内寄生性生物防除剤である組成物
【課題】 環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性を高める
【構成】 内寄生性生物防除剤の組成物中の環式デプシペプチドの内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルもしくはエプシプランテルの使用。
【構成】 内寄生性生物防除剤の組成物中の環式デプシペプチドの内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルもしくはエプシプランテルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内寄生性生物防除剤である組成物中の環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシプランテルの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラジカンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）である２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献１において開示されている。
【０００３】
エプシプランテル（ｅｐｓｉｐｒａｎｔｅｌ）である２−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ａ］［２］−ベンザゼピン−４（１Ｈ）−オン、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献２、特許文献３において開示されている。
【０００４】
環式デプシペプチドであるＰＦ１０２２、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献４：欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書において開示されている。他の環式デプシペプチド類、およびそれらの内寄生性生物防除活性は、これまでに公開されていない特許文献５：特許出願（独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４３２．９号明細書、特許文献６：第Ｐ ４ ３１７ ４５７．４号明細書、特許文献７：第Ｐ ４ ３１７ ４５８．２号明細書）の主題である。
【０００５】
【特許文献１】英国特許第１ ４４１ ５５４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１３４ ９８４号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１８５ ０１２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書
【特許文献５】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４３２．９号明細書
【特許文献６】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４５７．４号明細書
【特許文献７】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４５８．２号明細書
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、環構成成分としてのアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシプランテルの利用に関する。
【０００７】
さらに本発明は、プラジカンテルまたはエプシプランテルを、環構成成分としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に含む、内寄生性生物防除剤である組成物に関する。
【０００８】
そのうえ本発明は、内寄生性生物防除剤である組成物の調製のための、環構成成分としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に用いるプラジカンテルまたはエプシプランテルの使用に関する。
【０００９】
好ましい環式デプシペプチド類は１８−２４の環原子を有するものである。
【００１０】
１８の環原子を有するデプシペプチド類には、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は各々独立に、水素、最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によっては、１もしくは２のベンジルオキシカルボニル基、あるいは１、２、３、もしくは４のアルキル基により置換されることがある）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および場合によっては置換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシである）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は各々独立に、水素、最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシである）を表す］
の化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体がある。
【００１３】
【化２】
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が各々独立に、直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に第三−ブトキシカルボニルアミノプロピル、第三−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、もしくはエトキシ、あるいはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを含んでなる群からの基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカル
ボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、もしくはエトキシ、あるいはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを含んでなる群からの基により置換されていてもよい）を表す化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に第三−ブトキシカルボニルアミノプロピル、第三−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アリール‐Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表す化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１６】
式（Ｉ）の非常に特別に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表す化合物、
ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
光学的に活性な立体異性体形態もしくはラセミ混合物の形態において存在することができる一般式（Ｉ）の化合物のすべてを本発明の趣旨にのっとって使用することができる。しかしながら一般式（Ｉ）の化合物の光学的に活性な立体異性体形態を本発明に従って使用することが好ましい。
【００１８】
一般式（Ｉ）
［式中、
基Ｒ１からＲ６までが以下に示す意味を有する］
の以下に示す化合物を個々に挙げることができる。
【００１９】
【化３】
【００２０】
【表１】
【００２１】
挙げることができるもう一つのデプシペプチドは、欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書において開示され、そして以下に示す式
【００２２】
【化４】
【００２３】
を有する化合物ＰＦ１０２２である。
【００２４】
挙げることができる他のデプシペプチドは、国際公開第９３／１９０５３号パンフレットにおいて開示される化合物である。
【００２５】
具体的に挙げることができる国際公開第９３／１９０５３号の化合物は、以下の式
【００２６】
【化５】
【００２７】
［式中、
Ｚは、Ｎ−モルホリニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノを表す］の化合物である。
【００２８】
追加的に挙げることができる化合物は、以下の式
【００２９】
【化６】
【００３０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、もしくはアリール、特にフェニル（これらの各々は、場合によってはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、もしくはハロゲンにより置換されている）を表す］
の化合物である。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の内の幾つかのものは既知のものであるか（単離によるものは例えば、Ｒ．Ｚｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐｐ．１２７３−１２７７［エンニアチン（ｅｎｎｉａｔｉｎｓ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｔｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐｐ．１２０７−１２１５［エンニアチンＡ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｄ、Ｅ、およびＦ］、合成によるものは例えば、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−１７２０、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−１７２０、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４７（１９６４）ｐｐ．１６６−１７３［エンニアチンＡ］、Ｐｌ．Ａ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．９２７−９３５［エンニアチンＢ］、Ｙｕ．Ａ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２（１９７１）ｐｐ．１５９−１６２、Ｒ．Ｗ．Ｒｏｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５７（１９７４）ｐｐ．５５４−５６１［ボベリシン（ｂｅａｕｖｅｒｉｃｉｎ）］、Ｙｕ．Ａ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．４２（１０）（１９７２）ｐｐ．２３２０−２３３４、Ｃ．Ａ．抄録 ７８、５８７７ｋ）、あるいはこれらの文献中に記載されている方法により取得することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．により適用される方法により大環状ペプチド性アルカロイド類（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）ｐｐ．２９４−３００［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９６（１９８４）ｐｐ．７２３−７２４［ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）３］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０２（１９９０）ｐｐ．５６２−５６３［ｆｅｎｅｓｔｉｎ（フェネスチン）Ａ］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９７（１９８５）ｐｐ．６０６−６０７［ウリシクラミド（ｕｌｉｃｙｃｌａｍｉｄ）］、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７（１９８２）ｐｐ．３２６１−３２６４、におけるＵ．Ｓｈｉｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，を参照
せよ）。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、
ａ）一般式（ＩＩ−ａ）
【００３４】
【化７】
【００３５】
［式中、
Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのような、活性エステル保護基に関して選択的な除去を行うことができるアミノ保護基を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］
のカルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、
水素化触媒の存在下、塩基性反応助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応に供するか、あるいは
ｂ）一般式（ＩＩ−ｂ）
【００３６】
【化８】
【００３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］
の開鎖ヘキサデプシペプチドを、
カップリング試薬の存在下、塩基性反応助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応に供することにより製造する。
【００３８】
新規の環式ヘキサデプシペプチド類（エンニアチン類）（Ｉ）の製造のための方法ａ）においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを、式（ＩＩ）の化合物として利用する場合には、この方法を以下に示す反応式
【００３９】
【化９】
【００４０】
により表すことができる。
【００４１】
式（ＩＩ）は方法ａを実施するための出発物質として必要な開鎖ヘキサデプシペプチドのカルボキシル活性化誘導体の一般定義を提供する。この式においては、Ａ、ならびにＲ１からＲ６までが、これらの物質について好ましいものとして本発明に従う式（Ｉ）の物質の記述に関して既に記載されている基を表すことが好ましい。
【００４２】
出発物質として使用する式（ＩＩ−ａ）のカルボキシル活性化ペンタフルオロフェニルエステル類は、刊行物から知られる方法により取得することができる（Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５（１９７０）、ｐｐ．３５６３、Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）、ｐｐ．６５４−６５５、を参照せよ）。これらの製造法を以下にさらに詳しく記載する。
【００４３】
基Ａ、ならびにＲ１からＲ６までが以下に与えられる意味を有する一般式（ＩＩａ）の以下に示す化合物を個々に挙げることができる。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
【表２】
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の環化反応は、適切な水素化触媒の存在下において、そして塩基性反応助剤の存在下において、希釈剤を使用して実施することが好ましい。
【００４７】
これらの方法を実施するのに適する触媒は通常の全ての水素化触媒である。使用することが好ましい触媒は、例えば白金、酸化白金、パラジウム、もしくはルテニウムのような貴金属触媒であり、適切である場合にはこれらは例えば炭素、もしくは二酸化ケイ素のような適切な支持体上に存在する。
【００４８】
利用することができる塩基性反応助剤は、アミン類、特に第三アミンのような適切な酸結合剤、ならびにアルカリ金属化合物類およびアルカリ土類金属化合物類である。
【００４９】
挙げることができる例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、およびバリウムの水酸化物、酸化物、および炭酸塩、ならびに他の塩基性化合物であり、それらはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルヘキサメチレンイミン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、イソキノリン、ピリミジン、アクリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミン、キノキサリン、Ｎ−プロピルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシルアミン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、もしくはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のようなものである。
【００５０】
例えばピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、もしくは４−ピロリジノピリジンのような複素環式芳香族性の物質を使用することが好ましい。
【００５１】
これらの方法を実施するのに適する希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。
【００５２】
挙げることができる例は、ハロゲン炭化水素類、特にテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンのようなクロロ炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールのようなアルコール類、エチルプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジクロロジエチルエーテルのようなエーテル類、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、およびｏ−ニトロトルエンのようなニトロ炭化水素類、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、およびｍ−クロロベンゾニトリルのようなニトリル類、ヘプタン、ヘキサン、ノナン、シメン、７０℃から１９０℃までの範囲の沸点内に含まれるベンジン分画、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンのような脂肪族、環状脂肪族、もしくは芳香族炭化水素類、酢酸エチル、および酢酸イソブチルのようなエステル類、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリドンのようなアミド類、アセトン、およびメチルエチルケトンのようなケトン類である。先に記載の溶媒および希釈剤の混合物も適切なものである。
【００５３】
例えばジオキサンのようなエーテル類、ならびにアルコール類とエーテルとの混合物が好ましい物質である。
【００５４】
方法ａは、水素の存在下において、そして塩基性反応助剤および適切な水素化触媒の存在下において、高希釈条件下における希釈剤中で、式（ＩＩａ）の化合物を加熱することにより実施する。
【００５５】
反応時間は約４時間から２０時間までである。この反応は、＋２０℃と＋２００℃との間の温度、好ましくは＋７０℃と＋１５５℃との間の温度において実施する。この反応は
不活性気体雰囲気下において、そして必要な反応温度においてこの混合物を加熱する際にその反応条件下において確立されている圧力下において実施することが好ましい。
【００５６】
本発明に従う方法ａを実行するためには、ジオキサン中の式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルの溶液を、２−１０時間の期間にわたり、定常的に水素を通しながら、９５℃における過剰量のジオキサン中の例えばパラジウム／木炭である適切な水素化触媒の等モル量の迅速攪拌懸濁液に対して滴下する。触媒としての溶液は、一般的に０．５から２．５モルまで、好ましくは１．０から２．０モルまでの４−ピロリジノピリジン、ならびに０．５から１０％まで、好ましくは２から５％までのアルコール（溶媒基準）を含む。
【００５７】
式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル置換ペンタフルオロフェニルエステル類の他には、式（ＩＩａ）のＮ−ベンジル−、ならびにＮ−第三−ブトキシカルボニル−置換ペンタフルオロフェニルエステル類も使用することが可能であり、そして後者の物質は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ（例えば、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）ｐｐ．２９４−３００［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、を参照せよ）により記載される２相系中において環化させることができる。
【００５８】
反応が完了した際にはこの反応混合物を冷却し、全反応バッチを減圧下において濃縮し、そして有機溶媒を使用して抽出し、そしてこの抽出物をそれ自体既知の様式においてさらに精製して行く。得られる生成物は、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラフィーによる常法において精製することができる。
【００５９】
新規の環状ヘキサデプシペプチド類（エンニアチン類）の製造のための方法ｂにおいてＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を式（ＩＩｂ）の化合物として利用する場合には、この方法を以下に示す反応式により表すことができる。
【００６０】
【化１１】
【００６１】
式（ＩＩ）は、方法ｂを実施するための出発物質として必要である開鎖ヘキサデプシペプチド類の一般的定義を提供する。この式においてはＲ１からＲ６までは、本発明に従う式（Ｉ）の置換基の説明に関してそれらの置換基のために好ましいものとして既に挙げられている基を表すことが好ましい。
【００６２】
出発物質として使用される式（ＩＩ）のヘキサデプシペプチドは、以下に更に詳しく記載する方法により取得することができる。
【００６３】
Ｒ１からＲ６までの基が以下に与えられる意味を有する一般式（ＩＩｂ）の以下に示す化合物を、個々に挙げることができる。
【００６４】
【化１２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
方法ｂを実施するのに適するカップリング試薬は、アミド結合を確立するのに適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）、もしくはＧｒｏｓｓ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９、を参照せよ）。以下に示す方法を利用することが好ましく、それらは、アルコール成分としてペンタクロロフェノール（Ｐｃｐ）およびペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、もしくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンを使用する活性エステル法、ＤＣＣ−添加法によるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドを用いるカップリング、あるいはＮ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）を用いるカップリング、ならびに塩化ピバロイル、クロロギ酸エチル（ＥＥＤＱ）、およびクロロギ酸イソブチル（ＩＩＤＱ）を使用する混酸無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）のようなホスホニウム試薬を用いるカップリング、あるいはシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬もしくはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）のようなウロニウム試薬を用いるカップリングである。
【００６７】
塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）のようなホスホニウム試薬類、ならびにシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）もしくはアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬類を用いるカップリングが好ましい。
【００６８】
方法ｂを実施するために利用することができる塩基性反応助剤は、方法ａにおいて記載の第三アミン類、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリンのようなトリアルキルアミン類である。
【００６９】
方法ｂを実施するために利用する希釈剤は、方法ａにおいて記載のハロゲン化炭化水素類であり、特にクロロ炭化水素類である。
【００７０】
方法ｂは、先に記載のカップリング試薬の内の一つのものの存在下において、および高希釈条件下での希釈剤中における塩基性反応補助物の存在下において、式（ＩＩ）の化合物を化合させ、そしてその混合物を攪拌することにより実施する。反応時間は４時間から７２時間までである。この反応は、−５℃と＋１００℃、好ましくは−５℃と＋５０℃との間、特に好ましくは０℃から室温までの温度において実施する。この方法は大気圧下において実施する。
【００７１】
本発明に従う方法ｂを実施するためには、一般的に１．０から３．０モルまで、好ましくは１．０から１．５モルまでのカップリング試薬を、式（ＩＩ）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸のモル当たりに使用する。
【００７２】
この反応が完了する際にはこの反応溶液を、弱アルカリ相と有機相とが分離するまで洗浄し、脱水させ、そして減圧下において濃縮する。得られる生成物を、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラフィーによる常法において精製することができる。
【００７３】
出発物質として使用する開鎖デプシペプチド類は、Ｈ．−Ｇ．ＬｅｒｃｈｅｎおよびＨ．Ｋｕｎｚ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６（４３）（１９８５）ｐｐ．５２５７−５２６０、２８（１７）（１９８７）ｐｐ．１８７３−１８７６）により記載される方法を一例とするそれ自体既に知られている方法により、Ｂ．Ｆ．Ｇｉｓｉｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ ５６（１９７３）ｐ．１４７６）により記載されるエステル化法を利用して製造することができる。
【００７４】
２４の環原子を有する環式デプシペプチド類には、一般式（Ｉａ）
【００７５】
【化１３】
【００７６】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは各々独立に、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロゲンアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アラルキル、およびアリールを表し、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、およびＲ９ａは各々独立に、水素、あるいは直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル（これは場合によっては、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシアミド（−ＯＣＯＮＨ２）、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてさらにアリールもしくはアラルキル（これらのもの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、およびＲ１０ａは各々独立に、水素、直鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（これらのもの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてまたアリールもしくはアラルキル（これらのもの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体がある。
【００７７】
利用される式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａが各々独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルもしくはフェニル（これは場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよい）を表し、あるいはベンジルもしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはフェニルについて示される基により置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ３ａからＲ１０ａまでが先に記載の意味を有する化合物である。
【００７８】
式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａが各々独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、あるいはｎ−、ｓ−、もしくはｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、およびＲ１２ａが、水素、直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、およびｎ−、ｓ−、もし
くはｔ−ブチル（これらのもの各々は、場合によってはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ、特にメチルチオおよびエチルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてさらにフェニル、ベンジル、もしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはハロゲン、特に塩素により置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、およびＲ１０ａが各々独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、もしくはシクロヘキシル（これらのもの各々は、場合によってはメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、もしくはエチルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてまたイソプロピル、およびｓ−ブチル、そしてさらにフェニル、ベンジル、もしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはハロゲンにより置換されていてもよい）を表す化合物である。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩｃ）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
［式中、
Ｒ１ａからＲ１２ａまでは先に記載の意味を有する］
の開鎖オクタデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そしてカップリング試薬の存在下において環化反応に供することにより製造することができる。
【００８２】
適切なカップリング試薬は、アミド結合を確立するのに適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）を参照せよ）。
【００８３】
以下に示す試薬および方法を利用することが好ましく、それらは、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する活性エステル法、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（Ｅｂｃ）のようなカルボジイミドを用いるカップリング、ならびに混酸無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）のようなホスホニウム試薬を用いるカップリング、あるいはシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬を用いるカップリングである。
【００８４】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下における塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）と、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）とのカップリングが特に好ましい。
【００８５】
この反応は、０−１５０℃、好ましくは２０−１００℃、特に好ましくは室温において
実施する。
【００８６】
適切な希釈剤は全ての不活性溶媒である。これらのものには、特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼンのような脂肪族および芳香族の、場合によってはハロゲン化されている炭化水素類、さらにジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、およびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、およびメチルイソブチルケトンのようなケトン類、そのうえ酢酸メチルおよび酢酸エチルのようなエステル類、さらにアセトニトリル、およびプロピオニトリル、ベンゾニトリル、およびグルタロニトリルのようなものを一例とするニトリル類、さらにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドンのようなものを一例とするアミド類、およびさらにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、およびヘキサメチルリン酸トリアミドがある。
【００８７】
式（ＩＩｃ）の化合物およびカップリング試薬は互いに１：１から１：１．５までの比率において利用する。おおよその等モル比が好ましい。
【００８８】
反応が完了する際には希釈剤を留去し、そして式（Ｉａ）の化合物をクロマトグラフィーを一例とする常法で精製する。
【００８９】
式（ＩＩｃ）
【００９０】
【化１５】
【００９１】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の開鎖オクタデプシペプチドは、式（ＩＩＩａ）
【００９２】
【化１６】
【００９３】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＢはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａからＲ１２ａまでは先に記載の意味を有する］
の化合物を、希釈剤及び触媒の存在下における水素化分解反応に供することにより取得する。
【００９４】
式（ＩＩＩａ）
【００９５】
【化１７】
【００９６】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の化合物は、式（ＩＶａ）
【００９７】
【化１８】
【００９８】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の化合物を加水分解反応に供することにより取得する。
【００９９】
式（ＩＶａ）の化合物およびそれらの立体異性体は、式（Ｖａ）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＺはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載の意味を有する］のテトラデプシペプチド、および式（ＶＩａ）
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは先に記載の意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤およびカップリング試薬の存在下において縮合反応に供することにより取得する。
【０１０４】
式（Ｖａ）のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩａ）
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載される意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤およびプロトン酸の存在下において加水分解することにより取得する。
【０１０７】
式（ＶＩａ）
【０１０８】
【化２２】
【０１０９】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして残りの基は先に記載の意味を有する］
のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩａ）
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載される意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤および触媒の存在下において水素化分解反応に供することにより取得する。
【０１１２】
式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩＩａ）
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＺはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、およびＲ１０ａは先に記載の意味を有する］
のジデプシペプチド、および式（ＩＸａ）
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは先に記載の意味を有する］
のジデプシペプチドを、カップリング試薬の存在下において希釈剤中における縮合反応に供することにより取得する。
【０１１７】
温血種に対して低毒性を有するにもかかわらず本発明に従う組成物は、ヒトにおいて、ならびに動物飼育中および家畜飼育中に、生産力のある家畜、繁殖用動物、動物園の動物、研究室用動物、実験用動物、およびペットにおいて生じる病理学的内寄生性生物を駆除
するのに適している。この情況においては、これらは全ての有害生物すなわち発生の個々の段階の有害生物に対して、ならびに耐性種および通常の感受性種に対して活性である。病理学的内寄生性生物を駆除することにより、疾病、死、および作業能率の低下（例えば、食肉、牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの産生におけるもの）を減少させ、その結果より経済的なおよびより簡便な動物飼育を活性化合物の使用により可能にさせることを意図する。病理学的内寄生性生物には、条虫（ｃｅｓｔｏｄｅｓ）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）、線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、および鉤頭虫網（Ａｃａｎｔｏｃｅｐｈａｌａ）があり、特に以下に示すようなものがある。
【０１１８】
例えばジフィルロボスリウム エスピーピー（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スピロメトラ エスピーピー（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．）、スキストケファルス エスピーピー（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、リグラ エスピーピー（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボスリジウム エスピーピー（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍｕ ｓｐｐ．）、ディフロゴノポルス エスピーピー（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｓｐｐ．）である擬葉目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。
【０１１９】
例えばメソケストイデス エスピーピー（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アノプロケファラ エスピーピー（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、パラノプロケファラ エスピーピー（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、モニエジア エスピーピー（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、シサノソムサ エスピーピー（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍｓａ ｓｐｐ．）、シサニエジア エスピーピー（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、アビテルリナ エスピーピー（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．）、スティレシア エスピーピー（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．）、チットトタエニア エスピーピー（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、アンディラ エスピーピー（Ａｎｄｙｒａ ｓｐｐ．）、ベルティエラ エスピーピー（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、タエニア エスピーピー（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、エキノコックス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ヒダティゲラ エスピーピー（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．）、ダバイネア エスピーピー（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐｐ．）、ライルリエティナ エスピーピー（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．）、ヒメノレピス エスピーピー（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノレピス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノコティレ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、ジオルキス エスピーピー（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ジピリディウム エスピーピー（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジョイエウキシエルラ エスピーピー（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ジプロピリディウム エスピーピー（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）である円葉目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。 例えばギロダクチルス エスピーピー（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ ｓｐｐ）、ダクチロギルス エスピーピー（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．）、ポリストーマ エスピーピー（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）である単生亜網（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）からのもの。
【０１２０】
例えばディプロストムム エスピーピー（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ポスソジプロストムム エスピーピー（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シストソーマ エスピーピー（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、トリコビルハルジア エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、オルニソビルハルジア エスピーピー（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、アウストロビルハルジア エスピーピー（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ギガンントビルハルジア エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、レウコクロリディウム エスピーピー（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブラキライマ エスピーピー（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．）、エキノストーマ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム エスピーピー（Ｅｃｈ
ｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．）、エキノカスムス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム エスピーピー（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ
ｓｐｐ．）、ファスキオラ エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．）、ファスキオリデス エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ファスキオロプシス エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、シクロコエルム エスピーピー（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、ティフロコエルム エスピーピー（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、パラムフィストムム エスピーピー（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カリコフォロン エスピーピー（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、コチロフォロン エスピーピー（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、ギガントコチレ エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス エスピーピー（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、ガストロシラクス
エスピーピー（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓｐｐ．）、ノトコチルス エスピーピー（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、カタトロピス エスピーピー（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラギオルキス エスピーピー（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、プロスソゴニムス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム エスピーピー（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、エウリトレーマ エスピーピー（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、トログロトレーマ エスピーピー（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、パラゴニムス エスピーピー（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、コルリリクルム エスピーピー（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ
ｓｐｐ．）、ナノフィエトゥス エスピーピー（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．）、オピスソルキス エスピーピー（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、クロノルキス エスピーピー（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、メトルキス エスピーピー（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス エスピーピー（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．）、メタエゴニムス エスピーピー（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）である二生亜網（Ｄｉｇｅｎｅａ）からのもの。
【０１２１】
例えばトリクリス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、カピルラリア エスピーピー（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、トリコモソイデス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリキネルラ エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）であるエノプルス目（Ｅｎｏｐｌｏｉｄａ）からのもの。
【０１２２】
例えばミクロネマ エスピーピー（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）である杆線虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）からのもの。
【０１２３】
例えばストロニルス エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、トリオドントフォルス エスピーピー（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴドントゥス エスピーピー（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ ｓｐｐ．）、トリコネマ
エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ギアロケファルス エスピーピー（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス エスピーピー（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．）、ポテリオストムム エスピーピー（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シクロコケルクス エスピーピー（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．）、シリコステファヌス エスピーピー（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム エスピーピー（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カベルティア エスピーピー（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）、ステファヌルス エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、アンキロストーマ エスピーピー（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、ウンキナリア エスピーピー（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、ブノストムム、エスピーピー（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、グロボケファルス エスピーピー（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ
ｓｐｐ．）、シンガムス エスピーピー（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．）、シアソスト
ーマ エスピーピー（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、メタストロンギルス エスピーピー（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ディクチオカウルス エスピーピー（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ムエルレリウス エスピーピー（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス エスピーピー（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス エスピーピー（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、シストカウルス エスピーピー（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、プネウモストロンギルス エスピーピー（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、スピコカウルス エスピーピー（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、エラフォストロンギルス エスピーピー（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パレラフォストロンギルス エスピーピー（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
ｓｐｐ．）、クレノソーマ エスピーピー（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、パラクレノソーマ エスピーピー（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス エスピーピー（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、アエルロストロンギルス エスピーピー（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、フィラロイデス エスピーピー（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、パラフィラロイデス エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ハエモンクス エスピーピー（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、オステルタギア エスピーピー（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．）、マルシャルラギア エスピーピー（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．）、コオペリア エスピーピー（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネマトディルス
エスピーピー（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス エスピーピー（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、オベリスコイデス エスピーピー（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アミドストムム エスピーピー（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、オルルラヌス エスピーピー（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）である円虫目（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）からのもの。
【０１２４】
例えばオキシウリス エスピーピー（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、エンテロビウス エスピーピー（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）、パスサルルス エスピーピー（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、シファキア エスピーピー（Ｓｙｐｈａｃｉａ ｓｐｐ．）、アスピクルリス エスピーピー（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテラキス エスピーピー（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）である蟯虫目（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）からのもの。
【０１２５】
例えばアスカリス エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス エスピーピー（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソカラ エスピーピー（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカリス エスピーピー（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス エスピーピー（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリディア エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）である回虫目（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）からのもの。
【０１２６】
例えばグナソストーマ エスピーピー（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、フィサロプテラ エスピーピー（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐｐ．）、セラジア エスピーピー（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．）、ゴンギロネーマ エスピーピー（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ハブロネーマ エスピーピー（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、パラブロネーマ エスピーピー（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ドラスキア エスピーピー（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐｐ．）、ドラクンクルス エスピーピー（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｓｐｐ．）である旋尾線虫目（Ｓｐｉｒｕｒｏｉｄａ）からのもの。
【０１２７】
例えばステファノフィラリア エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、パラフィラリア エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、セタリ
ア エスピーピー（Ｓｅｔａｒｉａ ｓｐｐ．）、ロア エスピーピー（Ｌｏａ ｓｐｐ．）、ディロフィラリア エスピーピー（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、リトモソイデス エスピーピー（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブルギア エスピーピー（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）、ウケレリア エスピーピー（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）、オンコケルカ エスピーピー（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）である糸状虫目（Ｆｉｌａｒｉｏｄａ）からのもの。
【０１２８】
例えばフィリコルリス エスピーピー（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリフォルミス エスピーピー（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．）、マクラカンソリンクス エスピーピー（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、プロスセノルキス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）であるギガントリンクス目（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からのもの。
【０１２９】
生産力のある家畜および繁殖用動物には、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイのような哺乳類、例えばミンク、チンチラ、アライグマのような毛皮育成用動物、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒルのような鳥類、マス、コイ、ウナギのような淡水および塩水魚、爬虫類動物、例えばミツバチ、およびカイコのような昆虫類がある。
【０１３０】
研究室用動物および実験用動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌ、およびネコがある。
【０１３１】
ペットには、イヌ、およびネコがある。
【０１３２】
活性化合物は予防的ならびに治療的に投与することができる。
【０１３３】
活性化合物は直接的に、あるいは適切な調製物の形態において経腸的、非経口的、経皮的、経鼻的に、環境療法により、あるいは例えば帯（Ｓｔｒｉｐｓ）、プレート、バンド、襟（ｃｏｌｌａｒｓ）、耳標識（ｅａｒ ｍａｒｋｓ）、足バンド（ｌｉｍｂ ｂａｎｄｓ）、標識用器具のような活性化合物含有成形（ｓｈａｐｅｄ ａｒｔｉｃｌｅｓ）の助けを借りて投与する。
【０１３４】
この活性化合物は、粉末、錠剤、カプセル、ペースト、飲物、顆粒、あるいは経口的に投与することができる溶液、懸濁液、および乳液、あるいは大型丸剤（ｂｏｌｉ）、薬を添加してある食物、もしくは飲料水の形態において、経口投与を一例とする経腸投与を行う。経皮的投与は、例えば浸液、噴霧液、もしくはかけ流し剤（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、およびスポット剤（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）の形態において実施する。非経口的投与は、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内）の形態において、もしくは移植により実施する。
【０１３５】
適切な調製物は以下に示すようなものである。
【０１３６】
溶液注射剤、経口用溶液、希釈後に経口投与するための濃厚液のような溶液、皮膚上もしくは体腔において使用するための溶液、かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤、ゲル、
経口的もしくは経皮的投与のため、および注射のための乳液および懸濁液、半固形調製物、
活性化合物が、クリーム状ベース、あるいは水中油形もしくは油中水形乳液状ベース内に取り込まれている製剤、
粉末、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）、もしくは濃厚液、顆粒、ペレット、錠剤、
大型丸剤、カプセルのような固形調製物、エアロゾル剤および吸入薬、活性化合物を含む形状商品。
【０１３７】
溶液注射剤は静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射により投与する。
【０１３８】
溶液注射剤は、活性化合物を適切な溶媒に溶解させ、そして適切である場合には、可溶化剤、酸、塩基、緩衝用の塩、酸化防止剤、および保存料のような添加物を添加することにより調製する。この溶液を滅菌濾過処理し、そして梱包する。
【０１３９】
溶媒としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドンのようなアルコール類、ならびにこれらの混合物である。
【０１４０】
適切である場合には、活性化合物を、注射に適する生理学的に許容される植物油もしくは合成油中に溶解することもできる。
【０１４１】
可溶化剤としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、主要溶媒中における活性化合物の溶液の溶解度を増大させる、もしくはその沈殿化を防ぐ溶媒である。この例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化させてあるひまし油、ポリオキシエチル化させてあるソルビタンエステル類である。
【０１４２】
保存料は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
【０１４３】
経口用溶液は直接投与する。濃厚液はあらかじめ投与濃度にまで希釈した後に経口的に投与する。経口用溶液および濃厚液は注射用溶液の場合において先に記載したように調製するが、これを滅菌条件下において作業しながら分配することができる。
【０１４４】
皮膚上において使用するための溶液は、滴下により、ハケにより、もみ込みにより、浴びせかけることにより、もしくは噴霧することにより塗布する。これらの溶液は、溶液注射剤の場合において先に記載したように調製する。
【０１４５】
調製中に濃化剤を添加することが有利であることがある。濃化剤は、ベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウムのような無機性濃化剤類、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール類およびそのコポリマー類、アクリレート類、ならびにメタクリレート類のような有機性濃化剤である。
【０１４６】
ゲルは皮膚に塗布するもしくはハケで塗り付ける、あるいは体腔内に送り込む。ゲルは、溶液注射剤の場合において記載したように調製した溶液を、クリーム様粘稠度の透明物質が形成されるような量の濃化剤で処理することにより調製する。利用する濃化剤は先に詳しく示した濃化剤である。
【０１４７】
かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限定された領域にかけ流すもしくは浴びせかけると、この活性化合物が皮膚に浸透して、そして全身的に作用する。
【０１４８】
かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、活性化合物を、皮膚による耐性が示される適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解させる、懸濁させる、もしくは乳化させることにより調製する。適切である場合には着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定化剤、および粘着付与剤のような他の補助剤を添加する。
【０１４９】
挙げることができる溶媒は、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グリセロール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルのようなエステル類、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエーテル類のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物性もしくは合成油類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２，２−ジメチル−４−オキシメチレン−１，３−ジオキソランである。
【０１５０】
着色剤は動物における使用が許可されている、そして可溶化もしくは懸濁することが可能である全ての着色剤である。
【０１５１】
吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコン油類、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類、脂肪アルコール類のような展着用油である。
【０１５２】
酸化防止剤は、亜硫酸塩類、もしくはメタ重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫酸塩類、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールである。
【０１５３】
光安定化剤の例は、ノバンチソル酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。
【０１５４】
濃化剤の例は、セルロース誘導体類、スターチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルギン酸エステル類、ゼラチンのような天然のポリマーである。
【０１５５】
乳液は、経口的、経皮的、あるいは注射剤の形態において投与することができる。
【０１５６】
乳液は、油中水形の種類もしくは水中油形の種類のいずれかである。
【０１５７】
これらは、活性化合物を、疎水性もしくは親水性相のいずれかに溶解させ、そして適切な乳化剤、および適切である場合には着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止剤、光安定化剤、粘性増加物質のような他の補助剤の助けを借りて、この相をもう一方の相の溶媒と均一化させることにより調製する。
【０１５８】
疎水性相（油）としては以下に記載のものを挙げることができ、それらは、パラフィン油、シリコン油、ゴマ油、アーモンド油、海狸香油のような天然の植物油、カプリル酸／カプリン酸ビグリセリドのような合成トリグリセリド、鎖長Ｃ８−１２の植物性脂肪酸もしくは他の特異的に選択された天然の脂肪酸とのトリグリセリド混合物、そしてヒドロキシル基ならびにＣ８／Ｃ１０−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含むことができる飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物である。
【０１５９】
ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコールのような脂肪酸エステル類、鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類との中等鎖長の分岐している脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、アヒルからの合成尾羽腺油脂のようなワックス状脂肪酸エステル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエス
テル混合物など。
【０１６０】
イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコールのような脂肪アルコール。
【０１６１】
例えばオレイン酸、およびその混合物のような脂肪酸。
【０１６２】
親水性相としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、水、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールのようなアルコール類、およびそれらの混合物である。
【０１６３】
乳化剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、例えばポリオキシエチル化させた海狸香油、ポリオキシエチル化させたモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類である非イオン性界面活性剤、
Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、もしくはレシチンのような両電解質性界面活性剤、
ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルのオルトリン酸エステル類のモノエタノールアミン塩のようなアニオン性界面活性剤。
【０１６４】
塩化セチルトリメチルアンモニウムのようなカチオン性界面活性剤である。
【０１６５】
他の補助剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース、ならびにスターチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルジネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー類、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイド状シリカ類、あるいは記載の物質の混合物のような、粘性増加用物質および乳液を安定化させる物質である。
【０１６６】
懸濁液は、経口的、経皮的、もしくは注射剤の形態において投与することができる。これらは、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製するが、適切である場合には湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止剤、光安定化剤のような更に別の補助剤を添加する。
【０１６７】
挙げることができる液体賦形剤は、すべての均一な溶媒および溶媒混合物である。
【０１６８】
挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に詳しく示した界面活性剤である。
【０１６９】
挙げることができるこれ以外の補助剤は、先に詳しく示したものである。
【０１７０】
半固形調製物は、経口的もしくは経皮的に投与することができる。これらは、それらの粘性の方がより高いということによってのみ、先に記載の懸濁液および乳液から識別されるに過ぎない。
【０１７１】
固体調製物を調製するためには、活性化合物を適切な賦形剤と混合させ、適切である場合には補助剤を添加し、そして所望の混合物を調剤する。
【０１７２】
挙げることができる賦形剤は、全ての生理学的に許容される固体不活性物質である。このようなものに適するものは無機および有機物質である。無機物質の例は、塩化ナトリウ
ム、炭酸カルシウムのような炭酸塩類、炭酸水素塩類、酸化アルミニウム類、ケイ素類、粘土類、沈殿しているもしくはコロイド状の二酸化シリコン、およびリン酸塩類である。
【０１７３】
有機物質の例は、糖類、セルロース、乾燥乳、生肉、セリアル食品および粗びきセリアル食品、ならびにスターチのような食品および動物用食品である。
【０１７４】
補助剤は既に先に詳しく示されている保存料、酸化防止剤、および着色剤である。
【０１７５】
他の適切な補助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイトのような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）および滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、スターチ、もしくは交差結合処理を施してあるポリビニルピロリドンのような分解剤、例えばスターチ、ゼラチン、もしくは直鎖のポリビニルピロリドンのような結合剤、ならびに微細結晶セルロースのような乾燥結合剤である。
【０１７６】
調製物中では活性化合物は、協力剤との、もしくは病理学的内寄生性生物に対して作用する他の活性化合物との混合物の形態において存在することもできる。このような活性化合物の例は、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、ピランテルである。そのまま使用できる種類の調製物は、重量に関して１０ｐｐｍ−２０％の、好ましくは重量に関して０．１−１０％の濃度の活性化合物を含む。
【０１７７】
投与前に希釈される調製物は、重量に関して０．５−９０％の、好ましくは重量に関して５−５０％の濃度の活性化合物を含む。
【０１７８】
一般的には、有効な結果を得るためには、一日当たり、体重のｋｇ当たり、約１０から約１００ｍｇまでの活性化合物からなる本発明に従う混合物の量を投与することが有利であることが判明している。体重のｋｇあたり１０から５０ｍｇまでの活性化合物であることが好ましい。
【０１７９】
一般的には、組成物中のデプシペプチドに対するプラジカンテルもしくはエプシプランテルの重量による比率は１：１から１０まで、好ましくは１：１から２まで、非常に好ましくは１：１である。
【実施例】
【０１８０】
実施例Ａ
インビボにおける線虫テスト
イヌにおけるアンキロストマ カニヌム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）
ビーグル犬の子犬を鉤虫であるアンキロストマ カニヌム種で実験的に感染させる。犬を感染させるためにはＡ．カニヌムを２５０匹のＬ３幼虫の形態において経口的に塗布する。
【０１８１】
感染初期無症候段階を経過した後に（もしくは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性化合物の形態において経口的に投与する。
【０１８２】
活性は以下に示す２つの方法において評定する。
１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵を、治療を行う前および後に計測する。
２． 臨界テストにおけるパーセンテージ活性は、式
【数１】
を用いて決定する。
【０１８３】
以下に示す表においては、１００％の活性が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ／ｋｇ）を表示してある。
【０１８４】
【表４】
【０１８５】
実施例Ｂ
インビボにおける線虫テスト
ネコにおけるアンキロストマ トゥバエフォルメ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）
子猫を線虫であるアンキロストマ トゥバエフォルメ種のＬ３幼虫で実験的に感染させる。感染については２５０匹の幼虫を経口的に注入するか、あるいは約５００匹の幼虫を皮膚に塗布する。
【０１８６】
感染初期無症候段階を経過した後に（もしくは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性化合物の形態において経口的に投与する。
【０１８７】
活性は以下に示す２つの方法において評定する。
１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵を、治療を行う前および後に計測する。
２． 臨界テストにおけるパーセンテージ活性は、式
【数２】
を用いて決定する。
【０１８８】
以下に示す表Ｂにおいては、１００％の活性が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ／ｋｇ）を表示してある。
【０１８９】
【表５】
【０１９０】
１８の環原子を有する環式デプシペプチドの製造法の実施例
＜実施例１＞
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）
【０１９１】
【化２６】
【０１９２】
９５℃という中程度の温度において、５０ｍｌの無水ジオキサン中の０．９９ｇ（１．０８ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）３−Ｏ−Ｐｆｐを、１２ｍｌのエタノールおよび１６０ｍｇ（１．０８ミリモル）の４−ピロリジノピリジンを含む５５０ｍｌの無水ジオキサン中の１．５ｇの１０％ パラジウム／木炭の迅速攪拌懸濁液中に６時間の期間にわたり一様に注入する。この過程中、水素を反応溶液に通す。次には撹拌を９５℃において４時間、そして室温において１２時間継続させる。この混合物を濾過し、そして全反応バッチを減圧下において濃縮する。無色の油状残渣をクロロホルム中に溶かし、そして５％濃度のクエン酸を使用して２回、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して２回、そして水を使用して２回洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして続いて溶媒を減圧下において留去させる。残存する粗生成物を、溶出液としてトルエン：酢酸エチル（４：１）を使用するシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）を通すクロマトグラフィーにより精製することができる（純度８４％）。この後に製造用のＨＰＬＣによる精製を行う。７１０ｍｇ（理論値の３６．８％）のシクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）を取得する。
【０１９３】
融点：２１０−２１２℃
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（ｔ，９Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ３；Ｊ＝７．３Ｈｚ）；０．９８；１．４４（２ｄ，１８Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３；Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．３５−１．４１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３）；２．０２−２．０４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ３）；３．０３（ｓ，９Ｈ，−Ｎ−ＣＨ３）；４．４５（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；５．５７−５．６２（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）ｐｐｍ
【０１９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１０．９；１６．０；１６．６（−ＣＨ３）；２４．８（−ＣＨ２−）；３３．３（−ＣＨ−）；３３．９（−Ｎ−ＣＨ３）；６１．９（−Ｎ−ＣＨ−）；６６．４（−Ｏ−ＣＨ−）；１６９．３（−ＣＯ−Ｎ−）；１６９．９（−ＣＯ−Ｏ−）ｐｐｍ
【０１９６】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：５９８（Ｍ＋＋Ｈ，１２）；５９７（３７）；５４１（４２）；５２４（１４）；１８２（１００）。
【０１９７】
以下に示す表１に列挙されている式（Ｉ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤの立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。
【０１９８】
表１
一般式（Ｉ）の化合物の実施例
【０１９９】
【化２７】
【０２００】
【表６】
【０２０１】
【表７】
【０２０２】
式（ＩＩ）の出発物質
＜実施例（ＩＩ−１）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三−ブチル
【０２０３】
【化２８】
【０２０４】
４．７ｇ（３６．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒーニッヒの塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ））および４．６ｇ（１８．１ミリモル）の塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニウム酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）を、０℃において１５０ｍｌの塩化メチレン中の５．８ｇ（１６．５ミリモル）のＺ−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨおよび７．８ｇ（１６．５ミリモル）のＨ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）２−Ｏ−ｔＢｕの溶液に対して添加し、そしてこの混合物を４時間攪拌する。この反応溶液を水を用いて２回震盪させ、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムを通して脱水させた後に減圧下において濃縮する。残存する粗生成物を溶出液としてトルエン：酢酸メチル（５：１）を使用するシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）に通すクロマトグラフィーにかける。１０．３ｇ（理論値の７７．４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三−ブチルを取得する。
【０２０５】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：８０５（Ｍ＋，３）；７４９（Ｍ＋−Ｈ２Ｃ＝ＣＭｅ２，１０）；７３２（９）；７９３（１０）；９１（１００）。
【０２０６】
＜実施例（ＩＩ−２）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０２０７】
【化２９】
【０２０８】
乾燥塩化水素ガスを０℃に冷却して、１５０ｍｌの無水塩化メチレン中の９．２ｇ（１１．２ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）３−Ｏ−ｔＢｕの溶液中に２０分間通す。次にこの混合物を室温において約１６時間攪拌し、そして全反応バッチを減圧下において濃縮する。７．１ｇ（理論値の８２．９％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を取得するが、これはさらに精製を伴うことなくさらなる反応を行うことができる。
【０２０９】
ＭＳ ｍ／ｚ （％）：７４９（Ｍ＋，１０）；７２１（１）；６９３（２）：５３３（０．５）：９１（１００）。
【０２１０】
＜実施例（ＩＩ−３）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニル
【０２１１】
【化３０】
【０２１２】
５．０ｇ（６．６７ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）３−ＯＨとともに１．２３ｇ（６．６７ミリモル）のペンタフルオロフェノールを、１２５ｍｌの無水酢酸エチル中に溶かす（不活性気体雰囲気）。１．３８ｇ（６．６７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を０℃においてこれに添加し、そして攪拌をこの温度においてさらに４時間継続する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した後、この濾液を減圧下において乾燥物になるまで濃縮させ、そしてその残渣を、溶出液としてトルエン：酢酸エチル（１０：１）を使用する予め乾燥させてあるシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）に通すクロマトグラフィーにかける。
【０２１３】
３．３ｇ（理論値の５４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを無色の油状物として取得する。
【０２１４】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：９１５（Ｍ＋，２）；９１４（Ｍ＋−Ｈ，４）；８５９（９）；８１４（Ｉ）；７８０（５）；９１（１００）。
【０２１５】
＜実施例（ＩＩ−４）＞
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０２１６】
【化３１】
【０２１７】
１．０ｇ（１．３３ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）３−ＯＨを、０．１５ｇのＰｄ（ＯＨ）２／木炭［Ｐｄ含有量２０％］の存在下において２０ｍｌのエタノール中で、水素の取り込みが停止するまで（約２時間）水素化させる。触媒を濾過により除去した後、全体の反応溶液を減圧下において濃縮する。０．８１ｇ（理論値の１００％）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を取得し、そしてこれをさらなる精製を伴わずに環化反応に供することができる。
【０２１８】
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：６１５（Ｍ＋，３）；６００（１）：５５８（７）；４７２（８）；３８６（１４）：１００（１００）。
【０２１９】
以下に示す表２において列挙されている一般式（ＩＩ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤ立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。
【０２２０】
【表８】
【０２２１】
【表９】
【０２２２】
２４の環原子を有する環式デプシペプチドの製造法の実施例
１．式（Ｉａ）の化合物の製造法
ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１２４ミリモル）を０℃において、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の式ＩＩｃの化合物の溶液（０．１０４ミリモル）およびヒーニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．２５８ミリモル）に添加し、そしてその混合物の撹拌を室温において２４時間継続させた。この期間が経過した後に、同量のＢＯＰ−Ｃｌおよび塩基を添加し、そしてこの混合物をさらに２４時間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して２度洗浄し、硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして濃縮させた。残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル ２：１を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。各置換基が以下に示す意味を有する式（Ｉａ）の化合物を取得した（表３）。
【０２２３】
【表１０】
【０２２４】
式（ＩＩｃ）の化合物の製造法の実施例
式（ＩＩＩａ）の開環オクタデプシペプチドの溶液（１．２２２ミリモル）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、２００ｍｇ）の存在下において水素の取り込みが停止するまで（約２時間）水素化させた。触媒を濾過により除去した後、式ＩＩｃの純粋な化合物を取得し、そしてこれをさらに精製することなしに反応させた。
【０２２５】
この方法に従い、各置換基が表４に示される意味を有する式（ＩＩｃ）の化合物を取得した。
【０２２６】
【表１１】
【０２２７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の製造法
ＨＣｌガスを０℃において１．５時間、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の式（ＩＶａ）の第三−ブチルエステルの溶液（１．６０９ミリモル）内に通した。次にこの混合物を室温まで加熱し、そして撹拌を１２時間継続させた。この溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高減圧下において乾燥させた。この残渣をさらに精製することなしに反応させた。
【０２２８】
置換基が以下に与えられる意味を有する式（ＩＩＩａ）の化合物を類似した方法により取得した（表５）。
【０２２９】
【表１２】
【０２３０】
式（ＩＶａ）の化合物の製造法
エチルジイソプロピルアミン（０．９１２ミリモル）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．４３８ミリモル）の溶液を０℃において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の式（ＶＩａ）および（Ｖａ）のテトラデプシペプチドの溶液（各場合とも２．２５ミリモル）に添加した。撹拌を０℃において１時間、および室温において１．５時間継続させ、そしてこの混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、少量の水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して脱水させ、そして濃縮した。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−ｔ−ＢｕＯＭｅ＝２：１を用いてシリカゲル上で精製した。
【０２３１】
式（Ｖａ）の化合物の製造法
ＨＣｌガスを０℃において２時間、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドの溶液（２．８４８ミリモル）に通した。
【０２３２】
次に撹拌を室温において８時間継続させ、そしてこの混合物を濃縮し、そして高減圧下において乾燥させた。残渣をさらに精製することなしに反応させた。
【０２３３】
式（ＶＩａ）の化合物の製造法
エタノール（３７ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドの溶液（９．５３ミリモル）をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）（０．６ｇ）で処理し、そしてこの混合物を室温および大気圧下において約３時間水素化させた。この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、そして残渣を、溶出液としてｔ−ＢｕＯＭｅ／シクロヘキサン／エタノール＝１：１：０．５を用いてシリカゲル上で分離した。
【０２３４】
式（ＶＩＩａ）の化合物の製造法
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のジデプシペプチドＩＸａ（２２．９ミリモル）およびジデプシペプチドＶＩＩＩａ（２７．５ミリモル）の０℃に冷却した溶液をジイソプロピルエチルアミン（５７．３ミリモル）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２９．８ミリモル）で処理し、そしてこの混合物を０℃において１時間、そして室温において１時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した後、この溶液をジクロロメタンで希釈し、少量の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして濃縮した。この残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝１５：１を使用してシリカゲル上で分離した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内寄生性生物防除剤である組成物中の環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシプランテルの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラジカンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）である２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献１において開示されている。
【０００３】
エプシプランテル（ｅｐｓｉｐｒａｎｔｅｌ）である２−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ａ］［２］−ベンザゼピン−４（１Ｈ）−オン、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献２、特許文献３において開示されている。
【０００４】
環式デプシペプチドであるＰＦ１０２２、および内寄生性生物に対するその活性が、特許文献４：欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書において開示されている。他の環式デプシペプチド類、およびそれらの内寄生性生物防除活性は、これまでに公開されていない特許文献５：特許出願（独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４３２．９号明細書、特許文献６：第Ｐ ４ ３１７ ４５７．４号明細書、特許文献７：第Ｐ ４ ３１７ ４５８．２号明細書）の主題である。
【０００５】
【特許文献１】英国特許第１ ４４１ ５５４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１３４ ９８４号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１８５ ０１２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書
【特許文献５】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４３２．９号明細書
【特許文献６】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４５７．４号明細書
【特許文献７】独国特許出願第Ｐ ４ ３１７ ４５８．２号明細書
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、環構成成分としてのアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類の内寄生性生物防除活性を亢進させるためのプラジカンテルおよびエプシプランテルの利用に関する。
【０００７】
さらに本発明は、プラジカンテルまたはエプシプランテルを、環構成成分としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に含む、内寄生性生物防除剤である組成物に関する。
【０００８】
そのうえ本発明は、内寄生性生物防除剤である組成物の調製のための、環構成成分としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に用いるプラジカンテルまたはエプシプランテルの使用に関する。
【０００９】
好ましい環式デプシペプチド類は１８−２４の環原子を有するものである。
【００１０】
１８の環原子を有するデプシペプチド類には、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は各々独立に、水素、最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によっては、１もしくは２のベンジルオキシカルボニル基、あるいは１、２、３、もしくは４のアルキル基により置換されることがある）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および場合によっては置換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシである）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は各々独立に、水素、最高８までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシである）を表す］
の化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体がある。
【００１３】
【化２】
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が各々独立に、直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に第三−ブトキシカルボニルアミノプロピル、第三−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、もしくはエトキシ、あるいはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを含んでなる群からの基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカル
ボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、もしくはエトキシ、あるいはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを含んでなる群からの基により置換されていてもよい）を表す化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に第三−ブトキシカルボニルアミノプロピル、第三−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、第三−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アリール‐Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表す化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１６】
式（Ｉ）の非常に特別に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルを表し、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは場合によっては、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる基で置換されていてもよい）を表す化合物、
ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
光学的に活性な立体異性体形態もしくはラセミ混合物の形態において存在することができる一般式（Ｉ）の化合物のすべてを本発明の趣旨にのっとって使用することができる。しかしながら一般式（Ｉ）の化合物の光学的に活性な立体異性体形態を本発明に従って使用することが好ましい。
【００１８】
一般式（Ｉ）
［式中、
基Ｒ１からＲ６までが以下に示す意味を有する］
の以下に示す化合物を個々に挙げることができる。
【００１９】
【化３】
【００２０】
【表１】
【００２１】
挙げることができるもう一つのデプシペプチドは、欧州特許出願公開第３８２ １７３号明細書において開示され、そして以下に示す式
【００２２】
【化４】
【００２３】
を有する化合物ＰＦ１０２２である。
【００２４】
挙げることができる他のデプシペプチドは、国際公開第９３／１９０５３号パンフレットにおいて開示される化合物である。
【００２５】
具体的に挙げることができる国際公開第９３／１９０５３号の化合物は、以下の式
【００２６】
【化５】
【００２７】
［式中、
Ｚは、Ｎ−モルホリニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノを表す］の化合物である。
【００２８】
追加的に挙げることができる化合物は、以下の式
【００２９】
【化６】
【００３０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、もしくはアリール、特にフェニル（これらの各々は、場合によってはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、もしくはハロゲンにより置換されている）を表す］
の化合物である。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の内の幾つかのものは既知のものであるか（単離によるものは例えば、Ｒ．Ｚｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐｐ．１２７３−１２７７［エンニアチン（ｅｎｎｉａｔｉｎｓ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｔｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５（１９９２）ｐｐ．１２０７−１２１５［エンニアチンＡ、Ａ１、Ｂ、Ｂ１、Ｄ、Ｅ、およびＦ］、合成によるものは例えば、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−１７２０、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．１７１５−１７２０、Ｐ．Ｑｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４７（１９６４）ｐｐ．１６６−１７３［エンニアチンＡ］、Ｐｌ．Ａ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６（１９６３）ｐｐ．９２７−９３５［エンニアチンＢ］、Ｙｕ．Ａ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２（１９７１）ｐｐ．１５９−１６２、Ｒ．Ｗ．Ｒｏｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５７（１９７４）ｐｐ．５５４−５６１［ボベリシン（ｂｅａｕｖｅｒｉｃｉｎ）］、Ｙｕ．Ａ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．４２（１０）（１９７２）ｐｐ．２３２０−２３３４、Ｃ．Ａ．抄録 ７８、５８７７ｋ）、あるいはこれらの文献中に記載されている方法により取得することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．により適用される方法により大環状ペプチド性アルカロイド類（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）ｐｐ．２９４−３００［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９６（１９８４）ｐｐ．７２３−７２４［ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）３］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０２（１９９０）ｐｐ．５６２−５６３［ｆｅｎｅｓｔｉｎ（フェネスチン）Ａ］、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９７（１９８５）ｐｐ．６０６−６０７［ウリシクラミド（ｕｌｉｃｙｃｌａｍｉｄ）］、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７（１９８２）ｐｐ．３２６１−３２６４、におけるＵ．Ｓｈｉｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，を参照
せよ）。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、
ａ）一般式（ＩＩ−ａ）
【００３４】
【化７】
【００３５】
［式中、
Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのような、活性エステル保護基に関して選択的な除去を行うことができるアミノ保護基を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］
のカルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、
水素化触媒の存在下、塩基性反応助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応に供するか、あるいは
ｂ）一般式（ＩＩ−ｂ）
【００３６】
【化８】
【００３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］
の開鎖ヘキサデプシペプチドを、
カップリング試薬の存在下、塩基性反応助剤の存在下、および希釈剤の存在下において環化反応に供することにより製造する。
【００３８】
新規の環式ヘキサデプシペプチド類（エンニアチン類）（Ｉ）の製造のための方法ａ）においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを、式（ＩＩ）の化合物として利用する場合には、この方法を以下に示す反応式
【００３９】
【化９】
【００４０】
により表すことができる。
【００４１】
式（ＩＩ）は方法ａを実施するための出発物質として必要な開鎖ヘキサデプシペプチドのカルボキシル活性化誘導体の一般定義を提供する。この式においては、Ａ、ならびにＲ１からＲ６までが、これらの物質について好ましいものとして本発明に従う式（Ｉ）の物質の記述に関して既に記載されている基を表すことが好ましい。
【００４２】
出発物質として使用する式（ＩＩ−ａ）のカルボキシル活性化ペンタフルオロフェニルエステル類は、刊行物から知られる方法により取得することができる（Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５（１９７０）、ｐｐ．３５６３、Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）、ｐｐ．６５４−６５５、を参照せよ）。これらの製造法を以下にさらに詳しく記載する。
【００４３】
基Ａ、ならびにＲ１からＲ６までが以下に与えられる意味を有する一般式（ＩＩａ）の以下に示す化合物を個々に挙げることができる。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
【表２】
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の環化反応は、適切な水素化触媒の存在下において、そして塩基性反応助剤の存在下において、希釈剤を使用して実施することが好ましい。
【００４７】
これらの方法を実施するのに適する触媒は通常の全ての水素化触媒である。使用することが好ましい触媒は、例えば白金、酸化白金、パラジウム、もしくはルテニウムのような貴金属触媒であり、適切である場合にはこれらは例えば炭素、もしくは二酸化ケイ素のような適切な支持体上に存在する。
【００４８】
利用することができる塩基性反応助剤は、アミン類、特に第三アミンのような適切な酸結合剤、ならびにアルカリ金属化合物類およびアルカリ土類金属化合物類である。
【００４９】
挙げることができる例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、およびバリウムの水酸化物、酸化物、および炭酸塩、ならびに他の塩基性化合物であり、それらはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルヘキサメチレンイミン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、イソキノリン、ピリミジン、アクリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミン、キノキサリン、Ｎ−プロピルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシルアミン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、もしくはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のようなものである。
【００５０】
例えばピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、もしくは４−ピロリジノピリジンのような複素環式芳香族性の物質を使用することが好ましい。
【００５１】
これらの方法を実施するのに適する希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。
【００５２】
挙げることができる例は、ハロゲン炭化水素類、特にテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンのようなクロロ炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールのようなアルコール類、エチルプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジクロロジエチルエーテルのようなエーテル類、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、およびｏ−ニトロトルエンのようなニトロ炭化水素類、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、およびｍ−クロロベンゾニトリルのようなニトリル類、ヘプタン、ヘキサン、ノナン、シメン、７０℃から１９０℃までの範囲の沸点内に含まれるベンジン分画、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンのような脂肪族、環状脂肪族、もしくは芳香族炭化水素類、酢酸エチル、および酢酸イソブチルのようなエステル類、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリドンのようなアミド類、アセトン、およびメチルエチルケトンのようなケトン類である。先に記載の溶媒および希釈剤の混合物も適切なものである。
【００５３】
例えばジオキサンのようなエーテル類、ならびにアルコール類とエーテルとの混合物が好ましい物質である。
【００５４】
方法ａは、水素の存在下において、そして塩基性反応助剤および適切な水素化触媒の存在下において、高希釈条件下における希釈剤中で、式（ＩＩａ）の化合物を加熱することにより実施する。
【００５５】
反応時間は約４時間から２０時間までである。この反応は、＋２０℃と＋２００℃との間の温度、好ましくは＋７０℃と＋１５５℃との間の温度において実施する。この反応は
不活性気体雰囲気下において、そして必要な反応温度においてこの混合物を加熱する際にその反応条件下において確立されている圧力下において実施することが好ましい。
【００５６】
本発明に従う方法ａを実行するためには、ジオキサン中の式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルの溶液を、２−１０時間の期間にわたり、定常的に水素を通しながら、９５℃における過剰量のジオキサン中の例えばパラジウム／木炭である適切な水素化触媒の等モル量の迅速攪拌懸濁液に対して滴下する。触媒としての溶液は、一般的に０．５から２．５モルまで、好ましくは１．０から２．０モルまでの４−ピロリジノピリジン、ならびに０．５から１０％まで、好ましくは２から５％までのアルコール（溶媒基準）を含む。
【００５７】
式（ＩＩａ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル置換ペンタフルオロフェニルエステル類の他には、式（ＩＩａ）のＮ−ベンジル−、ならびにＮ−第三−ブトキシカルボニル−置換ペンタフルオロフェニルエステル類も使用することが可能であり、そして後者の物質は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ（例えば、Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）ｐｐ．２９４−３００［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ａ、Ｂ、およびＣ］、を参照せよ）により記載される２相系中において環化させることができる。
【００５８】
反応が完了した際にはこの反応混合物を冷却し、全反応バッチを減圧下において濃縮し、そして有機溶媒を使用して抽出し、そしてこの抽出物をそれ自体既知の様式においてさらに精製して行く。得られる生成物は、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラフィーによる常法において精製することができる。
【００５９】
新規の環状ヘキサデプシペプチド類（エンニアチン類）の製造のための方法ｂにおいてＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を式（ＩＩｂ）の化合物として利用する場合には、この方法を以下に示す反応式により表すことができる。
【００６０】
【化１１】
【００６１】
式（ＩＩ）は、方法ｂを実施するための出発物質として必要である開鎖ヘキサデプシペプチド類の一般的定義を提供する。この式においてはＲ１からＲ６までは、本発明に従う式（Ｉ）の置換基の説明に関してそれらの置換基のために好ましいものとして既に挙げられている基を表すことが好ましい。
【００６２】
出発物質として使用される式（ＩＩ）のヘキサデプシペプチドは、以下に更に詳しく記載する方法により取得することができる。
【００６３】
Ｒ１からＲ６までの基が以下に与えられる意味を有する一般式（ＩＩｂ）の以下に示す化合物を、個々に挙げることができる。
【００６４】
【化１２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
方法ｂを実施するのに適するカップリング試薬は、アミド結合を確立するのに適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）、もしくはＧｒｏｓｓ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９、を参照せよ）。以下に示す方法を利用することが好ましく、それらは、アルコール成分としてペンタクロロフェノール（Ｐｃｐ）およびペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、もしくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンを使用する活性エステル法、ＤＣＣ−添加法によるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドを用いるカップリング、あるいはＮ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）を用いるカップリング、ならびに塩化ピバロイル、クロロギ酸エチル（ＥＥＤＱ）、およびクロロギ酸イソブチル（ＩＩＤＱ）を使用する混酸無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）のようなホスホニウム試薬を用いるカップリング、あるいはシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬もしくはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）のようなウロニウム試薬を用いるカップリングである。
【００６７】
塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）のようなホスホニウム試薬類、ならびにシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）もしくはアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬類を用いるカップリングが好ましい。
【００６８】
方法ｂを実施するために利用することができる塩基性反応助剤は、方法ａにおいて記載の第三アミン類、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリンのようなトリアルキルアミン類である。
【００６９】
方法ｂを実施するために利用する希釈剤は、方法ａにおいて記載のハロゲン化炭化水素類であり、特にクロロ炭化水素類である。
【００７０】
方法ｂは、先に記載のカップリング試薬の内の一つのものの存在下において、および高希釈条件下での希釈剤中における塩基性反応補助物の存在下において、式（ＩＩ）の化合物を化合させ、そしてその混合物を攪拌することにより実施する。反応時間は４時間から７２時間までである。この反応は、−５℃と＋１００℃、好ましくは−５℃と＋５０℃との間、特に好ましくは０℃から室温までの温度において実施する。この方法は大気圧下において実施する。
【００７１】
本発明に従う方法ｂを実施するためには、一般的に１．０から３．０モルまで、好ましくは１．０から１．５モルまでのカップリング試薬を、式（ＩＩ）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸のモル当たりに使用する。
【００７２】
この反応が完了する際にはこの反応溶液を、弱アルカリ相と有機相とが分離するまで洗浄し、脱水させ、そして減圧下において濃縮する。得られる生成物を、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラフィーによる常法において精製することができる。
【００７３】
出発物質として使用する開鎖デプシペプチド類は、Ｈ．−Ｇ．ＬｅｒｃｈｅｎおよびＨ．Ｋｕｎｚ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６（４３）（１９８５）ｐｐ．５２５７−５２６０、２８（１７）（１９８７）ｐｐ．１８７３−１８７６）により記載される方法を一例とするそれ自体既に知られている方法により、Ｂ．Ｆ．Ｇｉｓｉｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ ５６（１９７３）ｐ．１４７６）により記載されるエステル化法を利用して製造することができる。
【００７４】
２４の環原子を有する環式デプシペプチド類には、一般式（Ｉａ）
【００７５】
【化１３】
【００７６】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは各々独立に、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロゲンアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アラルキル、およびアリールを表し、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、およびＲ９ａは各々独立に、水素、あるいは直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル（これは場合によっては、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシアミド（−ＯＣＯＮＨ２）、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてさらにアリールもしくはアラルキル（これらのもの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、およびＲ１０ａは各々独立に、水素、直鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（これらのもの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてまたアリールもしくはアラルキル（これらのもの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体がある。
【００７７】
利用される式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａが各々独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルもしくはフェニル（これは場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよい）を表し、あるいはベンジルもしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはフェニルについて示される基により置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ３ａからＲ１０ａまでが先に記載の意味を有する化合物である。
【００７８】
式（Ｉａ）の特に好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａが各々独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、あるいはｎ−、ｓ−、もしくはｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、およびＲ１２ａが、水素、直鎖もしくは分岐しているＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、およびｎ−、ｓ−、もし
くはｔ−ブチル（これらのもの各々は、場合によってはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ、特にメチルチオおよびエチルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてさらにフェニル、ベンジル、もしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはハロゲン、特に塩素により置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、およびＲ１０ａが各々独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、もしくはシクロヘキシル（これらのもの各々は、場合によってはメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、もしくはエチルチオにより置換されていてもよい）を表し、そしてまたイソプロピル、およびｓ−ブチル、そしてさらにフェニル、ベンジル、もしくはフェニルエチル（これらのもの各々は、場合によってはハロゲンにより置換されていてもよい）を表す化合物である。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩｃ）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
［式中、
Ｒ１ａからＲ１２ａまでは先に記載の意味を有する］
の開鎖オクタデプシペプチドを、希釈剤の存在下において、そしてカップリング試薬の存在下において環化反応に供することにより製造することができる。
【００８２】
適切なカップリング試薬は、アミド結合を確立するのに適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ １５／２、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６）を参照せよ）。
【００８３】
以下に示す試薬および方法を利用することが好ましく、それらは、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する活性エステル法、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（Ｅｂｃ）のようなカルボジイミドを用いるカップリング、ならびに混酸無水物法、あるいはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）のようなホスホニウム試薬を用いるカップリング、あるいはシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホスホン酸エステル試薬を用いるカップリングである。
【００８４】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下における塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）と、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）とのカップリングが特に好ましい。
【００８５】
この反応は、０−１５０℃、好ましくは２０−１００℃、特に好ましくは室温において
実施する。
【００８６】
適切な希釈剤は全ての不活性溶媒である。これらのものには、特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼンのような脂肪族および芳香族の、場合によってはハロゲン化されている炭化水素類、さらにジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、およびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、およびメチルイソブチルケトンのようなケトン類、そのうえ酢酸メチルおよび酢酸エチルのようなエステル類、さらにアセトニトリル、およびプロピオニトリル、ベンゾニトリル、およびグルタロニトリルのようなものを一例とするニトリル類、さらにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドンのようなものを一例とするアミド類、およびさらにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、およびヘキサメチルリン酸トリアミドがある。
【００８７】
式（ＩＩｃ）の化合物およびカップリング試薬は互いに１：１から１：１．５までの比率において利用する。おおよその等モル比が好ましい。
【００８８】
反応が完了する際には希釈剤を留去し、そして式（Ｉａ）の化合物をクロマトグラフィーを一例とする常法で精製する。
【００８９】
式（ＩＩｃ）
【００９０】
【化１５】
【００９１】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の開鎖オクタデプシペプチドは、式（ＩＩＩａ）
【００９２】
【化１６】
【００９３】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＢはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａからＲ１２ａまでは先に記載の意味を有する］
の化合物を、希釈剤及び触媒の存在下における水素化分解反応に供することにより取得する。
【００９４】
式（ＩＩＩａ）
【００９５】
【化１７】
【００９６】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の化合物は、式（ＩＶａ）
【００９７】
【化１８】
【００９８】
［式中、それぞれの基は先に記載の意味を有する］
の化合物を加水分解反応に供することにより取得する。
【００９９】
式（ＩＶａ）の化合物およびそれらの立体異性体は、式（Ｖａ）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＺはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載の意味を有する］のテトラデプシペプチド、および式（ＶＩａ）
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは先に記載の意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤およびカップリング試薬の存在下において縮合反応に供することにより取得する。
【０１０４】
式（Ｖａ）のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩａ）
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載される意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤およびプロトン酸の存在下において加水分解することにより取得する。
【０１０７】
式（ＶＩａ）
【０１０８】
【化２２】
【０１０９】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして残りの基は先に記載の意味を有する］
のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩａ）
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ１０ａは先に記載される意味を有する］
のテトラデプシペプチドを、希釈剤および触媒の存在下において水素化分解反応に供することにより取得する。
【０１１２】
式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドは、式（ＶＩＩＩａ）
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
［式中、
Ａはベンジルを表し、そして
ＺはＯＨを表し、そして
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、およびＲ１０ａは先に記載の意味を有する］
のジデプシペプチド、および式（ＩＸａ）
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
［式中、
Ｄは水素を表し、そして
Ｂは第三−ブトキシを表し、そして
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは先に記載の意味を有する］
のジデプシペプチドを、カップリング試薬の存在下において希釈剤中における縮合反応に供することにより取得する。
【０１１７】
温血種に対して低毒性を有するにもかかわらず本発明に従う組成物は、ヒトにおいて、ならびに動物飼育中および家畜飼育中に、生産力のある家畜、繁殖用動物、動物園の動物、研究室用動物、実験用動物、およびペットにおいて生じる病理学的内寄生性生物を駆除
するのに適している。この情況においては、これらは全ての有害生物すなわち発生の個々の段階の有害生物に対して、ならびに耐性種および通常の感受性種に対して活性である。病理学的内寄生性生物を駆除することにより、疾病、死、および作業能率の低下（例えば、食肉、牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの産生におけるもの）を減少させ、その結果より経済的なおよびより簡便な動物飼育を活性化合物の使用により可能にさせることを意図する。病理学的内寄生性生物には、条虫（ｃｅｓｔｏｄｅｓ）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）、線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、および鉤頭虫網（Ａｃａｎｔｏｃｅｐｈａｌａ）があり、特に以下に示すようなものがある。
【０１１８】
例えばジフィルロボスリウム エスピーピー（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スピロメトラ エスピーピー（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．）、スキストケファルス エスピーピー（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、リグラ エスピーピー（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボスリジウム エスピーピー（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍｕ ｓｐｐ．）、ディフロゴノポルス エスピーピー（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｓｐｐ．）である擬葉目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。
【０１１９】
例えばメソケストイデス エスピーピー（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アノプロケファラ エスピーピー（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、パラノプロケファラ エスピーピー（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、モニエジア エスピーピー（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、シサノソムサ エスピーピー（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍｓａ ｓｐｐ．）、シサニエジア エスピーピー（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、アビテルリナ エスピーピー（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．）、スティレシア エスピーピー（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．）、チットトタエニア エスピーピー（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、アンディラ エスピーピー（Ａｎｄｙｒａ ｓｐｐ．）、ベルティエラ エスピーピー（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、タエニア エスピーピー（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．）、エキノコックス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ヒダティゲラ エスピーピー（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．）、ダバイネア エスピーピー（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐｐ．）、ライルリエティナ エスピーピー（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．）、ヒメノレピス エスピーピー（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノレピス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．）、エキノコティレ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、ジオルキス エスピーピー（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ジピリディウム エスピーピー（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ジョイエウキシエルラ エスピーピー（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ジプロピリディウム エスピーピー（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）である円葉目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からのもの。 例えばギロダクチルス エスピーピー（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ ｓｐｐ）、ダクチロギルス エスピーピー（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．）、ポリストーマ エスピーピー（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）である単生亜網（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）からのもの。
【０１２０】
例えばディプロストムム エスピーピー（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ポスソジプロストムム エスピーピー（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シストソーマ エスピーピー（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、トリコビルハルジア エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、オルニソビルハルジア エスピーピー（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、アウストロビルハルジア エスピーピー（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ギガンントビルハルジア エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、レウコクロリディウム エスピーピー（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブラキライマ エスピーピー（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．）、エキノストーマ エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、エキノパリフィウム エスピーピー（Ｅｃｈ
ｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．）、エキノカスムス エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、ヒポデラエウム エスピーピー（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ
ｓｐｐ．）、ファスキオラ エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．）、ファスキオリデス エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ファスキオロプシス エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、シクロコエルム エスピーピー（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、ティフロコエルム エスピーピー（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．）、パラムフィストムム エスピーピー（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カリコフォロン エスピーピー（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、コチロフォロン エスピーピー（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、ギガントコチレ エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、フィスコエデリウス エスピーピー（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、ガストロシラクス
エスピーピー（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓｐｐ．）、ノトコチルス エスピーピー（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、カタトロピス エスピーピー（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラギオルキス エスピーピー（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、プロスソゴニムス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、ジクロコエリウム エスピーピー（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、エウリトレーマ エスピーピー（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、トログロトレーマ エスピーピー（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、パラゴニムス エスピーピー（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、コルリリクルム エスピーピー（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ
ｓｐｐ．）、ナノフィエトゥス エスピーピー（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．）、オピスソルキス エスピーピー（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、クロノルキス エスピーピー（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、メトルキス エスピーピー（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテロフィエス エスピーピー（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．）、メタエゴニムス エスピーピー（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）である二生亜網（Ｄｉｇｅｎｅａ）からのもの。
【０１２１】
例えばトリクリス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、カピルラリア エスピーピー（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、トリコモソイデス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリキネルラ エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）であるエノプルス目（Ｅｎｏｐｌｏｉｄａ）からのもの。
【０１２２】
例えばミクロネマ エスピーピー（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ストロンギロイデス エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）である杆線虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）からのもの。
【０１２３】
例えばストロニルス エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、トリオドントフォルス エスピーピー（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴドントゥス エスピーピー（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ ｓｐｐ．）、トリコネマ
エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ギアロケファルス エスピーピー（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス エスピーピー（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．）、ポテリオストムム エスピーピー（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シクロコケルクス エスピーピー（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．）、シリコステファヌス エスピーピー（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、オエソファゴストムム エスピーピー（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カベルティア エスピーピー（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）、ステファヌルス エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、アンキロストーマ エスピーピー（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、ウンキナリア エスピーピー（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、ブノストムム、エスピーピー（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、グロボケファルス エスピーピー（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ
ｓｐｐ．）、シンガムス エスピーピー（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．）、シアソスト
ーマ エスピーピー（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、メタストロンギルス エスピーピー（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ディクチオカウルス エスピーピー（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、ムエルレリウス エスピーピー（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス エスピーピー（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ネオストロンギルス エスピーピー（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、シストカウルス エスピーピー（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、プネウモストロンギルス エスピーピー（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、スピコカウルス エスピーピー（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、エラフォストロンギルス エスピーピー（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パレラフォストロンギルス エスピーピー（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
ｓｐｐ．）、クレノソーマ エスピーピー（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、パラクレノソーマ エスピーピー（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス エスピーピー（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、アエルロストロンギルス エスピーピー（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、フィラロイデス エスピーピー（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、パラフィラロイデス エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、トリコストロンギルス エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ハエモンクス エスピーピー（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、オステルタギア エスピーピー（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．）、マルシャルラギア エスピーピー（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．）、コオペリア エスピーピー（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネマトディルス
エスピーピー（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．）、ヒオストロンギルス エスピーピー（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、オベリスコイデス エスピーピー（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アミドストムム エスピーピー（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、オルルラヌス エスピーピー（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）である円虫目（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）からのもの。
【０１２４】
例えばオキシウリス エスピーピー（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、エンテロビウス エスピーピー（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）、パスサルルス エスピーピー（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．）、シファキア エスピーピー（Ｓｙｐｈａｃｉａ ｓｐｐ．）、アスピクルリス エスピーピー（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．）、ヘテラキス エスピーピー（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）である蟯虫目（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）からのもの。
【０１２５】
例えばアスカリス エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス エスピーピー（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソカラ エスピーピー（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカリス エスピーピー（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス エスピーピー（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリディア エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）である回虫目（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）からのもの。
【０１２６】
例えばグナソストーマ エスピーピー（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、フィサロプテラ エスピーピー（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐｐ．）、セラジア エスピーピー（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．）、ゴンギロネーマ エスピーピー（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ハブロネーマ エスピーピー（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、パラブロネーマ エスピーピー（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ドラスキア エスピーピー（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐｐ．）、ドラクンクルス エスピーピー（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｓｐｐ．）である旋尾線虫目（Ｓｐｉｒｕｒｏｉｄａ）からのもの。
【０１２７】
例えばステファノフィラリア エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、パラフィラリア エスピーピー（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、セタリ
ア エスピーピー（Ｓｅｔａｒｉａ ｓｐｐ．）、ロア エスピーピー（Ｌｏａ ｓｐｐ．）、ディロフィラリア エスピーピー（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、リトモソイデス エスピーピー（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブルギア エスピーピー（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）、ウケレリア エスピーピー（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）、オンコケルカ エスピーピー（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）である糸状虫目（Ｆｉｌａｒｉｏｄａ）からのもの。
【０１２８】
例えばフィリコルリス エスピーピー（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリフォルミス エスピーピー（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．）、マクラカンソリンクス エスピーピー（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、プロスセノルキス エスピーピー（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）であるギガントリンクス目（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からのもの。
【０１２９】
生産力のある家畜および繁殖用動物には、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイのような哺乳類、例えばミンク、チンチラ、アライグマのような毛皮育成用動物、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒルのような鳥類、マス、コイ、ウナギのような淡水および塩水魚、爬虫類動物、例えばミツバチ、およびカイコのような昆虫類がある。
【０１３０】
研究室用動物および実験用動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌ、およびネコがある。
【０１３１】
ペットには、イヌ、およびネコがある。
【０１３２】
活性化合物は予防的ならびに治療的に投与することができる。
【０１３３】
活性化合物は直接的に、あるいは適切な調製物の形態において経腸的、非経口的、経皮的、経鼻的に、環境療法により、あるいは例えば帯（Ｓｔｒｉｐｓ）、プレート、バンド、襟（ｃｏｌｌａｒｓ）、耳標識（ｅａｒ ｍａｒｋｓ）、足バンド（ｌｉｍｂ ｂａｎｄｓ）、標識用器具のような活性化合物含有成形（ｓｈａｐｅｄ ａｒｔｉｃｌｅｓ）の助けを借りて投与する。
【０１３４】
この活性化合物は、粉末、錠剤、カプセル、ペースト、飲物、顆粒、あるいは経口的に投与することができる溶液、懸濁液、および乳液、あるいは大型丸剤（ｂｏｌｉ）、薬を添加してある食物、もしくは飲料水の形態において、経口投与を一例とする経腸投与を行う。経皮的投与は、例えば浸液、噴霧液、もしくはかけ流し剤（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）、およびスポット剤（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）の形態において実施する。非経口的投与は、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内）の形態において、もしくは移植により実施する。
【０１３５】
適切な調製物は以下に示すようなものである。
【０１３６】
溶液注射剤、経口用溶液、希釈後に経口投与するための濃厚液のような溶液、皮膚上もしくは体腔において使用するための溶液、かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤、ゲル、
経口的もしくは経皮的投与のため、および注射のための乳液および懸濁液、半固形調製物、
活性化合物が、クリーム状ベース、あるいは水中油形もしくは油中水形乳液状ベース内に取り込まれている製剤、
粉末、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）、もしくは濃厚液、顆粒、ペレット、錠剤、
大型丸剤、カプセルのような固形調製物、エアロゾル剤および吸入薬、活性化合物を含む形状商品。
【０１３７】
溶液注射剤は静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射により投与する。
【０１３８】
溶液注射剤は、活性化合物を適切な溶媒に溶解させ、そして適切である場合には、可溶化剤、酸、塩基、緩衝用の塩、酸化防止剤、および保存料のような添加物を添加することにより調製する。この溶液を滅菌濾過処理し、そして梱包する。
【０１３９】
溶媒としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドンのようなアルコール類、ならびにこれらの混合物である。
【０１４０】
適切である場合には、活性化合物を、注射に適する生理学的に許容される植物油もしくは合成油中に溶解することもできる。
【０１４１】
可溶化剤としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、主要溶媒中における活性化合物の溶液の溶解度を増大させる、もしくはその沈殿化を防ぐ溶媒である。この例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化させてあるひまし油、ポリオキシエチル化させてあるソルビタンエステル類である。
【０１４２】
保存料は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
【０１４３】
経口用溶液は直接投与する。濃厚液はあらかじめ投与濃度にまで希釈した後に経口的に投与する。経口用溶液および濃厚液は注射用溶液の場合において先に記載したように調製するが、これを滅菌条件下において作業しながら分配することができる。
【０１４４】
皮膚上において使用するための溶液は、滴下により、ハケにより、もみ込みにより、浴びせかけることにより、もしくは噴霧することにより塗布する。これらの溶液は、溶液注射剤の場合において先に記載したように調製する。
【０１４５】
調製中に濃化剤を添加することが有利であることがある。濃化剤は、ベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウムのような無機性濃化剤類、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール類およびそのコポリマー類、アクリレート類、ならびにメタクリレート類のような有機性濃化剤である。
【０１４６】
ゲルは皮膚に塗布するもしくはハケで塗り付ける、あるいは体腔内に送り込む。ゲルは、溶液注射剤の場合において記載したように調製した溶液を、クリーム様粘稠度の透明物質が形成されるような量の濃化剤で処理することにより調製する。利用する濃化剤は先に詳しく示した濃化剤である。
【０１４７】
かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限定された領域にかけ流すもしくは浴びせかけると、この活性化合物が皮膚に浸透して、そして全身的に作用する。
【０１４８】
かけ流し（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、活性化合物を、皮膚による耐性が示される適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解させる、懸濁させる、もしくは乳化させることにより調製する。適切である場合には着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定化剤、および粘着付与剤のような他の補助剤を添加する。
【０１４９】
挙げることができる溶媒は、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、グリセロール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルのようなエステル類、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエーテル類のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物性もしくは合成油類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２，２−ジメチル−４−オキシメチレン−１，３−ジオキソランである。
【０１５０】
着色剤は動物における使用が許可されている、そして可溶化もしくは懸濁することが可能である全ての着色剤である。
【０１５１】
吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコン油類、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類、脂肪アルコール類のような展着用油である。
【０１５２】
酸化防止剤は、亜硫酸塩類、もしくはメタ重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫酸塩類、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールである。
【０１５３】
光安定化剤の例は、ノバンチソル酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。
【０１５４】
濃化剤の例は、セルロース誘導体類、スターチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルギン酸エステル類、ゼラチンのような天然のポリマーである。
【０１５５】
乳液は、経口的、経皮的、あるいは注射剤の形態において投与することができる。
【０１５６】
乳液は、油中水形の種類もしくは水中油形の種類のいずれかである。
【０１５７】
これらは、活性化合物を、疎水性もしくは親水性相のいずれかに溶解させ、そして適切な乳化剤、および適切である場合には着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止剤、光安定化剤、粘性増加物質のような他の補助剤の助けを借りて、この相をもう一方の相の溶媒と均一化させることにより調製する。
【０１５８】
疎水性相（油）としては以下に記載のものを挙げることができ、それらは、パラフィン油、シリコン油、ゴマ油、アーモンド油、海狸香油のような天然の植物油、カプリル酸／カプリン酸ビグリセリドのような合成トリグリセリド、鎖長Ｃ８−１２の植物性脂肪酸もしくは他の特異的に選択された天然の脂肪酸とのトリグリセリド混合物、そしてヒドロキシル基ならびにＣ８／Ｃ１０−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含むことができる飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物である。
【０１５９】
ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコールのような脂肪酸エステル類、鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類との中等鎖長の分岐している脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、アヒルからの合成尾羽腺油脂のようなワックス状脂肪酸エステル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエス
テル混合物など。
【０１６０】
イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコールのような脂肪アルコール。
【０１６１】
例えばオレイン酸、およびその混合物のような脂肪酸。
【０１６２】
親水性相としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、水、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールのようなアルコール類、およびそれらの混合物である。
【０１６３】
乳化剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、例えばポリオキシエチル化させた海狸香油、ポリオキシエチル化させたモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類である非イオン性界面活性剤、
Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、もしくはレシチンのような両電解質性界面活性剤、
ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルのオルトリン酸エステル類のモノエタノールアミン塩のようなアニオン性界面活性剤。
【０１６４】
塩化セチルトリメチルアンモニウムのようなカチオン性界面活性剤である。
【０１６５】
他の補助剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース、ならびにスターチ誘導体類、ポリアクリレート類、アルジネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー類、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイド状シリカ類、あるいは記載の物質の混合物のような、粘性増加用物質および乳液を安定化させる物質である。
【０１６６】
懸濁液は、経口的、経皮的、もしくは注射剤の形態において投与することができる。これらは、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製するが、適切である場合には湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止剤、光安定化剤のような更に別の補助剤を添加する。
【０１６７】
挙げることができる液体賦形剤は、すべての均一な溶媒および溶媒混合物である。
【０１６８】
挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に詳しく示した界面活性剤である。
【０１６９】
挙げることができるこれ以外の補助剤は、先に詳しく示したものである。
【０１７０】
半固形調製物は、経口的もしくは経皮的に投与することができる。これらは、それらの粘性の方がより高いということによってのみ、先に記載の懸濁液および乳液から識別されるに過ぎない。
【０１７１】
固体調製物を調製するためには、活性化合物を適切な賦形剤と混合させ、適切である場合には補助剤を添加し、そして所望の混合物を調剤する。
【０１７２】
挙げることができる賦形剤は、全ての生理学的に許容される固体不活性物質である。このようなものに適するものは無機および有機物質である。無機物質の例は、塩化ナトリウ
ム、炭酸カルシウムのような炭酸塩類、炭酸水素塩類、酸化アルミニウム類、ケイ素類、粘土類、沈殿しているもしくはコロイド状の二酸化シリコン、およびリン酸塩類である。
【０１７３】
有機物質の例は、糖類、セルロース、乾燥乳、生肉、セリアル食品および粗びきセリアル食品、ならびにスターチのような食品および動物用食品である。
【０１７４】
補助剤は既に先に詳しく示されている保存料、酸化防止剤、および着色剤である。
【０１７５】
他の適切な補助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイトのような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）および滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、スターチ、もしくは交差結合処理を施してあるポリビニルピロリドンのような分解剤、例えばスターチ、ゼラチン、もしくは直鎖のポリビニルピロリドンのような結合剤、ならびに微細結晶セルロースのような乾燥結合剤である。
【０１７６】
調製物中では活性化合物は、協力剤との、もしくは病理学的内寄生性生物に対して作用する他の活性化合物との混合物の形態において存在することもできる。このような活性化合物の例は、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、ピランテルである。そのまま使用できる種類の調製物は、重量に関して１０ｐｐｍ−２０％の、好ましくは重量に関して０．１−１０％の濃度の活性化合物を含む。
【０１７７】
投与前に希釈される調製物は、重量に関して０．５−９０％の、好ましくは重量に関して５−５０％の濃度の活性化合物を含む。
【０１７８】
一般的には、有効な結果を得るためには、一日当たり、体重のｋｇ当たり、約１０から約１００ｍｇまでの活性化合物からなる本発明に従う混合物の量を投与することが有利であることが判明している。体重のｋｇあたり１０から５０ｍｇまでの活性化合物であることが好ましい。
【０１７９】
一般的には、組成物中のデプシペプチドに対するプラジカンテルもしくはエプシプランテルの重量による比率は１：１から１０まで、好ましくは１：１から２まで、非常に好ましくは１：１である。
【実施例】
【０１８０】
実施例Ａ
インビボにおける線虫テスト
イヌにおけるアンキロストマ カニヌム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）
ビーグル犬の子犬を鉤虫であるアンキロストマ カニヌム種で実験的に感染させる。犬を感染させるためにはＡ．カニヌムを２５０匹のＬ３幼虫の形態において経口的に塗布する。
【０１８１】
感染初期無症候段階を経過した後に（もしくは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性化合物の形態において経口的に投与する。
【０１８２】
活性は以下に示す２つの方法において評定する。
１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵を、治療を行う前および後に計測する。
２． 臨界テストにおけるパーセンテージ活性は、式
【数１】
を用いて決定する。
【０１８３】
以下に示す表においては、１００％の活性が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ／ｋｇ）を表示してある。
【０１８４】
【表４】
【０１８５】
実施例Ｂ
インビボにおける線虫テスト
ネコにおけるアンキロストマ トゥバエフォルメ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）
子猫を線虫であるアンキロストマ トゥバエフォルメ種のＬ３幼虫で実験的に感染させる。感染については２５０匹の幼虫を経口的に注入するか、あるいは約５００匹の幼虫を皮膚に塗布する。
【０１８６】
感染初期無症候段階を経過した後に（もしくは抗幼虫活性を決定する場合には感染初期無症候段階の間に）、活性化合物をゼラチンカプセル中の純粋活性化合物の形態において経口的に投与する。
【０１８７】
活性は以下に示す２つの方法において評定する。
１． 排泄物と一緒に排泄される虫の卵を、治療を行う前および後に計測する。
２． 臨界テストにおけるパーセンテージ活性は、式
【数２】
を用いて決定する。
【０１８８】
以下に示す表Ｂにおいては、１００％の活性が両方の評定方法において達成される際の用量（ｍｇ／ｋｇ）を表示してある。
【０１８９】
【表５】
【０１９０】
１８の環原子を有する環式デプシペプチドの製造法の実施例
＜実施例１＞
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）
【０１９１】
【化２６】
【０１９２】
９５℃という中程度の温度において、５０ｍｌの無水ジオキサン中の０．９９ｇ（１．０８ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）３−Ｏ−Ｐｆｐを、１２ｍｌのエタノールおよび１６０ｍｇ（１．０８ミリモル）の４−ピロリジノピリジンを含む５５０ｍｌの無水ジオキサン中の１．５ｇの１０％ パラジウム／木炭の迅速攪拌懸濁液中に６時間の期間にわたり一様に注入する。この過程中、水素を反応溶液に通す。次には撹拌を９５℃において４時間、そして室温において１２時間継続させる。この混合物を濾過し、そして全反応バッチを減圧下において濃縮する。無色の油状残渣をクロロホルム中に溶かし、そして５％濃度のクエン酸を使用して２回、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して２回、そして水を使用して２回洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして続いて溶媒を減圧下において留去させる。残存する粗生成物を、溶出液としてトルエン：酢酸エチル（４：１）を使用するシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）を通すクロマトグラフィーにより精製することができる（純度８４％）。この後に製造用のＨＰＬＣによる精製を行う。７１０ｍｇ（理論値の３６．８％）のシクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）を取得する。
【０１９３】
融点：２１０−２１２℃
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（ｔ，９Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ３；Ｊ＝７．３Ｈｚ）；０．９８；１．４４（２ｄ，１８Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３；Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．３５−１．４１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３）；２．０２−２．０４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ３）；３．０３（ｓ，９Ｈ，−Ｎ−ＣＨ３）；４．４５（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；５．５７−５．６２（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）ｐｐｍ
【０１９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１０．９；１６．０；１６．６（−ＣＨ３）；２４．８（−ＣＨ２−）；３３．３（−ＣＨ−）；３３．９（−Ｎ−ＣＨ３）；６１．９（−Ｎ−ＣＨ−）；６６．４（−Ｏ−ＣＨ−）；１６９．３（−ＣＯ−Ｎ−）；１６９．９（−ＣＯ−Ｏ−）ｐｐｍ
【０１９６】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：５９８（Ｍ＋＋Ｈ，１２）；５９７（３７）；５４１（４２）；５２４（１４）；１８２（１００）。
【０１９７】
以下に示す表１に列挙されている式（Ｉ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤの立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。
【０１９８】
表１
一般式（Ｉ）の化合物の実施例
【０１９９】
【化２７】
【０２００】
【表６】
【０２０１】
【表７】
【０２０２】
式（ＩＩ）の出発物質
＜実施例（ＩＩ−１）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三−ブチル
【０２０３】
【化２８】
【０２０４】
４．７ｇ（３６．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒーニッヒの塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ））および４．６ｇ（１８．１ミリモル）の塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニウム酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）を、０℃において１５０ｍｌの塩化メチレン中の５．８ｇ（１６．５ミリモル）のＺ−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨおよび７．８ｇ（１６．５ミリモル）のＨ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）２−Ｏ−ｔＢｕの溶液に対して添加し、そしてこの混合物を４時間攪拌する。この反応溶液を水を用いて２回震盪させ、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムを通して脱水させた後に減圧下において濃縮する。残存する粗生成物を溶出液としてトルエン：酢酸メチル（５：１）を使用するシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）に通すクロマトグラフィーにかける。１０．３ｇ（理論値の７７．４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三−ブチルを取得する。
【０２０５】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：８０５（Ｍ＋，３）；７４９（Ｍ＋−Ｈ２Ｃ＝ＣＭｅ２，１０）；７３２（９）；７９３（１０）；９１（１００）。
【０２０６】
＜実施例（ＩＩ−２）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０２０７】
【化２９】
【０２０８】
乾燥塩化水素ガスを０℃に冷却して、１５０ｍｌの無水塩化メチレン中の９．２ｇ（１１．２ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ−）３−Ｏ−ｔＢｕの溶液中に２０分間通す。次にこの混合物を室温において約１６時間攪拌し、そして全反応バッチを減圧下において濃縮する。７．１ｇ（理論値の８２．９％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を取得するが、これはさらに精製を伴うことなくさらなる反応を行うことができる。
【０２０９】
ＭＳ ｍ／ｚ （％）：７４９（Ｍ＋，１０）；７２１（１）；６９３（２）：５３３（０．５）：９１（１００）。
【０２１０】
＜実施例（ＩＩ−３）＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニル
【０２１１】
【化３０】
【０２１２】
５．０ｇ（６．６７ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）３−ＯＨとともに１．２３ｇ（６．６７ミリモル）のペンタフルオロフェノールを、１２５ｍｌの無水酢酸エチル中に溶かす（不活性気体雰囲気）。１．３８ｇ（６．６７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を０℃においてこれに添加し、そして攪拌をこの温度においてさらに４時間継続する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した後、この濾液を減圧下において乾燥物になるまで濃縮させ、そしてその残渣を、溶出液としてトルエン：酢酸エチル（１０：１）を使用する予め乾燥させてあるシリカゲルカラム（シリカゲル ６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０４から０．０６３ｍｍまで）に通すクロマトグラフィーにかける。
【０２１３】
３．３ｇ（理論値の５４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを無色の油状物として取得する。
【０２１４】
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：９１５（Ｍ＋，２）；９１４（Ｍ＋−Ｈ，４）；８５９（９）；８１４（Ｉ）；７８０（５）；９１（１００）。
【０２１５】
＜実施例（ＩＩ−４）＞
Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸
【０２１６】
【化３１】
【０２１７】
１．０ｇ（１．３３ミリモル）のＺ−（−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−Ｄ−Ｌａｃ）３−ＯＨを、０．１５ｇのＰｄ（ＯＨ）２／木炭［Ｐｄ含有量２０％］の存在下において２０ｍｌのエタノール中で、水素の取り込みが停止するまで（約２時間）水素化させる。触媒を濾過により除去した後、全体の反応溶液を減圧下において濃縮する。０．８１ｇ（理論値の１００％）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を取得し、そしてこれをさらなる精製を伴わずに環化反応に供することができる。
【０２１８】
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ （％）：６１５（Ｍ＋，３）；６００（１）：５５８（７）；４７２（８）；３８６（１４）：１００（１００）。
【０２１９】
以下に示す表２において列挙されている一般式（ＩＩ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤ立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。
【０２２０】
【表８】
【０２２１】
【表９】
【０２２２】
２４の環原子を有する環式デプシペプチドの製造法の実施例
１．式（Ｉａ）の化合物の製造法
ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１２４ミリモル）を０℃において、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の式ＩＩｃの化合物の溶液（０．１０４ミリモル）およびヒーニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．２５８ミリモル）に添加し、そしてその混合物の撹拌を室温において２４時間継続させた。この期間が経過した後に、同量のＢＯＰ−Ｃｌおよび塩基を添加し、そしてこの混合物をさらに２４時間撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して２度洗浄し、硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして濃縮させた。残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル ２：１を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。各置換基が以下に示す意味を有する式（Ｉａ）の化合物を取得した（表３）。
【０２２３】
【表１０】
【０２２４】
式（ＩＩｃ）の化合物の製造法の実施例
式（ＩＩＩａ）の開環オクタデプシペプチドの溶液（１．２２２ミリモル）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、２００ｍｇ）の存在下において水素の取り込みが停止するまで（約２時間）水素化させた。触媒を濾過により除去した後、式ＩＩｃの純粋な化合物を取得し、そしてこれをさらに精製することなしに反応させた。
【０２２５】
この方法に従い、各置換基が表４に示される意味を有する式（ＩＩｃ）の化合物を取得した。
【０２２６】
【表１１】
【０２２７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の製造法
ＨＣｌガスを０℃において１．５時間、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の式（ＩＶａ）の第三−ブチルエステルの溶液（１．６０９ミリモル）内に通した。次にこの混合物を室温まで加熱し、そして撹拌を１２時間継続させた。この溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高減圧下において乾燥させた。この残渣をさらに精製することなしに反応させた。
【０２２８】
置換基が以下に与えられる意味を有する式（ＩＩＩａ）の化合物を類似した方法により取得した（表５）。
【０２２９】
【表１２】
【０２３０】
式（ＩＶａ）の化合物の製造法
エチルジイソプロピルアミン（０．９１２ミリモル）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．４３８ミリモル）の溶液を０℃において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の式（ＶＩａ）および（Ｖａ）のテトラデプシペプチドの溶液（各場合とも２．２５ミリモル）に添加した。撹拌を０℃において１時間、および室温において１．５時間継続させ、そしてこの混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、少量の水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して脱水させ、そして濃縮した。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−ｔ−ＢｕＯＭｅ＝２：１を用いてシリカゲル上で精製した。
【０２３１】
式（Ｖａ）の化合物の製造法
ＨＣｌガスを０℃において２時間、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドの溶液（２．８４８ミリモル）に通した。
【０２３２】
次に撹拌を室温において８時間継続させ、そしてこの混合物を濃縮し、そして高減圧下において乾燥させた。残渣をさらに精製することなしに反応させた。
【０２３３】
式（ＶＩａ）の化合物の製造法
エタノール（３７ｍｌ）中の式（ＶＩＩａ）のテトラデプシペプチドの溶液（９．５３ミリモル）をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）（０．６ｇ）で処理し、そしてこの混合物を室温および大気圧下において約３時間水素化させた。この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、そして残渣を、溶出液としてｔ−ＢｕＯＭｅ／シクロヘキサン／エタノール＝１：１：０．５を用いてシリカゲル上で分離した。
【０２３４】
式（ＶＩＩａ）の化合物の製造法
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のジデプシペプチドＩＸａ（２２．９ミリモル）およびジデプシペプチドＶＩＩＩａ（２７．５ミリモル）の０℃に冷却した溶液をジイソプロピルエチルアミン（５７．３ミリモル）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２９．８ミリモル）で処理し、そしてこの混合物を０℃において１時間、そして室温において１時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した後、この溶液をジクロロメタンで希釈し、少量の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを通して脱水させ、そして濃縮した。この残渣を、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝１５：１を使用してシリカゲル上で分離した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラジカンテルまたはエプシプランテルを、環構成成分としてのアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に含む、内寄生性生物防除用組成物。
【請求項２】
環状デプシペプチド類が式
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、もしくはアリール（この場合には、アリール基はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、もしくはハロゲンにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物であるである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中のプラジカンテルまたはエプシプランテル対環状デプシペプチド類が重量比で１：１〜１０である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項１】
プラジカンテルまたはエプシプランテルを、環構成成分としてのアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなりそして６−３０の環原子を有する環式デプシペプチド類と共に含む、内寄生性生物防除用組成物。
【請求項２】
環状デプシペプチド類が式
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、もしくはアリール（この場合には、アリール基はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、もしくはハロゲンにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物であるである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中のプラジカンテルまたはエプシプランテル対環状デプシペプチド類が重量比で１：１〜１０である、請求項１または２記載の組成物。
【公開番号】特開２００７−３１４５８０（Ｐ２００７−３１４５８０Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２８８５８（Ｐ２００７−２２８８５８）
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【分割の表示】特願平７−１６３３５の分割
【原出願日】平成７年１月９日（１９９５．１．９）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【分割の表示】特願平７−１６３３５の分割
【原出願日】平成７年１月９日（１９９５．１．９）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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