生物分子の不存在下で補体を活性化するナノ粒子を記載する。このナノ粒子は、標的用の生物分子を使用せずに、特にリンパ節で抗原提示細胞を特異的に標的とすることが示される。これらの粒子は、免疫治療剤を送達するための有用なビヒクルである。ナノ粒子用の表面化学および化学製剤についても記載する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において補体を活性化させる官能基がナノ粒子外に配置された、抗原と合成ポリマーとを含む、平均粒子直径が約７０ｎｍ未満の合成ナノ粒子の集合体を含む、哺乳動物に導入するための医療用組成物。
【請求項２】
前記官能基が求核基を含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項３】
前記官能基がヒドロキシルおよび／またはチオールを含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナノ粒子がミセルである、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ミセルが、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーのブロックコポリマーを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記親水性ポリマーがポリエチレンオキシドを含み、前記疎水性ポリマーがポリ（プロピレンスルフィド）を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ミセルでカプセル化された治療剤をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、前記合成ポリマー以外のアジュバントを含まない、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項９】
前記官能基が哺乳動物でＴｈ−１応答を誘導する、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１０】
抗原が、ジスルフィド結合によって前記ナノ粒子にコンジュゲートされたペプチドを含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記集合体が、ジスルフィド結合によって前記ナノ粒子にコンジュゲートされた生体分子危険シグナルをさらに含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ナノ粒子の疎水性部分に関連した疎水性危険シグナルをさらに含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗原が、前記抗原を前記ナノ粒子に結合させる複数の荷電基を含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記荷電基が、アスパラギン酸および／またはグルタミン酸を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記合成ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ−Ｆ１２７またはポリプロピレンスルフィドを含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗原が腫瘍抗原または感染症の抗原である、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子が、炎症性サイトカインおよびＴｏｌｌ様受容体のリガンドからなる群から選択される危険シグナルをさらに含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、細胞に特異的に結合する標的用リガンドを含まず、前記抗原が、腫瘍免疫療法または感染症の抗原であり、炎症性サイトカインおよびＴｏｌｌ様受容体のリガンドからなる群から選択される危険シグナルをさらに含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記合成ポリマーが、少なくとも１つの疎水性ブロックおよび少なくとも１つの親水性ブロックの両親媒性ブロックコポリマーを含み、前記ブロックコポリマーが水溶液中にて自己会合して前記粒子を形成し、官能基がヒドロキシルおよび／またはチオールを含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ナノ粒子が、疎水性コアと親水性コロナとを含み、前記コアがポリ（プロピレンスルフィド）で構成され、前記親水性コロナがポリエチレングリコールを含む合成ポリマーで構成され、前記官能基が求核種を含む、請求項１または２２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記求核種がヒドロキシルおよび／またはチオールを含み、前記抗原が、Ｃａｓｐａｓｅ−８、ＭＡＧＥ−１、チロシナーゼ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＭＵＣ−１またはサバイビンを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
官能基がナノ粒子の外側に配置された抗原と合成ポリマーとを含む、平均粒子直径が約７０ｎｍ未満の前記合成ナノ粒子の集合体を含み、前記ナノ粒子が免疫抑制剤をさらに含む、哺乳動物に導入するための医療用組成物。
【請求項２３】
平均粒子直径が約７０ｎｍであって抗原を含む合成ナノ粒子の集合体を含む、患者に導入するための免疫賦活組成物であって、前記組成物が、ＴＮＦ−α応答を誘導することなく、かつＩＬ−６応答も誘導せずに、患者で前記抗原に対する免疫応答を誘導する、免疫賦活組成物。
【請求項２４】
前記ナノ粒子が細胞に特異的に結合する標的用リガンドを含まず、前記抗原が腫瘍または感染症の抗原である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ナノ粒子が、少なくとも１つの疎水性ブロックと少なくとも１つの親水性ブロックとの両親媒性ブロックコポリマーを含む合成ポリマーを含み、前記ブロックコポリマーが、水溶液中で自己会合して前記ナノ粒子を形成し、前記コポリマーが求核官能基をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ナノ粒子がポリ（プロピレンスルフィド）のコアを含み、前記合成ポリマーがポリエチレングリコールを含み、官能基がヒドロキシルおよび／またはチオールを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記抗原が前記ナノ粒子にコンジュゲートされ、前記ナノ粒子が免疫抑制剤をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ナノ粒子がコアと親水性コロナとを含み、前記コアがポリ（プロピレンスルフィド）で構成され、前記親水性コロナがポリエチレングリコールと求核官能基を含む合成ポリマーで構成される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
抗原をコードする核酸と合成ポリマーとを含む、平均粒子直径が約７０ｎｍ未満の合成ナノ粒子の集合体を含み、官能基が、哺乳動物で補体を活性化させる前記ナノ粒子の外側に配置される、哺乳動物に導入するための医療用組成物。
【請求項３０】
危険シグナルをコードする核酸をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
危険シグナルをさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記危険シグナルがＣｐＧオリゴヌクレオチドである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記危険シグナルが前記ナノ粒子内にカプセル化された疎水性分子である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ナノ粒子がミセルである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
患者のリンパ節で細胞をトランスフェクトする方法であって、リンパ節外の場所で、抗原をコードする核酸を含む合成ナノ粒子の集合体を患者に投与することを含み、前記ナノ粒子が、平均粒子直径約７０ｎｍ未満であり、細胞による取り込み用に前記患者の前記リンパ節まで移動して前記細胞を前記核酸でトランスフェクトする表面化学を有し、前記表面化学が、補体を活性化させる合成親水性ポリマーと関連した複数の求核基を有する、方法。
【請求項３６】
前記リンパ節における前記樹状細胞の少なくとも約０．５％が前記核酸でトランスフェクトされる、請求項３５または３９に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が、樹状細胞、Ｂ細胞またはＴ細胞である、請求項３５または３９に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナノ粒子がポリ（プロピレンスルフィド）のコアを含み、前記合成親水性ポリマーがポリエチレングリコールを含み、前記官能基がヒドロキシルおよび／またはチオールを含むか、
前記ナノ粒子がコアと、前記親水性ポリマーおよび前記求核基を含む親水性コロナとを含み、前記コアがポリ（プロピレンスルフィド）で構成されるか、または
前記ナノ粒子がミセルを含む、請求項３５または３９に記載の方法。
【請求項３９】
患者のリンパ節で細胞をトランスフェクトする方法であって、リンパ節外の場所で、抗原をコードする核酸を含む合成ナノ粒子の集合体を患者に投与することを含み、前記ナノ粒子が、平均粒子直径約７０ｎｍ未満であり、細胞による取り込み用に前記患者の前記リンパ節まで移動して前記細胞を前記核酸でトランスフェクトする表面化学を有し、前記表面化学が、補体を活性化させる合成親水性ポリマーと関連した複数の求核基を有し、前記ナノ粒子が免疫抑制剤をさらに含む、方法。
【請求項４０】
前記ナノ粒子がＣｐＧドメインを含まず、ＣｐＧドメインをコードする核酸を含まない、請求項３５または３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗原にコンジュゲートされた分岐鎖ポリマーを含む、患者に導入するための医療用組成物であって、前記分岐鎖ポリマーが、求核基であって患者への導入後に補体を活性化させる少なくとも４つの末端を含み、前記組成物が前記抗原に応答するよう前記患者の免疫系を刺激する、医療用組成物。
【請求項４２】
前記分岐鎖ポリマーがポリエチレングリコールを含み、前記求核基がヒドロキシルまたはチオールであり、前記抗原が腫瘍または感染症の抗原を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
患者のリンパ節で樹状細胞を刺激する方法であって、リンパ節外の場所で、補体を活性化させる分岐鎖ポリマーを患者に投与することを含み、前記ポリマーが抗原にコンジュゲートされ、求核基である少なくとも４つの末端を含み、前記ポリマーが前記抗原を提示するために樹状細胞による取り込み用に前記患者の前記リンパ節まで移動する、方法。
【請求項４４】
患者のリンパ節で細胞をトランスフェクトする方法であって、穏やかな圧力下で、抗原を含む合成ナノ粒子の集合体を患者の粘膜表面に投与することを含み、前記ナノ粒子の平均粒子直径が約７０ｎｍである、方法。
【請求項４５】
前記合成親水性ポリマーがポリエチレングリコールを含み、前記粘膜表面が口腔粘膜である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者のリンパ節で細胞に寛容化抗原を送達する方法であって、リンパ節外の場所で、抗原を含む合成分岐鎖ポリマーの集合体を患者に投与することを含み、前記ポリマーがリンパ節での細胞による取り込みおよび前記抗原の前記細胞への放出用の求核基を含む少なくとも４つの末端をさらに含み、前記表面化学が合成親水性ポリマーと関連した複数の求核基を含む、方法。
【請求項４７】
細胞が、樹状細胞、Ｂ細胞またはＴ細胞である、請求項４６に記載の方法。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４ａ】

【図２４ｂ】

【図２４ｃ】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２ａ】

【図３２ｂ】

【図３３】

【図３４ａ】

【図３４ｂ】

【図３５】

【公表番号】特表２０１２−５０１３４１（Ｐ２０１２−５０１３４１Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５２１８（Ｐ２０１１−５２５２１８）
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５３０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２５３２４
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０６０６７０３９）エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ（ウペエフエル） (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｃｏｌｅ　Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　Ｆｅｄｅｒａｌｅ　ｄｅ　Ｌａｕｓａｎｎｅ　（ＥＰＦＬ）
【Ｆターム（参考）】