全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用
【課題】全般性不安障害の処置を目的とする医薬の提供。
【解決手段】アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを使用することによって、全般性不安障害の処置を行うが、観測された効力の他に、アゴメラチンは良好な受容性プロフィールを有し、向精神薬が通常伴う副作用として観測される離脱症候群が、アゴメラチンでは観測されない等、最適な治療法となる。アゴメラチン、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用によって薬剤組成物を得る。
【解決手段】アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを使用することによって、全般性不安障害の処置を行うが、観測された効力の他に、アゴメラチンは良好な受容性プロフィールを有し、向精神薬が通常伴う副作用として観測される離脱症候群が、アゴメラチンでは観測されない等、最適な治療法となる。アゴメラチン、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用によって薬剤組成物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder）、即ち、ＧＡＤの処置を
目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはそ
の水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用に関する。
【０００４】
アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミ
ドは、一方では、メラトニン作動系の受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C
受容体のアンタゴニストであるという、二重の特徴を有する。これらの特性により、これ
は、中枢神経系における活性、更に特定して、大鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血
管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置にお
ける活性を有する。
【０００５】
アゴメラチン、その製造法及び治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許明細書のEP 0
,447,285及びEP 1,564,202に記載されている。
【０００６】
出願人は今や、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチ
ル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩が、全般性不安障害の処置におけるその使用を可能とする有益な特性を有すること
を見い出した。
【０００７】
かなり大きく根拠のない不安を特徴とする全般性不安障害は、明確に定義された基準を
満たし、完全な疾病の実体を構成する（300.02 - DSM IV 精神病の診断と統計ハンドブッ
ク(Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook), 第4版, 米国精神医学会(Ame
rican Psychiatric Association)）。この慢性病は、多くの付随したトラブル、そして特
に認知機能障害、更に詳細には思考及び心的表象に関する同障害；推論、判断及び（その
ため）動作における変化をもたらすが、これはまた、ぎこちなさのもとである精神運動の
困難、反応する能力の弱体化、場合によってはその無力化をもたらす（Wittchen HUら, A
rch Gen Psychiatry, 1994, 51(5), 355-364）。
【０００８】
この症状に対する特異性は、他に、この適応症を具体的に主張する薬物の開発のための
ガイドラインを公表している、欧米の保健機関により認識されている（欧州医薬品委員会
(Committee for Proprietary Medicinal Products)(CPMP)/EWP/4284/02/ロンドン−2005
年1月20日−全般性不安障害を適応とする医薬品の治療のための臨床試験に関するガイド
ライン）。
【０００９】
最近の疫学研究では、この病気の有病率は世界人口の５〜６％を、そして４０歳を超え
る女性では最高１０％を示す。したがって、健康及び経済的観点の両方から、この病態の
影響は重大である。
【００１０】
現在、全般性不安障害の完全に申し分のない承認された処置法は存在しない。ベンゾジ
アゼピン類は、長い間、第一選択薬であったし、今も幾つかの国では使用されている。
【００１１】
更に最近になって、ベンラファクシン（venlafaxine）、パロキセチン（paroxetine）
又はエスシタロプラム（escitalopram）のような分子の投与が推奨されている。それでも
なお、これら様々な処置法には多くの副作用が列挙されており、最もしばしば報告されて
いるのは、鎮静作用、薬物依存、アルコール相互作用、並びに心血管及び／又は性的側面
に及ぼす無視できない影響などである。他に、多くの症例で、処置の停止が、患者には耐
えがたい離脱症候群をもたらす。
【００１２】
よって、ＣＰＭＰのガイドラインで強調されているように、この病気に対する新しい処
置法の合成が必然である。
【００１３】
革新的な薬理作用を持つ新しい化学物質であるアゴメラチンは、プラセボに対する比較
臨床試験において大鬱病での高い効力を示した。
【００１４】
出願人らは今や、アゴメラチンが、その薬理作用により、全般性不安障害において使用
することができることを見い出した。
【００１５】
全般性不安障害に罹患している患者においてプラセボに対して行われた臨床試験は、ア
ゴメラチンが、この障害に対する真に適した治療法であることを有意に示した。
【００１６】
更に、全般性不安障害の処置において観測された効力の他に、アゴメラチンはまた、患
者に対する良好な受容性プロフィールを有する：詳細には、アゴメラチンは、向精神薬が
通常伴う副作用を欠いている。これらの作用の中で、古典的向精神薬では処置を停止する
と観測される離脱症候群が、アゴメラチンでは観測されないため、これはこの病気におけ
る最適な治療法となる。
【００１７】
よって本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、アゴメ
ラチン、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使
用に関する。
【００１８】
詳細には、本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、特
許明細書EP 1,564,202に記載されたII型結晶形として得られるアゴメラチンの使用に関す
る。
【００１９】
この薬剤組成物は、経口、非経口、経皮、鼻内、直腸内又は舌下経路による投与に適し
た剤形として、そして特に注射製剤、錠剤、舌下錠、グロセット剤（glossettes）、ゼラ
チンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤な
どの剤形として提示される。
【００２０】
アゴメラチン及び場合によりこれと併用される気分安定剤の他に、本発明の薬剤組成物
は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料などから選択される１つ
以上の賦形剤又は担体を含む。
【００２１】
非限定例として、以下のものに言及することができる：
・ 希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリセロール、
・ 滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシ
ウム塩、ポリエチレングリコール、
・ 結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロ
リドン、
・ 崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００２２】
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質並びに任意の併用療
法により変化し、そして２４時間当たりアゴメラチン１mg〜５０mgの範囲である。
【００２３】
アゴメラチンの１日用量は、好ましくは１日に２５mgであり、１日に５０mgまで増加さ
せることができよう。
【００２４】
薬剤組成物：
それぞれ２５mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調剤のための処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド ２５ｇ
乳糖一水和物 ６２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３ｇ
ポビドン ９ｇ
無水コロイド状シリカ ０．３ｇ
セルロースグリコール酸ナトリウム ３０ｇ
ステアリン酸 ２．６ｇ
【００２５】
臨床試験：
患者１２１名でプラセボに対する臨床試験を行った。これらの患者１２１名は、無作為
に同等な２群に分け、１日に２５mgのアゴメラチン又はプラセボのいずれかを投与した。
【００２６】
２週間の処置後、及び応答の低い症例では、ＩＶＲＳシステム（双方向音声応答システ
ム（Interactive Voice Response System））による、患者がアゴメラチンの投与を受け
る二重盲検試験において、用量を１日に５０mgまで増加させた。１２週間の処置を行った
。
【００２７】
効力は、ハミルトンの不安評価尺度（Hamilton Anxiety Scale）（Hamilton M., J. Ne
urol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62）、又はシーハンの無能評価尺度（Sheeh
an Disability Scale）（International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-9
5）のような、保健機関が推奨する評価ツールにより評価した。受容性プロフィールも評
価した。
【００２８】
得られた結果は、評価の第１基準である、ハミルトンの尺度の総スコアで、アゴメラチ
ンでの処置下の群とプラセボ下の群の間の差は−３．２８（ｐ＝０．０４０）を示したが
、これは臨床的にも統計的にも有意な差に相当する。
【００２９】
本試験はまた、患者に対する良好な受容性プロフィールを示し、そして処置を停止した
とき離脱症候群は出現しなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder）、即ち、ＧＡＤの処置を
目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはそ
の水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用に関する。
【０００４】
アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミ
ドは、一方では、メラトニン作動系の受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C
受容体のアンタゴニストであるという、二重の特徴を有する。これらの特性により、これ
は、中枢神経系における活性、更に特定して、大鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血
管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置にお
ける活性を有する。
【０００５】
アゴメラチン、その製造法及び治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許明細書のEP 0
,447,285及びEP 1,564,202に記載されている。
【０００６】
出願人は今や、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチ
ル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩が、全般性不安障害の処置におけるその使用を可能とする有益な特性を有すること
を見い出した。
【０００７】
かなり大きく根拠のない不安を特徴とする全般性不安障害は、明確に定義された基準を
満たし、完全な疾病の実体を構成する（300.02 - DSM IV 精神病の診断と統計ハンドブッ
ク(Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook), 第4版, 米国精神医学会(Ame
rican Psychiatric Association)）。この慢性病は、多くの付随したトラブル、そして特
に認知機能障害、更に詳細には思考及び心的表象に関する同障害；推論、判断及び（その
ため）動作における変化をもたらすが、これはまた、ぎこちなさのもとである精神運動の
困難、反応する能力の弱体化、場合によってはその無力化をもたらす（Wittchen HUら, A
rch Gen Psychiatry, 1994, 51(5), 355-364）。
【０００８】
この症状に対する特異性は、他に、この適応症を具体的に主張する薬物の開発のための
ガイドラインを公表している、欧米の保健機関により認識されている（欧州医薬品委員会
(Committee for Proprietary Medicinal Products)(CPMP)/EWP/4284/02/ロンドン−2005
年1月20日−全般性不安障害を適応とする医薬品の治療のための臨床試験に関するガイド
ライン）。
【０００９】
最近の疫学研究では、この病気の有病率は世界人口の５〜６％を、そして４０歳を超え
る女性では最高１０％を示す。したがって、健康及び経済的観点の両方から、この病態の
影響は重大である。
【００１０】
現在、全般性不安障害の完全に申し分のない承認された処置法は存在しない。ベンゾジ
アゼピン類は、長い間、第一選択薬であったし、今も幾つかの国では使用されている。
【００１１】
更に最近になって、ベンラファクシン（venlafaxine）、パロキセチン（paroxetine）
又はエスシタロプラム（escitalopram）のような分子の投与が推奨されている。それでも
なお、これら様々な処置法には多くの副作用が列挙されており、最もしばしば報告されて
いるのは、鎮静作用、薬物依存、アルコール相互作用、並びに心血管及び／又は性的側面
に及ぼす無視できない影響などである。他に、多くの症例で、処置の停止が、患者には耐
えがたい離脱症候群をもたらす。
【００１２】
よって、ＣＰＭＰのガイドラインで強調されているように、この病気に対する新しい処
置法の合成が必然である。
【００１３】
革新的な薬理作用を持つ新しい化学物質であるアゴメラチンは、プラセボに対する比較
臨床試験において大鬱病での高い効力を示した。
【００１４】
出願人らは今や、アゴメラチンが、その薬理作用により、全般性不安障害において使用
することができることを見い出した。
【００１５】
全般性不安障害に罹患している患者においてプラセボに対して行われた臨床試験は、ア
ゴメラチンが、この障害に対する真に適した治療法であることを有意に示した。
【００１６】
更に、全般性不安障害の処置において観測された効力の他に、アゴメラチンはまた、患
者に対する良好な受容性プロフィールを有する：詳細には、アゴメラチンは、向精神薬が
通常伴う副作用を欠いている。これらの作用の中で、古典的向精神薬では処置を停止する
と観測される離脱症候群が、アゴメラチンでは観測されないため、これはこの病気におけ
る最適な治療法となる。
【００１７】
よって本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、アゴメ
ラチン、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使
用に関する。
【００１８】
詳細には、本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、特
許明細書EP 1,564,202に記載されたII型結晶形として得られるアゴメラチンの使用に関す
る。
【００１９】
この薬剤組成物は、経口、非経口、経皮、鼻内、直腸内又は舌下経路による投与に適し
た剤形として、そして特に注射製剤、錠剤、舌下錠、グロセット剤（glossettes）、ゼラ
チンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤な
どの剤形として提示される。
【００２０】
アゴメラチン及び場合によりこれと併用される気分安定剤の他に、本発明の薬剤組成物
は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料などから選択される１つ
以上の賦形剤又は担体を含む。
【００２１】
非限定例として、以下のものに言及することができる：
・ 希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリセロール、
・ 滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシ
ウム塩、ポリエチレングリコール、
・ 結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロ
リドン、
・ 崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００２２】
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質並びに任意の併用療
法により変化し、そして２４時間当たりアゴメラチン１mg〜５０mgの範囲である。
【００２３】
アゴメラチンの１日用量は、好ましくは１日に２５mgであり、１日に５０mgまで増加さ
せることができよう。
【００２４】
薬剤組成物：
それぞれ２５mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調剤のための処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド ２５ｇ
乳糖一水和物 ６２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３ｇ
ポビドン ９ｇ
無水コロイド状シリカ ０．３ｇ
セルロースグリコール酸ナトリウム ３０ｇ
ステアリン酸 ２．６ｇ
【００２５】
臨床試験：
患者１２１名でプラセボに対する臨床試験を行った。これらの患者１２１名は、無作為
に同等な２群に分け、１日に２５mgのアゴメラチン又はプラセボのいずれかを投与した。
【００２６】
２週間の処置後、及び応答の低い症例では、ＩＶＲＳシステム（双方向音声応答システ
ム（Interactive Voice Response System））による、患者がアゴメラチンの投与を受け
る二重盲検試験において、用量を１日に５０mgまで増加させた。１２週間の処置を行った
。
【００２７】
効力は、ハミルトンの不安評価尺度（Hamilton Anxiety Scale）（Hamilton M., J. Ne
urol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62）、又はシーハンの無能評価尺度（Sheeh
an Disability Scale）（International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-9
5）のような、保健機関が推奨する評価ツールにより評価した。受容性プロフィールも評
価した。
【００２８】
得られた結果は、評価の第１基準である、ハミルトンの尺度の総スコアで、アゴメラチ
ンでの処置下の群とプラセボ下の群の間の差は−３．２８（ｐ＝０．０４０）を示したが
、これは臨床的にも統計的にも有意な差に相当する。
【００２９】
本試験はまた、患者に対する良好な受容性プロフィールを示し、そして処置を停止した
とき離脱症候群は出現しなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２
−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及
び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用。
【請求項２】
アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
全般性不安障害の処置用医薬の製造において使用するための、アゴメラチン、又はその
水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩の１つを、単独で、
又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項４】
アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項３記載の薬剤組
成物。
【請求項１】
全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２
−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及
び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用。
【請求項２】
アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
全般性不安障害の処置用医薬の製造において使用するための、アゴメラチン、又はその
水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩の１つを、単独で、
又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項４】
アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項３記載の薬剤組
成物。
【公開番号】特開２００９−１３０７４（Ｐ２００９−１３０７４Ａ）
【公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−１７３５９５（Ｐ２００７−１７３５９５）
【出願日】平成１９年６月３０日（２００７．６．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年３月２８日 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｆｒ．ｏｒｇ／Ｐ２Ｔ２００７／ 及びｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｆｒ．ｏｒｇ／Ｐ２Ｔ２００７／ｐｒｏｇｒａｍｍｅ２．ａｓｐ？ｎｕｍ＿ｓｅｓｓｉｏｎ＝２７を通じて発表 平成１９年４月１３日 公開用印刷物「全般性不安障害におけるアゴメラチン：盲検化用量調節の可能性を備えたランダム化プラセボ対照試験」をもって発表 平成１９年６月１日 ファンダメンタル・アンド・クリニカル ファーマコロジー、２１巻補１号に発表
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１７３５９５（Ｐ２００７−１７３５９５）
【出願日】平成１９年６月３０日（２００７．６．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年３月２８日 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｆｒ．ｏｒｇ／Ｐ２Ｔ２００７／ 及びｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｆｒ．ｏｒｇ／Ｐ２Ｔ２００７／ｐｒｏｇｒａｍｍｅ２．ａｓｐ？ｎｕｍ＿ｓｅｓｓｉｏｎ＝２７を通じて発表 平成１９年４月１３日 公開用印刷物「全般性不安障害におけるアゴメラチン：盲検化用量調節の可能性を備えたランダム化プラセボ対照試験」をもって発表 平成１９年６月１日 ファンダメンタル・アンド・クリニカル ファーマコロジー、２１巻補１号に発表
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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