不飽和アミノジオール類の製造方法
【課題】 ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ汎用性の高い方法で製造する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化２２】
で表される不飽和アミノジオール類と、一般式（II）
【化２３】
で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させる。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化２２】
で表される不飽和アミノジオール類と、一般式（II）
【化２３】
で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメタセシス反応を利用した不飽和アミノジオール類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
不飽和アミノジオール類はスフィンゴシン誘導体であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な物質である。
【０００３】
従来、不飽和アミノジオール類の製造方法に関しては、糖を原料とした合成方法、Sharpless不斉エポキシ化を用いた方法、Garnerアルデヒドを用いた方法、不斉アルドール反応を用いた方法などが報告されている（たとえば、非特許文献１）が、いずれも工程が煩雑であったり、立体選択性が悪いといった問題を抱えている。
【０００４】
最近になって、(S)−3−ベンジル−4−((R)−1−ヒドロキシアリル)オキサゾリジン−2−オン（(S)-3-Benzyl-4-((R)-1-hydroxyallyl)oxazolidin-2-one）のような環状保護基を有する化合物のメタセシスを利用したスフィンゴシン誘導体の合成方法が報告されている（非特許文献２）が、このオキサゾリジノン（oxazolidinone）骨格を有するものではホモメタセシス生成物が主生成物であったり、Ｅ／Ｚ選択性が悪かったり、反応性に劣っていたり、さらに収率が悪いといった問題がある。
【非特許文献１】勝村成雄、箱木敏和，「蛋白質核酸酵素」, Vol47, No4, 526-536 (2002)
【非特許文献２】S. Torssell and P. Somfai, "Org. Biomol. Chem"., 2, 1643-1646 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はメタセシス反応を利用して、簡便かつ安価に不飽和アミノジオール類を製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、メタセシス触媒の存在下、非環状保護基を有する不飽和アミノジオール類とオレフィンを反応させることにより、スフィンゴミエリン等の合成中間体として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ安価に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
下記一般式（Ｉ）
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とするものである。
【００１１】
前記メタセシス触媒はルテニウムカルベン錯体であることが好ましく、ルテニウムカルベン錯体は、下記一般式（IＶ）
【化８】
【００１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。
【００１４】
加えて、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法に使用する不飽和アミノジオール類、オレフィン類およびメタセシス触媒は比較的安価であるため、不飽和アミノジオール類を安価に製造することが可能であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化１０】
【００１７】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化１１】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする。
【００１９】
上記低級アルキル基としては、枝分かれを有していてもよい炭素数１から５のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等を例示することができる。
【００２０】
炭素数1〜２０のアルキル基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基である。
【００２１】
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル等のエーテル系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等を例示することができる。
【００２２】
アミノ基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル等のカルバメート系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等を例示することができる。
【００２３】
本発明の製造方法はメタセシス触媒存在下に反応行うものであり、メタセシス触媒としては、既存の各種メタセシス触媒が好適に用いられるが、中でもルテニウムカルベン錯体が反応効率の点で好ましい。
【００２４】
ルテニウムカルベン錯体としては、既存のルテニウムカルベン錯体が好適に用いられるが、下記一般式（IＶ）
【化１２】
【００２５】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体が反応効率、収率、入手の容易さ等の点で好ましい。
【００２６】
ここで、上記アルキル基は反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基であり、アリール基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、フラン基、ピロール基、チオフェン基等を例示することができる。上記ホスフィン配位子とは、上記アルキル基またはアリール基が置換したホスフィン配位子である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２７】
本発明の実施にあたっては、反応に関与しない溶媒中で行うことが好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等を例示することができる。
【００２８】
反応温度は、0℃ないし150℃の温度範囲から適宜選択することができるが、反応速度ならびに経済的観点から室温ないし８０℃の範囲が好ましい。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２９】
（参考例１）
【化１３】
【００３０】
テトラヒドロピラニルプロパギルエーテル（Tetrahydropyranyl propargyl ether：0.656 g, 4.68 mmol )のTHF( 29.8 ml ) 溶液に-78 ℃で n−ブチルリチウム の1.6 Nヘキサン溶液( 2.80 ml, 4.47 mmol )を滴下し、そのままの温度で15分攪拌した。この溶液を-100℃以下に冷却した。(4S)−3−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（上記１)(（4S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester：1.00 g, 4.25 mmol )のTHF溶液に滴下した後、10分攪拌した。反応混合物に1N−HCl 及びジエチルエーテルを滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに25％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの )により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)（(4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)-but-2'-ynoyl]-oxazolidin-2-one：1.12g, 76.4% )を得た。
【００３１】
（参考例２）
【化１４】
【００３２】
(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)のトルエン( 13.64 ml )溶液に、0℃でジイソプロピルアルミニウム 2, 6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシドの0.5 M トルエン溶液 ( 13.6 ml, 6.00 mmol ) を滴下した。15分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)((4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yl-1'-hydroxy)-but-2'-ynyl]-oxazolidin-2-one：0.680g, 72% )を得た。
【００３３】
（参考例３）
【化１５】
【００３４】
液体アンモニア( 142 ml )に−78℃で(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)(3.27 g, 9.47 mmol )のTHF( 47.4 ml )溶液を加えた後、リチウム( 0.789 g, 100 mmol ) を加えた。アイスバスを除去し3時間還流させた後、−78℃で固体の塩化アンモニウムを加え、アンモニアを留去した。セライト濾過、続いて減圧濃縮を行い、(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)（(4S,1'R,2'E)-(4-(1'-Hydroxy-but-2'-enyl)-oxazolidin-2-one ）を得た。
【００３５】
（参考例４）
【化１６】
【００３６】
参考例３で得た(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)のDMF( 108 ml )溶液に室温でイミダゾール ( 0.967 g, 14.2 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 2.14 g, 14.2 mmol ) を順に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-oxazolidin-2-one ：1.81 g, 参考例３，４の２段階で収率70％ )を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００３７】
IR( KBr disk ) = 3399, 2932, 1713, 1418, 1038, 856 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.74 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 0.5 Hz, 1H ), 5.36 ( brm, 1H ), 5.33 ( ddq, J= 15.4, 7.6, 1.7 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.27 ( dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H ), 3.97( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.6, 5.6 Hz), 1.72 ( dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.8, 130.1, 129.5, 75.1, 66.7, 56.8, 25.7, 17.9, 17.7, -4.1, -5.0
【００３８】
（参考例５）
【化１７】
【００３９】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（ 0.969 g, 3.57mnmol ) のDMF (17.9ml) 溶液に0℃でジメチルアミノピリジン (0.217 g, 1.78 mmol )、 トリエチルアミン (0.75 ml, 5.36 mmol ) 、炭酸ジ−ｔ−ブチル(1.17 g, 5.36 mmol )を順次加えた。同温にて10分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに９％〜20％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：1.11g, 84%)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４０】
IR( KBr disk ) = 2934, 1804, 1719, 1372, 1069, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.80 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.34 ( ddq, J= 15.4, 5.4, 1.7Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.38 ( dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H ), 4.15 ( m, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.5, 1.5 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 9H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.04 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.7, 128.9, 128.7, 83.6, 70.7, 61.4, 58.9, 28.0, 25.6, 17.8, 17.7, -4.6, -5.2
【００４１】
（参考例６）
【化１８】
【００４２】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６： 0.320 g, 0.861 mmol ) のTHF ( 2.15 ml ) 溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド ( 0.338 g, 1.29 mmol ) のTHF ( 1.29 ml ) 溶液を加え、同温にて30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに25％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）（（4S, 1'R, 2'E）-4-[1'-(tert-butyl oxy carbonyloxy)-but-2'-enyl] -oxazolidine-2-one ：0.220 g, 99% ) を得た。（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４３】
IR( KBr disk ) = 3283, 1748, 1719, 1248, 1159, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.95 ( dqdd, J= 15.4, 6.6, 2.2, 1.2 Hz, 1H ), 5.40 ( ddqd, J= 15.4, 8.1, 1.7, 0.7 Hz, 1H ), 5.64-5.45 ( brm, 1H ), 4.97 ( dd, J= 7.8, 5.6 Hz, 1H ), 4.45 ( ddd, J= 9.3, 9.3, 0.7 Hz, 1H ), 4.23 ( dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H ), 4.01 ( dddd, J= 8.8, 5.1, 5.1, 0.7 Hz, 1H ), 1.76 ( ddd, J= 6.6, 0.7, 0.7 Hz, 3H ), 1.48 ( s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.4, 134.5, 123.5, 83.1, 77.6, 66.3, 54.5, 27.7, 17.9
【００４４】
（実施例１）
【化１９】
【００４５】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５) ( 50 mg, 0.184 mmol )のベンゼン( 2.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 388 mg, 1.84 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00921 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデク−2−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記８）（(4S,1'R,2'E)-4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-hexadec-2-enyl]-oxazolidin-2-one： 56 mg, 69% ,Ｅ体のみ)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデク−2−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記８）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４６】
IR( NaCl, Neat ) = 3266, 2926, 1759, 1254, 1107, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.73 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 0.5 Hz, 1H ), 5.30 ( ddt, J= 15.4, 7.6, 1.2 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.28 ( dd J= 8.8, 4.9 Hz, 1H ), 3.97 ( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.4, 5.4 Hz, 1H ), 2.04 ( dtd, J= 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 2H ), 1.25 ( s, 22H ), 0.87 ( m, 12H ), 0.06 ( s, 6H ), 0.03 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.6, 135.8, 128.0, 75.2, 66.7, 56.8, 32.2, 31.9, 29.61, 29.56, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.7, 22.6, 18.0, 14.1, -4.0, -4.9
【００４７】
（実施例２）
【化２０】
【００４８】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６) ( 52mg, 0.140mmol )のベンゼン( 3.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 294mg, 1.40mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 6mg, 0.00700mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに9％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデカ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記９）(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-hexadec-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：50 mg, 67%, Ｅ体のみ)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデカ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記９）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４９】
IR( NaCl, Neat ) = 2928, 1800, 1721, 1329, 1256, 1088 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.79 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H ), 5.29 ( ddt, J= 15.4, 5.4, 1.5 Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.37 ( dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H ), 4.14 ( m, 2H ), 2.06 ( m, 2H ), 1.55 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.89 ( m, 12H ), 0.03 ( s, 3H ), 0.01 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.8, 134.2, 127.6, 83.6, 70.6, 61.3, 59.0, 32.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 28.2, 28.0, 25.6, 22.7, 17.9, 14.1, -4.6, -5.2
【００５０】
（実施例３）
【化２１】
【００５１】
（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）( 50 mg, 0.194 mmol )のベンゼン( 3.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 409 mg, 1.94mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00972 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに17％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの ）により分離・精製し、(1R,2E,4'S)−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−1−(2'−オキソ−オキサゾリジン−4'−イル)−ヘキサデカ−2−エニルエステル（上記10）（(1R,2E,4'S)-Carbonic acid tert-butyl ester 1-(2'-oxo-oxazolidin-4'-yl)-hexadec-2-enyl ester： 67 mg, 76%, E : Z = 18 : 1 )を得た。1R,2E,4'S)−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−1−(2'−オキソ−オキサゾリジン−4'−イル)−ヘキサデカ−2−エニルエステル（上記10）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５２】
IR( NaCl, Neat ) = 3270, 2924, 1753, 1719, 1250, 1159 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.93 ( dt, J= 15.4, 6.6 Hz ), 5.52-5.46 ( brm, 1H ), 5.37 ( dd, J= 15.4, 7.8 Hz, 1H ), 4.97 ( dd, J= 7.6, 5.4 Hz, 1H ), 4.44 ( dd, J= 8.9, 8.9 Hz, 1H ), 4.23 ( dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H ), 4.01 ( ddd, J= 8.8, 5.1, 5.1 Hz, 1H ), 2.07 ( dtd, J= 6.8, 6.8, 1.0 Hz, ), 1.48 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.88 ( t, J= 7.1 Hz )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.4, 139.8, 122.0, 83.0, 77.6, 66.3, 54.5, 32.3, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.14, 29.05, 28.6, 27.6, 22.6, 14.1
【００５３】
以上のように、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるという、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性が高い上、反応性が高く、さらに立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。従って、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はメタセシス反応を利用した不飽和アミノジオール類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
不飽和アミノジオール類はスフィンゴシン誘導体であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な物質である。
【０００３】
従来、不飽和アミノジオール類の製造方法に関しては、糖を原料とした合成方法、Sharpless不斉エポキシ化を用いた方法、Garnerアルデヒドを用いた方法、不斉アルドール反応を用いた方法などが報告されている（たとえば、非特許文献１）が、いずれも工程が煩雑であったり、立体選択性が悪いといった問題を抱えている。
【０００４】
最近になって、(S)−3−ベンジル−4−((R)−1−ヒドロキシアリル)オキサゾリジン−2−オン（(S)-3-Benzyl-4-((R)-1-hydroxyallyl)oxazolidin-2-one）のような環状保護基を有する化合物のメタセシスを利用したスフィンゴシン誘導体の合成方法が報告されている（非特許文献２）が、このオキサゾリジノン（oxazolidinone）骨格を有するものではホモメタセシス生成物が主生成物であったり、Ｅ／Ｚ選択性が悪かったり、反応性に劣っていたり、さらに収率が悪いといった問題がある。
【非特許文献１】勝村成雄、箱木敏和，「蛋白質核酸酵素」, Vol47, No4, 526-536 (2002)
【非特許文献２】S. Torssell and P. Somfai, "Org. Biomol. Chem"., 2, 1643-1646 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はメタセシス反応を利用して、簡便かつ安価に不飽和アミノジオール類を製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、メタセシス触媒の存在下、非環状保護基を有する不飽和アミノジオール類とオレフィンを反応させることにより、スフィンゴミエリン等の合成中間体として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ安価に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
下記一般式（Ｉ）
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とするものである。
【００１１】
前記メタセシス触媒はルテニウムカルベン錯体であることが好ましく、ルテニウムカルベン錯体は、下記一般式（IＶ）
【化８】
【００１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。
【００１４】
加えて、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法に使用する不飽和アミノジオール類、オレフィン類およびメタセシス触媒は比較的安価であるため、不飽和アミノジオール類を安価に製造することが可能であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化１０】
【００１７】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化１１】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする。
【００１９】
上記低級アルキル基としては、枝分かれを有していてもよい炭素数１から５のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等を例示することができる。
【００２０】
炭素数1〜２０のアルキル基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基である。
【００２１】
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル等のエーテル系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等を例示することができる。
【００２２】
アミノ基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル等のカルバメート系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等を例示することができる。
【００２３】
本発明の製造方法はメタセシス触媒存在下に反応行うものであり、メタセシス触媒としては、既存の各種メタセシス触媒が好適に用いられるが、中でもルテニウムカルベン錯体が反応効率の点で好ましい。
【００２４】
ルテニウムカルベン錯体としては、既存のルテニウムカルベン錯体が好適に用いられるが、下記一般式（IＶ）
【化１２】
【００２５】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体が反応効率、収率、入手の容易さ等の点で好ましい。
【００２６】
ここで、上記アルキル基は反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基であり、アリール基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、フラン基、ピロール基、チオフェン基等を例示することができる。上記ホスフィン配位子とは、上記アルキル基またはアリール基が置換したホスフィン配位子である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２７】
本発明の実施にあたっては、反応に関与しない溶媒中で行うことが好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等を例示することができる。
【００２８】
反応温度は、0℃ないし150℃の温度範囲から適宜選択することができるが、反応速度ならびに経済的観点から室温ないし８０℃の範囲が好ましい。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２９】
（参考例１）
【化１３】
【００３０】
テトラヒドロピラニルプロパギルエーテル（Tetrahydropyranyl propargyl ether：0.656 g, 4.68 mmol )のTHF( 29.8 ml ) 溶液に-78 ℃で n−ブチルリチウム の1.6 Nヘキサン溶液( 2.80 ml, 4.47 mmol )を滴下し、そのままの温度で15分攪拌した。この溶液を-100℃以下に冷却した。(4S)−3−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（上記１)(（4S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester：1.00 g, 4.25 mmol )のTHF溶液に滴下した後、10分攪拌した。反応混合物に1N−HCl 及びジエチルエーテルを滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに25％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの )により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)（(4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)-but-2'-ynoyl]-oxazolidin-2-one：1.12g, 76.4% )を得た。
【００３１】
（参考例２）
【化１４】
【００３２】
(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)のトルエン( 13.64 ml )溶液に、0℃でジイソプロピルアルミニウム 2, 6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシドの0.5 M トルエン溶液 ( 13.6 ml, 6.00 mmol ) を滴下した。15分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)((4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yl-1'-hydroxy)-but-2'-ynyl]-oxazolidin-2-one：0.680g, 72% )を得た。
【００３３】
（参考例３）
【化１５】
【００３４】
液体アンモニア( 142 ml )に−78℃で(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)(3.27 g, 9.47 mmol )のTHF( 47.4 ml )溶液を加えた後、リチウム( 0.789 g, 100 mmol ) を加えた。アイスバスを除去し3時間還流させた後、−78℃で固体の塩化アンモニウムを加え、アンモニアを留去した。セライト濾過、続いて減圧濃縮を行い、(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)（(4S,1'R,2'E)-(4-(1'-Hydroxy-but-2'-enyl)-oxazolidin-2-one ）を得た。
【００３５】
（参考例４）
【化１６】
【００３６】
参考例３で得た(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)のDMF( 108 ml )溶液に室温でイミダゾール ( 0.967 g, 14.2 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 2.14 g, 14.2 mmol ) を順に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-oxazolidin-2-one ：1.81 g, 参考例３，４の２段階で収率70％ )を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００３７】
IR( KBr disk ) = 3399, 2932, 1713, 1418, 1038, 856 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.74 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 0.5 Hz, 1H ), 5.36 ( brm, 1H ), 5.33 ( ddq, J= 15.4, 7.6, 1.7 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.27 ( dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H ), 3.97( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.6, 5.6 Hz), 1.72 ( dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.8, 130.1, 129.5, 75.1, 66.7, 56.8, 25.7, 17.9, 17.7, -4.1, -5.0
【００３８】
（参考例５）
【化１７】
【００３９】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（ 0.969 g, 3.57mnmol ) のDMF (17.9ml) 溶液に0℃でジメチルアミノピリジン (0.217 g, 1.78 mmol )、 トリエチルアミン (0.75 ml, 5.36 mmol ) 、炭酸ジ−ｔ−ブチル(1.17 g, 5.36 mmol )を順次加えた。同温にて10分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに９％〜20％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：1.11g, 84%)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４０】
IR( KBr disk ) = 2934, 1804, 1719, 1372, 1069, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.80 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.34 ( ddq, J= 15.4, 5.4, 1.7Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.38 ( dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H ), 4.15 ( m, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.5, 1.5 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 9H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.04 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.7, 128.9, 128.7, 83.6, 70.7, 61.4, 58.9, 28.0, 25.6, 17.8, 17.7, -4.6, -5.2
【００４１】
（参考例６）
【化１８】
【００４２】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６： 0.320 g, 0.861 mmol ) のTHF ( 2.15 ml ) 溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド ( 0.338 g, 1.29 mmol ) のTHF ( 1.29 ml ) 溶液を加え、同温にて30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに25％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）（（4S, 1'R, 2'E）-4-[1'-(tert-butyl oxy carbonyloxy)-but-2'-enyl] -oxazolidine-2-one ：0.220 g, 99% ) を得た。（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４３】
IR( KBr disk ) = 3283, 1748, 1719, 1248, 1159, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.95 ( dqdd, J= 15.4, 6.6, 2.2, 1.2 Hz, 1H ), 5.40 ( ddqd, J= 15.4, 8.1, 1.7, 0.7 Hz, 1H ), 5.64-5.45 ( brm, 1H ), 4.97 ( dd, J= 7.8, 5.6 Hz, 1H ), 4.45 ( ddd, J= 9.3, 9.3, 0.7 Hz, 1H ), 4.23 ( dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H ), 4.01 ( dddd, J= 8.8, 5.1, 5.1, 0.7 Hz, 1H ), 1.76 ( ddd, J= 6.6, 0.7, 0.7 Hz, 3H ), 1.48 ( s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.4, 134.5, 123.5, 83.1, 77.6, 66.3, 54.5, 27.7, 17.9
【００４４】
（実施例１）
【化１９】
【００４５】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５) ( 50 mg, 0.184 mmol )のベンゼン( 2.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 388 mg, 1.84 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00921 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデク−2−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記８）（(4S,1'R,2'E)-4-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-hexadec-2-enyl]-oxazolidin-2-one： 56 mg, 69% ,Ｅ体のみ)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデク−2−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記８）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４６】
IR( NaCl, Neat ) = 3266, 2926, 1759, 1254, 1107, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.73 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 0.5 Hz, 1H ), 5.30 ( ddt, J= 15.4, 7.6, 1.2 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.28 ( dd J= 8.8, 4.9 Hz, 1H ), 3.97 ( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.4, 5.4 Hz, 1H ), 2.04 ( dtd, J= 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 2H ), 1.25 ( s, 22H ), 0.87 ( m, 12H ), 0.06 ( s, 6H ), 0.03 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.6, 135.8, 128.0, 75.2, 66.7, 56.8, 32.2, 31.9, 29.61, 29.56, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.7, 22.6, 18.0, 14.1, -4.0, -4.9
【００４７】
（実施例２）
【化２０】
【００４８】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６) ( 52mg, 0.140mmol )のベンゼン( 3.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 294mg, 1.40mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 6mg, 0.00700mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに9％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデカ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記９）(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-hexadec-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：50 mg, 67%, Ｅ体のみ)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ヘキサデカ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記９）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４９】
IR( NaCl, Neat ) = 2928, 1800, 1721, 1329, 1256, 1088 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.79 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H ), 5.29 ( ddt, J= 15.4, 5.4, 1.5 Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.37 ( dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H ), 4.14 ( m, 2H ), 2.06 ( m, 2H ), 1.55 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.89 ( m, 12H ), 0.03 ( s, 3H ), 0.01 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.8, 134.2, 127.6, 83.6, 70.6, 61.3, 59.0, 32.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 28.2, 28.0, 25.6, 22.7, 17.9, 14.1, -4.6, -5.2
【００５０】
（実施例３）
【化２１】
【００５１】
（4S, 1'R, 2'E）−4−[1'−(t−ブチルオキシカルボニルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−２−オン（上記７）( 50 mg, 0.194 mmol )のベンゼン( 3.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 409 mg, 1.94mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00972 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに17％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの ）により分離・精製し、(1R,2E,4'S)−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−1−(2'−オキソ−オキサゾリジン−4'−イル)−ヘキサデカ−2−エニルエステル（上記10）（(1R,2E,4'S)-Carbonic acid tert-butyl ester 1-(2'-oxo-oxazolidin-4'-yl)-hexadec-2-enyl ester： 67 mg, 76%, E : Z = 18 : 1 )を得た。1R,2E,4'S)−カルボン酸ｔ−ブチルエステル−1−(2'−オキソ−オキサゾリジン−4'−イル)−ヘキサデカ−2−エニルエステル（上記10）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５２】
IR( NaCl, Neat ) = 3270, 2924, 1753, 1719, 1250, 1159 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.93 ( dt, J= 15.4, 6.6 Hz ), 5.52-5.46 ( brm, 1H ), 5.37 ( dd, J= 15.4, 7.8 Hz, 1H ), 4.97 ( dd, J= 7.6, 5.4 Hz, 1H ), 4.44 ( dd, J= 8.9, 8.9 Hz, 1H ), 4.23 ( dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H ), 4.01 ( ddd, J= 8.8, 5.1, 5.1 Hz, 1H ), 2.07 ( dtd, J= 6.8, 6.8, 1.0 Hz, ), 1.48 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.88 ( t, J= 7.1 Hz )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.4, 139.8, 122.0, 83.0, 77.6, 66.3, 54.5, 32.3, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.14, 29.05, 28.6, 27.6, 22.6, 14.1
【００５３】
以上のように、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるという、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性が高い上、反応性が高く、さらに立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。従って、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項２】
前記メタセシス触媒がルテニウムカルベン錯体であることを特徴とする請求項１記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項３】
前記ルテニウムカルベン錯体が下記一般式（IＶ）
【化４】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることを特徴とする請求項２記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に低級アルキル基または一体となってオキソ基を表し、Ｒ５は低級アルキル基を表す。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下に反応させて下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項２】
前記メタセシス触媒がルテニウムカルベン錯体であることを特徴とする請求項１記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項３】
前記ルテニウムカルベン錯体が下記一般式（IＶ）
【化４】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることを特徴とする請求項２記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【公開番号】特開２００６−４５１１２（Ｐ２００６−４５１１２Ａ）
【公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２２８０５５（Ｐ２００４−２２８０５５）
【出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【出願人】（５０３０９２１８０）学校法人関西学院 (71)
【復代理人】
【識別番号】１００１１１０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】渋谷 淑子
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【出願人】（５０３０９２１８０）学校法人関西学院 (71)
【復代理人】
【識別番号】１００１１１０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】渋谷 淑子
【Ｆターム（参考）】
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