光応答性メソポーラス体とその徐放機能
【課題】単なる拡散ではない化合物の運搬・移動を光の刺激により促進し、それによりメソポーラス体内部の化合物の外部空間への放出を光で制御することを可能にする技術を提供する。
【解決手段】可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
【解決手段】可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メソポーラス体の細孔に内包した化学物質の放出速度を光照射により制御する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学物質を固体材料内に包含し、材料内部から外部へ化学物質が放出される機能を用いる技術はコントロールリリースシステムと呼ばれ、近年注目されている技術である。産業での利用としては、例えば、医薬、農薬、化粧品類、種々の触媒、肥料、香料等、与えられた環境に応じて、種々の機能を発揮する化学物質を必要な時、必要な量供給できる技術となる。このことは、化学物質の有効利用のみならず、環境へのリスク（化学物質による汚染）の低減や医療においては副作用の抑制（ドラッグデリバリーシステム）等の先端技術とも直結する。
【０００３】
材料に内包された化合物の放出には、大きく分けて二つの仕様がある。一つは、材料が壊れてそれと同時に内包化合物も放出されるものである。この場合は、一度に全ての化合物が外部へと放出されることになる。もう一つは、材料そのものは壊れずに化合物が拡散により材料外部へとゆっくりと放出されるものである。この場合の化合物の放出は、物質の濃度勾配による拡散を駆動力とするため、ゆっくりとした放出すなわち徐放となることが多い。前者の技術は、医療のドラッグデリバリーシステムの本命として活発に研究され、多くの優れた成果が出されている（非特許文献１：総説：永井恒司監修「ドラッグデリバリーシステムの新展開」シーエムシー出版、2004年）。一方、後者の場合は、生体内や環境中で容易には破壊・分解されない固体マトリックスを用いることになり、多孔性固体が用いられ、その一つとして無機メソポーラス体も用いられている。
【０００４】
無機メソポーラス体の一つであるシリカを用いた、化学物質の徐放機能に関しては既存の特許が多数存在する。例えば、特開2003-040707（特許文献１）は除草剤成分をシリカ
に染みこませて徐放させるものである。また、特開平11-319059（特許文献２）は、シリ
カ等の多孔材に芳香剤を入れ込み、外部の気流により内包化合物の放出を制御するというものである。特開平09-249510（特許文献３）は、オゾンをシリカに充填させて袋に封入
し、温度の上昇に伴いオゾンを放出するという制御技術である。また、特開平08-277216
（特許文献４）は、シリカに有機基を修飾しての薬物徐放制御であるが、シリカへの有機基の修飾の程度・特性、すなわち修飾した有機基と内包物との相互作用により徐放速度を制御するもので、外部刺激により応答して徐放速度を変化させるものではない。同様に、特開平05-271056（特許文献５）も薬物徐放性はあるが、外部刺激応答性は付与されてい
ない。一方、光に関連した化合物の放出に関しての技術としては特開平07-113272（特許
文献６）があるが、吸湿材に吸着した水分を光触媒により放出させて吸湿機能を再生させるというものであり、光刺激による内包化学物質の放出制御ではない。
【０００５】
最近の特許では、シリカゲルやカプセル状シリカに徐放のオン−オフ制御機能を持たす技術も特許出願されている（特許文献７〜９：特開2001-213992、特開2001-131249、特開2000-279817）。一方、細孔の直径や配置構造が規則正しいＭＣＭ−４１シリカ等のメソ
ポーラス体は、この内包化合物の徐放機能材料への応用に対し有望である。最近、ＭＣＭ−４１内に包含された薬物の自然拡散による徐放の特性について報告がなされた（非特許文献２〜３：M. Vallet-Regi et al.: Chem. Mater., 13, 308 (2001)；B. Munoz et al.: Chem. Mater., 15, 500 (2003)）。この報告は、応答性の無い単なる徐放であるが、その後、外部応答によるオン−オフ制御が報告された（例えば、非特許文献４〜７：C.-Y. Lai et al.: J. Am. Chem. Soc., 125, 4451 (2003)；R. Hernandez et al.: J. Am. Che
m. Soc., 126, 3370 (2004)；Q. Fu et al.: Adv. Mater., 15, 1262 (2003)；R. Casasus et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 8612 (2004)）。またすでに発明者らも、無機メソ
ポーラス体に、光照射により可逆的に二量化する有機分子を修飾させて、いわば分子の「ドア」として作用させることにより、内包化学物質の外部への放出をオン−オフで制御する技術を発明し、特許出願し（特許文献１０：特開2004-026636）、論文発表も行った（
非特許文献８〜９：N. K. Mal, M. Fujiwara and Y. Tanaka: Nature, 421, 350 (2003)
；N. K. Mal et al.: Chem. Mater., 15, 3385 (2003)）。しかしながら、上記のシリカ
の徐放のオン−オフ制御機能やＭＣＭ−４１類を用いた応答性ドラッグデリバリーシステムも、内包化合物を外部刺激を受けるまで貯めておくという機能はあっても、外部刺激を受けた後の放出は拡散でのみ起こり、その速度を向上させるという機能は全くない。このように、従来の全ての発明・技術は、メソポーラス体等に内包された化合物の放出は、拡散をドライビングフォース（駆動力）とする徐放であり、その徐放速度を向上させる・制御するという技術は存在していなかった。
【特許文献１】特開2003-040707
【特許文献２】特開平11-319059
【特許文献３】特開平09-249510
【特許文献４】特開平08-277216
【特許文献５】特開平05-271056
【特許文献６】特開平07-113272
【特許文献７】特開2001-213992
【特許文献８】特開2001-131249
【特許文献９】特開2000-279817
【特許文献１０】特開2004-026636
【非特許文献１】総説：永井恒司監修「ドラッグデリバリーシステムの新展開」シーエムシー出版、2004年
【非特許文献２】M. Vallet-Regi et al.: Chem. Mater., 13, 308 (2001)
【非特許文献３】B. Munoz et al.: Chem. Mater., 15, 500 (2003)
【非特許文献４】C.-Y. Lai et al.: J. Am. Chem. Soc., 125, 4451 (2003)
【非特許文献５】R. Hernandez et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 3370 (2004)
【非特許文献６】Q. Fu et al.: Adv. Mater., 15, 1262 (2003)
【非特許文献７】R. Casasus et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 8612 (2004)
【非特許文献８】N. K. Mal, M. Fujiwara and Y. Tanaka: Nature, 421, 350 (2003)
【非特許文献９】N. K. Mal et al.: Chem. Mater., 15, 3385 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、メソポーラス体からの化合物の放出を拡散以外の方法により制御する技術を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題に鑑み検討を重ねた結果、メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入し、細孔内に化学物質を内包ないし充填させた状態で光照射を行うことで、細孔内の化学物質の放出を制御できることを見出した。
【０００８】
本発明は、以下の光応答性メソポーラス体及びその製造方法に関する。
１． 可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
２． 可逆的光異性化基がアゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する項１に記載の光応答性メソポーラス体。
３． メソポーラス体がメソポーラスシリカである項１に記載のメソポーラス体。
４． 化学物質を細孔に内包してなる項１〜３のいずれかに記載のメソポーラス体。
５． 前記細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備える項１〜４のいずれかに記載のメソポーラス体。
６． メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入する工程、前記化学物質を前記細孔に内包させる工程を有する、光照射に伴う光異性化基の可逆的異性化により細孔内の化学物質の放出を促進可能な光応答性メソポーラス体の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光応答性メソポーラス体に光照射を行うことで、その細孔内に内包された化学物質の放出速度を制御させることができる。例えばメソポーラス体の細孔は細長い形状を有しており、両端に近い部分は速やかに放出されても、中心付近の物質の放出は遅かったが、本発明によれば、細孔の中心付近の物質も有効に放出させることができる。
【００１０】
本発明によれば、自然な拡散以上の速度で化学物質が拡散・放出されるため、ドラッグデリバリーシステムやマイクロチップ等の技術に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の可逆的光異性化基は、光に応答して可逆的に分子形態を変えることができる。このような光異性化基に適当な強度及び波長の光を照射することで、光異性化基の可逆的形態変化を引き起こすことができる。
【００１２】
狭い細孔内におけるこのような形態変化は、光異性化基に挟まれる物質の放出をむしろ阻害すると考えられたが、実際に光異性化を起こさせると、物質の放出を著しく促進した。
【００１３】
可逆的光異性化基としては、光照射により、可逆的に２またはそれ以上の異性体の間を可逆的に変化する基であればどのような官能基であっても良い。このような官能基は、アゾベンゼン部分、スピロピラン部分、スピロオキサジン部分などの（これらに限定されない）光異性化可能な部分(moiety)を有するものである。光異性化可能な部分は、メソポーラス体の細孔の内部に、直接或いは適当なスペーサーを介して結合される。スペーサーとしては、アルキレン基（-(CH2)n、n=1〜６の整数）、カルボニル基(-CO-)、アミド基(-CONHまたは-NHCO)、イミノ基(-NH-)、エーテル基(-O-)、チオエーテル基(-S-)、エステル基(-COO-または-OOC-)、シラノール基（-Si(O)m、m=1,2,3）などが挙げられ、これらを単独で或いは２種以上を組み合わせてスペーサーを構成する。
【００１４】
アゾベンゼン部分、スピロピラン部分、スピロオキサジン部分は、非置換であっても良く、置換基を有していても良い。置換基としては直鎖又は分枝を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）、直鎖又は分枝を有するＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなど）、アリールオキシ（フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、アラルキ
ルオキシ（ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、ハロゲン原子（F,Cl,Br,I）、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジsec-ブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノなど）、アルカノイル（アセチル、
プロピオニル、n-ブチリル、イソブチリル、sec-ブチリル、tert-ブチリルなど）、アシ
ルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、sec-ブチリルオキシ、tert-ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ベンゾイルオキシ）
などが挙げられる。
【００１５】
本発明の光応答性メソポーラス体は、可逆的光異性化基以外は主として無機材料から構成される。光応答性メソポーラス体を構成する無機材料としては、シリカ、チタニア、ジルコニア、アルミナ或いはこれらの複合酸化物（例えばシリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、シリカ−ジルコニア、シリカ−チタニア−ジルコニアなど）、リン酸アルミニウム、リン酸チタン、リン酸スズ等の金属リン酸塩などが挙げられる。
【００１６】
光応答性メソポーラス体は、Si-（フェニレンまたはアルキレン）-Siのような有機無機ハイブリッド部分構造を有する材料から構成されてもよい。
【００１７】
細孔の直径は、2nm程度以上の直径を有することが望ましく、好ましくは２〜２０nm程
度、より好ましくは２〜１５nm程度である。細孔直径が小さすぎると可逆的光異性化基を導入するのが困難になる。一方、細孔直径が大きすぎると拡散でも細孔内部の化学物質の放出速度が速くなるため、本発明による細孔内部の化学物質の放出促進ないし制御の必要性が小さくなる。
なお、細孔の「直径」は、細孔が円筒型のみならず筒状（断面が４角形、５角形、６角形、８角形など）の場合にも、円筒型に換算した値が使用される。
細孔に内包される化学物質としては特に限定されず、天然及び合成の低分子化合物、モノマー、オリゴマー、ポリマー等が広く包含され、例えばコレスタン、コレステロール、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール等のステロイド類や、ビタミンＡ、ビタミンＤ等のビタミン類、アドレナリン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、オピオイドペプチド、副腎皮質刺激ホルモン、プロスタグランジン類などの生理活性物質、ペニシリン、イブプロフェン等の医薬化合物、リン酸エステル類等の農薬化合物、アルカロイド等の植物由来の化合物、アミノ酸、単糖類、多糖類を含む糖類、脂肪ないしは脂肪酸、タンパク質、核酸等を用いることができる。
本発明の光応答性メソポーラス体は、細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備えるのが好ましい。このような制御機構としては、特許文献１０に記載されるような、２つのクマリン残基を各細孔端部に結合させ、光によりクマリン二量体を形成させて細孔端部を開口し、クマリン二量体に光照射してクマリン単量体に解離させ、細孔端部を開放する機構が挙げられる。このクマリン二量体を用いた開閉システム以外にも、開閉可能なシステムであれば特に制限なく細孔端部に導入することができる。
本発明の光応答性メソポーラス体として、メソポーラスシリカからなるメソポーラス体の調製法を以下に例示する。メソポーラスシリカ以外のメソポーラス体についても、以下の記載を参考にして当業者であれば容易に調製することができる。
【００１８】
既知の方法あるいは既知の方法を改良した方法で、界面活性剤を鋳型として調製したＭＣＭ−４１型メソポーラスシリカの鋳型除去前の粗生成物を得る。この際用いる鋳型としての界面活性剤は、水溶液中で良好なヘキサゴナル構造ミセルを作るものなら特に限定されず、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、ヘキサデシルアミン、ドデシル硫酸ナトリウム等をあげることができる。また、中性の界面活性剤であるPluronic P123（EO20PO70EO20）類でも良い。この際の、EO-PO-EOの比率
も良好なヘキサゴナルミセルを構築できるものならば、特に限定されない。また、Brij類の界面活性剤（例えば、Brij56の組成はC16H33(OCH2CH2)10OH））も同様に、その疎水性
炭化水素と親水性ポリエチレングリコールの比は良好なヘキサゴナルミセルを構築できるものならば、特に限定されない。また、メソポーラス体の組成は、種々の条件で安定に細孔構造を維持できるものならば、シリカに限定されるものではなく、他のメソポーラス体
、例えば、シリカ・アルミナ、シリカ・チタニア等のシリカ系複合酸化物、チタニア、ジルコニア、アルミナ等のシリカ以外の酸化物、およびリン酸アルミニウム、リン酸チタン、リン酸スズ等の金属リン酸塩等でも良い。
【００１９】
こうして得られた粗メソポーラス体から、鋳型となった界面活性剤を除去するが、その際の方法は、鋳型を除くことで構造が壊れない限り、特に限定されない。例えば、１Ｍの塩酸のエタノール溶液に上記粗メソポーラス体を加え（粗メソポーラス体１ｇに対し、エタノール溶液５０−１０００ｍｌ）還流処理を行うことで、鋳型界面活性剤はそのメソポーラス構造を壊すことなく除去することができる。完全に除去できたかは、赤外線スペクトル等により、鋳型に由来する吸収が消失したことにより確認することができる。
【００２０】
このようにして得られた、2nm程度以上、好ましくは２〜２０ｎｍの細孔径がよく揃っ
た無機メソポーラス体に、光により分子の形が変化する、すなわち異性化する有機基を導入する。このような可逆的光異性化基としては、アゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する基が挙げられ、好ましくは、アゾベンゼン部分を有する基（以下、「アゾベンゼン誘導体」ということがある）が挙げられる。アゾベンゼン誘導体で修飾されたメソポーラス体は、例えば下記スキーム１のように合成することができる。この際、アゾベンゼン誘導体としては、光照射や加熱により可逆的に異性化するものならば、特に限定されない。また、アゾベンゼン・シラン化合物（例えば、原料３）のメソポーラス体への修飾方法も、有機基が細孔内に有効に分散されて修飾されるならば、特に方法は限定されない。さらに、アゾベンゼン以外にも、スピロピラン、スピロオキサジン等のような可逆的に光異性化する有機化合物ならば良い。
スキーム１
【００２１】
【化１】
【００２２】
なお、上記の例では、「アゾベンゼン部分」とは、「C6H5-N=N-C6H4-」であり、「-CONH-(CH2)3-Si(O)3-」はスペーサーに対応する。
【００２３】
こうして得られた原料３の光応答性有機官能基をメソポーラス体に導入するためには、通常シランアルコキシド（原料３においてはSi(OEt)3の部分）とメソポーラス体の表面の水酸基（シリカの場合はシラノール基：Si-O-H）とを縮合させることにより合成でき、用いる有機官能基が反応を起こさない条件であるならば、反応方法は特に限定されない。また、用いるシラン化合物（原料３）のメソポーラス体への割合は特に限定されないが、メソポーラス体の重量を基準として１〜２０重量％が好ましく、特に５〜１５重量％が良い。
【００２４】
本発明において、光応答性有機官能基はメソポーラス体１００重量部に対し、０．０１〜２０重量部程度、好ましくは０．５〜１５重量部程度の割合で導入され得る。
上記の方法で合成された光応答性有機官能基修飾メソポーラス体による、内包化合物の外
部への放出速度の光制御は、例えば以下のように行うことができる。
【００２５】
例えばコレステロ−ルを十分な時間（３〜５日）をかけて細孔内に充填させる。その後、石英セル中でｎ−ヘキサン溶液にこのコレステロール入りメソポーラス体を懸濁させ、光を照射する。光の照射仕様としては３種類の方法がある。アゾベンゼンは、通常の状態ではトランス体（図１）であるが、３００〜３５０ｎｍの紫外線を吸収してシス体へと異性化する。しかしながら、このシス体は波長が４００〜４５０ｎｍの光や熱により元のトランス体へと戻る。通常この光反応を行う場合、必要としない光の影響をなくすためにフィルターを用いて不必要な光を遮断する。例えば、トランス体をシス体に異性化させる反応のみを行いたい場合は、４００ｎｍ以上の波長の光を遮断し、一方、シス体のトランス体への異性化反応のみを行いたい場合は、４００ｎｍ以下の波長の光を遮断することになる。
【００２６】
図２には、アゾベンゼン誘導体修飾ＭＣＭ−４１メソポーラスシリカ体、およびコレステロールを内包させた同メソポーラス体の紫外線スペクトルを示す。フィルターを用い、３００−４００ｎｍのＵＶのみを照射した場合は、３５０ｎｍの吸収が減少し、４３０ｎｍの吸収が増大しているが、フィルターを用いない場合はその増加の割合が少なく、平衡に達していると思われる。したがって、本メソポーラス体にはアゾベンゼン誘導体が修飾されており、照射により光異性化反応が普通のアゾベンゼンと同様に起こることが確認された。
【００２７】
図３には、コレステロールを内包させた光応答性有機官能基修飾メソポーラス体をｎ−ヘキサン溶液に懸濁させ、種々の条件で光を照射させたときのコレステロールの放出量の経時変化を示す。図３において、「ａ」はフィルターを通じずにランプの全波長域の光をサンプルに照射したもの、「ｂ」および「ｃ」は３００−４００ｎｍの紫外線のみを透過するフィルターを通して光をサンプルに照射したもの（「ｂ」と「ｃ」の違いは、フィルターの違いで「ｂ」の方が透過された光強度が高い；「ｂ」：５８ｍＷ、「ｃ」：３６ｍＷ）、「ｄ」はランプの光を照射しなかったものである。図３より明確にわかるように、通常の単なる拡散によるコレステロールのメソポーラス体からの放出は、光の照射を行わない「ｄ」であるが、光を照射することにより細孔内のコレステロールの放出が促進されている。特にフィルターを通じず、ランプからの全波長の光が照射された場合（ａ）の放出の促進効果は顕著である。この場合、アゾベンゼン基の部分は、シス体への異性化とそうして生成したシス体のトランス体への異性化が細孔内で同時に起こっていることになる。フィルターを通じて４００ｎｍ以上の光を遮断した場合（ｂ、ｃ）においても、室温、あるいは室内の自然光によりシス体のトランス体へ異性化は起こる。
【００２８】
図３に示されたように、シス体からトランス体への異性化が促進される条件（ａ：フィルター無しで、光照射）でのコレステロールの放出が速く、単にメソポーラス体の細孔内にアゾベンゼン基がシス体になることにより内包される化学物質のアクセスが容易になったことによる効果ではないことが示された。
【００２９】
本発明は、アゾベンゼンの可逆的異性化反応の二つの反応（トランス→シス、シス→トランス）を起こす光を同時に照射することにより、細孔内部からの外部への放出を促進する。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明条件下では、アゾベンゼンは細孔内でトランス体とシス体の間の異性化反応を頻繁に起こしており、その異性化の分子構造の変化が細孔内に分子の動きを促進して、いわば分子の「撹拌」効果が起き、それにより内包された化合物の外部への放出が促進され、単なる拡散以上の速度で放出が起こったものと考えられる。
【００３０】
本発明と特開2004-026636の技術とを複合させると、メソポーラス体の内包物の次のよ
うな完全な放出制御が実現できる。すなわち、クマリン基を細孔の出口に修飾し、アゾベンゼン基を細孔内に修飾することによりクマリン基に二量化により細孔内の内包物を放出せずに貯蔵することができ、クマリン二量体を開裂させて細孔内より内包物を放出する際には、アゾベンゼンへの光照射によりその放出速度を制御することができる。図４に、クマリン二量体を開裂させた後のコレステロールの溶媒への放出を挙動を示す。（ａ）は図３の（ａ）と、（ｂ）は図３の（ｃ）と、（ｃ）は図３の（ｄ）と同様な条件下での放出挙動である。この場合においても、アゾベンゼンのトランス・シスの異性化の両反応が進行する条件での放出が速く、自然拡散による放出は著しく遅い。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１：細孔径が２から６ｎｍのメソポーラス体の合成
細孔径が２から６ｎｍのメソポーラス体の合成は、イオン性界面活性剤（カチオン型およびアニオン型界面活性剤）やＢｒｉｊ等の分子鎖の短い中性界面活性剤を用い、金属酸化物やそのアルコキシド等から合成できる。この方法は以下の参考文献に従い実施できる：C. T. Kresge et al., Nature, 359, 710 (1992)；D. Zhao et al., Science, 279, 548 (1998)；D. Zhao et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 6024 (1998)；D. M. Antonelli et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 2014 (1995)；T. Martin et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 41, 2590 (2002)など。
例えば、細孔径が３ｎｍ程度になるメソポーラスシリカ体の合成は、以下のように行うことができる。水酸化ナトリウム２．７０ｇ（６７ｍｍｏｌ）と臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム９．８５ｇ（２７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの水に加え、十分撹拌して溶解させる。この均一な水溶液をテフロン（登録商標）製ビーカー容器に移し替え、シリカゲル１６．２４ｇ（２７０ｍｍｏｌ）を加え、ビーカーごとオートクレーブに入れて、１３５℃で２４時間静置下で反応させた。反応終了後、ろ別し、十分にイオン交換水で洗浄し、１２０℃で１２時間乾燥させ、ＭＣＭ−４１型メソポーラスシリカの鋳型除去前の粗生成物を得た。この粗生成物を２ｇ取り、１Ｍ塩酸のエタノール溶液（４００ｍｌ）に加え、環流処理を４時間行った。この処理を赤外線スペクトルより界面活性剤が完全になくなったことを確認するまで行った。通常は２〜３回程度で完了した。
参考例２：細孔径が６ｎｍ以上のメソポーラス体の合成
細孔径が６ｎｍ以上のメソポーラス体の合成は、分子鎖の長いPluronic P123等の中性
界面活性剤を用い、金属塩化合物やそのアルコキシド等から合成できる。この方法は下記の参考文献に従い実施可能である：D. Zhao et al., Science, 279, 548 (1998)；D. Zhao et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 6024 (1998)など。
【００３３】
例えば、細孔径が約７ｎｍ程度になるメソポーラスシリカ体の合成は、以下のように行うことができる。８．０ｇのPluronic P123（平均分子量５８００）を６０ｍＬのイオン
交換水に溶かし、２４０ｍＬの２Ｍ塩酸水溶液に加えた。この液にテトラエトキシシラン（１７．０６ｇ：８２ｍｍｏｌ）を加え、３５０℃で２０時間反応させた。さらに静置下で８０℃で２４時間反応させた後、ろ別し、十分にイオン交換水で洗浄し、１２０℃で１２時間乾燥させ、メソポーラスシリカ体の鋳型除去前の粗生成物を得た。この粗生成物を２ｇ取り、エタノール溶液に加え、環流処理を４時間行った。この処理を赤外線スペクトルより界面活性剤が完全になくなったことを確認するまで行った。通常は２〜３回程度で完了した。
参考例３：アゾベンゼン・シラン化合物の合成
式−１の原料３の合成法を示す。０．２４４ｇの塩化４−（フェニルアゾ）ベンゾイル
（原料１）（１ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに０．２２１ｇの３−アミノプロピルトリエトキシシラン（１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間１１０℃で反応させた。反応終了後、溶媒や副生した塩酸をエバポレーターや真空ポンプで十分に除去して、原料３を得た（０．４１ｇ；収率９６％）。
実施例１：アゾベンゼン・シラン化合物のメソポーラス体への修飾
参考例３で合成されたアゾベンゼン・シラン化合物０．０８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を脱水トルエン１０ｍｌに溶かし、この溶液に参考例１で得られたメソポーラス体１ｇを加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。この反応液から揮発成分をロータリーエバポレーター（８０℃、２時間）および真空ポンプ（９０℃、２４時間）で留去し、得られた固体をトルエンとエタノールで洗浄後、８０℃で１２時間乾燥させ、目的物を得た。図５−７に、得られた生成物の拡散反射の紫外線スペクトル（図５）、赤外線スペクトル（図６）、熱分析（図７）結果を示す。図５の紫外線スペクトルにはアゾベンゼン特有の吸収（〜３３０ｎｍ、〜４３０ｎｍ）が観測され、また図６の赤外線スペクトルより、アルキル基特有の２９００〜３０００ｃｍ−１の吸収が確認できた。さらに、図７と非修飾のメソポーラスシリカ（図８）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果より、４〜５重量％分の有機基が修飾されていることも確認できた。以上のことより、メソポーラスシリカにはアゾベンゼン基が確かに修飾されていることがわかった。
実施例２：アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ体による内包化合物の外部への放出
実施例１で得られた１ｇのアゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ体を、１ｇのコレステロールが溶解したｎ−ヘキサンとエタノールの混合溶液（２０ｍｌ、体積比＝３：１）に加え、４０℃で３、５日間撹拌した。その後、ろ別、ｎ−ヘキサンで十分に洗浄した後、６０℃で１２時間乾燥させた。こうして得られたサンプル１ｇを紫外線スペクトル用石英セルに入れ、ｎ−ヘキサンを加え、ランプで光を照射した。ランプとしては、ウシオ電機ＵＸＬ−５００ＳＸを用いた。紫外線フィルターとしては、ＵＶ−Ｄ３６Ａ（ｃ）、ＵＶ−Ｄ３６Ｃ（ｂ）を用いた。また、放出されたコレステロールの量は、溶液を一部抜き取り、ガスクロマトグラフィーにより定量した。結果は、図３に示すように、光の照射の仕様により、コレステロールの外部への放出速度は著しく変化した。
実施例３：アゾベンゼン・シラン化合物およびクマリン・シラン化合物のメソポーラス体への修飾
参考例１で合成したメソポーラスシリカの粗生成物（界面活性剤入り）を用い、特開2004-026636で述べた方法によりクマリン修飾メソポーラスシリカを合成した。界面活性剤を
溶媒抽出により除去したこの材料に、実施例１と同様の方法でアゾベンゼン・シラン化合物を修飾し、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカを合成した。この場合、アゾベンゼン基は細孔全体に修飾されているが、クマリンは細孔の出口近傍にのみ修飾されている。図９−１４に、得られた生成物の拡散反射の紫外線スペクトル（クマリン修飾メソポーラスシリカ：図９、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１０）、赤外線スペクトル（アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ：図１１、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１２）、熱分析（クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１３、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１４）結果を示す。図９，１０の紫外線スペクトルより、クマリン基とアゾベンゼン基が修飾されていることが観測され、またこのことは、図１１，１２の赤外線スペクトルでのアルキル基等の吸収で追認できた。さらに、図８，１３，１４の熱重量分析（ＴＧＡ）結果の比較より、メソポーラスシリカには１〜２重量％のクマリン基と４〜５重量％分のアゾベンゼン基が修飾されていることも確認できた。以上のことよりに、メソポーラスシリカには、クマリン基およびアゾベンゼン基が確かに修飾されていることが確認できた。
実施例４：アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ体による内包化合物の外部への放出
実施例２と同様な方法で、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ体の細孔内にコレステロールを充填した。このサンプルにウシオ電機製高圧水銀ランプＵＭ−４５２を
パイレックス（登録商標）ガラスを通じて３０分照射してクマリン部を光二量化させた。十分に溶媒で洗浄の後、実施例５と同じ条件で、内包されたコレステロールの放出を試みたが、溶媒中に検出可能な量のコレステロールは見いだせなかった。このサンプルをろ別後、ウシオ電機製低圧水銀ランプ（ＵＬＯ−６ＤＱ）を用いて２５０−２６０ｎｍの紫外線を２．５分間照射した。得られたサンプルを再び実施例５と同様な方法で、溶媒へのコレステロールの溶出を分析した。この際、光照射の条件は実施例５と同様な方法で行った。その結果は図４に示したが、実施例２、図３と同様に、結果は、図４に示すように、光の照射の仕様により、コレステロールの外部への放出速度は著しく変化した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本特許で新しく調製され見いだされた材料の応用は、種々想定されるが、例えば以下のような応用が考えられる。例えば、細孔内に種々の薬物を封入しておき、外部のセンサーとの連動により、内包された化合物を高速に放出するというドラッグデリバリーシステムが構築できると期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】メソポーラス体に修飾されたアゾベンゼン誘導体の光異性化反応
【図２】（ａ）アゾベンゼン誘導体修飾ＭＣＭ−４１メソポーラスシリカ体、（ｂ）コレステロールを内包させた同メソポーラス体。「ＵＶ」は、フィルターを用いて３００−４００ｎｍの紫外線のみを照射した場合。「ＵＶ−Ｖｉｓ」はフィルターを用いずに全波長域の光（２００−５００ｎｍ）を照射した場合。
【図３】アゾベンゼン誘導体修飾メソポーラスシリカ体からのコレステロールの放出
【図４】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカによるコレステロールの放出挙動
【図５】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル
【図６】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図７】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【図８】非修飾のメソポーラスシリカのＴＧＡ
【図９】クマリン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル（as-prepared）と紫外線照射（＞３１０ｎｍ）によるスペクトルの変化
【図１０】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル
【図１１】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図１２】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図１３】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【図１４】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メソポーラス体の細孔に内包した化学物質の放出速度を光照射により制御する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学物質を固体材料内に包含し、材料内部から外部へ化学物質が放出される機能を用いる技術はコントロールリリースシステムと呼ばれ、近年注目されている技術である。産業での利用としては、例えば、医薬、農薬、化粧品類、種々の触媒、肥料、香料等、与えられた環境に応じて、種々の機能を発揮する化学物質を必要な時、必要な量供給できる技術となる。このことは、化学物質の有効利用のみならず、環境へのリスク（化学物質による汚染）の低減や医療においては副作用の抑制（ドラッグデリバリーシステム）等の先端技術とも直結する。
【０００３】
材料に内包された化合物の放出には、大きく分けて二つの仕様がある。一つは、材料が壊れてそれと同時に内包化合物も放出されるものである。この場合は、一度に全ての化合物が外部へと放出されることになる。もう一つは、材料そのものは壊れずに化合物が拡散により材料外部へとゆっくりと放出されるものである。この場合の化合物の放出は、物質の濃度勾配による拡散を駆動力とするため、ゆっくりとした放出すなわち徐放となることが多い。前者の技術は、医療のドラッグデリバリーシステムの本命として活発に研究され、多くの優れた成果が出されている（非特許文献１：総説：永井恒司監修「ドラッグデリバリーシステムの新展開」シーエムシー出版、2004年）。一方、後者の場合は、生体内や環境中で容易には破壊・分解されない固体マトリックスを用いることになり、多孔性固体が用いられ、その一つとして無機メソポーラス体も用いられている。
【０００４】
無機メソポーラス体の一つであるシリカを用いた、化学物質の徐放機能に関しては既存の特許が多数存在する。例えば、特開2003-040707（特許文献１）は除草剤成分をシリカ
に染みこませて徐放させるものである。また、特開平11-319059（特許文献２）は、シリ
カ等の多孔材に芳香剤を入れ込み、外部の気流により内包化合物の放出を制御するというものである。特開平09-249510（特許文献３）は、オゾンをシリカに充填させて袋に封入
し、温度の上昇に伴いオゾンを放出するという制御技術である。また、特開平08-277216
（特許文献４）は、シリカに有機基を修飾しての薬物徐放制御であるが、シリカへの有機基の修飾の程度・特性、すなわち修飾した有機基と内包物との相互作用により徐放速度を制御するもので、外部刺激により応答して徐放速度を変化させるものではない。同様に、特開平05-271056（特許文献５）も薬物徐放性はあるが、外部刺激応答性は付与されてい
ない。一方、光に関連した化合物の放出に関しての技術としては特開平07-113272（特許
文献６）があるが、吸湿材に吸着した水分を光触媒により放出させて吸湿機能を再生させるというものであり、光刺激による内包化学物質の放出制御ではない。
【０００５】
最近の特許では、シリカゲルやカプセル状シリカに徐放のオン−オフ制御機能を持たす技術も特許出願されている（特許文献７〜９：特開2001-213992、特開2001-131249、特開2000-279817）。一方、細孔の直径や配置構造が規則正しいＭＣＭ−４１シリカ等のメソ
ポーラス体は、この内包化合物の徐放機能材料への応用に対し有望である。最近、ＭＣＭ−４１内に包含された薬物の自然拡散による徐放の特性について報告がなされた（非特許文献２〜３：M. Vallet-Regi et al.: Chem. Mater., 13, 308 (2001)；B. Munoz et al.: Chem. Mater., 15, 500 (2003)）。この報告は、応答性の無い単なる徐放であるが、その後、外部応答によるオン−オフ制御が報告された（例えば、非特許文献４〜７：C.-Y. Lai et al.: J. Am. Chem. Soc., 125, 4451 (2003)；R. Hernandez et al.: J. Am. Che
m. Soc., 126, 3370 (2004)；Q. Fu et al.: Adv. Mater., 15, 1262 (2003)；R. Casasus et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 8612 (2004)）。またすでに発明者らも、無機メソ
ポーラス体に、光照射により可逆的に二量化する有機分子を修飾させて、いわば分子の「ドア」として作用させることにより、内包化学物質の外部への放出をオン−オフで制御する技術を発明し、特許出願し（特許文献１０：特開2004-026636）、論文発表も行った（
非特許文献８〜９：N. K. Mal, M. Fujiwara and Y. Tanaka: Nature, 421, 350 (2003)
；N. K. Mal et al.: Chem. Mater., 15, 3385 (2003)）。しかしながら、上記のシリカ
の徐放のオン−オフ制御機能やＭＣＭ−４１類を用いた応答性ドラッグデリバリーシステムも、内包化合物を外部刺激を受けるまで貯めておくという機能はあっても、外部刺激を受けた後の放出は拡散でのみ起こり、その速度を向上させるという機能は全くない。このように、従来の全ての発明・技術は、メソポーラス体等に内包された化合物の放出は、拡散をドライビングフォース（駆動力）とする徐放であり、その徐放速度を向上させる・制御するという技術は存在していなかった。
【特許文献１】特開2003-040707
【特許文献２】特開平11-319059
【特許文献３】特開平09-249510
【特許文献４】特開平08-277216
【特許文献５】特開平05-271056
【特許文献６】特開平07-113272
【特許文献７】特開2001-213992
【特許文献８】特開2001-131249
【特許文献９】特開2000-279817
【特許文献１０】特開2004-026636
【非特許文献１】総説：永井恒司監修「ドラッグデリバリーシステムの新展開」シーエムシー出版、2004年
【非特許文献２】M. Vallet-Regi et al.: Chem. Mater., 13, 308 (2001)
【非特許文献３】B. Munoz et al.: Chem. Mater., 15, 500 (2003)
【非特許文献４】C.-Y. Lai et al.: J. Am. Chem. Soc., 125, 4451 (2003)
【非特許文献５】R. Hernandez et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 3370 (2004)
【非特許文献６】Q. Fu et al.: Adv. Mater., 15, 1262 (2003)
【非特許文献７】R. Casasus et al.: J. Am. Chem. Soc., 126, 8612 (2004)
【非特許文献８】N. K. Mal, M. Fujiwara and Y. Tanaka: Nature, 421, 350 (2003)
【非特許文献９】N. K. Mal et al.: Chem. Mater., 15, 3385 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、メソポーラス体からの化合物の放出を拡散以外の方法により制御する技術を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題に鑑み検討を重ねた結果、メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入し、細孔内に化学物質を内包ないし充填させた状態で光照射を行うことで、細孔内の化学物質の放出を制御できることを見出した。
【０００８】
本発明は、以下の光応答性メソポーラス体及びその製造方法に関する。
１． 可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
２． 可逆的光異性化基がアゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する項１に記載の光応答性メソポーラス体。
３． メソポーラス体がメソポーラスシリカである項１に記載のメソポーラス体。
４． 化学物質を細孔に内包してなる項１〜３のいずれかに記載のメソポーラス体。
５． 前記細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備える項１〜４のいずれかに記載のメソポーラス体。
６． メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入する工程、前記化学物質を前記細孔に内包させる工程を有する、光照射に伴う光異性化基の可逆的異性化により細孔内の化学物質の放出を促進可能な光応答性メソポーラス体の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光応答性メソポーラス体に光照射を行うことで、その細孔内に内包された化学物質の放出速度を制御させることができる。例えばメソポーラス体の細孔は細長い形状を有しており、両端に近い部分は速やかに放出されても、中心付近の物質の放出は遅かったが、本発明によれば、細孔の中心付近の物質も有効に放出させることができる。
【００１０】
本発明によれば、自然な拡散以上の速度で化学物質が拡散・放出されるため、ドラッグデリバリーシステムやマイクロチップ等の技術に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の可逆的光異性化基は、光に応答して可逆的に分子形態を変えることができる。このような光異性化基に適当な強度及び波長の光を照射することで、光異性化基の可逆的形態変化を引き起こすことができる。
【００１２】
狭い細孔内におけるこのような形態変化は、光異性化基に挟まれる物質の放出をむしろ阻害すると考えられたが、実際に光異性化を起こさせると、物質の放出を著しく促進した。
【００１３】
可逆的光異性化基としては、光照射により、可逆的に２またはそれ以上の異性体の間を可逆的に変化する基であればどのような官能基であっても良い。このような官能基は、アゾベンゼン部分、スピロピラン部分、スピロオキサジン部分などの（これらに限定されない）光異性化可能な部分(moiety)を有するものである。光異性化可能な部分は、メソポーラス体の細孔の内部に、直接或いは適当なスペーサーを介して結合される。スペーサーとしては、アルキレン基（-(CH2)n、n=1〜６の整数）、カルボニル基(-CO-)、アミド基(-CONHまたは-NHCO)、イミノ基(-NH-)、エーテル基(-O-)、チオエーテル基(-S-)、エステル基(-COO-または-OOC-)、シラノール基（-Si(O)m、m=1,2,3）などが挙げられ、これらを単独で或いは２種以上を組み合わせてスペーサーを構成する。
【００１４】
アゾベンゼン部分、スピロピラン部分、スピロオキサジン部分は、非置換であっても良く、置換基を有していても良い。置換基としては直鎖又は分枝を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）、直鎖又は分枝を有するＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなど）、アリールオキシ（フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、アラルキ
ルオキシ（ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、ハロゲン原子（F,Cl,Br,I）、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジsec-ブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノなど）、アルカノイル（アセチル、
プロピオニル、n-ブチリル、イソブチリル、sec-ブチリル、tert-ブチリルなど）、アシ
ルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、sec-ブチリルオキシ、tert-ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ベンゾイルオキシ）
などが挙げられる。
【００１５】
本発明の光応答性メソポーラス体は、可逆的光異性化基以外は主として無機材料から構成される。光応答性メソポーラス体を構成する無機材料としては、シリカ、チタニア、ジルコニア、アルミナ或いはこれらの複合酸化物（例えばシリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、シリカ−ジルコニア、シリカ−チタニア−ジルコニアなど）、リン酸アルミニウム、リン酸チタン、リン酸スズ等の金属リン酸塩などが挙げられる。
【００１６】
光応答性メソポーラス体は、Si-（フェニレンまたはアルキレン）-Siのような有機無機ハイブリッド部分構造を有する材料から構成されてもよい。
【００１７】
細孔の直径は、2nm程度以上の直径を有することが望ましく、好ましくは２〜２０nm程
度、より好ましくは２〜１５nm程度である。細孔直径が小さすぎると可逆的光異性化基を導入するのが困難になる。一方、細孔直径が大きすぎると拡散でも細孔内部の化学物質の放出速度が速くなるため、本発明による細孔内部の化学物質の放出促進ないし制御の必要性が小さくなる。
なお、細孔の「直径」は、細孔が円筒型のみならず筒状（断面が４角形、５角形、６角形、８角形など）の場合にも、円筒型に換算した値が使用される。
細孔に内包される化学物質としては特に限定されず、天然及び合成の低分子化合物、モノマー、オリゴマー、ポリマー等が広く包含され、例えばコレスタン、コレステロール、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール等のステロイド類や、ビタミンＡ、ビタミンＤ等のビタミン類、アドレナリン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、オピオイドペプチド、副腎皮質刺激ホルモン、プロスタグランジン類などの生理活性物質、ペニシリン、イブプロフェン等の医薬化合物、リン酸エステル類等の農薬化合物、アルカロイド等の植物由来の化合物、アミノ酸、単糖類、多糖類を含む糖類、脂肪ないしは脂肪酸、タンパク質、核酸等を用いることができる。
本発明の光応答性メソポーラス体は、細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備えるのが好ましい。このような制御機構としては、特許文献１０に記載されるような、２つのクマリン残基を各細孔端部に結合させ、光によりクマリン二量体を形成させて細孔端部を開口し、クマリン二量体に光照射してクマリン単量体に解離させ、細孔端部を開放する機構が挙げられる。このクマリン二量体を用いた開閉システム以外にも、開閉可能なシステムであれば特に制限なく細孔端部に導入することができる。
本発明の光応答性メソポーラス体として、メソポーラスシリカからなるメソポーラス体の調製法を以下に例示する。メソポーラスシリカ以外のメソポーラス体についても、以下の記載を参考にして当業者であれば容易に調製することができる。
【００１８】
既知の方法あるいは既知の方法を改良した方法で、界面活性剤を鋳型として調製したＭＣＭ−４１型メソポーラスシリカの鋳型除去前の粗生成物を得る。この際用いる鋳型としての界面活性剤は、水溶液中で良好なヘキサゴナル構造ミセルを作るものなら特に限定されず、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、ヘキサデシルアミン、ドデシル硫酸ナトリウム等をあげることができる。また、中性の界面活性剤であるPluronic P123（EO20PO70EO20）類でも良い。この際の、EO-PO-EOの比率
も良好なヘキサゴナルミセルを構築できるものならば、特に限定されない。また、Brij類の界面活性剤（例えば、Brij56の組成はC16H33(OCH2CH2)10OH））も同様に、その疎水性
炭化水素と親水性ポリエチレングリコールの比は良好なヘキサゴナルミセルを構築できるものならば、特に限定されない。また、メソポーラス体の組成は、種々の条件で安定に細孔構造を維持できるものならば、シリカに限定されるものではなく、他のメソポーラス体
、例えば、シリカ・アルミナ、シリカ・チタニア等のシリカ系複合酸化物、チタニア、ジルコニア、アルミナ等のシリカ以外の酸化物、およびリン酸アルミニウム、リン酸チタン、リン酸スズ等の金属リン酸塩等でも良い。
【００１９】
こうして得られた粗メソポーラス体から、鋳型となった界面活性剤を除去するが、その際の方法は、鋳型を除くことで構造が壊れない限り、特に限定されない。例えば、１Ｍの塩酸のエタノール溶液に上記粗メソポーラス体を加え（粗メソポーラス体１ｇに対し、エタノール溶液５０−１０００ｍｌ）還流処理を行うことで、鋳型界面活性剤はそのメソポーラス構造を壊すことなく除去することができる。完全に除去できたかは、赤外線スペクトル等により、鋳型に由来する吸収が消失したことにより確認することができる。
【００２０】
このようにして得られた、2nm程度以上、好ましくは２〜２０ｎｍの細孔径がよく揃っ
た無機メソポーラス体に、光により分子の形が変化する、すなわち異性化する有機基を導入する。このような可逆的光異性化基としては、アゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する基が挙げられ、好ましくは、アゾベンゼン部分を有する基（以下、「アゾベンゼン誘導体」ということがある）が挙げられる。アゾベンゼン誘導体で修飾されたメソポーラス体は、例えば下記スキーム１のように合成することができる。この際、アゾベンゼン誘導体としては、光照射や加熱により可逆的に異性化するものならば、特に限定されない。また、アゾベンゼン・シラン化合物（例えば、原料３）のメソポーラス体への修飾方法も、有機基が細孔内に有効に分散されて修飾されるならば、特に方法は限定されない。さらに、アゾベンゼン以外にも、スピロピラン、スピロオキサジン等のような可逆的に光異性化する有機化合物ならば良い。
スキーム１
【００２１】
【化１】
【００２２】
なお、上記の例では、「アゾベンゼン部分」とは、「C6H5-N=N-C6H4-」であり、「-CONH-(CH2)3-Si(O)3-」はスペーサーに対応する。
【００２３】
こうして得られた原料３の光応答性有機官能基をメソポーラス体に導入するためには、通常シランアルコキシド（原料３においてはSi(OEt)3の部分）とメソポーラス体の表面の水酸基（シリカの場合はシラノール基：Si-O-H）とを縮合させることにより合成でき、用いる有機官能基が反応を起こさない条件であるならば、反応方法は特に限定されない。また、用いるシラン化合物（原料３）のメソポーラス体への割合は特に限定されないが、メソポーラス体の重量を基準として１〜２０重量％が好ましく、特に５〜１５重量％が良い。
【００２４】
本発明において、光応答性有機官能基はメソポーラス体１００重量部に対し、０．０１〜２０重量部程度、好ましくは０．５〜１５重量部程度の割合で導入され得る。
上記の方法で合成された光応答性有機官能基修飾メソポーラス体による、内包化合物の外
部への放出速度の光制御は、例えば以下のように行うことができる。
【００２５】
例えばコレステロ−ルを十分な時間（３〜５日）をかけて細孔内に充填させる。その後、石英セル中でｎ−ヘキサン溶液にこのコレステロール入りメソポーラス体を懸濁させ、光を照射する。光の照射仕様としては３種類の方法がある。アゾベンゼンは、通常の状態ではトランス体（図１）であるが、３００〜３５０ｎｍの紫外線を吸収してシス体へと異性化する。しかしながら、このシス体は波長が４００〜４５０ｎｍの光や熱により元のトランス体へと戻る。通常この光反応を行う場合、必要としない光の影響をなくすためにフィルターを用いて不必要な光を遮断する。例えば、トランス体をシス体に異性化させる反応のみを行いたい場合は、４００ｎｍ以上の波長の光を遮断し、一方、シス体のトランス体への異性化反応のみを行いたい場合は、４００ｎｍ以下の波長の光を遮断することになる。
【００２６】
図２には、アゾベンゼン誘導体修飾ＭＣＭ−４１メソポーラスシリカ体、およびコレステロールを内包させた同メソポーラス体の紫外線スペクトルを示す。フィルターを用い、３００−４００ｎｍのＵＶのみを照射した場合は、３５０ｎｍの吸収が減少し、４３０ｎｍの吸収が増大しているが、フィルターを用いない場合はその増加の割合が少なく、平衡に達していると思われる。したがって、本メソポーラス体にはアゾベンゼン誘導体が修飾されており、照射により光異性化反応が普通のアゾベンゼンと同様に起こることが確認された。
【００２７】
図３には、コレステロールを内包させた光応答性有機官能基修飾メソポーラス体をｎ−ヘキサン溶液に懸濁させ、種々の条件で光を照射させたときのコレステロールの放出量の経時変化を示す。図３において、「ａ」はフィルターを通じずにランプの全波長域の光をサンプルに照射したもの、「ｂ」および「ｃ」は３００−４００ｎｍの紫外線のみを透過するフィルターを通して光をサンプルに照射したもの（「ｂ」と「ｃ」の違いは、フィルターの違いで「ｂ」の方が透過された光強度が高い；「ｂ」：５８ｍＷ、「ｃ」：３６ｍＷ）、「ｄ」はランプの光を照射しなかったものである。図３より明確にわかるように、通常の単なる拡散によるコレステロールのメソポーラス体からの放出は、光の照射を行わない「ｄ」であるが、光を照射することにより細孔内のコレステロールの放出が促進されている。特にフィルターを通じず、ランプからの全波長の光が照射された場合（ａ）の放出の促進効果は顕著である。この場合、アゾベンゼン基の部分は、シス体への異性化とそうして生成したシス体のトランス体への異性化が細孔内で同時に起こっていることになる。フィルターを通じて４００ｎｍ以上の光を遮断した場合（ｂ、ｃ）においても、室温、あるいは室内の自然光によりシス体のトランス体へ異性化は起こる。
【００２８】
図３に示されたように、シス体からトランス体への異性化が促進される条件（ａ：フィルター無しで、光照射）でのコレステロールの放出が速く、単にメソポーラス体の細孔内にアゾベンゼン基がシス体になることにより内包される化学物質のアクセスが容易になったことによる効果ではないことが示された。
【００２９】
本発明は、アゾベンゼンの可逆的異性化反応の二つの反応（トランス→シス、シス→トランス）を起こす光を同時に照射することにより、細孔内部からの外部への放出を促進する。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明条件下では、アゾベンゼンは細孔内でトランス体とシス体の間の異性化反応を頻繁に起こしており、その異性化の分子構造の変化が細孔内に分子の動きを促進して、いわば分子の「撹拌」効果が起き、それにより内包された化合物の外部への放出が促進され、単なる拡散以上の速度で放出が起こったものと考えられる。
【００３０】
本発明と特開2004-026636の技術とを複合させると、メソポーラス体の内包物の次のよ
うな完全な放出制御が実現できる。すなわち、クマリン基を細孔の出口に修飾し、アゾベンゼン基を細孔内に修飾することによりクマリン基に二量化により細孔内の内包物を放出せずに貯蔵することができ、クマリン二量体を開裂させて細孔内より内包物を放出する際には、アゾベンゼンへの光照射によりその放出速度を制御することができる。図４に、クマリン二量体を開裂させた後のコレステロールの溶媒への放出を挙動を示す。（ａ）は図３の（ａ）と、（ｂ）は図３の（ｃ）と、（ｃ）は図３の（ｄ）と同様な条件下での放出挙動である。この場合においても、アゾベンゼンのトランス・シスの異性化の両反応が進行する条件での放出が速く、自然拡散による放出は著しく遅い。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１：細孔径が２から６ｎｍのメソポーラス体の合成
細孔径が２から６ｎｍのメソポーラス体の合成は、イオン性界面活性剤（カチオン型およびアニオン型界面活性剤）やＢｒｉｊ等の分子鎖の短い中性界面活性剤を用い、金属酸化物やそのアルコキシド等から合成できる。この方法は以下の参考文献に従い実施できる：C. T. Kresge et al., Nature, 359, 710 (1992)；D. Zhao et al., Science, 279, 548 (1998)；D. Zhao et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 6024 (1998)；D. M. Antonelli et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 2014 (1995)；T. Martin et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 41, 2590 (2002)など。
例えば、細孔径が３ｎｍ程度になるメソポーラスシリカ体の合成は、以下のように行うことができる。水酸化ナトリウム２．７０ｇ（６７ｍｍｏｌ）と臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム９．８５ｇ（２７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの水に加え、十分撹拌して溶解させる。この均一な水溶液をテフロン（登録商標）製ビーカー容器に移し替え、シリカゲル１６．２４ｇ（２７０ｍｍｏｌ）を加え、ビーカーごとオートクレーブに入れて、１３５℃で２４時間静置下で反応させた。反応終了後、ろ別し、十分にイオン交換水で洗浄し、１２０℃で１２時間乾燥させ、ＭＣＭ−４１型メソポーラスシリカの鋳型除去前の粗生成物を得た。この粗生成物を２ｇ取り、１Ｍ塩酸のエタノール溶液（４００ｍｌ）に加え、環流処理を４時間行った。この処理を赤外線スペクトルより界面活性剤が完全になくなったことを確認するまで行った。通常は２〜３回程度で完了した。
参考例２：細孔径が６ｎｍ以上のメソポーラス体の合成
細孔径が６ｎｍ以上のメソポーラス体の合成は、分子鎖の長いPluronic P123等の中性
界面活性剤を用い、金属塩化合物やそのアルコキシド等から合成できる。この方法は下記の参考文献に従い実施可能である：D. Zhao et al., Science, 279, 548 (1998)；D. Zhao et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 6024 (1998)など。
【００３３】
例えば、細孔径が約７ｎｍ程度になるメソポーラスシリカ体の合成は、以下のように行うことができる。８．０ｇのPluronic P123（平均分子量５８００）を６０ｍＬのイオン
交換水に溶かし、２４０ｍＬの２Ｍ塩酸水溶液に加えた。この液にテトラエトキシシラン（１７．０６ｇ：８２ｍｍｏｌ）を加え、３５０℃で２０時間反応させた。さらに静置下で８０℃で２４時間反応させた後、ろ別し、十分にイオン交換水で洗浄し、１２０℃で１２時間乾燥させ、メソポーラスシリカ体の鋳型除去前の粗生成物を得た。この粗生成物を２ｇ取り、エタノール溶液に加え、環流処理を４時間行った。この処理を赤外線スペクトルより界面活性剤が完全になくなったことを確認するまで行った。通常は２〜３回程度で完了した。
参考例３：アゾベンゼン・シラン化合物の合成
式−１の原料３の合成法を示す。０．２４４ｇの塩化４−（フェニルアゾ）ベンゾイル
（原料１）（１ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに０．２２１ｇの３−アミノプロピルトリエトキシシラン（１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間１１０℃で反応させた。反応終了後、溶媒や副生した塩酸をエバポレーターや真空ポンプで十分に除去して、原料３を得た（０．４１ｇ；収率９６％）。
実施例１：アゾベンゼン・シラン化合物のメソポーラス体への修飾
参考例３で合成されたアゾベンゼン・シラン化合物０．０８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を脱水トルエン１０ｍｌに溶かし、この溶液に参考例１で得られたメソポーラス体１ｇを加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。この反応液から揮発成分をロータリーエバポレーター（８０℃、２時間）および真空ポンプ（９０℃、２４時間）で留去し、得られた固体をトルエンとエタノールで洗浄後、８０℃で１２時間乾燥させ、目的物を得た。図５−７に、得られた生成物の拡散反射の紫外線スペクトル（図５）、赤外線スペクトル（図６）、熱分析（図７）結果を示す。図５の紫外線スペクトルにはアゾベンゼン特有の吸収（〜３３０ｎｍ、〜４３０ｎｍ）が観測され、また図６の赤外線スペクトルより、アルキル基特有の２９００〜３０００ｃｍ−１の吸収が確認できた。さらに、図７と非修飾のメソポーラスシリカ（図８）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果より、４〜５重量％分の有機基が修飾されていることも確認できた。以上のことより、メソポーラスシリカにはアゾベンゼン基が確かに修飾されていることがわかった。
実施例２：アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ体による内包化合物の外部への放出
実施例１で得られた１ｇのアゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ体を、１ｇのコレステロールが溶解したｎ−ヘキサンとエタノールの混合溶液（２０ｍｌ、体積比＝３：１）に加え、４０℃で３、５日間撹拌した。その後、ろ別、ｎ−ヘキサンで十分に洗浄した後、６０℃で１２時間乾燥させた。こうして得られたサンプル１ｇを紫外線スペクトル用石英セルに入れ、ｎ−ヘキサンを加え、ランプで光を照射した。ランプとしては、ウシオ電機ＵＸＬ−５００ＳＸを用いた。紫外線フィルターとしては、ＵＶ−Ｄ３６Ａ（ｃ）、ＵＶ−Ｄ３６Ｃ（ｂ）を用いた。また、放出されたコレステロールの量は、溶液を一部抜き取り、ガスクロマトグラフィーにより定量した。結果は、図３に示すように、光の照射の仕様により、コレステロールの外部への放出速度は著しく変化した。
実施例３：アゾベンゼン・シラン化合物およびクマリン・シラン化合物のメソポーラス体への修飾
参考例１で合成したメソポーラスシリカの粗生成物（界面活性剤入り）を用い、特開2004-026636で述べた方法によりクマリン修飾メソポーラスシリカを合成した。界面活性剤を
溶媒抽出により除去したこの材料に、実施例１と同様の方法でアゾベンゼン・シラン化合物を修飾し、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカを合成した。この場合、アゾベンゼン基は細孔全体に修飾されているが、クマリンは細孔の出口近傍にのみ修飾されている。図９−１４に、得られた生成物の拡散反射の紫外線スペクトル（クマリン修飾メソポーラスシリカ：図９、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１０）、赤外線スペクトル（アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカ：図１１、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１２）、熱分析（クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１３、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ：図１４）結果を示す。図９，１０の紫外線スペクトルより、クマリン基とアゾベンゼン基が修飾されていることが観測され、またこのことは、図１１，１２の赤外線スペクトルでのアルキル基等の吸収で追認できた。さらに、図８，１３，１４の熱重量分析（ＴＧＡ）結果の比較より、メソポーラスシリカには１〜２重量％のクマリン基と４〜５重量％分のアゾベンゼン基が修飾されていることも確認できた。以上のことよりに、メソポーラスシリカには、クマリン基およびアゾベンゼン基が確かに修飾されていることが確認できた。
実施例４：アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ体による内包化合物の外部への放出
実施例２と同様な方法で、アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカ体の細孔内にコレステロールを充填した。このサンプルにウシオ電機製高圧水銀ランプＵＭ−４５２を
パイレックス（登録商標）ガラスを通じて３０分照射してクマリン部を光二量化させた。十分に溶媒で洗浄の後、実施例５と同じ条件で、内包されたコレステロールの放出を試みたが、溶媒中に検出可能な量のコレステロールは見いだせなかった。このサンプルをろ別後、ウシオ電機製低圧水銀ランプ（ＵＬＯ−６ＤＱ）を用いて２５０−２６０ｎｍの紫外線を２．５分間照射した。得られたサンプルを再び実施例５と同様な方法で、溶媒へのコレステロールの溶出を分析した。この際、光照射の条件は実施例５と同様な方法で行った。その結果は図４に示したが、実施例２、図３と同様に、結果は、図４に示すように、光の照射の仕様により、コレステロールの外部への放出速度は著しく変化した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本特許で新しく調製され見いだされた材料の応用は、種々想定されるが、例えば以下のような応用が考えられる。例えば、細孔内に種々の薬物を封入しておき、外部のセンサーとの連動により、内包された化合物を高速に放出するというドラッグデリバリーシステムが構築できると期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】メソポーラス体に修飾されたアゾベンゼン誘導体の光異性化反応
【図２】（ａ）アゾベンゼン誘導体修飾ＭＣＭ−４１メソポーラスシリカ体、（ｂ）コレステロールを内包させた同メソポーラス体。「ＵＶ」は、フィルターを用いて３００−４００ｎｍの紫外線のみを照射した場合。「ＵＶ−Ｖｉｓ」はフィルターを用いずに全波長域の光（２００−５００ｎｍ）を照射した場合。
【図３】アゾベンゼン誘導体修飾メソポーラスシリカ体からのコレステロールの放出
【図４】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカによるコレステロールの放出挙動
【図５】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル
【図６】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図７】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【図８】非修飾のメソポーラスシリカのＴＧＡ
【図９】クマリン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル（as-prepared）と紫外線照射（＞３１０ｎｍ）によるスペクトルの変化
【図１０】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカの拡散反射紫外線スペクトル
【図１１】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図１２】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカの赤外線スペクトル
【図１３】アゾベンゼン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【図１４】アゾベンゼン・クマリン修飾メソポーラスシリカのＴＧＡ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
【請求項２】
可逆的光異性化基がアゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する請求項１に記載の光応答性メソポーラス体。
【請求項３】
メソポーラス体がメソポーラスシリカである請求項１に記載のメソポーラス体。
【請求項４】
化学物質を細孔に内包してなる請求項１〜３のいずれかに記載のメソポーラス体。
【請求項５】
前記細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備える請求項１〜４のいずれかに記載のメソポーラス体。
【請求項６】
メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入する工程、前記化学物質を前記細孔に内包させる工程を有する、光照射に伴う光異性化基の可逆的異性化により細孔内の化学物質の放出を促進可能な光応答性メソポーラス体の製造方法。
【請求項１】
可逆的光異性化基を細孔内に有する光応答性メソポーラス体。
【請求項２】
可逆的光異性化基がアゾベンゼン部分、スピロピラン部分及びスピロオキサジン部分からなる群から選ばれる少なくとも１種の部分(moiety)を有する請求項１に記載の光応答性メソポーラス体。
【請求項３】
メソポーラス体がメソポーラスシリカである請求項１に記載のメソポーラス体。
【請求項４】
化学物質を細孔に内包してなる請求項１〜３のいずれかに記載のメソポーラス体。
【請求項５】
前記細孔の両端部に光により開閉可能な制御機構を備える請求項１〜４のいずれかに記載のメソポーラス体。
【請求項６】
メソポーラス体の細孔内に可逆的光異性化基を導入する工程、前記化学物質を前記細孔に内包させる工程を有する、光照射に伴う光異性化基の可逆的異性化により細孔内の化学物質の放出を促進可能な光応答性メソポーラス体の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２００６−２５６８８５（Ｐ２００６−２５６８８５Ａ）
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−７４２０９（Ｐ２００５−７４２０９）
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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