本発明は、ドック−アンド−ロック技術を使用して、サイトカイン−抗体複合体を形成するための方法及び組成物に関する。好ましい実施形態では、二重特異性免疫サイトカインＤＮＬ構築体は、Ｆａｂ抗体断片及びサイトカインに結合されたＩｇＧ抗体を含み、ＩｇＧ及びＦａｂは、同じ標的細胞に発現される可能性がある異なる標的抗原に結合する。二重特異性免疫サイトカインＤＮＬ構築体は、サイトカイン単独、抗体単独、結合されていないサイトカイン及び抗体、又は他のタイプのサイトカイン−抗体ＤＮＬ構築体とさえ比較して、薬物動態学的向上を示し、より長い血清半減期及び著しくより高い効能を有する。最も好ましい実施形態では、構築体は、抗ＨＬＡ−ＤＲ Ｆａｂ及びＩＦＮα２ｂに結合された抗ＣＤ２０ ＩｇＧ抗体を含むが、他の組み合わせの抗体、抗体断片、及びサイトカインを使用して、主題のＤＮＬ複合体を形成することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つの異なるエフェクター部分を含むＤＮＬ（ドックアンドロック）構築体であって、前記エフェクター部分が、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）に由来する２つのＤＤＤ（二量体化及びドッキングドメイン）部分、及びＡＫＡＰタンパク質に由来する１つのＡＤ（アンカードメイン）部分に結合されており、前記２つのＤＤＤ部分が、二量体を形成し、前記ＡＤ部分に結合して、前記ＤＮＬ構築体を形成するＤＮＬ構築体。
【請求項２】
前記ＤＤＤ部分が、ヒトＲＩα、ＲＩβ、ＲＩＩα、又はＲＩＩβ ＰＫＡに由来するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項３】
前記エフェクター部分が、第１の抗体又は抗体断片、第２の抗体又は抗体断片、及び１つ又は複数コピーのサイトカインを含む、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項４】
前記第１の抗体又は抗体断片及び前記第２の抗体又は抗体断片が、２つの異なる抗原に結合する、請求項３に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項５】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＡＦＰ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ−６、Ｂ７、フィブロネクチンのＥＤ−Ｂ、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１及びＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰｌＧＦ、補体成分Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原に結合する、請求項４に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項６】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、ｈＲ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、ｈＰＡＭ４（抗ムチン）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２０）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＩＭＭＵ３１（抗ＡＦＰ）、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡＣＡＭ５）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ｈＲＳ７（抗ＥＧＰ−１）、及びｈＭＮ−３（抗ＣＥＡＣＡＭ６）からなる群から選択される、請求項５に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項７】
前記サイトカインが、ヒトＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子）、ＨＭＧＢ−１（高移動度群ボックスタンパク質１）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＥＮＡ−７８、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、Ｇｒｏ−β、エオタキシン、インターフェロン−α、−β、−λ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＰＤＧＦ、ＭＳＦ、Ｆｌｔ−３リガンド、エリトロポイエチン、トロンボポイエチン、ＣＮＴＦ、レプチン、オンコスタチンＭ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン、ｈＧＨ、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、ＩＧＦ、ソマトスタチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、及びＬＩＦからなる群から選択される、請求項４に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項８】
前記第１の抗体又は抗体断片がベルツズマブであり、前記第２の抗体又は抗体断片がｈＬ２４３であり、前記サイトカインがヒトインターフェロン−α２ｂである、請求項４に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項９】
前記ｈＬ２４３抗体又は抗体断片が、重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＮＹＧＭＮ、配列番号１）、ＣＤＲ２（ＷＩＮＴＹＴＲＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧ、配列番号２）、及びＣＤＲ３（ＤＩＴＡＶＶＰＴＧＦＤＹ、配列番号３）、並びに軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ、配列番号４）、ＣＤＲ２（ＡＡＳＮＬＡＤ、配列番号５）、及びＣＤＲ３（ＱＨＦＷＴＴＰＷＡ、配列番号６）を含む、請求項８に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項１０】
前記３つのエフェクター部分が、融合タンパク質であり、各融合タンパク質がＡＤ及びＤＤＤ部分を含む、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項１１】
前記エフェクター部分が、タンパク質、ペプチド、抗体、抗原結合性抗体、免疫調節物質、サイトカイン、ホルモン、酵素、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、毒素、リボヌクレアーゼ、異種抗原、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、抗血管新生作用剤、細胞毒性剤、及びアポトーシス促進剤からなる群から選択される、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項１２】
前記ＤＤＤ部分が、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２０の最初の４４個アミノ酸、配列番号２１の最初の４４個アミノ酸、配列番号２２、又は配列番号５９のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項１３】
前記ＡＤ部分が、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、Ｍ配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、又は配列番号５８のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＤＮＬ構築体。
【請求項１４】
サイトカインを対象体に投与する方法であって、請求項４に記載のＤＮＬ複合体を対象体に投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＡＦＰ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ−６、Ｂ７、フィブロネクチンのＥＤ−Ｂ、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１及びＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰｌＧＦ、補体成分Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原に結合する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、ｈＲ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、ｈＰＡＭ４（抗ムチン）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２０）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＩＭＭＵ３１（抗ＡＦＰ）、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡ）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡ）、ｈＲＳ７（抗ＥＧＰ−１）、及びｈＭＮ−３（抗ＣＥＡ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記サイトカインが、ヒトＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子）、ＨＭＧＢ−１（高移動度群ボックスタンパク質１）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＥＮＡ−７８、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、Ｇｒｏ−β、エオタキシン、インターフェロン−α、−β、−λ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＰＤＧＦ、ＭＳＦ、Ｆｌｔ−３リガンド、エリトロポイエチン、トロンボポイエチン、ＣＮＴＦ、レプチン、オンコスタチンＭ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン、ｈＧＨ、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、ＩＧＦ、ソマトスタチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、及びＬＩＦからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の抗体又は抗体断片がベルツズマブであり、前記第２の抗体又は抗体断片がｈＬ２４３であり、前記サイトカインがヒトインターフェロン−α２ｂである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
癌、免疫機能不全、及び自己免疫疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、請求項１に記載のＤＮＬ構築体を、前記疾患を有する対象体に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、多発性骨髄腫、神経膠腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、癌腫、メラノーマ、肉腫、神経膠腫、皮膚癌、口腔癌、消化器癌、肺管癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膀胱癌、膵臓癌、骨癌、肝臓癌、胆嚢癌、腎臓癌、及び精巣癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患が、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シドナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、リウマチ熱、多腺性症候群、水疱性類天疱瘡、真性糖尿病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、連鎖球菌感染後腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、ＩｇＡ腎症、結節性多発動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓性血管炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変症、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞性動脈炎／多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、乾癬、又は線維化性肺胞炎からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＡＦＰ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ−６、Ｂ７、フィブロネクチンのＥＤ−Ｂ、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１及びＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰｌＧＦ、補体成分Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原に結合する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１及び第２の抗体又は抗体断片が、ｈＲ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、ｈＰＡＭ４（抗ムチン）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２０）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＩＭＭＵ３１（抗ＡＦＰ）、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡ）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡ）、ｈＲＳ７（抗ＥＧＰ−１）、及びｈＭＮ−３（抗ＣＥＡ）からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記サイトカインが、ヒトＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子）、ＨＭＧＢ−１（高移動度群ボックスタンパク質１）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＥＮＡ−７８、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、Ｇｒｏ−β、エオタキシン、インターフェロン−α、−β、−λ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＰＤＧＦ、ＭＳＦ、Ｆｌｔ−３リガンド、エリトロポイエチン、トロンボポイエチン、ＣＮＴＦ、レプチン、オンコスタチンＭ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰｌＧＦ、インスリン、ｈＧＨ、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、ＩＧＦ、ソマトスタチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、及びＬＩＦからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の抗体又は抗体断片がベルツズマブであり、前記第２の抗体又は抗体断片がｈＬ２４３であり、前記サイトカインがヒトインターフェロン−α２ｂである、請求項１９に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１２】

【図１３】

【公表番号】特表２０１３−５０３１８４（Ｐ２０１３−５０３１８４Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７００２（Ｐ２０１２−５２７００２）
【出願日】平成２２年８月２７日（２０１０．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６８８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５９０４
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５１０１１６４９５）アイビーシー　ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】