免疫活性化剤を用いたウイルス感染の早期介入
ウイルスに曝露された被検者に、予防的な量または症状を緩和する量のｄｓＲＮＡを投与し、被検者の症状が改善されるまで投与を継続することによって、ウイルス感染の症状を緩和する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年６月１８日付けで出願された米国仮出願第６０／９２９，２０３号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一連の非毒性の免疫作用により血液脳関門を保護することによって、生存能力の向上および／または維持することに偏って強い作用を得るために、所定の被検者群でウイルス感染の初期徴候が観察される前（すなわち、予防的に）、または、それと同時のいずれかであって、且つ患者におけるウイルス蓄積が増加する前に行われる免疫活性化剤の使用に関する。その結果の有効性は、さもなくば致死性を示すウイルスの複数の毒性株に対して維持される。
【背景技術】
【０００３】
これまでに、ウイルス感染の治療において鼻腔内投与される治療剤は用いられていない。不活化した経鼻インフルエンザワクチンを用いて、十分に立証されている研究が行われた。その時点で多くの研究者が、経鼻経路が感染因子に対して粘膜免疫と全身性免疫の両方を誘導するのに最も有効な経路であると考えていた。そして、不活化インフルエンザワクチンを鼻腔内投与したところ、このワクチンによってインフルエンザウイルスに対する臨床的に有意な抗体反応が誘発されたが、有意な数のレシピエントがベル麻痺を発症させた。この製品は、スイスにおいて使用が認可されたが、急速に市場から回収された。Ｍｕｔｓｃｈ等（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（９）：８９６〜９０３，２００４）および編集者のコメント、ならびに第８６０〜８６１頁の図を参照。このような現象やその他の事情（例えば、鼻腔内の出血、および、重度の局所刺激など）のために、抗ウイルス剤の鼻腔内投与経路は概ね忌避されてきた。
【０００４】
Ｍｕｔｓｃｈの知識に反して、我々は、別種の治療剤であるｄｓＲＮＡ［例えば、アンプリゲン（ＡＭＰＬＩＧＥＮ（Ｒ：登録商標））］が、毒性のことを気にせずに、予防的な目的で、または、特定の被検者群における総体的症状の最初の徴候が出現した時点で、好ましくは鼻腔内に、または、その他の方法で安全に患者に投与することが可能であり、ウイルス感染に対して、具体的には治療がウイルス感染の初期段階で開始される場合、有効な治療であることを発見した。ウイルス感染の初期徴候としては、軽度の発熱、および、軽度の倦怠感が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国仮出願第６０／９２９，２０３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｕｔｓｃｈ等（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（９）：８９６〜９０３，２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、治療が必要な（すなわち、ウイルスに曝露された、または、このような曝露の危険性がある）被検者（例えば、ヒトまたはその他の動物）に、１種またはそれより多くの免疫活性化剤（例えば、ｄｓＲＮＡ、および／または、インターフェロン）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本免疫活性化剤は、ウイルスへ曝露される直前、ウイルス感染の最初の徴候が観察された時点、または、その付近のどのような時期でも、治療が必要な被検者に投与してもよい（例えば、曝露の４８時間前から暴露後４８時間の範囲内、好ましくは曝露の２４時間以内、曝露後２４時間よりも前までに、または、曝露後１２時間よりも前までに、１回またはそれより多くの用量を投与する）。あるいは、前記１種またはそれより多くの本免疫活性化剤は、被検者中のウイルス蓄積が増加してウイルス感染の重い症状（すなわち、重度の総体的症状）が発症する前に投与してもよい。本免疫活性化剤は、被検者の鼻腔内に適用された場合、十分な許容性を有することが好ましい。これらは、同時に、または、連続的に、局所的に共投与してもよい（例えば、鼻腔内に、または、その他の経口粘膜経路で）。
【０００９】
被検者の血液、ウイルスによる感染の標的となっている組織、またはその他のあらゆる便利に分析できるサンプル（例えば、呼吸器系に影響を及ぼすウイルスの場合は鼻を洗浄したもの）において、ウイルスの力価を治療されなかった被検者と比較して少なくとも９０％減少させることが可能である。
【００１０】
本発明の一形態において、曝露された被検者に、ウイルス感染からの防御またはそれに伴う症状の軽減に有効な量の１種またはそれより多くのｄｓＲＮＡを投与することによって、ウイルス感染の症状は緩和される。ｄｓＲＮＡの投与は、少なくとも２４時間〜７２時間継続してもよいし、または、被検者の症状が改善されるまで継続してもよい。
【００１１】
ｄｓＲＮＡの投与は、被検者の血液脳関門の完全性を強化し、それによって被検者の体の経鼻経路や口腔内領域を介して体内に入ったウイルスが体内でさらに移動しないようにするために行ってもよい。ｄｓＲＮＡは、被検者の気道内のＴＬＲ３受容体を介して特異的に作用する可能性があり、それにより異なる様式で致死性を示すウイルスの複数の遺伝的変異株を効果的に不活化する。ｄｓＲＮＡは、ワクチン成分が被検者の嗅球およびその他の脳神経へ移動しないようにする可能性がある。
【００１２】
その他の形態において、本免疫活性化剤を含む医薬品（例えば、医薬組成物）が提供される。任意のその他の医薬品成分としては、１個またはそれより多くの別個の容器（例えば、鼻用のアプリケーター、または、注射用バイアル）中に無菌的に包装された賦形剤および媒体（例えば、水性緩衝液または注射用水）が挙げられる。さらに、医薬品の使用方法および製造方法も提供される。以下の説明および請求項、ならびにそれらのあらゆる一般化から、さらなる形態は明らかであると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
免疫活性化剤は、ウイルス感染の治療または予防で日常的に用いられているが、これらは血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができない。しかしながら、ｄｓＲＮＡ、具体的にはアンプリゲン（Ｒ：登録商標）は、脳に問題なくうまく供給される可能性がある。様々な病気を引き起こすウイルスはＢＢＢを通過して脳に入ることができるため、有意な死亡率に部分的に関与していると仮定されている。従って、ＢＢＢのウイルス浸潤に対する耐性を強化し、さらに、ＢＢＢの透過性、および、関与する組織において関連する炎症が起こる可能性を制限する手法が、それに続く抗ウイルス治療による転帰の成功を強化すると考えられる。
【００１４】
ある研究で、ウイルス脳炎の２種のマウスモデルにおけるＢＢＢの透過性の変化が評価された。バンジウイルスまたはセムリキ森林熱ウイルスのいずれかの毒性株を植え付けた動物で、フルオレセインナトリウム（ＮａＦｌ）が血清からＢＢＢを介して中枢神経系に通過する能力を分析した。ＢＢＢの透過性の増加が劣った疾患の転帰に関連するという仮説を検証するために、それに続く実験で、インターフェロン誘導剤のアンプリゲン（Ｒ）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ）での治療を組み合わせたＢＢＢの透過性を測定した。バンジウイルスを用いてウイルスを植え付ける２４時間前、または、４〜６時間前のいずれかに（ただし２４時間後には行わない）、アンプリゲン（Ｒ）を１回の腹膜内注射（１ｍｇ／ｋｇ）で投与することによって、生存、ウイルスの脳での力価、体重変化およびＢＢＢの透過性において有意な改善が得られた。比較すると、セムリキ森林熱ウイルスを植え付ける２４時間前または４〜６時間前のいずれかにアンプリゲン（Ｒ）を投与する類似の治療によって、体重変化およびＢＢＢの透過性を有意に改善することができたが、ウイルス植え付けの４〜６時間前にアンプリゲン（Ｒ）を投与された動物だけが有意に改善された死亡率を示した。概して、ＢＢＢの透過性の評価は、疾患の転帰およびアンプリゲン（Ｒ）の抗ウイルス性の有効性を示す、体重変化または脳のウイルス力価のいずれよりも敏感な指標であることが見出された。
【００１５】
我々の早期薬物介入に関する論理的説明を以下に示す。ウイルス病原性の研究から、病気の発生における第一の工程は、宿主である被検者へのウイルスの侵入であることが明確に実証されている。ヒトにおける主要な侵入経路の１つは、気道を介した経路である。気道は、上皮細胞および樹状細胞で占められている。上皮細胞は様々な分子表面構造を有しており、これらはウイルス付着タンパク質と相互作用する細胞受容体として役立つ可能性がある。「見張り（ｓｅｎｔｉｎｅｌ）細胞」として作用する樹状細胞は、病原関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する分子表面構造を有する。これらのＰＡＭＰは、二本鎖ＲＮＡを特異的に認識する一連のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む。このＴＬＲは、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）として知られている。
【００１６】
既に知られているように、インフルエンザウイルスは、上気道および下気道で病気を引き起こす可能性がある。このウイルスの自然感染は、通常、比較的少量の（例えば１０２〜１０５ＰＦＵの）接種材料（ビリオン）がきっかけとなる。インフルエンザウイルスのビリオンは、口腔または鼻道を介して気道に侵入すると、感染しやすい上皮細胞および樹状細胞に分散すると予想される。これは、比較的わずかな細胞で最初に感染が成功する一連の確率論的な現象である。このようなウイルスによる病気発生における極めて初期の間に、口腔粘膜経路でアルフェロンＬＤＯ（ＡＬＦＥＲＯＮ ＬＤＯ（Ｒ））またはアンプリゲン（Ｒ）を投与することによって、感染細胞中で増殖したウイルスの直接的または間接的な生息による感染の転帰に有意に影響を与えると予想される。感染していない上皮細胞および樹状細胞において、アルフェロンＬＤＯ（Ｒ）および／またはアンプリゲン（Ｒ）（これらは、数種の異なるメカニズムを介する抗ウイルス状態の強力な誘導剤である）の作用により、α／β−ＩＦＮが生産されるように誘導される可能性がある。
【００１７】
この方策において認識すべき重要点は、天然に起こる感染の転帰としての臨床疾患の進行は、宿主内で最初のウイルス接種材料が増幅することを必要とするということである。明らかに、アルフェロンＬＤＯ（Ｒ）および／またはアンプリゲン（Ｒ）の早期の投与は、感染の後半の工程で感染が予想される感染しやすい細胞の数を効果的に減少させる。
【００１８】
トリＡ／Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスは、胃粘膜の細胞に感染することがわかっているため、気道中で局所的に、および、全身に作用することができる有効な薬物介入が非常に重要である。ウイルス増幅は、多数の臓器および組織で起こる可能性がある。通常、一次または二次ウイルス血症は、ウイルス増殖のサイクルとサイクルとの間に起こる。早期および持続的な治療的介入によって、病気の重症度および持続時間を減少させるものと期待される。
【００１９】
我々は、低いレベルのウイルスがウイルス感染を引き起し、他の組織中において複製されたウイルスとしてウイルス蓄積が構築されることを発見した。この期間に、次第にウイルス感染の症状が起こる。ウイルス蓄積量が多いと治療剤の抗ウイルス作用を圧倒する可能性があるため、治療を受ける被検者におけるウイルスのレベルは決定的な重要性を有する。ある種の状況においては、低いレベルのウイルスと接触して症状が現れたら、抗ウイルス薬が治療に用いられる。本発明によれば、より高いウイルス蓄積に対しては効果を失う可能性がある薬物が、より低いウイルス蓄積に対して有効性を示すため、有効であると予想される。
【００２０】
ミスマッチを有するｄｓＲＮＡは、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４Ｕ）ｎ）で示すことができ、好ましくはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎであり、ここで式中ｎは、４０〜４０，０００の値を有する整数である。上記式およびそれに関連するその他の式に関して、ｒは、リボである。本発明において使用するためのその他のミスマッチを有するｄｓＲＮＡは、ポリ（Ｃｍ，Ｕ）、および、ポリ（Ｃｍ，Ｇ）（式中ｍは、４〜２９の値を有する整数である）から選択されるコポリヌクレオチド（ｃｏ−ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）に基づいており、これは、ポリリボシチジル酸（ｒＣｍ）鎖に沿って対を形成していない塩基（ウラシルまたはグアニン）が包含されるようにｒＩｎ・ｒＣｎを改変することによって形成された、ポリリボイノシン酸およびポリリボシチジル酸の複合体のミスマッチを有する類似体である。あるいは、このようなｄｓＲＮＡは、ポリリボイノシン酸（ｒＩｎ）のリボシル主鎖を改変することによって、例えば２’−Ｏ−メチルリボシル残基を包含させることによって、ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ）ｄｓＲＮＡから誘導してもよい。このようなミスマッチを有するものを、リシンセルロースのようなＲＮＡを安定化するポリマーと共に複合体化してもよい。これらのミスマッチを有するｒＩｎ・ｒＣｎ類似体のなかでも、好ましい類似体は、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４，Ｕ）ｎ、または、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎで示されるものであり、これは、Ｔｓ’ｏおよびＣａｒｔｅｒによって米国特許第４，０２４，２２２号および４，１３０，６４１号で説明されている（この開示は、参照により本発明に含まれる）。そこで説明されているｄｓＲＮＡは、一般的に、本発明に係る使用に適している。
【００２１】
本発明で使用するためのミスマッチを有するｄｓＲＮＡのその他の例としては、以下が挙げられる：
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ４，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ７，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ１３、Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２２，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２０，Ｇ）、および、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃｐ・２３，Ｇ＞ｐ）。
【００２２】
被検者（例えば、１５０ポンドのヒト）にとって、感染またはウイルス感染の症状の発病の前のｄｓＲＮＡの用量は、０．１〜２５，０００μｇの範囲であってもよく、好ましくは０．５〜５，０００μｇである。被検者においてウイルス感染の症状が発症したら、ｄｓＲＮＡの用量は、０．１〜２５，０００μｇの範囲であってもよく、好ましくは０．５〜５，０００μｇである。鼻腔内投与が好ましい。
【００２３】
あるいは、ｄｓＲＮＡは、マッチしていてもよい（すなわち、ミスマッチを有する形態でなくてもよい）。従って、ポリウリジル酸と複合体化したポリアデニル酸（ポリＡ・ポリＵ）も使用できる。このようなマッチしたｄｓＲＮＡは、静脈内、筋肉内、鼻腔内、または、局所投与が可能である。
【００２４】
投与用製剤としては、水溶液、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤、および、カプセルが挙げられ、これらは、典型的には、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、矯味矯臭薬剤、着色剤および／または甘味剤のような従来の賦形剤を含む。これらは、スプレーまたはネブライザーを用いて経鼻的に適用してもよい。当然のことながら、好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、感染の性質、および、選択された活性成分に応じて様々であると予想される。
【００２５】
本発明の任意のα−インターフェロン成分は、好ましくはアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤であり、これは、米国で入手可能な唯一の承認された天然型の複数種のα−インターフェロンである。これは、最初の自然源から得られた複数種のインターフェロンであり、少なくとも７種のα−インターフェロンの安定した混合物である。このインターフェロンは、好ましくは、少なくとも７種のヒトα−インターフェロンの天然型カクテルである。それに対して、その他の入手可能なα−インターフェロンは、ＤＮＡ組換え技術を用いて細菌で製造された単一の分子種のα−インターフェロンである。これらの単一の分子種のα−インターフェロンはまた、重要な構造的な炭水化物成分も欠いており、これはなぜなら、細菌による処理工程中にそれらのグリコシル化工程が行われないためである。
【００２６】
組換え技術によって生産されたα−インターフェロン種とは異なり、アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、複数のα−インターフェロン種をグリコシル化することができるヒト白血球によって生産される。逆相ＨＰＬＣを用いた研究から、アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、少なくとも７種のアルファ−インターフェロン（α２、α４、α７、α８、α１０、α１６、および、α１７）の安定した混合物であることがわかっている。この天然源から得られたインターフェロンは、それらと遺伝操作されたインターフェロンとを区別する特有の抗ウイルス特性を有する。高純度のアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、その７種のインターフェロンの天然型混合物としての利点を有し、７種のインターフェロンのうちいくつか（例えば８ｂ種）は、例えばイントロンＡ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（Ｒ））の唯一の成分である２ｂ３種などの他の種よりも大きい抗ウイルス活性を有する。例えば慢性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）およびＨＩＶ感染の治療における優れた抗ウイルス活性、および、イントロンＡ（Ｒ）およびロフェロンＡ（ＲＯＦＥＲＯＮ Ａ（Ｒ））のようなその他の入手可能な組換えインターフェロンと比較したアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤の許容性が報告されている。アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、５，０００，０００国際単位（ＩＵ）／ｍｌを含む注射用溶液として入手可能である。
【００２７】
α−インターフェロンは、体内に投与するために、例えば経口、経鼻または口腔内投与に関する従来の方式で製剤化することができる。経口投与のための製剤としては、水溶液、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤、および、カプセルが挙げられ、これらは、典型的には、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、矯味矯臭薬剤、着色剤、および／または、甘味剤のような従来の賦形剤を含む。α−インターフェロンは、適切な経路によって投与することが好ましく、例えば、経口、経鼻、非経口（例えば、注射）、または、局所（例えば、経皮、口腔内および舌下）で投与してもよい。当然のことながら、好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、感染の性質、および、選択された活性成分に応じて様々であると予想される。
【００２８】
上記成分の推奨される投与量は、患者の臨床状態、および、類似の感染を治療することに関する臨床医の知識に依存すると予想される。一般的なガイドラインとして、全身感染の場合に利用されるアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤の用量は、５〜１０００万単位を（例えば、皮下注射で）週３回である。これまでの知識から、３ＩＵ／ポンド（患者の体重）を超える投与量が用いられる。経口α−インターフェロン（アルフェロンＬＤＯ（Ｒ））は、５００〜１０，０００ｌＵ／日の範囲を含む液状の溶液として投与されており、１５０ポンドのヒトが１日あたり３．３〜６６．０ＩＵ／ポンドであることに基づき計算される。
【００２９】
我々の経験から、４５０ＩＵを超えるα−インターフェロンの用量レベル、すなわち３ＩＵ／ポンド（体重）より大きい用量レベルで有益な結果が得られることが示されている。このような量は、米国特許第５，９１０，３０４号のＣｕｍｍｉｎによる、アルファ−インターフェロンを経口的に、またはロゼンジもしくは錠剤として咽頭粘膜に投与する際の使用量とは対照的であり、それより多い。
【００３０】
被検者の口腔粘膜に低い用量のα−インターフェロンを曝露することにより、ヒトおよび動物において生物学的作用が生じることが報告されている。しかしながら、健康管理を担う人であれば、全身性の抗ウイルス作用を達成するための低い用量の経口α−インターフェロンの最適な用量およびスケジュールを決定できるものと予想される。自然に誘導されたアルファα−インターフェロン（アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤）は、尖圭コンジロームを治療するために承認されている。これは、組換えα−インターフェロンで用いられる用量よりも有意に低い用量で活性を示す。
【実施例】
【００３１】
実施例１
アンプリゲン（Ｒ）を雄および雌のＣＤ−１マウスの鼻腔内へ４週間繰り返して滴下して注入した後に、アンプリゲン（Ｒ）が起こす可能性がある毒性を評価した。その結果から、アンプリゲンは、これまでにその他のＴＬＲ活性化剤で報告されていた毒性を生じないことが示された。
【００３２】
３グループのマウスを、０．４、２および１０μｇ／注射の用量レベルで週１回、連続４週間治療した。コントロールグループには、０．９％塩化ナトリウムを滴下した。実験において生存しているフェーズ中に、マウスの罹患率および死亡率、臨床徴候、ならびに体重変化を観察した。死後に、臨床的な病理パラメーターの測定、臓器重量、全体的な剖検所見および組織病理を評価した。
【００３３】
罹患率および死亡率、臨床徴候、体重、臓器重量、ならびに臨床的な病理パラメーターにおいて、アンプリゲン（Ｒ）に関連する所見は観察されなかった。
治療に関連する作用は、最小の肺胞マクロファージの過形成だけであり、これは、コントロールグループを含む全ての治療群で観察された。しかしながら、肺胞マクロファージの過形成は、肺中に滴下された粒子に対する肺の典型的な応答である。その発生は、より高い用量のグループよりも多かったが、その傾向は統計学的に有意ではなかった。
【００３４】
アンプリゲン（Ｒ）の滴下注入１回あたり１０μｇ以下の濃度での鼻腔内投与は、繰り返しの用量での治療から４週間後の雄および雌のＣＤ−１マウスに対して作用がなかった。
【００３５】
実施例２
２種のアヒルウイルスＨ５Ｎ１株、および、２種のインフルエンザウイルスＨ１Ｎ１株を用いて、マウスにおけるインフルエンザＡウイルスに対するアンプリゲン（Ｒ）の活性を研究した。様々なレベルのウイルスでマウスを攻撃した。インフルエンザウイルスの投与前にアンプリゲン（Ｒ）を投与し、その結果を以下の表に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
本発明を、現在のところ最も実用的で好ましい実施態様とみなされるものに関して説明したが、当然のことながら、本発明は開示された実施態様に限定されず、それとは逆に、添付の請求項の本質および範囲内に含まれる様々な改変および等価な構成を包含することを目的とする。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年６月１８日付けで出願された米国仮出願第６０／９２９，２０３号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一連の非毒性の免疫作用により血液脳関門を保護することによって、生存能力の向上および／または維持することに偏って強い作用を得るために、所定の被検者群でウイルス感染の初期徴候が観察される前（すなわち、予防的に）、または、それと同時のいずれかであって、且つ患者におけるウイルス蓄積が増加する前に行われる免疫活性化剤の使用に関する。その結果の有効性は、さもなくば致死性を示すウイルスの複数の毒性株に対して維持される。
【背景技術】
【０００３】
これまでに、ウイルス感染の治療において鼻腔内投与される治療剤は用いられていない。不活化した経鼻インフルエンザワクチンを用いて、十分に立証されている研究が行われた。その時点で多くの研究者が、経鼻経路が感染因子に対して粘膜免疫と全身性免疫の両方を誘導するのに最も有効な経路であると考えていた。そして、不活化インフルエンザワクチンを鼻腔内投与したところ、このワクチンによってインフルエンザウイルスに対する臨床的に有意な抗体反応が誘発されたが、有意な数のレシピエントがベル麻痺を発症させた。この製品は、スイスにおいて使用が認可されたが、急速に市場から回収された。Ｍｕｔｓｃｈ等（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（９）：８９６〜９０３，２００４）および編集者のコメント、ならびに第８６０〜８６１頁の図を参照。このような現象やその他の事情（例えば、鼻腔内の出血、および、重度の局所刺激など）のために、抗ウイルス剤の鼻腔内投与経路は概ね忌避されてきた。
【０００４】
Ｍｕｔｓｃｈの知識に反して、我々は、別種の治療剤であるｄｓＲＮＡ［例えば、アンプリゲン（ＡＭＰＬＩＧＥＮ（Ｒ：登録商標））］が、毒性のことを気にせずに、予防的な目的で、または、特定の被検者群における総体的症状の最初の徴候が出現した時点で、好ましくは鼻腔内に、または、その他の方法で安全に患者に投与することが可能であり、ウイルス感染に対して、具体的には治療がウイルス感染の初期段階で開始される場合、有効な治療であることを発見した。ウイルス感染の初期徴候としては、軽度の発熱、および、軽度の倦怠感が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国仮出願第６０／９２９，２０３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｕｔｓｃｈ等（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（９）：８９６〜９０３，２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、治療が必要な（すなわち、ウイルスに曝露された、または、このような曝露の危険性がある）被検者（例えば、ヒトまたはその他の動物）に、１種またはそれより多くの免疫活性化剤（例えば、ｄｓＲＮＡ、および／または、インターフェロン）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本免疫活性化剤は、ウイルスへ曝露される直前、ウイルス感染の最初の徴候が観察された時点、または、その付近のどのような時期でも、治療が必要な被検者に投与してもよい（例えば、曝露の４８時間前から暴露後４８時間の範囲内、好ましくは曝露の２４時間以内、曝露後２４時間よりも前までに、または、曝露後１２時間よりも前までに、１回またはそれより多くの用量を投与する）。あるいは、前記１種またはそれより多くの本免疫活性化剤は、被検者中のウイルス蓄積が増加してウイルス感染の重い症状（すなわち、重度の総体的症状）が発症する前に投与してもよい。本免疫活性化剤は、被検者の鼻腔内に適用された場合、十分な許容性を有することが好ましい。これらは、同時に、または、連続的に、局所的に共投与してもよい（例えば、鼻腔内に、または、その他の経口粘膜経路で）。
【０００９】
被検者の血液、ウイルスによる感染の標的となっている組織、またはその他のあらゆる便利に分析できるサンプル（例えば、呼吸器系に影響を及ぼすウイルスの場合は鼻を洗浄したもの）において、ウイルスの力価を治療されなかった被検者と比較して少なくとも９０％減少させることが可能である。
【００１０】
本発明の一形態において、曝露された被検者に、ウイルス感染からの防御またはそれに伴う症状の軽減に有効な量の１種またはそれより多くのｄｓＲＮＡを投与することによって、ウイルス感染の症状は緩和される。ｄｓＲＮＡの投与は、少なくとも２４時間〜７２時間継続してもよいし、または、被検者の症状が改善されるまで継続してもよい。
【００１１】
ｄｓＲＮＡの投与は、被検者の血液脳関門の完全性を強化し、それによって被検者の体の経鼻経路や口腔内領域を介して体内に入ったウイルスが体内でさらに移動しないようにするために行ってもよい。ｄｓＲＮＡは、被検者の気道内のＴＬＲ３受容体を介して特異的に作用する可能性があり、それにより異なる様式で致死性を示すウイルスの複数の遺伝的変異株を効果的に不活化する。ｄｓＲＮＡは、ワクチン成分が被検者の嗅球およびその他の脳神経へ移動しないようにする可能性がある。
【００１２】
その他の形態において、本免疫活性化剤を含む医薬品（例えば、医薬組成物）が提供される。任意のその他の医薬品成分としては、１個またはそれより多くの別個の容器（例えば、鼻用のアプリケーター、または、注射用バイアル）中に無菌的に包装された賦形剤および媒体（例えば、水性緩衝液または注射用水）が挙げられる。さらに、医薬品の使用方法および製造方法も提供される。以下の説明および請求項、ならびにそれらのあらゆる一般化から、さらなる形態は明らかであると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
免疫活性化剤は、ウイルス感染の治療または予防で日常的に用いられているが、これらは血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができない。しかしながら、ｄｓＲＮＡ、具体的にはアンプリゲン（Ｒ：登録商標）は、脳に問題なくうまく供給される可能性がある。様々な病気を引き起こすウイルスはＢＢＢを通過して脳に入ることができるため、有意な死亡率に部分的に関与していると仮定されている。従って、ＢＢＢのウイルス浸潤に対する耐性を強化し、さらに、ＢＢＢの透過性、および、関与する組織において関連する炎症が起こる可能性を制限する手法が、それに続く抗ウイルス治療による転帰の成功を強化すると考えられる。
【００１４】
ある研究で、ウイルス脳炎の２種のマウスモデルにおけるＢＢＢの透過性の変化が評価された。バンジウイルスまたはセムリキ森林熱ウイルスのいずれかの毒性株を植え付けた動物で、フルオレセインナトリウム（ＮａＦｌ）が血清からＢＢＢを介して中枢神経系に通過する能力を分析した。ＢＢＢの透過性の増加が劣った疾患の転帰に関連するという仮説を検証するために、それに続く実験で、インターフェロン誘導剤のアンプリゲン（Ｒ）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ）での治療を組み合わせたＢＢＢの透過性を測定した。バンジウイルスを用いてウイルスを植え付ける２４時間前、または、４〜６時間前のいずれかに（ただし２４時間後には行わない）、アンプリゲン（Ｒ）を１回の腹膜内注射（１ｍｇ／ｋｇ）で投与することによって、生存、ウイルスの脳での力価、体重変化およびＢＢＢの透過性において有意な改善が得られた。比較すると、セムリキ森林熱ウイルスを植え付ける２４時間前または４〜６時間前のいずれかにアンプリゲン（Ｒ）を投与する類似の治療によって、体重変化およびＢＢＢの透過性を有意に改善することができたが、ウイルス植え付けの４〜６時間前にアンプリゲン（Ｒ）を投与された動物だけが有意に改善された死亡率を示した。概して、ＢＢＢの透過性の評価は、疾患の転帰およびアンプリゲン（Ｒ）の抗ウイルス性の有効性を示す、体重変化または脳のウイルス力価のいずれよりも敏感な指標であることが見出された。
【００１５】
我々の早期薬物介入に関する論理的説明を以下に示す。ウイルス病原性の研究から、病気の発生における第一の工程は、宿主である被検者へのウイルスの侵入であることが明確に実証されている。ヒトにおける主要な侵入経路の１つは、気道を介した経路である。気道は、上皮細胞および樹状細胞で占められている。上皮細胞は様々な分子表面構造を有しており、これらはウイルス付着タンパク質と相互作用する細胞受容体として役立つ可能性がある。「見張り（ｓｅｎｔｉｎｅｌ）細胞」として作用する樹状細胞は、病原関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する分子表面構造を有する。これらのＰＡＭＰは、二本鎖ＲＮＡを特異的に認識する一連のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む。このＴＬＲは、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）として知られている。
【００１６】
既に知られているように、インフルエンザウイルスは、上気道および下気道で病気を引き起こす可能性がある。このウイルスの自然感染は、通常、比較的少量の（例えば１０２〜１０５ＰＦＵの）接種材料（ビリオン）がきっかけとなる。インフルエンザウイルスのビリオンは、口腔または鼻道を介して気道に侵入すると、感染しやすい上皮細胞および樹状細胞に分散すると予想される。これは、比較的わずかな細胞で最初に感染が成功する一連の確率論的な現象である。このようなウイルスによる病気発生における極めて初期の間に、口腔粘膜経路でアルフェロンＬＤＯ（ＡＬＦＥＲＯＮ ＬＤＯ（Ｒ））またはアンプリゲン（Ｒ）を投与することによって、感染細胞中で増殖したウイルスの直接的または間接的な生息による感染の転帰に有意に影響を与えると予想される。感染していない上皮細胞および樹状細胞において、アルフェロンＬＤＯ（Ｒ）および／またはアンプリゲン（Ｒ）（これらは、数種の異なるメカニズムを介する抗ウイルス状態の強力な誘導剤である）の作用により、α／β−ＩＦＮが生産されるように誘導される可能性がある。
【００１７】
この方策において認識すべき重要点は、天然に起こる感染の転帰としての臨床疾患の進行は、宿主内で最初のウイルス接種材料が増幅することを必要とするということである。明らかに、アルフェロンＬＤＯ（Ｒ）および／またはアンプリゲン（Ｒ）の早期の投与は、感染の後半の工程で感染が予想される感染しやすい細胞の数を効果的に減少させる。
【００１８】
トリＡ／Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスは、胃粘膜の細胞に感染することがわかっているため、気道中で局所的に、および、全身に作用することができる有効な薬物介入が非常に重要である。ウイルス増幅は、多数の臓器および組織で起こる可能性がある。通常、一次または二次ウイルス血症は、ウイルス増殖のサイクルとサイクルとの間に起こる。早期および持続的な治療的介入によって、病気の重症度および持続時間を減少させるものと期待される。
【００１９】
我々は、低いレベルのウイルスがウイルス感染を引き起し、他の組織中において複製されたウイルスとしてウイルス蓄積が構築されることを発見した。この期間に、次第にウイルス感染の症状が起こる。ウイルス蓄積量が多いと治療剤の抗ウイルス作用を圧倒する可能性があるため、治療を受ける被検者におけるウイルスのレベルは決定的な重要性を有する。ある種の状況においては、低いレベルのウイルスと接触して症状が現れたら、抗ウイルス薬が治療に用いられる。本発明によれば、より高いウイルス蓄積に対しては効果を失う可能性がある薬物が、より低いウイルス蓄積に対して有効性を示すため、有効であると予想される。
【００２０】
ミスマッチを有するｄｓＲＮＡは、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４Ｕ）ｎ）で示すことができ、好ましくはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎであり、ここで式中ｎは、４０〜４０，０００の値を有する整数である。上記式およびそれに関連するその他の式に関して、ｒは、リボである。本発明において使用するためのその他のミスマッチを有するｄｓＲＮＡは、ポリ（Ｃｍ，Ｕ）、および、ポリ（Ｃｍ，Ｇ）（式中ｍは、４〜２９の値を有する整数である）から選択されるコポリヌクレオチド（ｃｏ−ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）に基づいており、これは、ポリリボシチジル酸（ｒＣｍ）鎖に沿って対を形成していない塩基（ウラシルまたはグアニン）が包含されるようにｒＩｎ・ｒＣｎを改変することによって形成された、ポリリボイノシン酸およびポリリボシチジル酸の複合体のミスマッチを有する類似体である。あるいは、このようなｄｓＲＮＡは、ポリリボイノシン酸（ｒＩｎ）のリボシル主鎖を改変することによって、例えば２’−Ｏ−メチルリボシル残基を包含させることによって、ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ）ｄｓＲＮＡから誘導してもよい。このようなミスマッチを有するものを、リシンセルロースのようなＲＮＡを安定化するポリマーと共に複合体化してもよい。これらのミスマッチを有するｒＩｎ・ｒＣｎ類似体のなかでも、好ましい類似体は、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４，Ｕ）ｎ、または、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎで示されるものであり、これは、Ｔｓ’ｏおよびＣａｒｔｅｒによって米国特許第４，０２４，２２２号および４，１３０，６４１号で説明されている（この開示は、参照により本発明に含まれる）。そこで説明されているｄｓＲＮＡは、一般的に、本発明に係る使用に適している。
【００２１】
本発明で使用するためのミスマッチを有するｄｓＲＮＡのその他の例としては、以下が挙げられる：
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ４，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ７，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ１３、Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２２，Ｕ）、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２０，Ｇ）、および、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃｐ・２３，Ｇ＞ｐ）。
【００２２】
被検者（例えば、１５０ポンドのヒト）にとって、感染またはウイルス感染の症状の発病の前のｄｓＲＮＡの用量は、０．１〜２５，０００μｇの範囲であってもよく、好ましくは０．５〜５，０００μｇである。被検者においてウイルス感染の症状が発症したら、ｄｓＲＮＡの用量は、０．１〜２５，０００μｇの範囲であってもよく、好ましくは０．５〜５，０００μｇである。鼻腔内投与が好ましい。
【００２３】
あるいは、ｄｓＲＮＡは、マッチしていてもよい（すなわち、ミスマッチを有する形態でなくてもよい）。従って、ポリウリジル酸と複合体化したポリアデニル酸（ポリＡ・ポリＵ）も使用できる。このようなマッチしたｄｓＲＮＡは、静脈内、筋肉内、鼻腔内、または、局所投与が可能である。
【００２４】
投与用製剤としては、水溶液、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤、および、カプセルが挙げられ、これらは、典型的には、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、矯味矯臭薬剤、着色剤および／または甘味剤のような従来の賦形剤を含む。これらは、スプレーまたはネブライザーを用いて経鼻的に適用してもよい。当然のことながら、好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、感染の性質、および、選択された活性成分に応じて様々であると予想される。
【００２５】
本発明の任意のα−インターフェロン成分は、好ましくはアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤であり、これは、米国で入手可能な唯一の承認された天然型の複数種のα−インターフェロンである。これは、最初の自然源から得られた複数種のインターフェロンであり、少なくとも７種のα−インターフェロンの安定した混合物である。このインターフェロンは、好ましくは、少なくとも７種のヒトα−インターフェロンの天然型カクテルである。それに対して、その他の入手可能なα−インターフェロンは、ＤＮＡ組換え技術を用いて細菌で製造された単一の分子種のα−インターフェロンである。これらの単一の分子種のα−インターフェロンはまた、重要な構造的な炭水化物成分も欠いており、これはなぜなら、細菌による処理工程中にそれらのグリコシル化工程が行われないためである。
【００２６】
組換え技術によって生産されたα−インターフェロン種とは異なり、アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、複数のα−インターフェロン種をグリコシル化することができるヒト白血球によって生産される。逆相ＨＰＬＣを用いた研究から、アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、少なくとも７種のアルファ−インターフェロン（α２、α４、α７、α８、α１０、α１６、および、α１７）の安定した混合物であることがわかっている。この天然源から得られたインターフェロンは、それらと遺伝操作されたインターフェロンとを区別する特有の抗ウイルス特性を有する。高純度のアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、その７種のインターフェロンの天然型混合物としての利点を有し、７種のインターフェロンのうちいくつか（例えば８ｂ種）は、例えばイントロンＡ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（Ｒ））の唯一の成分である２ｂ３種などの他の種よりも大きい抗ウイルス活性を有する。例えば慢性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）およびＨＩＶ感染の治療における優れた抗ウイルス活性、および、イントロンＡ（Ｒ）およびロフェロンＡ（ＲＯＦＥＲＯＮ Ａ（Ｒ））のようなその他の入手可能な組換えインターフェロンと比較したアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤の許容性が報告されている。アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤は、５，０００，０００国際単位（ＩＵ）／ｍｌを含む注射用溶液として入手可能である。
【００２７】
α−インターフェロンは、体内に投与するために、例えば経口、経鼻または口腔内投与に関する従来の方式で製剤化することができる。経口投与のための製剤としては、水溶液、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤、および、カプセルが挙げられ、これらは、典型的には、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、矯味矯臭薬剤、着色剤、および／または、甘味剤のような従来の賦形剤を含む。α−インターフェロンは、適切な経路によって投与することが好ましく、例えば、経口、経鼻、非経口（例えば、注射）、または、局所（例えば、経皮、口腔内および舌下）で投与してもよい。当然のことながら、好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、感染の性質、および、選択された活性成分に応じて様々であると予想される。
【００２８】
上記成分の推奨される投与量は、患者の臨床状態、および、類似の感染を治療することに関する臨床医の知識に依存すると予想される。一般的なガイドラインとして、全身感染の場合に利用されるアルフェロンＮ（Ｒ）注射剤の用量は、５〜１０００万単位を（例えば、皮下注射で）週３回である。これまでの知識から、３ＩＵ／ポンド（患者の体重）を超える投与量が用いられる。経口α−インターフェロン（アルフェロンＬＤＯ（Ｒ））は、５００〜１０，０００ｌＵ／日の範囲を含む液状の溶液として投与されており、１５０ポンドのヒトが１日あたり３．３〜６６．０ＩＵ／ポンドであることに基づき計算される。
【００２９】
我々の経験から、４５０ＩＵを超えるα−インターフェロンの用量レベル、すなわち３ＩＵ／ポンド（体重）より大きい用量レベルで有益な結果が得られることが示されている。このような量は、米国特許第５，９１０，３０４号のＣｕｍｍｉｎによる、アルファ−インターフェロンを経口的に、またはロゼンジもしくは錠剤として咽頭粘膜に投与する際の使用量とは対照的であり、それより多い。
【００３０】
被検者の口腔粘膜に低い用量のα−インターフェロンを曝露することにより、ヒトおよび動物において生物学的作用が生じることが報告されている。しかしながら、健康管理を担う人であれば、全身性の抗ウイルス作用を達成するための低い用量の経口α−インターフェロンの最適な用量およびスケジュールを決定できるものと予想される。自然に誘導されたアルファα−インターフェロン（アルフェロンＮ（Ｒ）注射剤）は、尖圭コンジロームを治療するために承認されている。これは、組換えα−インターフェロンで用いられる用量よりも有意に低い用量で活性を示す。
【実施例】
【００３１】
実施例１
アンプリゲン（Ｒ）を雄および雌のＣＤ−１マウスの鼻腔内へ４週間繰り返して滴下して注入した後に、アンプリゲン（Ｒ）が起こす可能性がある毒性を評価した。その結果から、アンプリゲンは、これまでにその他のＴＬＲ活性化剤で報告されていた毒性を生じないことが示された。
【００３２】
３グループのマウスを、０．４、２および１０μｇ／注射の用量レベルで週１回、連続４週間治療した。コントロールグループには、０．９％塩化ナトリウムを滴下した。実験において生存しているフェーズ中に、マウスの罹患率および死亡率、臨床徴候、ならびに体重変化を観察した。死後に、臨床的な病理パラメーターの測定、臓器重量、全体的な剖検所見および組織病理を評価した。
【００３３】
罹患率および死亡率、臨床徴候、体重、臓器重量、ならびに臨床的な病理パラメーターにおいて、アンプリゲン（Ｒ）に関連する所見は観察されなかった。
治療に関連する作用は、最小の肺胞マクロファージの過形成だけであり、これは、コントロールグループを含む全ての治療群で観察された。しかしながら、肺胞マクロファージの過形成は、肺中に滴下された粒子に対する肺の典型的な応答である。その発生は、より高い用量のグループよりも多かったが、その傾向は統計学的に有意ではなかった。
【００３４】
アンプリゲン（Ｒ）の滴下注入１回あたり１０μｇ以下の濃度での鼻腔内投与は、繰り返しの用量での治療から４週間後の雄および雌のＣＤ−１マウスに対して作用がなかった。
【００３５】
実施例２
２種のアヒルウイルスＨ５Ｎ１株、および、２種のインフルエンザウイルスＨ１Ｎ１株を用いて、マウスにおけるインフルエンザＡウイルスに対するアンプリゲン（Ｒ）の活性を研究した。様々なレベルのウイルスでマウスを攻撃した。インフルエンザウイルスの投与前にアンプリゲン（Ｒ）を投与し、その結果を以下の表に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
本発明を、現在のところ最も実用的で好ましい実施態様とみなされるものに関して説明したが、当然のことながら、本発明は開示された実施態様に限定されず、それとは逆に、添付の請求項の本質および範囲内に含まれる様々な改変および等価な構成を包含することを目的とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルスに曝露された被検者に、予防的な量または症状を緩和する量のｄｓＲＮＡを投与し、被検者の症状が改善されるまで投与を継続することを含む、ウイルス感染の症状を緩和する方法。
【請求項２】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者のウイルス蓄積が実質的な総体的症状が発生したと評価されるようなレベルに到達する前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｄｓＲＮＡが、ミスマッチを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｄｓＲＮＡが、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４Ｕ）ｎ、ポリＡ・ポリＵ、または、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎ（式中ｒはリボである）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者に経鼻投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の血液脳関門の完全性を強化し、それによって被検者の体の経鼻経路および口腔内領域を介して被検者の体に侵入したウイルスがさらに体内で移動しないようにするために投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の気道内でＴＬＲ３受容体を介して特異的に作用し、さもなくば致死性であるウイルスの複数種の遺伝学的変異株を効果的に不能化する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の鼻腔内に適用された場合に十分な耐容性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ｄｓＲＮＡが、ワクチン成分が被検者の嗅球およびその他の脳神経へ移動しないようにする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｄｓＲＮＡと、ヒトアルファ−インターフェロンの天然型カクテルとを共に局所投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ウイルスに曝露された被検者における、治療前または後２４時間以内のウイルス感染治療で使用するのに有効な量のｄｓＲＮＡ。
【請求項１２】
ウイルスに曝露された被検者における、治療前または後２４時間以内のウイルス感染治療のための医薬品の製造における、有効量のｄｓＲＮＡの使用。
【請求項１】
ウイルスに曝露された被検者に、予防的な量または症状を緩和する量のｄｓＲＮＡを投与し、被検者の症状が改善されるまで投与を継続することを含む、ウイルス感染の症状を緩和する方法。
【請求項２】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者のウイルス蓄積が実質的な総体的症状が発生したと評価されるようなレベルに到達する前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｄｓＲＮＡが、ミスマッチを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｄｓＲＮＡが、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１〜１４Ｕ）ｎ、ポリＡ・ポリＵ、または、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎ（式中ｒはリボである）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者に経鼻投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の血液脳関門の完全性を強化し、それによって被検者の体の経鼻経路および口腔内領域を介して被検者の体に侵入したウイルスがさらに体内で移動しないようにするために投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の気道内でＴＬＲ３受容体を介して特異的に作用し、さもなくば致死性であるウイルスの複数種の遺伝学的変異株を効果的に不能化する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ｄｓＲＮＡが、被検者の鼻腔内に適用された場合に十分な耐容性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ｄｓＲＮＡが、ワクチン成分が被検者の嗅球およびその他の脳神経へ移動しないようにする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｄｓＲＮＡと、ヒトアルファ−インターフェロンの天然型カクテルとを共に局所投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ウイルスに曝露された被検者における、治療前または後２４時間以内のウイルス感染治療で使用するのに有効な量のｄｓＲＮＡ。
【請求項１２】
ウイルスに曝露された被検者における、治療前または後２４時間以内のウイルス感染治療のための医薬品の製造における、有効量のｄｓＲＮＡの使用。
【公表番号】特表２０１０−５３０４２３（Ｐ２０１０−５３０４２３Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１３２２４（Ｐ２０１０−５１３２２４）
【出願日】平成２０年６月１８日（２００８．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７５２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５６７５３
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５０８１７０４３８）へミスフェリックス・バイオファーマ，インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１８日（２００８．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７５２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５６７５３
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５０８１７０４３８）へミスフェリックス・バイオファーマ，インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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