共鳴導波路回折格子のスペクトル多重化のための光読取りシステム及び方法
回折格子ベース導波路型センサ（１００）の表面（１０４）上の生物学的物質（１０２）（例えば、細胞、薬物、化合物）の存在を検出するために用いることができる、光読取りシステム（１２０）が説明される。一実施形態において、読取りシステムは、回折格子ベース導波路型センサ内に光ビーム（１２６）を導くための光源（１２２）（例えば、レーザ、ダイオード）及び、回折格子ベース導波路型センサから反射光ビーム（１２８）を受け取り、回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴波長／共鳴角を検出するために反射光ビームを解析するための検出器（１２４）（例えば、分光計、ＣＣＤ撮像装置）を備える。回折格子導波路型センサは、回折格子導波路型センサ内に導かれる光ビームの入射の平面と回折格子導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによって、あらかじめ定められた波長／角度において共鳴を有するように同調される。別の実施形態において、読取りシステムは回折格子ベース導波路型センサのアレイの多重化呼掛けを行うように構成される。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は２００３年１０月２０日に出願された米国特許出願第１０/６８９４５３号の優先権の恩典を主張する。この特許出願明細書の内容は本明細書に参照として含まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一実施形態においてマイクロプレート内に組み込むことができる、１つまたはそれより多くの回折格子ベース導波路型センサ（例えば共鳴導波路回折格子）を用いて生物学的物質を検出するための、光呼掛け／読取りシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
今日、共鳴導波路回折格子（ＲＷＧ）を用いる生物学的物質（例えば、細胞、薬物、化合物）の検出に関わる検査は、学術及び商業分野において選択される技術に急速になりつつある。その様な検査においては、読取りシステムが光をＲＷＧに結合させるために用いられ、ＲＷＧの表面上に生物学的物質が存在するか否かを判定するためにＲＧＷから反射された光を解析するためにも用いられる。生物学的物質を検出するため、読取りシステムは反射光を解析して、回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示す一定の屈折率に対応する共鳴波長／共鳴角を見いだす。残念ながら、今日商業分野で用いられる読取りシステムには、読取りシステムがＲＧＷと適切にインターフェースし得るようにユーザがＲＷＧ及び読取りシステムを同調させることが困難であるという大きな欠点がある。特に、共鳴角／共鳴波長が所望のスペクトル位置にあり、よって読取りシステムが共鳴波長／共鳴角を容易に検出できるように、ユーザがＲＷＧを同調させることが困難である。この欠点は、ＲＷＧのアレイと多重化態様でインターフェースするために多重チャネル読取りシステムが用いられる場合に特に問題となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、従来技術の上述した欠点及びその他の欠点に対処するために、読取りシステム及びＲＷＧの同調をより容易にする手段が要求されている。上記の要求及びその他の要求は、本発明の読取りシステム、ＲＷＧ及び方法によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、相互に作用して生物学的物質（例えば、細胞、薬物、化合物）の検出を可能にする読取りシステム及び少なくとも１つの回折格子ベース導波路型センサを含む。一実施形態において、読取りシステムは、光ビームを回折格子ベース導波路型センサ内に導くための光源（例えば、レーザ、ダイオード）及び、回折格子ベース導波路型センサから反射光ビームを受け取り、回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴波長／共鳴角を検出するために反射光ビームを解析するための検出器（例えば、分光計、ＣＣＤ撮像装置）を備える。回折格子ベース導波路型センサは、回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる光ビームの入射の平面と回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによって、あらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴波長／共鳴角を有するように同調される。別の実施形態において、読取りシステムは回折格子ベース導波路型センサのアレイの多重化呼掛けを行うことができる。
【０００６】
添付図面とともになされる以下の詳細な説明を参照することによって本発明のさらに完璧な理解を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
図１を参照すれば、本発明にしたがうＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０の基本コンポーネントの概念図が示されている。基本的に、ＲＷＧ１００は、ＲＷＧ１００の表面１０４上の生物学的物質１０２（例えば、細胞、分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチド、炭水化物）の無ラベル検出を可能にするために用いられる、読取りシステム１２０から放射され、次いで反射されて読取りシステム１２０に戻る光の屈折及び結合特性を利用する、回折格子ベース導波路型センサである。読取りシステム１２０は、１つまたはそれより多くの光源１２２（例えば、レーザ、ダイオード）及び１つまたはそれより多くの検出器１２４（例えば、分光計、ＣＣＤカメラまたはその他の撮像装置）を備える。
【０００８】
ＲＷＧ１００は、併せて導波路１１０を形成する回折格子１０８の表面上に被着された薄い（〜１００ｎｍ）材料層１０６を有する。導波路膜１０６は、Ｔａ２Ｏ５，ＴｉＯ２，ＴｉＯ２-ＳｉＯ２，ＨｆＯ２，ＺｒＯ２，Ａｌ２Ｏ３，Ｓｉ３Ｎ４，ＨｆＯＮ，ＳｉＯＮ，酸化スカンジウム及びこれらの混合物のような金属酸化物ベースの材料でつくられることが好ましい。回折格子１０８は、型押し、ホログラフィまたはその他の方法で基板１１２内に形成され、次いで、より高い屈折率を有する薄い導波路膜１０６が回折格子１０８の上面に被覆される。基板１１２はガラスまたはシクロオレフィンのようなプラスチックでつくられることが好ましい。
【０００９】
液塊内に入れることができる生物学的物質１０２は表面１０４の上に被着され、この生物学的物質１０２の存在こそがＲＷＧ１００の表面１０４における屈折率を変える。すなわち、生物学的物質１０２を検出するために、ＲＷＧ１００が光源１２２から放射される光ビーム１２６で探査され、次いでＲＷＧ１００の表面１０４における生物学的物質１０２の付加によって生じる屈折率の何らかの変化（〜１ｐｐｍ）があるか否かを判定するために、検出器１２４で受け取られる反射光ビーム１２８が解析される。一実施形態において、表面１０４は、特定の相補性生物学的物質１０２の表面付着だけを可能にする生物学的化合物（図示せず）で被覆して、感度が高くかつ特異性も高いＲＷＧ１００の作成を可能にすることができる。このようにすれば、広汎な生物学的物質１０２を検出するために読取りシステム１２０及びＲＷＧ１００を用いることができ、ＲＷＧ１００がアレイ配列されていれば、スループットの高い薬物または化学物質の選別検査を可能にするために読取りシステム１２０及びＲＷＧ１００を用いることができる。ＲＷＧの基礎に関するさらに詳細な議論は米国特許第４８１５８４３号の明細書に与えられている。この特許明細書の内容は本明細書に参照として含まれる。
【００１０】
ＲＷＧ１００の感度は回折格子１０８及び導波路１１０の構造を解析することによって最も良く理解することができる。基本導波路モードに対して、回折格子１０８上に照射される光ビーム１２６は、光の波動ベクトルが式１：
【数１】
【００１１】
に示される共鳴条件を満たすときに限り、導波路１１０に結合できる。ここで、ｋｘ'は入射波動ベクトルのｘ成分、ｋｘは導波モード波動ベクトル、κは格子ベクトルである。格子ベクトルκは回折格子１０８の格子線に垂直な方向及び２π/Λで与えられる大きさを持つベクトルと定義され、Λは格子周期（ピッチ）である（図５を見よ）。この式は式２：
【数２】
【００１２】
に示されるように、波長λ及び入射角θに関して書くこともできる。ここで、θは入射角、ｎ入射は入射媒質の屈折率、λは光１２６の波長、ｎ実効は導波路１１０の実効屈折率である。導波路１１０の実効屈折率は、光導波路モードフィールドが導波路１１０を通って伝搬しながら「見る」屈折率の加重平均である。導波モードは導波路１１０自体よりかなり広い空間的広がりを有することができ、この広がりは導波路１１０の屈折率差及び特定の幾何学的形状寸法に依存する。特に、基本モードは、生物学的物質１０２がＲＷＧ１００の表面１０４に近づくかまたは接触したときに生じる何らかの表面変化を「見る」、カバー媒質（検知領域）に延び込むエバネッセント波／テールを有する。上に示される式２は、ｓｉｎθがｙ軸であり、λがｘ軸であって、Λｎ実効がｘ切片、−１/Λが勾配である、直線の方程式である式３：
【数３】
【００１３】
で示される、より便利な形に書き換えることができる。式３を得るため、ｎ入射をこの式から消して、この式及び以降の式を簡略化できるように、ｎ入射を１とおいた。この近似は、空気（ｎ〜１.０００３）が最も普通の入射媒質であることから、用いられる。この近似が本解析の結果の一般性を減じないことは当然である。この関係が図２に示されるグラフに描かれている。生物学的物質１０２が表面１０４に結合すると、導波路１１０の実効屈折率が変わり、ＲＷＧ１００の共鳴波長または共鳴角のシフトがおこる。このシフトは図２に示される直線におけるｘ切片のシフトとして見ることができる。ＲＷＧに関わる共鳴条件の基礎に関するさらに詳細な議論は、（１）ケイ・ティーフェンタラー（K. Tiefenthaler）等，「集積光スイッチ及びガスセンサ（Integrated Optical Switches and Gas Sensors）」，Opt. Lett.，１９８４年４月，第１０巻，第４号，ｐｐ.１３７-１３９，（２）ケイ・ティーフェンタラー等，「集積光化学センサとしての回折格子結合器の感度（Sensitivity of Grating Couplers as Integrated-Optical Chemical Sensors）」，J. Opt. Soc. Am. B，１９８９年２月，第６巻，第２号，ｐｐ.２０９-２２０，及び（３）ダブリュー・ルコス（W. Lukosz），「集積光化学センサ及び直接生化学センサ（Integrated Optical Chemical and Direct Biochemical Sensors）」，Sensors and Actuators B，１９９５年，第２９巻，ｐｐ.３７-５０，に与えられている。これらの３つの論文の内容は本明細書に参照として含まれる。
【００１４】
そのようなＲＷＧ１００の共鳴条件（例えば、共鳴波長または共鳴角）はＲＷＧ１００からの反射光１２８を観察することによって屈折率変化を判定するために呼び掛けることができる（図１を見よ）。屈折率変化をモニタするための２つの異なる動作モード−スペクトル呼掛け及び角度呼掛け−がある。スペクトル呼掛けでは、公称上コリメートされた、広帯域光ビーム１２６がＲＷＧ１００に送り込まれ、反射光１２８が（例えば）分光計１２４に集められて、モニタされる。共鳴波長（ピーク）のスペクトル位置を観察することによって、結合すなわちＲＷＧ１００の表面１０４またはその近くにおける屈折率変化をモニタすることができる。スペクトル呼掛けの概念が図３に示されるグラフに図式的に表されている。逆に、角度呼掛けでは、公称上単一波長の光１２６がある範囲の照射角を生じさせるために集束されて、ＲＷＧ１００内に導かれる。反射光１２８がＣＣＤカメラまたはその他の撮像検出器１２４でモニタされる。ＲＷＧ１００による共鳴反射角の位置をモニタすることによって、結合すなわちＲＷＧ１００の表面１０４またはその近くにおける屈折率変化をモニタすることができる。角度呼掛けの概念が図４に示されるグラフに図式的に表されている。
【００１５】
本発明にしたがえば、光ビーム１２６の入射の平面が格子ベクトルκに対してスキューされた場合、式３は式４：
【数４】
【００１６】
に書き換えることができ、ここでδは図５に示されるスキュー角である。スキュー角δはＲＷＧ１００内に導かれる光ビーム１２６の入射の平面とＲＷＧ１００内の回折格子１０８の格子線に垂直な格子ベクトルκの間の角度と定義される。式４には、正の角度に対する解及び負の角度に対する解の、２つの解があることに注意すべきである。これらの解は、物理的には±ｘ方向に伝搬する導波路モードに対応する（図１を見よ）。±θを用いてこれらの解のそれぞれについての式を書けば、式５：
【数５】
【００１７】
及び
【数６】
【００１８】
が得られる。ＲＷＧ１００がスペクトル呼掛けを受ける場合は、式６：
【数７】
【００１９】
で示されるように、式５を共鳴波長λ−及びλ＋に関して書き換えることが役に立つ。垂直入射（θ＝０）で照射される光１２６に対しては双対共鳴λ−及びλ＋が同じ波長で生じ、スキュー角δを調節しても全く効果はないであろう。しかし、θ≠０に対しては２つの共鳴λ−及びλ＋が存在し、その間隔Δλは式７：
【数８】
【００２０】
で表される。スキュー角δを回転させると、双対共鳴λ−及びλ＋は互いに近づくか、または互いにさらに離れ、最大間隔Δλ最大は式８：
【数９】
【００２１】
で表される。この状況が図６に示される。スキュー角δの調節により、個々の共鳴λ−及びλ＋のスペクトル位置を制御することが可能になる。同等のＲＷＧ１００が同じ入射角θを有する光１２６で照射されたとしても、ＲＷＧ１００のそれぞれに異なる角度のスキュー角δで光１２６を当てることによって、共鳴信号λ−及びλ＋をスペクトル上で互いに離すことができる。スキュー角δの調節により、システム設計に少なくとも２つの利点が得られる。第１に、読取りシステム１２０に対してより好都合な位置に個々の共鳴λ−またはλ＋を同調させることが可能になる。これにより、パワーがより大きなスペクトル位置に、あるいは特定の読取りシステム１２０のダイナミックレンジを最大化できる位置に、共鳴λ−またはλ＋をおくことが可能になり得よう。第２に、複数のＲＷＧ１００でのスキュー角δの使用及び制御により、それぞれのＲＷＧ１００に対する共鳴信号λ−及びλ＋のスペクトル位置を調節し、よって複数の反射光ビーム１２８のスペクトル多重化を可能にする手段が得られる。複数の反射光ビーム１２８は自由空間で、または光ファイバによって、結合させることができ、分光計１２４またはその他の分散型装置１２４の１つのチャネルに送り込むことができる（図９及び１０を見よ）。
【００２２】
本発明にしたがえば、スキュー角δは入射光ビーム１２６と反射光ビーム１２８で定められる平面に対してＲＷＧ１００の物理的回折格子１０８を回転させることによって制御することができる（図５を見よ）。光１２６の入射の平面が一定に保たれていれば、この回転は、それぞれのＲＷＧ１００が精確に定められたスキュー角δをもって配向された回折格子１０８を有する、ＲＷＧ１００のアレイを作成することによって行うことができよう。そのような配置は、レンズ系、微小光学系または回折光学系によって形成されるような、一組の自由空間光ビーム１２６がＲＷＧ１００を照射するために用いられる場合に適し得る。そのような構成の光学系を用いてスキュー角δを調節することは容易ではないであろうから、スキュー角δが定められた回折格子１０８を有するようにＲＷＧ１００をあらかじめ作成することによって、共鳴信号λ−及びλ＋の位置の操作に対する最も効率的な手段を得ることができる。
【００２３】
ＲＷＧ１００内に光１２６を放射し、ＲＷＧ１００からの反射光１２８を集めるために光ファイバが用いられるならば、同じ方向に配向された一様な一組の回折格子１０８をもつＲＷＧを作成し、次いで、所望のスキュー角δを得るためにＲＷＧ１００のそれぞれに対して照明光ファイバを回転させることが容易になり得る。例えば、図７に示されるように、デュアルファイバ分布屈折率（ＧＲＩＮ）レンズ７００が用いられるならば、パッケージ／キャニスター７０４内の２本のファイバ７０２ａ及び７０２ｂを含む平面が入射の平面を定める。入射の平面の回転はＧＲＩＮレンズを保持しているキャニスター１０４をＲＷＧ１００の回折格子１０８に垂直な軸７０６の周りで回転させることによって容易に達成することができる。入射角θが１.９４°の光１２６を放射するようなＧＲＩＮレンズシステム７００の回転の結果を示すグラフが図８Ａ及び８Ｂに示される。双対共鳴λ−及びλ＋の間隔が、図８Ａに示される例におけるδ≒３６°のときのΔλ＝２９.４ｎｍから、レンズ７００が図８Ｂに示されるδ＝８０°に相当するスキュー角を有するように回転させられたときの６.６ｎｍまで変化したことがわかる。２つの共鳴λ−及びλ＋の平均位置がλ＝Λｎ実効で与えられ、どの入射角θ及びスキュー角δが選ばれようとも平均位置は同じままであることに注意すべきである。式６に見られるように、スキュー角δは共鳴λ−及びλ＋のいずれにも影響するから、双対共鳴現象が利用されるか否かにかかわらず共鳴λ−及びλ＋の位置を制御するためにスキュー角δが使用され得ることにも注意すべきである。
【００２４】
複数のＲＧＷ１００からの反射信号１２８をスペクトル多重化するためには集められた反射光ビーム１２８を結合することが必要であり、これは一実施例においてファイバ結合器を用いて達成することができる。例えば、図９Ａ及び９Ｂに示されるように、マイクロプレート１００４のフレーム１００２内に形成されたウエル１０００の底内にＲＧＷ１００のアレイを組み込むことができる。一実施形態において、図７に示されるレンズ７００と同様のデュアルファイバコリメータレンズ１００６がそれぞれのウエル１０００の下におかれる。また、光源１２２が、ファイバコリメータレンズ１００６に接続されている一括された入力ファイバ１０１０にソース光１２６を分割する、（１つまたは複数の）ファイバスプリッタ１００８に結合される（図９Ｂを見よ）。それぞれのコリメータファイバレンズ１００６は、それぞれのコリメータファイバレンズ１００６が呼び掛ける、ＲＧＷ１００内の回折格子１０８に対して特定かつ一意的なスキュー角δを有するように配向される（図７を見よ）。すなわち、ＲＧＷ１００のそれぞれの共鳴λ−及び／またはλ＋は光源１２２の光帯域内の特定のスペクトル領域にあらかじめ同調される。やはり、本例におけるＲＧＷ１００は全て配向が同じ回折格子１００８を有することができる。反射光ビーム１２８は、対応するファイバコリメータレンズ１０６の出力ファイバ１０１２内に導かれる。一括された出力ファイバ１０１２は次いで結合器１０１４によって互いに接続され、分光計１２４の１つのチャネルに送り込まれる。したがって、１つのチャネルで複数のＲＷＧ１００からの反射信号１２８を同時に集めることができ、回折格子１０８が相異なる角度をなすＲＷＧ１００を作成する必要、あるいは複数のＲＧＷ１００を読み取るために光スイッチ、複数の光源または光走査（平行移動）が用いられる時分割多重化技術の必要を避けることができる。そのような多重化システムに対して１つのチャネルのスペクトルをどのようにして求めるかの説明が図１０に示される。
【００２５】
図１０を参照すれば、本発明によって、ＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０に対して必要なチャネル数及び必要なダイナミックレンジに適切な間隔で互いに隔てられた共鳴λ−及び／またはλ＋のスペクトルを生じさせるようにＲＷＧ１００と読取りシステム１２０の間のスキュー角δを調節することが可能になることがわかる。ＲＷＧ１００の代表的なスペクトル感度は１００ｎｍ/ＲＩＵ（屈折率単位）である。これは、生物学的物質１０２の結合過程中に（非常に大きいと見なされる）０.０１ＲＩＵの変化を感じたＲＧＷ１００が共鳴λ−及び／またはλ＋のスペクトル位置に１ｎｍのシフトを生じることを意味する。一実施形態において、２０〜５０ｎｍ（３ｄＢパワー点）の帯域を有する高強度光ビーム１２６をつくるために超発光ダイオード１２２（光源１２２）を用いることができる。また、５０ｎｍのダイナミックレンジをサポートできる、一般的な分光計／ＣＣＤシステム１２４を用いることができる。すなわち、そのような大きなダイナミックレンジを有する読取りシステム１２０をもってすれば、検査過程中にスペクトルピークλ−及び／またはλ＋が互いに干渉する恐れなしに、スキュー角δを調整して、１つのチャネルに２０〜５０のスペクトルピークλ−及び／またはλ＋をつめ込むことができよう。したがって、図９Ａ及び９Ｂを再び参照すれば、いかなる光学系の平行移動または光スイッチングも必要とせずに、全部で９６のＲＷＧ１００のアレイに同時に呼び掛けるためにスペクトル内にわずか１２の共鳴ピークλ−及び／またはλ＋並びに分光計１２４の８つのチャネルを用いることができよう。３８４（１６×２４）またはそれより多くのＲＷＧ１００のアレイの呼掛けを可能にするためにより多くのチャネル及びより高い密度の多重化を用いることができ、あるいはＲＧＷ１００のそのようなアレイに呼び掛けるためにＷＤＭ及びＴＤＭ手法を併用することができる。
【００２６】
それぞれのＲＷＧ１００からの双対共鳴λ−及びλ＋に呼び掛けるかあるいはそれぞれのＲＷＧ１００からの１つの共鳴λ−またはλ＋だけに呼び掛けるように読取りシステム１２０を設計できることに注意すべきである。当然の帰結として、それぞれのＲＧＷ１００からの双対共鳴λ−及びλ＋が用いられるならば、信号の全てを収容するためにはより広いスペクトル帯域が必要となるであろう。また、１つの共鳴λ−またはλ＋が用いられるならば、より狭いスペクトル帯域を用いることができよう。
【００２７】
スキュー角δの調節は多重化を可能にするためのスペクトル制御のために用いられるだけでなく、ＲＷＧ１００の製造欠陥を補正するためにもスキュー角δの調節を用い得ることにも注意すべきである。例えば、特定のＲＷＧ１００の格子ピッチまたは導波路厚が設計仕様から外れていれば、共鳴λ−及びλ＋はそれぞれの意図された位置からシフトするであろう。スキュー角δの調節により、共鳴λ−及びλ＋を所望のスペクトル位置に戻すために読取りシステム１２０を用いることが可能になる。この自由度は、そのような構造欠陥が多くのアレイにわたって反復された場合に読取りシステム１２０の一回の調節でＲＷＧ１００の反復欠陥が補正されるので、特に有用であろう。
【００２８】
図１１を参照すれば、本発明にしたがう生物学的物質１０２を検出するために読取りシステム１２０及びＲＧＷ１００を用いるための好ましい方法１１００の基本工程をフローチャートが示している。ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０はＲＧＷ１００の表面１０４上の細胞，分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチドまたは炭水化物のような生物学的物質１０２の存在を検出するために用いられるとして本明細書に説明されるが、ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０が広汎な検査を実施するために用いられ得ることは当然である。例えば、ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０は、細胞移動検定、薬物浸透性検定、薬物溶解度検査、ビールス検出検査及びタンパク質分泌検査を実施するために用いることができる。
【００２９】
工程１１０２で開始され、光源１２４が（１つまたは複数の）ＲＧＷ１００内に（１本または複数本の）光ビーム１２６を導くために用いられる。工程１１０４において、検出器１２４が（１つまたは複数の）ＲＧＷ１００からの（１本または複数本の）反射光ビーム１２８を受け取る。一実施形態においては、反射光ビーム１２８を図９及び１０に関して上述したように多重化することができる。次いで工程１１０６において、検出器１２４が、それぞれのＲＧＷ１００の表面１０４上に生物学的物質１０２があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴波長または共鳴角を検出するために、受け取った反射光ビーム１２８のそれぞれを解析する。やはり、それぞれのＲＧＷ１００は、ＲＷＧ１００に導き入れられる入射光ビームの平面とＲＷＧ１００内の回折格子１０８の格子線に垂直な格子ベクトルκの間の角度として定義されるスキュー角δを調節することによって（図５を見よ）、あらかじめ定められたスペクトル共鳴条件を有するように同調される。
【００３０】
以下は、本発明のＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０のいくつかの利点及び用法である：
・ソース光１２６の入射の平面がＲＷＧ１００の格子ベクトルκとなす角度を調節することによってＲＷＧ１００のスペクトル共鳴の位置が同調される読取りシステム１２０を作成することができる；
・複数の信号１２８を分光計またはその他のスペクトル分解計器１２４によって読み取られる１つのチャネルにスペクトル多重化するために本方法を用いることができる；
・ＲＧＷ１００のアレイ及び読取りシステムの多重化システムにより、センサ信号１２８を時分割多重化する必要が軽減または排除され、よってシステムのコストが低減され、複雑さが軽減される；
・スペクトル共鳴λ−及び／またはλ＋が最適ではない位置におかれる、ＲＷＧ１００の構造欠陥を補正するためにも、スキュー角δの調節を用いることができる。
【００３１】
上記説明から、当業者であれば、共鳴回折格子導波路型センサから受け取られる光信号をスペクトル多重化するために本発明を用い得ることが容易に理解できる。光信号を多重化できる能力は、センサアレイを用いて実用的な高スループットシステムを作成することが可能になるから、重要である。光照明システムだけを調節することによって信号をスペクトル制御及び多重化し、よってセンサの精確な工業生産に対するいかなる要件も排除するために用いることができる手法が本明細書に説明されていることも理解されるべきである。また、ＷＤＭ技術の使用によって、多くのセンサ信号に同時に呼び掛け、システムの最適パワーをより良く利用し、総アレイ読取り時間を短縮し、読取りシステム全体の機械的複雑性を軽減することが可能になる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態を添付図面に示し、上記の詳細な説明に記述したが、本発明が開示された実施形態に限定されず、添付される特許請求の範囲に述べられ、定められる本発明の精神を逸脱することのない、数多くの再構成、改変及び置換が可能であることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明にしたがう読取りシステム及びＲＷＧの基本コンポーネントの概念図である
【図２】図１に示されるＲＷＧの共鳴角と共鳴波長の間の関係を示すグラフである
【図３】図１に示されるＲＷＧの共鳴波長を決定するためにスペクトル呼掛け手法が読取りシステムによってどのように用いられ得るかの説明を補助するために用いられるグラフである
【図４】図１に示されるＲＷＧの共鳴角を決定するために角度呼掛け手法が読取りシステムによってどのように用いられ得るかの説明を補助するために用いられるグラフである
【図５】本発明にしたがい、読取りシステムから放射される入射光ビームをどのようにして図１に示されるＲＷＧの回折格子の格子ベクトルκに対してスキューさせ得るかを示すグラフである
【図６】図１及び５に示されるＲＷＧの共鳴波長λ−及びλ＋のスペクトル位置を示すグラフである
【図７】入射光ビームとＲＷＧの格子ベクトルκの間のスキュー角δを制御するために回転させることができるデュアルファイバ分布屈折率（ＧＲＩＮ）レンズパッケージを有する、図１に示される読取りシステムの一実施形態を示す概念図である
【図８Ａ】図１及び７に示される読取りシステム及びＧＲＩＮレンズパッケージがＲＷＧとスキュー角３６°でインターフェースしているときに観測された双対共鳴波長λ−及びλ＋を示すグラフである
【図８Ｂ】図１及び７に示される読取りシステム及びＧＲＩＮレンズパッケージがＲＷＧとスキュー角８０°でインターフェースしているときに観測された双対共鳴波長λ−及びλ＋を示すグラフである
【図９Ａ】図１に示される読取りシステムの一実施形態とインターフェースするＲＷＧをその底に備えるウエルを有するマイクロプレートの上面図を示す
【図９Ｂ】図１に示される読取りシステムの一実施形態とインターフェースするＲＷＧをその底に備えるウエルを有するマイクロプレートの側断面図を示す
【図１０】図９Ａ及び９Ｂに示される多重化システムの分光計の１つのチャネルからの例示的な光スペクトルを示すグラフである
【図１１】本発明にしたがう読取りシステム及びＲＷＧを用いるための好ましい方法の基本工程を示すフローチャートである
【符号の説明】
【００３４】
１００ ＲＷＧ
１０２ 生物学的物質
１０４ ＲＷＧ表面
１０６ 導波路膜
１０８ 回折格子
１１０ 導波路
１１２ 基板
１２０ 読取りシステム
１２２ 光源
１２４ 検出器
１２６ 入射光ビーム
１２８ 反射光ビーム
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は２００３年１０月２０日に出願された米国特許出願第１０/６８９４５３号の優先権の恩典を主張する。この特許出願明細書の内容は本明細書に参照として含まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一実施形態においてマイクロプレート内に組み込むことができる、１つまたはそれより多くの回折格子ベース導波路型センサ（例えば共鳴導波路回折格子）を用いて生物学的物質を検出するための、光呼掛け／読取りシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
今日、共鳴導波路回折格子（ＲＷＧ）を用いる生物学的物質（例えば、細胞、薬物、化合物）の検出に関わる検査は、学術及び商業分野において選択される技術に急速になりつつある。その様な検査においては、読取りシステムが光をＲＷＧに結合させるために用いられ、ＲＷＧの表面上に生物学的物質が存在するか否かを判定するためにＲＧＷから反射された光を解析するためにも用いられる。生物学的物質を検出するため、読取りシステムは反射光を解析して、回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示す一定の屈折率に対応する共鳴波長／共鳴角を見いだす。残念ながら、今日商業分野で用いられる読取りシステムには、読取りシステムがＲＧＷと適切にインターフェースし得るようにユーザがＲＷＧ及び読取りシステムを同調させることが困難であるという大きな欠点がある。特に、共鳴角／共鳴波長が所望のスペクトル位置にあり、よって読取りシステムが共鳴波長／共鳴角を容易に検出できるように、ユーザがＲＷＧを同調させることが困難である。この欠点は、ＲＷＧのアレイと多重化態様でインターフェースするために多重チャネル読取りシステムが用いられる場合に特に問題となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、従来技術の上述した欠点及びその他の欠点に対処するために、読取りシステム及びＲＷＧの同調をより容易にする手段が要求されている。上記の要求及びその他の要求は、本発明の読取りシステム、ＲＷＧ及び方法によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、相互に作用して生物学的物質（例えば、細胞、薬物、化合物）の検出を可能にする読取りシステム及び少なくとも１つの回折格子ベース導波路型センサを含む。一実施形態において、読取りシステムは、光ビームを回折格子ベース導波路型センサ内に導くための光源（例えば、レーザ、ダイオード）及び、回折格子ベース導波路型センサから反射光ビームを受け取り、回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴波長／共鳴角を検出するために反射光ビームを解析するための検出器（例えば、分光計、ＣＣＤ撮像装置）を備える。回折格子ベース導波路型センサは、回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる光ビームの入射の平面と回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによって、あらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴波長／共鳴角を有するように同調される。別の実施形態において、読取りシステムは回折格子ベース導波路型センサのアレイの多重化呼掛けを行うことができる。
【０００６】
添付図面とともになされる以下の詳細な説明を参照することによって本発明のさらに完璧な理解を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
図１を参照すれば、本発明にしたがうＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０の基本コンポーネントの概念図が示されている。基本的に、ＲＷＧ１００は、ＲＷＧ１００の表面１０４上の生物学的物質１０２（例えば、細胞、分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチド、炭水化物）の無ラベル検出を可能にするために用いられる、読取りシステム１２０から放射され、次いで反射されて読取りシステム１２０に戻る光の屈折及び結合特性を利用する、回折格子ベース導波路型センサである。読取りシステム１２０は、１つまたはそれより多くの光源１２２（例えば、レーザ、ダイオード）及び１つまたはそれより多くの検出器１２４（例えば、分光計、ＣＣＤカメラまたはその他の撮像装置）を備える。
【０００８】
ＲＷＧ１００は、併せて導波路１１０を形成する回折格子１０８の表面上に被着された薄い（〜１００ｎｍ）材料層１０６を有する。導波路膜１０６は、Ｔａ２Ｏ５，ＴｉＯ２，ＴｉＯ２-ＳｉＯ２，ＨｆＯ２，ＺｒＯ２，Ａｌ２Ｏ３，Ｓｉ３Ｎ４，ＨｆＯＮ，ＳｉＯＮ，酸化スカンジウム及びこれらの混合物のような金属酸化物ベースの材料でつくられることが好ましい。回折格子１０８は、型押し、ホログラフィまたはその他の方法で基板１１２内に形成され、次いで、より高い屈折率を有する薄い導波路膜１０６が回折格子１０８の上面に被覆される。基板１１２はガラスまたはシクロオレフィンのようなプラスチックでつくられることが好ましい。
【０００９】
液塊内に入れることができる生物学的物質１０２は表面１０４の上に被着され、この生物学的物質１０２の存在こそがＲＷＧ１００の表面１０４における屈折率を変える。すなわち、生物学的物質１０２を検出するために、ＲＷＧ１００が光源１２２から放射される光ビーム１２６で探査され、次いでＲＷＧ１００の表面１０４における生物学的物質１０２の付加によって生じる屈折率の何らかの変化（〜１ｐｐｍ）があるか否かを判定するために、検出器１２４で受け取られる反射光ビーム１２８が解析される。一実施形態において、表面１０４は、特定の相補性生物学的物質１０２の表面付着だけを可能にする生物学的化合物（図示せず）で被覆して、感度が高くかつ特異性も高いＲＷＧ１００の作成を可能にすることができる。このようにすれば、広汎な生物学的物質１０２を検出するために読取りシステム１２０及びＲＷＧ１００を用いることができ、ＲＷＧ１００がアレイ配列されていれば、スループットの高い薬物または化学物質の選別検査を可能にするために読取りシステム１２０及びＲＷＧ１００を用いることができる。ＲＷＧの基礎に関するさらに詳細な議論は米国特許第４８１５８４３号の明細書に与えられている。この特許明細書の内容は本明細書に参照として含まれる。
【００１０】
ＲＷＧ１００の感度は回折格子１０８及び導波路１１０の構造を解析することによって最も良く理解することができる。基本導波路モードに対して、回折格子１０８上に照射される光ビーム１２６は、光の波動ベクトルが式１：
【数１】
【００１１】
に示される共鳴条件を満たすときに限り、導波路１１０に結合できる。ここで、ｋｘ'は入射波動ベクトルのｘ成分、ｋｘは導波モード波動ベクトル、κは格子ベクトルである。格子ベクトルκは回折格子１０８の格子線に垂直な方向及び２π/Λで与えられる大きさを持つベクトルと定義され、Λは格子周期（ピッチ）である（図５を見よ）。この式は式２：
【数２】
【００１２】
に示されるように、波長λ及び入射角θに関して書くこともできる。ここで、θは入射角、ｎ入射は入射媒質の屈折率、λは光１２６の波長、ｎ実効は導波路１１０の実効屈折率である。導波路１１０の実効屈折率は、光導波路モードフィールドが導波路１１０を通って伝搬しながら「見る」屈折率の加重平均である。導波モードは導波路１１０自体よりかなり広い空間的広がりを有することができ、この広がりは導波路１１０の屈折率差及び特定の幾何学的形状寸法に依存する。特に、基本モードは、生物学的物質１０２がＲＷＧ１００の表面１０４に近づくかまたは接触したときに生じる何らかの表面変化を「見る」、カバー媒質（検知領域）に延び込むエバネッセント波／テールを有する。上に示される式２は、ｓｉｎθがｙ軸であり、λがｘ軸であって、Λｎ実効がｘ切片、−１/Λが勾配である、直線の方程式である式３：
【数３】
【００１３】
で示される、より便利な形に書き換えることができる。式３を得るため、ｎ入射をこの式から消して、この式及び以降の式を簡略化できるように、ｎ入射を１とおいた。この近似は、空気（ｎ〜１.０００３）が最も普通の入射媒質であることから、用いられる。この近似が本解析の結果の一般性を減じないことは当然である。この関係が図２に示されるグラフに描かれている。生物学的物質１０２が表面１０４に結合すると、導波路１１０の実効屈折率が変わり、ＲＷＧ１００の共鳴波長または共鳴角のシフトがおこる。このシフトは図２に示される直線におけるｘ切片のシフトとして見ることができる。ＲＷＧに関わる共鳴条件の基礎に関するさらに詳細な議論は、（１）ケイ・ティーフェンタラー（K. Tiefenthaler）等，「集積光スイッチ及びガスセンサ（Integrated Optical Switches and Gas Sensors）」，Opt. Lett.，１９８４年４月，第１０巻，第４号，ｐｐ.１３７-１３９，（２）ケイ・ティーフェンタラー等，「集積光化学センサとしての回折格子結合器の感度（Sensitivity of Grating Couplers as Integrated-Optical Chemical Sensors）」，J. Opt. Soc. Am. B，１９８９年２月，第６巻，第２号，ｐｐ.２０９-２２０，及び（３）ダブリュー・ルコス（W. Lukosz），「集積光化学センサ及び直接生化学センサ（Integrated Optical Chemical and Direct Biochemical Sensors）」，Sensors and Actuators B，１９９５年，第２９巻，ｐｐ.３７-５０，に与えられている。これらの３つの論文の内容は本明細書に参照として含まれる。
【００１４】
そのようなＲＷＧ１００の共鳴条件（例えば、共鳴波長または共鳴角）はＲＷＧ１００からの反射光１２８を観察することによって屈折率変化を判定するために呼び掛けることができる（図１を見よ）。屈折率変化をモニタするための２つの異なる動作モード−スペクトル呼掛け及び角度呼掛け−がある。スペクトル呼掛けでは、公称上コリメートされた、広帯域光ビーム１２６がＲＷＧ１００に送り込まれ、反射光１２８が（例えば）分光計１２４に集められて、モニタされる。共鳴波長（ピーク）のスペクトル位置を観察することによって、結合すなわちＲＷＧ１００の表面１０４またはその近くにおける屈折率変化をモニタすることができる。スペクトル呼掛けの概念が図３に示されるグラフに図式的に表されている。逆に、角度呼掛けでは、公称上単一波長の光１２６がある範囲の照射角を生じさせるために集束されて、ＲＷＧ１００内に導かれる。反射光１２８がＣＣＤカメラまたはその他の撮像検出器１２４でモニタされる。ＲＷＧ１００による共鳴反射角の位置をモニタすることによって、結合すなわちＲＷＧ１００の表面１０４またはその近くにおける屈折率変化をモニタすることができる。角度呼掛けの概念が図４に示されるグラフに図式的に表されている。
【００１５】
本発明にしたがえば、光ビーム１２６の入射の平面が格子ベクトルκに対してスキューされた場合、式３は式４：
【数４】
【００１６】
に書き換えることができ、ここでδは図５に示されるスキュー角である。スキュー角δはＲＷＧ１００内に導かれる光ビーム１２６の入射の平面とＲＷＧ１００内の回折格子１０８の格子線に垂直な格子ベクトルκの間の角度と定義される。式４には、正の角度に対する解及び負の角度に対する解の、２つの解があることに注意すべきである。これらの解は、物理的には±ｘ方向に伝搬する導波路モードに対応する（図１を見よ）。±θを用いてこれらの解のそれぞれについての式を書けば、式５：
【数５】
【００１７】
及び
【数６】
【００１８】
が得られる。ＲＷＧ１００がスペクトル呼掛けを受ける場合は、式６：
【数７】
【００１９】
で示されるように、式５を共鳴波長λ−及びλ＋に関して書き換えることが役に立つ。垂直入射（θ＝０）で照射される光１２６に対しては双対共鳴λ−及びλ＋が同じ波長で生じ、スキュー角δを調節しても全く効果はないであろう。しかし、θ≠０に対しては２つの共鳴λ−及びλ＋が存在し、その間隔Δλは式７：
【数８】
【００２０】
で表される。スキュー角δを回転させると、双対共鳴λ−及びλ＋は互いに近づくか、または互いにさらに離れ、最大間隔Δλ最大は式８：
【数９】
【００２１】
で表される。この状況が図６に示される。スキュー角δの調節により、個々の共鳴λ−及びλ＋のスペクトル位置を制御することが可能になる。同等のＲＷＧ１００が同じ入射角θを有する光１２６で照射されたとしても、ＲＷＧ１００のそれぞれに異なる角度のスキュー角δで光１２６を当てることによって、共鳴信号λ−及びλ＋をスペクトル上で互いに離すことができる。スキュー角δの調節により、システム設計に少なくとも２つの利点が得られる。第１に、読取りシステム１２０に対してより好都合な位置に個々の共鳴λ−またはλ＋を同調させることが可能になる。これにより、パワーがより大きなスペクトル位置に、あるいは特定の読取りシステム１２０のダイナミックレンジを最大化できる位置に、共鳴λ−またはλ＋をおくことが可能になり得よう。第２に、複数のＲＷＧ１００でのスキュー角δの使用及び制御により、それぞれのＲＷＧ１００に対する共鳴信号λ−及びλ＋のスペクトル位置を調節し、よって複数の反射光ビーム１２８のスペクトル多重化を可能にする手段が得られる。複数の反射光ビーム１２８は自由空間で、または光ファイバによって、結合させることができ、分光計１２４またはその他の分散型装置１２４の１つのチャネルに送り込むことができる（図９及び１０を見よ）。
【００２２】
本発明にしたがえば、スキュー角δは入射光ビーム１２６と反射光ビーム１２８で定められる平面に対してＲＷＧ１００の物理的回折格子１０８を回転させることによって制御することができる（図５を見よ）。光１２６の入射の平面が一定に保たれていれば、この回転は、それぞれのＲＷＧ１００が精確に定められたスキュー角δをもって配向された回折格子１０８を有する、ＲＷＧ１００のアレイを作成することによって行うことができよう。そのような配置は、レンズ系、微小光学系または回折光学系によって形成されるような、一組の自由空間光ビーム１２６がＲＷＧ１００を照射するために用いられる場合に適し得る。そのような構成の光学系を用いてスキュー角δを調節することは容易ではないであろうから、スキュー角δが定められた回折格子１０８を有するようにＲＷＧ１００をあらかじめ作成することによって、共鳴信号λ−及びλ＋の位置の操作に対する最も効率的な手段を得ることができる。
【００２３】
ＲＷＧ１００内に光１２６を放射し、ＲＷＧ１００からの反射光１２８を集めるために光ファイバが用いられるならば、同じ方向に配向された一様な一組の回折格子１０８をもつＲＷＧを作成し、次いで、所望のスキュー角δを得るためにＲＷＧ１００のそれぞれに対して照明光ファイバを回転させることが容易になり得る。例えば、図７に示されるように、デュアルファイバ分布屈折率（ＧＲＩＮ）レンズ７００が用いられるならば、パッケージ／キャニスター７０４内の２本のファイバ７０２ａ及び７０２ｂを含む平面が入射の平面を定める。入射の平面の回転はＧＲＩＮレンズを保持しているキャニスター１０４をＲＷＧ１００の回折格子１０８に垂直な軸７０６の周りで回転させることによって容易に達成することができる。入射角θが１.９４°の光１２６を放射するようなＧＲＩＮレンズシステム７００の回転の結果を示すグラフが図８Ａ及び８Ｂに示される。双対共鳴λ−及びλ＋の間隔が、図８Ａに示される例におけるδ≒３６°のときのΔλ＝２９.４ｎｍから、レンズ７００が図８Ｂに示されるδ＝８０°に相当するスキュー角を有するように回転させられたときの６.６ｎｍまで変化したことがわかる。２つの共鳴λ−及びλ＋の平均位置がλ＝Λｎ実効で与えられ、どの入射角θ及びスキュー角δが選ばれようとも平均位置は同じままであることに注意すべきである。式６に見られるように、スキュー角δは共鳴λ−及びλ＋のいずれにも影響するから、双対共鳴現象が利用されるか否かにかかわらず共鳴λ−及びλ＋の位置を制御するためにスキュー角δが使用され得ることにも注意すべきである。
【００２４】
複数のＲＧＷ１００からの反射信号１２８をスペクトル多重化するためには集められた反射光ビーム１２８を結合することが必要であり、これは一実施例においてファイバ結合器を用いて達成することができる。例えば、図９Ａ及び９Ｂに示されるように、マイクロプレート１００４のフレーム１００２内に形成されたウエル１０００の底内にＲＧＷ１００のアレイを組み込むことができる。一実施形態において、図７に示されるレンズ７００と同様のデュアルファイバコリメータレンズ１００６がそれぞれのウエル１０００の下におかれる。また、光源１２２が、ファイバコリメータレンズ１００６に接続されている一括された入力ファイバ１０１０にソース光１２６を分割する、（１つまたは複数の）ファイバスプリッタ１００８に結合される（図９Ｂを見よ）。それぞれのコリメータファイバレンズ１００６は、それぞれのコリメータファイバレンズ１００６が呼び掛ける、ＲＧＷ１００内の回折格子１０８に対して特定かつ一意的なスキュー角δを有するように配向される（図７を見よ）。すなわち、ＲＧＷ１００のそれぞれの共鳴λ−及び／またはλ＋は光源１２２の光帯域内の特定のスペクトル領域にあらかじめ同調される。やはり、本例におけるＲＧＷ１００は全て配向が同じ回折格子１００８を有することができる。反射光ビーム１２８は、対応するファイバコリメータレンズ１０６の出力ファイバ１０１２内に導かれる。一括された出力ファイバ１０１２は次いで結合器１０１４によって互いに接続され、分光計１２４の１つのチャネルに送り込まれる。したがって、１つのチャネルで複数のＲＷＧ１００からの反射信号１２８を同時に集めることができ、回折格子１０８が相異なる角度をなすＲＷＧ１００を作成する必要、あるいは複数のＲＧＷ１００を読み取るために光スイッチ、複数の光源または光走査（平行移動）が用いられる時分割多重化技術の必要を避けることができる。そのような多重化システムに対して１つのチャネルのスペクトルをどのようにして求めるかの説明が図１０に示される。
【００２５】
図１０を参照すれば、本発明によって、ＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０に対して必要なチャネル数及び必要なダイナミックレンジに適切な間隔で互いに隔てられた共鳴λ−及び／またはλ＋のスペクトルを生じさせるようにＲＷＧ１００と読取りシステム１２０の間のスキュー角δを調節することが可能になることがわかる。ＲＷＧ１００の代表的なスペクトル感度は１００ｎｍ/ＲＩＵ（屈折率単位）である。これは、生物学的物質１０２の結合過程中に（非常に大きいと見なされる）０.０１ＲＩＵの変化を感じたＲＧＷ１００が共鳴λ−及び／またはλ＋のスペクトル位置に１ｎｍのシフトを生じることを意味する。一実施形態において、２０〜５０ｎｍ（３ｄＢパワー点）の帯域を有する高強度光ビーム１２６をつくるために超発光ダイオード１２２（光源１２２）を用いることができる。また、５０ｎｍのダイナミックレンジをサポートできる、一般的な分光計／ＣＣＤシステム１２４を用いることができる。すなわち、そのような大きなダイナミックレンジを有する読取りシステム１２０をもってすれば、検査過程中にスペクトルピークλ−及び／またはλ＋が互いに干渉する恐れなしに、スキュー角δを調整して、１つのチャネルに２０〜５０のスペクトルピークλ−及び／またはλ＋をつめ込むことができよう。したがって、図９Ａ及び９Ｂを再び参照すれば、いかなる光学系の平行移動または光スイッチングも必要とせずに、全部で９６のＲＷＧ１００のアレイに同時に呼び掛けるためにスペクトル内にわずか１２の共鳴ピークλ−及び／またはλ＋並びに分光計１２４の８つのチャネルを用いることができよう。３８４（１６×２４）またはそれより多くのＲＷＧ１００のアレイの呼掛けを可能にするためにより多くのチャネル及びより高い密度の多重化を用いることができ、あるいはＲＧＷ１００のそのようなアレイに呼び掛けるためにＷＤＭ及びＴＤＭ手法を併用することができる。
【００２６】
それぞれのＲＷＧ１００からの双対共鳴λ−及びλ＋に呼び掛けるかあるいはそれぞれのＲＷＧ１００からの１つの共鳴λ−またはλ＋だけに呼び掛けるように読取りシステム１２０を設計できることに注意すべきである。当然の帰結として、それぞれのＲＧＷ１００からの双対共鳴λ−及びλ＋が用いられるならば、信号の全てを収容するためにはより広いスペクトル帯域が必要となるであろう。また、１つの共鳴λ−またはλ＋が用いられるならば、より狭いスペクトル帯域を用いることができよう。
【００２７】
スキュー角δの調節は多重化を可能にするためのスペクトル制御のために用いられるだけでなく、ＲＷＧ１００の製造欠陥を補正するためにもスキュー角δの調節を用い得ることにも注意すべきである。例えば、特定のＲＷＧ１００の格子ピッチまたは導波路厚が設計仕様から外れていれば、共鳴λ−及びλ＋はそれぞれの意図された位置からシフトするであろう。スキュー角δの調節により、共鳴λ−及びλ＋を所望のスペクトル位置に戻すために読取りシステム１２０を用いることが可能になる。この自由度は、そのような構造欠陥が多くのアレイにわたって反復された場合に読取りシステム１２０の一回の調節でＲＷＧ１００の反復欠陥が補正されるので、特に有用であろう。
【００２８】
図１１を参照すれば、本発明にしたがう生物学的物質１０２を検出するために読取りシステム１２０及びＲＧＷ１００を用いるための好ましい方法１１００の基本工程をフローチャートが示している。ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０はＲＧＷ１００の表面１０４上の細胞，分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチドまたは炭水化物のような生物学的物質１０２の存在を検出するために用いられるとして本明細書に説明されるが、ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０が広汎な検査を実施するために用いられ得ることは当然である。例えば、ＲＧＷ１００及び読取りシステム１２０は、細胞移動検定、薬物浸透性検定、薬物溶解度検査、ビールス検出検査及びタンパク質分泌検査を実施するために用いることができる。
【００２９】
工程１１０２で開始され、光源１２４が（１つまたは複数の）ＲＧＷ１００内に（１本または複数本の）光ビーム１２６を導くために用いられる。工程１１０４において、検出器１２４が（１つまたは複数の）ＲＧＷ１００からの（１本または複数本の）反射光ビーム１２８を受け取る。一実施形態においては、反射光ビーム１２８を図９及び１０に関して上述したように多重化することができる。次いで工程１１０６において、検出器１２４が、それぞれのＲＧＷ１００の表面１０４上に生物学的物質１０２があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴波長または共鳴角を検出するために、受け取った反射光ビーム１２８のそれぞれを解析する。やはり、それぞれのＲＧＷ１００は、ＲＷＧ１００に導き入れられる入射光ビームの平面とＲＷＧ１００内の回折格子１０８の格子線に垂直な格子ベクトルκの間の角度として定義されるスキュー角δを調節することによって（図５を見よ）、あらかじめ定められたスペクトル共鳴条件を有するように同調される。
【００３０】
以下は、本発明のＲＷＧ１００及び読取りシステム１２０のいくつかの利点及び用法である：
・ソース光１２６の入射の平面がＲＷＧ１００の格子ベクトルκとなす角度を調節することによってＲＷＧ１００のスペクトル共鳴の位置が同調される読取りシステム１２０を作成することができる；
・複数の信号１２８を分光計またはその他のスペクトル分解計器１２４によって読み取られる１つのチャネルにスペクトル多重化するために本方法を用いることができる；
・ＲＧＷ１００のアレイ及び読取りシステムの多重化システムにより、センサ信号１２８を時分割多重化する必要が軽減または排除され、よってシステムのコストが低減され、複雑さが軽減される；
・スペクトル共鳴λ−及び／またはλ＋が最適ではない位置におかれる、ＲＷＧ１００の構造欠陥を補正するためにも、スキュー角δの調節を用いることができる。
【００３１】
上記説明から、当業者であれば、共鳴回折格子導波路型センサから受け取られる光信号をスペクトル多重化するために本発明を用い得ることが容易に理解できる。光信号を多重化できる能力は、センサアレイを用いて実用的な高スループットシステムを作成することが可能になるから、重要である。光照明システムだけを調節することによって信号をスペクトル制御及び多重化し、よってセンサの精確な工業生産に対するいかなる要件も排除するために用いることができる手法が本明細書に説明されていることも理解されるべきである。また、ＷＤＭ技術の使用によって、多くのセンサ信号に同時に呼び掛け、システムの最適パワーをより良く利用し、総アレイ読取り時間を短縮し、読取りシステム全体の機械的複雑性を軽減することが可能になる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態を添付図面に示し、上記の詳細な説明に記述したが、本発明が開示された実施形態に限定されず、添付される特許請求の範囲に述べられ、定められる本発明の精神を逸脱することのない、数多くの再構成、改変及び置換が可能であることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明にしたがう読取りシステム及びＲＷＧの基本コンポーネントの概念図である
【図２】図１に示されるＲＷＧの共鳴角と共鳴波長の間の関係を示すグラフである
【図３】図１に示されるＲＷＧの共鳴波長を決定するためにスペクトル呼掛け手法が読取りシステムによってどのように用いられ得るかの説明を補助するために用いられるグラフである
【図４】図１に示されるＲＷＧの共鳴角を決定するために角度呼掛け手法が読取りシステムによってどのように用いられ得るかの説明を補助するために用いられるグラフである
【図５】本発明にしたがい、読取りシステムから放射される入射光ビームをどのようにして図１に示されるＲＷＧの回折格子の格子ベクトルκに対してスキューさせ得るかを示すグラフである
【図６】図１及び５に示されるＲＷＧの共鳴波長λ−及びλ＋のスペクトル位置を示すグラフである
【図７】入射光ビームとＲＷＧの格子ベクトルκの間のスキュー角δを制御するために回転させることができるデュアルファイバ分布屈折率（ＧＲＩＮ）レンズパッケージを有する、図１に示される読取りシステムの一実施形態を示す概念図である
【図８Ａ】図１及び７に示される読取りシステム及びＧＲＩＮレンズパッケージがＲＷＧとスキュー角３６°でインターフェースしているときに観測された双対共鳴波長λ−及びλ＋を示すグラフである
【図８Ｂ】図１及び７に示される読取りシステム及びＧＲＩＮレンズパッケージがＲＷＧとスキュー角８０°でインターフェースしているときに観測された双対共鳴波長λ−及びλ＋を示すグラフである
【図９Ａ】図１に示される読取りシステムの一実施形態とインターフェースするＲＷＧをその底に備えるウエルを有するマイクロプレートの上面図を示す
【図９Ｂ】図１に示される読取りシステムの一実施形態とインターフェースするＲＷＧをその底に備えるウエルを有するマイクロプレートの側断面図を示す
【図１０】図９Ａ及び９Ｂに示される多重化システムの分光計の１つのチャネルからの例示的な光スペクトルを示すグラフである
【図１１】本発明にしたがう読取りシステム及びＲＷＧを用いるための好ましい方法の基本工程を示すフローチャートである
【符号の説明】
【００３４】
１００ ＲＷＧ
１０２ 生物学的物質
１０４ ＲＷＧ表面
１０６ 導波路膜
１０８ 回折格子
１１０ 導波路
１１２ 基板
１２０ 読取りシステム
１２２ 光源
１２４ 検出器
１２６ 入射光ビーム
１２８ 反射光ビーム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
読取りシステムにおいて、
回折格子ベース導波路型センサ内に光ビームを導くための光源、及び
前記回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる前記光ビームの入射の平面と前記回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調された前記回折格子導波路型センサからの反射光ビームを受け取るための検出器、
を備え、
前記検出器が、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴条件を検出するために前記反射光ビームを解析するために用いられる、
ことを特徴とする読取りシステム。
【請求項２】
前記生物学的物質が、細胞、分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチドまたは炭水化物であることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項３】
前記検出器が、前記反射光ビームを解析し、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に前記生物学的物質があるか否かを示す共鳴角の検出を可能にするために、角度呼掛け手法を利用することを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項４】
前記検出器が、前記反射光ビームを解析し、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に前記生物学的物質があるか否かを示す共鳴波長の検出を可能にするために、スペクトル呼掛け手法を利用することを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項５】
複数の回折格子ベース導波路型センサをさらに備え、前記複数の回折格子ベース導波路型センサのそれぞれが複数の前記反射光ビームのスペクトル多重化を可能にするそれぞれのスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項６】
前記スキュー角が前記光源から放射される前記光ビームの入射の前記平面の前記角度を維持しながら前記回折格子ベース導波路型センサを回転させることによって調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項７】
前記スキュー角が前記回折格子ベース導波路型センサの位置を維持しながら前記光源から放射される前記光ビームの入射の前記平面の前記角度を変えることによって調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項８】
前記スキュー角が前記回折格子ベース導波路型センサの製造欠陥を補正するために調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項９】
１つまたはそれより多くの回折格子ベース導波路型センサに呼び掛ける方法において、前記方法が、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサ内に光ビームを導く工程、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサからの反射光ビームを受け取る工程、及び
前記それぞれの回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴条件を検出するために前記受け取った反射光ビームのそれぞれを解析する工程、
を含み、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサが前記回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる前記光ビームの入射の平面と前記回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルとの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１】
読取りシステムにおいて、
回折格子ベース導波路型センサ内に光ビームを導くための光源、及び
前記回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる前記光ビームの入射の平面と前記回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調された前記回折格子導波路型センサからの反射光ビームを受け取るための検出器、
を備え、
前記検出器が、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴条件を検出するために前記反射光ビームを解析するために用いられる、
ことを特徴とする読取りシステム。
【請求項２】
前記生物学的物質が、細胞、分子、タンパク質、薬物、化合物、核酸、ペプチドまたは炭水化物であることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項３】
前記検出器が、前記反射光ビームを解析し、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に前記生物学的物質があるか否かを示す共鳴角の検出を可能にするために、角度呼掛け手法を利用することを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項４】
前記検出器が、前記反射光ビームを解析し、前記回折格子ベース導波路型センサの表面上に前記生物学的物質があるか否かを示す共鳴波長の検出を可能にするために、スペクトル呼掛け手法を利用することを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項５】
複数の回折格子ベース導波路型センサをさらに備え、前記複数の回折格子ベース導波路型センサのそれぞれが複数の前記反射光ビームのスペクトル多重化を可能にするそれぞれのスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項６】
前記スキュー角が前記光源から放射される前記光ビームの入射の前記平面の前記角度を維持しながら前記回折格子ベース導波路型センサを回転させることによって調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項７】
前記スキュー角が前記回折格子ベース導波路型センサの位置を維持しながら前記光源から放射される前記光ビームの入射の前記平面の前記角度を変えることによって調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項８】
前記スキュー角が前記回折格子ベース導波路型センサの製造欠陥を補正するために調節されることを特徴とする請求項１に記載の読取りシステム。
【請求項９】
１つまたはそれより多くの回折格子ベース導波路型センサに呼び掛ける方法において、前記方法が、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサ内に光ビームを導く工程、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサからの反射光ビームを受け取る工程、及び
前記それぞれの回折格子ベース導波路型センサの表面上に生物学的物質があるか否かを示すあらかじめ定められた屈折率に対応する共鳴条件を検出するために前記受け取った反射光ビームのそれぞれを解析する工程、
を含み、
それぞれの前記回折格子ベース導波路型センサが前記回折格子ベース導波路型センサ内に導かれる前記光ビームの入射の平面と前記回折格子ベース導波路型センサ内の回折格子の格子線に垂直な格子ベクトルとの間の角度として定義されるスキュー角を調節することによってあらかじめ定められたスペクトル位置に共鳴を有するように同調される、
ことを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００７−５０９３５１（Ｐ２００７−５０９３５１Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６７６９（Ｐ２００６−５３６７６９）
【出願日】平成１６年１０月２０日（２００４．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４７９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４３１３９
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（３９７０６８２７４）コーニング インコーポレイテッド (1,222)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２０日（２００４．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４７９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４３１３９
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（３９７０６８２７４）コーニング インコーポレイテッド (1,222)
【Ｆターム（参考）】
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