） １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１９） １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２０） １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２１） １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
（２２） １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２３） １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２４） １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２５） １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２６） １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２７） １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２８） １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２９） １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３０） １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３１） １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
の各々のＳまたはＲのエナンチオマである請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記キラル触媒がロジウム複合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記キラル触媒が、以下の構造：
およびこれらの立体異性体とともに、キラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択されることを特徴とする請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒは、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒは、ｔ−ブチルであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
キラル触媒が、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
を有することを特徴とする請求項１〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択されることを特徴とする請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記水素源が水素ガスであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、１：１〜５０，０００：１であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５００：１であることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５０：１であることを特徴とする請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記不斉水素化が、０℃から室温の温度で実施されることを特徴とする請求項１〜１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記不斉水素化が、室温で実施されることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記不斉水素化が、２０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１〜１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記不斉水素化が、７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解されることを特徴とする請求項１〜１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記触媒が、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記触媒が［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記触媒が［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物が、オキシカルバゼピンから調製されることを特徴とする請求項１〜２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記オキシカルバゼピンが、塩基および触媒の存在下で、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応し、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
式ＩＩ：
の化合物であって、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする化合物。
【請求項２９】
式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスであって、このプロセスが、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、前記式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリアおよび／または１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具えることを特徴とするプロセス。
【請求項３０】
（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの調製プロセスであって、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物を（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤに変換するか、式ＩＢの化合物を（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換することを特徴とするプロセス。
【請求項３１】
式ＩＩ：
の化合物の調製プロセスであって、Ｒが、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下でオキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具えることを特徴とする式ＩＩの化合物の調製プロセス。
【請求項３２】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項３１または３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
本明細書の実施例で実質的に開示されたプロセス。
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製プロセスであって、
Ｒが、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、または、ピリジル基であり；用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩ：
の化合物の不斉水素化を具え、
Ｒは、上記Ｒと同じ意味を有し、キラル触媒および水素源を用いることを特徴とするプロセス。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１〜３のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒは、メチルであることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
（１） １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２） １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３） １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（４） １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（５） １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（６） １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（７） １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（８） １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（９） １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１０） １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１１） １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１２） １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１３） １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１４） １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１５） １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１６） １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１７） １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１８） １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（１９） １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２０） １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２１） １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
（２２） １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２３） １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２４） １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２５） １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２６） １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２７） １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２８） １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（２９） １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３０） １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（３１） １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
の各々のＳまたはＲのエナンチオマである請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記キラル触媒がロジウム複合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記キラル触媒が、以下の構造：
およびこれらの立体異性体とともに、キラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択されることを特徴とする請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒは、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒは、ｔ−ブチルであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
キラル触媒が、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
を有することを特徴とする請求項１〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択されることを特徴とする請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記水素源が水素ガスであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、１：１〜５０，０００：１であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５００：１であることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５０：１であることを特徴とする請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記不斉水素化が、０℃から室温の温度で実施されることを特徴とする請求項１〜１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記不斉水素化が、室温で実施されることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記不斉水素化が、２０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１〜１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記不斉水素化が、７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解されることを特徴とする請求項１〜１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記触媒が、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記触媒が［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記触媒が［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物が、オキシカルバゼピンから調製されることを特徴とする請求項１〜２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記オキシカルバゼピンが、塩基および触媒の存在下で、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応し、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
式ＩＩ：
の化合物であって、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする化合物。
【請求項２９】
式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスであって、このプロセスが、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、前記式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリアおよび／または１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具えることを特徴とするプロセス。
【請求項３０】
（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの調製プロセスであって、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物を（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤに変換するか、式ＩＢの化合物を（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換することを特徴とするプロセス。
【請求項３１】
式ＩＩ：
の化合物の調製プロセスであって、Ｒが、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下でオキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具えることを特徴とする式ＩＩの化合物の調製プロセス。
【請求項３２】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項３１または３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
本明細書の実施例で実質的に開示されたプロセス。
【公表番号】特表２００９−５３３４２４（Ｐ２００９−５３３４２４Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５３１９（Ｐ２００９−５０５３１９）
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００７／００００１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７１６６
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０８３０１４８９）ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００７／００００１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７１６６
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０８３０１４８９）ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ． (3)
【Ｆターム（参考）】
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