天然内皮を模倣するナノマトリックスの産生において使用するためのペプチド両親媒性物質が、本明細書で開示される。開示される天然内皮を模倣するナノマトリックスは、内皮化を促進し、再狭窄および血栓症を阻害するための血管ステント等の医療デバイスをコーティングするために使用することができる。本要約は、特定の技術分野における検索の目的の選別手段であることを意図し、本発明を限定することを意図しない。本発明の目的に従って、本明細書に具体化され、広域に説明されるように、本発明は、天然内皮を模倣するナノマトリックスの産生における使用のためのペプチド両親媒性物質に関する。開示された天然内皮を模倣するナノマトリックスは、血管ステント等の医療デバイスをコーティングするために使用され得る。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含むペプチド両親媒性物質であって、前記親水性ペプチド配列は、分解配列と、第１の細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含み、前記第１の接着性配列は平滑筋細胞および／または血小板に結合しない内皮細胞接着性配列である、ペプチド両親媒性物質。
【請求項２】
前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＣＡ
を含み、式中、−−−は直接的または間接的共有結合であり、
「ＤＳ」は分解配列であり、
「ＣＡ」は内皮細胞接着性配列である、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項３】
前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＫＫ
を含み、式中、−−−は直接的または間接的共有結合であり、
「ＤＳ」は分解配列であり、
「ＫＫ」は一酸化窒素を産生するドナー配列である、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項４】
前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＣＡ−−−ＫＫ
を含み、式中、−−−は直接的または間接的共有結合であり、
「ＤＳ」は分解配列であり、
「ＣＡ」は内皮細胞接着性配列であり、
「ＫＫ」は一酸化窒素を産生するドナー配列である、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項５】
前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＫＫ−−−ＣＡ
を含み、式中、−−−は直接的または間接的共有結合であり、
「ＤＳ」は分解配列であり、
「ＣＡ」は内皮細胞接着性配列であり、
「ＫＫ」は一酸化窒素を産生するドナー配列である、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項６】
前記分解配列は、細胞媒介タンパク質分解性分解を受ける配列を含む、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項７】
前記分解配列は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）特異的切断部位を含む、請求項６に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項８】
前記分解配列は、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ２）特異的切断部位を含む、請求項７に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項９】
前記両親媒性物質は、ナノファイバー上にコーティングされる、請求項１に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項１０】
前記ナノファイバーはポリエステルを含む、請求項９に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項１１】
前記ポリエステルはポリカプロラクトンである、請求項１０に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項１２】
前記ナノファイバーはエレクトロスピニングによって製造される、請求項９に記載のペプチド両親媒性物質。
【請求項１３】
第１および第２のペプチド両親媒性物質を含む組成物であって、それぞれが独立して親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含み、前記第１のペプチド両親媒性物質の前記親水性ペプチド配列は、分解配列および内皮細胞接着性配列を含み、前記第２のペプチド両親媒性物質の前記親水性ペプチド配列は、分解配列および一酸化窒素を産生するドナー配列を含む、組成物。
【請求項１４】
前記第１のペプチド両親媒性物質の前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＣＡ
を含み、式中、各−−−は独立して、直接的または間接的共有結合であり，
「ＤＳ」は分解配列であり、
「ＣＡ」は内皮細胞接着性配列であり、
前記第２のペプチド両親媒性物質の前記親水性ペプチド配列は、式
ＤＳ−−−ＫＫ
を含み、式中、「ＫＫ」は一酸化窒素を産生するドナー配列である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ナノファイバーをさらに含み、前記第１および第２の両親媒性物質は、ナノファイバー上にコーティングされる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ナノファイバーはポリエステルを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリエステルはポリカプロラクトンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ナノファイバーへと構築された１つ以上のペプチド両親媒性物質を含む内皮を模倣するナノマトリックスであって、前記ペプチド両親媒性物質は、それぞれ親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含み、前記親水性ペプチド配列は、分解配列と、第１の細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含み、前記第１の接着性配列は、平滑筋細胞および／または血小板に結合しない内皮細胞接着性配列である、内皮を模倣するナノマトリックス。
【請求項１９】
前記ナノファイバーは、式ＤＳ−−−ＣＡおよびＤＳ−−−ＫＫを有するペプチド両親媒性物質の混合物を含む、請求項１８に記載の内皮を模倣するナノマトリックス。
【請求項２０】
前記ＤＳ−−−ＣＡおよびＤＳ−−−ＫＫペプチド両親媒性物質は、約１：９〜約９：１の比率で前記ナノファイバー中に存在する、請求項１９に記載の内皮を模倣するナノマトリックス。
【請求項２１】
前記ナノファイバーはポリカプロラクトンをさらに含む、請求項１８に記載の内皮を模倣するナノマトリックス。
【請求項２２】
内皮を模倣するナノマトリックスでコーティングされた医療デバイスを含む組成物であって、ナノファイバーへと構築された１つ以上のペプチド両親媒性物質を含み、前記ペプチド両親媒性物質は、それぞれ親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含み、前記親水性ペプチド配列は、分解配列と、第１の細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含み、前記第１の接着性配列は、平滑筋細胞および／または血小板に結合しない内皮細胞接着性配列である、組成物。
【請求項２３】
前記医療デバイスは、血管ステント、血管移植片、カテーテル、ペースメーカー、または心臓弁である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ナノファイバーは、ポリカプロラクトンナノファイバーを含み、その上に前記両親媒性物質がコーティングされ、前記ナノマトリックスを形成する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
ペプチド両親媒性物質を作成する方法であって、
ａ）分解配列と、内皮細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含む、親水性ペプチドを提供するステップと、
ｂ）疎水性部分を用いて前記親水性ペプチドのＮ末端をアルキル化するステップと、を含む、方法。
【請求項２６】
前記アルキル化は、疎水性カルボン酸を用いるアミド化を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疎水性カルボン酸は脂肪酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ナノファイバーへの１つ以上のペプチド両親媒性物質の自己構築を誘発することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つ以上のペプチド両親媒性物質を一酸化窒素と反応させて、ジアゼニウムジオレート修飾ペプチド［Ｋ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ⁻］］_５を形成することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
循環器疾患に罹患する対象を治療する方法であって、前記対象に、１つ以上のペプチド両親媒性物質を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記ペプチド両親媒性物質は、それぞれ親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含み、前記親水性ペプチド配列は、分解配列と、１つ以上の第１の細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ペプチド両親媒性物質は、ポリエステルナノファイバー上にコーティングされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリエステルナノファイバーは、ポリカプロラクトンナノファイバーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記循環器疾患はアテローム性動脈硬化である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記ペプチド両親媒性物質は、医療デバイスを介して前記対象に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記医療デバイスは、血管ステント、血管移植片、カテーテル、ペースメーカー、または心臓弁である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
移植片の開存性を改善する方法であって、移植片のレシピエントに１つ以上のペプチド両親媒性物質を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記ペプチド両親媒性物質は、それぞれ親水性ペプチド配列および疎水性尾部を含み、前記親水性ペプチド配列は、分解配列と、第１の細胞接着性配列および一酸化窒素を産生するドナー配列のうちの１つ以上とを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ペプチド両親媒性物質は、ポリエステルナノファイバー上にコーティングされる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ポリエステルナノファイバーは、ポリカプロラクトンナノファイバーである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記移植片は、動脈、静脈、血管ステント、カテーテル、ペースメーカー、または心臓弁である、請求項３７に記載の方法。

【図２】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図７】

【図１２】

【図１３Ｂ】

【図２０】

【図２１】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図１】

【図３】

【図５】

【図６】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１３Ａ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２２】

【図２３】

【図２６】

【図２７】

【公表番号】特表２０１２−５０８２５５（Ｐ２０１２−５０８２５５Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５７２７（Ｐ２０１１−５３５７２７）
【出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３７３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４３１６
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５１１１１２０２１）ユーエービー　リサーチ　ファウンデーション (1)
【Ｆターム（参考）】