分離剤としてのシクロフルクタン用の組成物および方法
本発明は、誘導体化シクロフルクタン化合物と、誘導体化シクロフルクタンを含む組成物と、鏡像異性体を含めた化学種をクロマトグラフィー分離するために誘導体化シクロフルクタン化合物を含む組成物を使用する方法とに関する。前記組成物は、固体担体、および／または誘導体化シクロフルクタン化合物を含むポリマーを含んでいてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその開示全体が組み込まれている、２００９年６月１７日に出願した仮出願第６１／１８７，８６８号の優先権を主張するものである。
【０００３】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
なし。
【０００４】
鏡像異性体液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離は、過去数十年にわたり多大な関心を集めてきた。現在、１００を超えるキラル固定相（ＣＳＰ）が報告されており、これらのＣＳＰは、担体、通常はシリカゲル担体に、キラル選択剤をコーティングまたは結合することによって作製される。興味深いことに、ほんの少しのタイプ／種類のＣＳＰしか、鏡像異性体分離の分野で普及していない。多糖ベースのＣＳＰ、大環状抗生剤ＣＳＰ、およびπ錯体ＣＳＰは、主要な種類の例である。さらに各種類のＣＳＰの中には、１つまたは複数の主要なエンティティがしばしば存在する。したがって、多くのキラル選択剤／ＣＳＰの導入にも関わらず、ほんの少ししか、大半の分離に使用されていない。任意の新しいＣＳＰで十分な影響をもたらすには、以下の要件、すなわち、（ａ）既存のＣＳＰよりも広い適用可能性、（ｂ）特定の鏡像異性体に関する優れた分離性能（例えば、より良好な選択性、より高い効率、より有益な溶媒適合性、より短い分離時間、より低いコスト、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するための高い能力など）、または（ｃ）その他のＣＳＰが作用できない重要な分離ニッチを満たすことの１つまたは複数を満たさなければならないと言われている。
【０００５】
シクロフルクタン（ＣＦ）は、大環状オリゴ糖の比較的小さい基の１種である。シクロデキストリンは、おそらく、この種類の分子の最も良く知られているメンバーである。しかし、ＣＦは、構造および挙動の両方が全く異なっている。ＣＦは、６個以上のβ−（２→１）結合Ｄ−フルクトフラノース単位からなるシクロイヌロオリゴ糖である。各フルクトフラノース単位は、４つの不斉中心と３個のヒドロキシル基とを含有する。これらの化合物に関する一般的な略式名称は、ＣＦ６、ＣＦ７、ＣＦ８などであり、ＣＦｎは、環状オリゴマー中にｎ個のフルクトース部分（すなわち、６、７、８個など）を有するシクロフルクタンを示す。
【０００６】
シクロフルクタンは、１９８９年にＫａｗａｍｕｒａおよびＵｃｈｉｙａｍａによって最初に報告された。シクロフルクタンは、バシラスサーキュランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｉｒｃｕｌａｎｓ）の少なくとも２種の異なる株による、イヌリンの発酵を介して生成することができる。シクロイヌロオリゴ糖フルクタノトランスフェラーゼ酵素（ＣＦ Ｔａｓｅ）を生成する遺伝子は単離されており、その配列は決定され、一般的な酵母、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ内に組み込まれている。したがって、ＣＦの容易な生成が可能である。ＣＦの基本的な構造を図１に示す。ＣＦ６のｘ線結晶構造から、より小さなＣＦは、シクロデキストリンの場合のように疎水性の空洞を持たないことがわかる。その結果、有機分子とシクロデキストリンとの会合で重要な役割を演じる疎水性包接錯形成は、シクロフルクタンに関係しているようには見えない。
【０００７】
代わりに、ＣＦのペントース部分（フルクトース）は、クラウンエーテルコア単位の周りにプロペラ状の外周を形成する。例えば、ＣＦ６の結晶構造は、６個のフルクトフラノース環が１８−クラウン−６コアの周りに螺旋またはプロペラのように配置されており、それぞれがクラウンエーテルの平均平面に向かって上向きまたは下向きになっていることを明らかにしている。６個の３位ヒドロキシル基は、分子中心を指すようにまたは分子中心から離れるように交互に配されており、内側に向く３個の酸素原子は互いに非常に近接している（約３Å）。かなりの内部水素結合がシクロフルクタン分子に存在することが明らかである。その結果、大環状分子の片側にある１８−クラウン−６コアへの接触が、水素結合したヒドロキシル基によって遮断される。ＣＦ６のもう一方の側は、中心の窪みの周りの−Ｏ−Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−のメチレン基によって、より疎水性であるように見える。ＣＦ６の、計算による親油性パターンは、ＣＦ６が親水性表面および疎水性表面の明瞭な「表／裏」領域形成を示すことも立証している。結晶構造および計算モデル化の両方の研究は、ＣＦ６が、かなりの追加の内部水素結合を有するようであることを実証する。３個のＯＨ基が１８−クラウン−６環の片側を完全に覆い、かつコアクラウン酸素が分子内でほとんど折り重なっているために、ＣＦ6は、その他の１８−クラウン−６をベースにしたキラル選択剤とは非常に異なったものになる。表１は、ＣＦ６、ＣＦ７、およびＣＦ８に関連した物理化学データを示す。
【０００８】
【表１】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
シクロフルクタンは、様々な適用例において、ほとんどが消費者製品の添加剤としてまたは溶液中で金属イオンを会合させる手段として使用されてきた。消費者製品の添加剤としてのＣＦの多くの適用例は、シクロデキストリンの場合に類似している。例えば、ＣＦは、紙用塗料、食品および飲料の苦味および渋味の調節剤、褐変防止剤、エマルジョン重合剤、インク配合剤、臭いを抑制するための薬剤、薬物送達系の一部、および潤滑剤などとして使用されてきた。さらに、ＣＦは、凍結防止効果を発揮しかつ一部のイオンの錯化剤として有用であることが示されている。しかし、本発明者らの知る限り、ＣＦまたはその類似体は、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離のための広く有用なＣＳＰとしては、決して使用されてこなかった。理論に拘泥するものではないが、非誘導体化（または「未変性の」）ＣＦは、その融点が高くかつその他の液体ＧＬＣ固定相に可溶化できないので、ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）用のＣＳＰとして使用できない可能性がある。上述の構造的な理由により、未変性のＣＦ６およびその他のＣＦは、疎水性包接錯体および／またはクラウンエーテル包接錯体を形成する能力が限られている可能性もある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物を含む組成物と、化学種のクロマトグラフィー分離のために式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法とに関し、式Ｉは下記の通りであり、
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、ｎ、ＬおよびＲは、本明細書に記述される通りである。
【００１３】
一態様では、本発明は、固体担体と、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む、組成物を提供する。別の態様では、本発明は、固体担体と、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含む、組成物を提供する（式中、ｎ、Ｌ、およびＲが本明細書に記述される通りであり、１から５個のＲ基が固体担体への共有結合である）。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、固体担体と；式Ｉの非誘導体化シクロフルクタンまたは誘導体化シクロフルクタンを含む少なくとも１種のポリマーとを含む、組成物を提供する（式中、ｎ、Ｌ、およびＲが本明細書に記述される通りであり、０から５個のＲ基が固体担体への共有結合である）。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】シクロフルクタンの基本構造を示す図である。
【図２】本発明の、固体担体および誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を示す図である。
【図３】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、順相モード（上部曲線）、極性有機モード（中間曲線）、および逆相モード（下部曲線）中のキラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図４】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、超臨界流体クロマトグラムである。
【図５】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、およびアセチルサリチル酸を分離した結果を示す、親水性相互作用液体クロマトグラムである。
【図６】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図７Ａ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図７Ｂ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図８】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムであり、添加剤のパーセンテージは０．１２５から０．５０から２．０まで変化させている。
【図９Ａ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図９Ｂ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、チロシノール塩酸塩の鏡像異性体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図１０】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、１−（２−ナフチル）エチルアミンの鏡像異性体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図１１】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図１２】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−フェニルグリシンの鏡像異性体を分取的に分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
下記の定義は、定義された用語を明らかにするものであるが、これに限定するものではない。本明細書で使用される特定の用語が具体的に定義されない場合、そのような用語を不明瞭と見なすべきではない。そうではなく、用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。
【００１７】
本明細書で使用される「シクロフルクタン」という用語は、６個以上のβ−（２→１）結合Ｄ−フルクトフラノース単位からなるシクロイヌロオリゴ糖を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「誘導体化シクロフルクタン」または「官能化シクロフルクタン」は、１個または複数のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられているシクロフルクタンを指す。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ６において約２から１８個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ７において約２から２１個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ８において約２から２４個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。「低」誘導体化は、約２から約７個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられたことを指す。同様に、「非誘導体化シクロフルクタン」または「未変性シクロフルクタン」は、ヒドロキシル基が異なる官能基で置き換えられていないシクロフルクタンを指す。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」は、１から約２０個の炭素原子、好ましくは１から約１０個の炭素原子、より好ましくは１から約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１から約４個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。「低級アルキル」は、１から約４個の炭素原子を有するアルキルを指し、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。
【００２０】
本明細書で使用される「アルケニル」は、２価のアルキル基を指し、「アルキル」は、本明細書で定義される通りである。
【００２１】
本明細書で使用される「アリーレニル」は、２価のアリール基を指し、「アリール」は、本明細書で定義される通りである。
【００２２】
本明細書で使用される「アリール」は、約５から約５０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有し、約６から約１０個の炭素であることが好ましい、置換されていてもよい一、二、三、またはその他多環式芳香環系である。非限定的な例には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、および３，５−ジメチルフェニルが含まれる。アリールは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、好ましくは１から約４個の硫黄、酸素、または窒素ヘテロ原子環員を含んだ複素環式環を含む、置換されていてもよい一、二、三、またはその他多環式芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば、約３から約５０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有することができ、約４から約１０個が好ましい。ヘテロアリール基の非限定的な例には、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソキサゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環式環」は、飽和、部分不飽和、または不飽和（芳香族）の、安定な５から７員の単環式もしくは二環式、または７から１０員の二環式の複素環式環であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された１から４個のヘテロ原子とを含有し、かつ上記にて定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む環を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子が、その側基に結合されていてもよい。本明細書に記述される複素環式環は、結果的に得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子が置換されていてもよい。具体的に述べるなら、複素環の窒素原子は任意選択で４級化されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数は、１より多くないことが好ましい。複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−、またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定するものではない。例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、３から約２０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有し、３から約１０個の炭素原子であることが好ましい、その構造内に１個または複数の環を有する置換されていてもよいアルキル基を指す。多環構造は、架橋または縮合環構造であってもよい。これらの基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］、２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定するものではない。シクロアルキルは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード、または塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「糖残基」は、単糖、二糖、オリゴ糖、もしくは多糖、または、単糖、二糖、オリゴ糖、もしくは多糖を含む化合物を指し、糖残基の１個または複数のヒドロキシル基は、異なる官能基で任意選択に置換されていてもよい。
【００２８】
化合物
本発明の実施形態は、誘導体化シクロフルクタン、その組成物、およびその使用方法を含む。本発明は、様々な方法で具体化することができる。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物を含む：
【００３０】
【化２】
【００３１】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００３２】
【化３】
【００３３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、前記Ｒ基の全ては、同時にＨまたはメチルではない）。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよびＲ基に単結合で接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は２価の部分であり、Ｌ基のＣ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｃ単結合を介してＣＦに接続されている。Ｌ基は、Ｌ基のＣ原子とＲ基の原子との間のＣ−Ｒ単結合を介してＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基のＮ原子とＣＦのＣ原子との間のＮ−Ｃ単結合を介してＣＦに接続されている。Ｌ基は、Ｌ基のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介して、Ｒ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＯ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｏ単結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＯ原子は、Ｃ−Ｏ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。Ｌ基は、Ｌ基のカルボニル炭素とＲ基の原子との間のＣ−Ｒ単結合を介してＲ基に結合されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＯ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｏ単結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＯ原子は、Ｃ−Ｏ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。またＬ基のカルボニル炭素は、Ｃ−Ｎ単結合を介してＬ基のＮに結合されている。Ｌ基は、Ｌ基のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介してＲ基に結合されている。本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＮ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｎ二重結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＮ原子は、Ｃ−Ｎ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。またＬ基のカルボニル炭素は、Ｃ−Ｎ単結合を介してＬ基の第２のＮに結合されている。Ｌ基は、Ｌ基の第２のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介してＲ基の結合されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基は、アジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応の付加環化生成物である（クリックケミストリー）。その場合、付加環化生成物は２価の部分であり、２つの方法のいずれかでＣＦおよびＲ基に接続することができる。第１は、ＣＦは、ＣＦのＣ原子と、２つの単結合（１つのＮ−Ｎ単結合および１つのＣ−Ｎ単結合）を有するとして上記にて示される付加環化生成物のＮ原子との間のＣ−Ｎ単結合を介して、Ｌ基に接続することができる。次いでＬ基は、Ｒ基の原子と、ＣＦに結合している付加環化生成物のＮ原子に対してβ位にある付加環化生成物のＣ原子との間のＣ−Ｒ単結合を通して、Ｒ基に接続される可能性がある。これは、アジド官能化ＣＦとアルキン含有Ｒ基との間の推定反応から得られる可能性がある接続性である。このＬ基の第２の可能性ある接続性は、その逆であり、アルキン官能化ＣＦとアジド含有Ｒ基との間の推定反応から得られるものである。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中のＬ基とＲ基の一部とは一緒になって、シクロフルクタン主鎖を別の部分に結合させる働きをする官能基の全てまたは部分を含んでいてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中のＬ基とＲ基の一部とは一緒になって、カルバメート、エステル、エーテル、アルキレニル、第２級もしくは第３級アミン、またはＣＦと別の部分との間の１，３−双極性付加環化生成物（「クリックケミストリー」）結合の全てまたは部分を形成してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で、−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはない。本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはなく、全ての−ＬＲ基が同じとは限らない。本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはなく、全ての−ＬＲ基は同じである。本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉ中の少なくとも１つであるが全てではない−ＬＲ基が、−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段によって合成される。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、カルバメート、エステル、エーテル、アルキレニル、第２級もしくは第３級アミン、または本明細書に記述される１，３−双極性付加環化生成物（「クリックケミストリー」）結合を形成することが可能な反応スキームおよび１種または複数の試薬を使用して、未変性のＣＦnから合成されてもよい。
【００３７】
組成物
本発明のいくつかの実施形態は、誘導体化または非誘導体化シクロフルクタンを含んだ組成物を含む。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含む。前記シクロフルクタン残基は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段によって、前記固体担体に結合していてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む。固体担体を含む本発明のその他の実施形態では、シクロフルクタンは、固体担体に直接吸収させることができる。図２を参照すると、いくつかの実施形態では、シクロフルクタン（構成要素１０）は、リンカー（構成要素２０）を通して固体担体（構成要素３０）に直接共有結合させることができる。さらにその他の実施形態では、シクロフルクタンは、後で担体に吸収させ、コーティングし、または結合させることができるポリマーまたはオリゴマーに、吸収させまたは共有結合させることができる。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、硫酸官能性を欠いている、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む。
【００３９】
固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含んだ組成物を含む、本発明の実施形態では、シクロフルクタン残基は、本発明の目的に矛盾しない任意のシクロフルクタン残基を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、シクロフルクタンは、未変性シクロフルクタンである。その他の実施形態では、シクロフルクタンは、誘導体化シクロフルクタンである。本発明のさらにその他の実施形態では、組成物は、固体担体および式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む：
【００４０】
【化４】
【００４１】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００４２】
【化５】
【００４３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００４４】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はアジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応（クリックケミストリー）の付加環化生成物である。その場合、付加環化生成物は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続することができる。
【００４５】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、ｎが１である。その他の実施形態では、ｎが２である。さらにその他の実施形態では、ｎが３である。
【００４６】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＬがＯである。その他の実施形態では、少なくとも１個のＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。さらにその他の実施形態では、少なくとも１個のＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＬがＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒは独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、トリクロロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジクロロフェニル、ベンジル、クロロトリル、ナフチルエチル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、トリフルオロメチル、ジニトロ、３，５−ジメチルフェニル、またはアダマンチルである。その他の実施形態では、各Ｒは独立して、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、キシリル、ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、またはナフチルエチルである。
【００４７】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ1は独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００４８】
固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含んだ組成物を含む、本発明の実施形態では、固体担体は、本発明の目的に矛盾しない任意の固体担体にすることができる。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含み、前記固体担体は、シリカゲル担体である。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は固体担体および式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含む、少なくとも１種のポリマーを含む：
【００５０】
【化６】
【００５１】
（式中、
各ｎは、独立して、１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００５２】
【化７】
【００５３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００５４】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、前記固体担体は、本明細書に記述されるように、本発明の目的に矛盾しない任意の固体担体にすることができる。
【００５５】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、誘導体化シクロフルクタンの前記少なくとも１個の残基は、本明細書に記述されるように、本発明の目的に矛盾しない誘導体化シクロフルクタンの任意の残基にすることができる。
【００５６】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、前記ポリマーは、本発明の目的に矛盾しない任意のポリマーにすることができる。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリマーは、前記固体担体表面にコーティングを形成する。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のその他の実施形態では、前記ポリマーが、前記固体担体に共有結合されている。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基が、前記ポリマー上に側基を形成する。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基が、前記ポリマーの主鎖の一部を形成する。
【００５７】
一般に、本発明のシクロフルクタン含有ポリマーは、２つのカテゴリー、すなわち、（１）骨格としてＣＦ単位を有するポリマーと、（２）側基としてＣＦを有するポリマーとに分類することができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマー含む本発明の実施形態は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段を使用してＣＦを重合することにより、作製することができる。いくつかの実施形態では、ＣＦは、塩基性の状態にある乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルミド（ＤＭＦ）またはエピクロロヒドリン中でヘキサメチレンジイソシアネートと重合するこができ、その結果、骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、固体担体表面にコーティングすることができ、または本明細書に記述されるように（例えば、カルバメート結合を介して）固体担体に共有結合することができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、ＣＦ含有モノマーとして働くアクリレート官能化ＣＦ（例えば、メタクリレート−ＣＦ）を調製し、次いでこれらをその他のモノマー（例えば、アクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン）と共重合させることによって作製することもでき、その結果、骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、本明細書に記述されるように固体担体表面にコーティングまたは結合させることができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、１つのＣＦ含有モノマーを固体担体に固着させ、次いで固体担体の表面でその他のモノマーと共重合させることによって、作製することもできる。
【００５８】
側基としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、適切な官能基（例えば、ｐ−トシル）で誘導体化されたＣＦを調製し、次いで適切に誘導体化されたＣＦとポリマー（例えば、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（ビニルアミン）、またはポリ（ビニルイミダゾール））とを反応させることによって作製することができ、その結果、側基としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、本明細書に記述されるように固体担体表面にコーティングされまたは結合させることができる。側基としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、まず適切なポリマーを本明細書に記述される固体担体表面にコーティングし、次いで適切に誘導体化されたＣＦと、本明細書に記述されるようにポリマーがコーティングされまたは結合している固体担体とを反応させることによって、作製することもできる。
【００５９】
方法
本発明のいくつかの実施形態は、キラルクロマトグラフィー分離を含めたクロマトグラフィー分離の方法を含む。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態では、クロマトグラフィー分離の方法は、第１の固定相として、混合物中の化学種を分離するための組成物を提供するステップであって、この組成物が固体担体と式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含むものであるステップを含む：
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００６３】
【化９】
【００６４】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００６５】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基はＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基はＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はアジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応（「クリックケミストリー」）の付加環化生成物である。その場合、付加環化生成物は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続することができる。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態では、クロマトグラフィー分離の方法は、第１の固定相として、混合物中の化学種を分離するための組成物を提供するステップであって、この組成物が固体担体および少なくとも１種のポリマーを含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものであるステップを含む：
【００６７】
【化１０】
【００６８】
（式中、
各ｎは、独立して１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００６９】
【化１１】
【００７０】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
但し、０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００７１】
クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、本発明の目的に矛盾しない任意の方法によって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、高圧液体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、ガス液体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のさらにその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離が毛管クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のいくつかの実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、充填カラムガスクロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、超臨界流体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のさらにその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離が毛管エレクトロクロマトグラフィーによって実施される。
【００７２】
クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のいくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含む。少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、前記有機溶媒が極性有機溶媒である。
【００７３】
クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の好ましい実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、ラセミ混合物、または立体異性体のその他の混合物を分離するための、キラル分離である。
【００７４】
第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態では、本発明の目的に矛盾しない任意の誘導体化シクロフルクタン残基を使用することができる。第１の固定相として式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個がイソプロピルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個がナフチルエチルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個が３，５−ジメチルフェニルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。
【００７５】
本発明の誘導体化または非誘導体化シクロフルクタンを含む固定相は、様々な方法で調製することができる。本発明のいくつかの実施形態では、キラル固定相は、本明細書に記述されるようにシリカに未変性シクロフルクタンを化学結合し、次いで本明細書に記述されるように未変性シクロフルクタンを任意選択で誘導体化することによって調製される。本発明のその他の実施形態では、キラル固定相は、まず、本明細書に記述されるようにシクロフルクタンを部分的に誘導体化し、次いで本明細書に記述されるように前記部分誘導体化シクロフルクタンをシリカに結合することによって、調製される。本発明のいくつかの実施形態では、部分誘導体化シクロフルクタンが固体担体に結合した後、さらに誘導体化することによって、完全誘導体化が実現される。本発明のその他の実施形態では、部分誘導体化シクロフルクタンが固体担体に結合した後、不均質に誘導体化されたシクロフルクタンを得るために異なる部分を用いて官能化させる。
【００７６】
第１の固定相として式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態は、酸、塩基、アミノ酸誘導体、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、およびその他のものを含む広範な検体の分離に役立てることができる。本発明のいくつかの実施形態は、広範な第１級アミンの分離に特に有用である。さらに、本発明のＣＦ６をベースにしたＣＳＰは、共通有機溶媒に対して優れた安定性を示し、１０００を超える注入後に観察されたカラム性能に、不利益な変化はない。さらに、本発明のＣＦ６をベースにしたＣＳＰは、分析的および分取的なスケールの両方のクロマトグラフィーの、固定相として働くことができる。
【００７７】
理論に拘泥するものではないが、シクロフルクタンは、２つの異なるメカニズムを介して鏡像異性体およびその他の化学種を分離する２種の異なるタイプのキラル選択剤が提供されるように、本発明の原理に従って官能化できると考えられる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、より小さい脂肪族部分を用いて最小限に官能化されたＣＦ６は、そのクラウンエーテルコアおよび付加ヒドロキシル基を露出させる緩和構造を有すると考えられる。理論に拘泥するものではないが、この構造は、以前は不可能であった有機溶媒中のキラル第１級アミンとの相互作用および分離を可能にすると考えられる。本発明のその他の実施形態では、芳香族部分を用いてより高度に誘導体化されたＣＦ６は、その分子コアへの接触を妨げるがその周辺付近に十分なその他の相互作用部位を提供する、立体的に混み合った構造を有する。やはり理論に拘泥するものではないが、これらの部位は、いくつかの実施形態において、広範な化合物のキラル認識をもたらすと考えられる。
【００７８】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、混合物中の化学種を分離するための式Ｉの組成物を含んだ電解質を提供するステップを含む、毛管電気泳動の方法を含む。
【００７９】
[実施例]
次に本発明のいくつかの例示的な実施形態について、下記の特定の非限定的な実施例で例示する。下記の実施例のいくつかは、ＣＦ６などの、特定のＣＦ出発材料または試薬を指すことに留意すべきである。しかし、それらの場合、ＣＦ７またはＣＦ８を本発明の原理を変化させることも妨げることもなくＣＦ６の代わりに用いることができる。実施礼で使用される略称は、下記の通りである：
ＡＡ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＣＦ＝シクロフルクタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＩＰ＝イソプロピル
ＩＰ−ＣＦｎ＝イソプロピル−カルバメート−官能化ＣＦｎ
ＭＷ＝分子量
ＲＮ＝（Ｒ）−ナフチルエチル
ＲＮ−ＣＦｎ＝（Ｒ）−ナフチルエチル−カルバメート−官能化ＣＦｎ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８０】
[実施例１]
誘導体化シクロフルクタン残基４，６−ジ−Ｏ−ペンチル−３−トリフルオロアセチルＣ
Ｆ６の合成。
【００８１】
ＣＦ６（１．００ｇ）と無水ＤＭＳＯ（約１５ｍＬ）との混合物を氷浴内で冷却した。微細に粉砕したＮａＯＨ（２．０３ｇ）および１−ブロモペンタン（６．０５ｇ）をこの混合物に添加し、４８時間反応させた。この後、ジクロロメタン（約６０ｍＬ）および水（約６０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた有機相を２回収集し、水で数回洗浄した。ロータリーエバポレーションによるジクロロメタンの除去の後、真空炉内で一晩乾燥することにより、黄色がかった粘性液体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳにより、ＣＦがペンチル化されており、平均置換度が１１〜１２であることを確認した。トリフルオロアセチル誘導体を生成するために、４，６−ジ−Ｏ−ペンチルＣＦ生成物を大量に過剰な無水トリフルオロ酢酸をジクロロメタンに溶かしたもので処理した。最終生成物は液体であった。
【００８２】
[実施例２]
誘導体化シクロフルクタン残基３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６の合成。
【００８３】
ジメチルスルフィニルカルバニオン溶液を無水ＤＭＳＯ（約５ｍＬ）およびＮａＨ（０．８６４ｇ）を室温で３０分間撹拌することによって、調製した。次いでＣＦ６（０．６００ｇ）を混合物に添加し、室温で４時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（８．１ｍＬ）を添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン（約５０ｍＬ）を添加することによって反応を急冷した。収集された有機相を水で洗浄した。ロータリーエバポレーションによるジクロロメタンの除去の後、真空炉内で一晩乾燥することにより、微かにオフホワイトの固体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳを使用して、生成物：（ｍ／ｚ）１２４７（Ｍ＋Ｎａ）+を確認した。
【００８４】
[実施例３]
誘導体化シクロフルラン残基プロピルスルホネートＣＦ６（ＣＦ６−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）の合成。
【００８５】
ＣＦ６（１当量）を無水ＤＭＦに溶かした溶液に、過剰なＮａＨ（１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、１，３−プロパンスルトン（１０当量）を添加し、その後、室温で１２時間撹拌した。次いで過剰なＮａＨをメタノールの添加によって除去することにより、誘導体化シクロフルラン残基プロピルスルホネートＣＦ６（ＣＦ６−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）が得られた。
【００８６】
[実施例４]
カルバメートリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００８７】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをカルバメートリンカーで誘導体化できることを示す。
【００８８】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加してＣＦ６を溶解した。ＣＦ６溶液に、４−メチルフェニルイソシアネート０．６ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素雰囲気中で滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液が室温に冷却されると、この溶液は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００８９】
[実施例５]
エステルリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００９０】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをエステルリンカーで誘導体化できることを示す。
【００９１】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加してＣＦ６を溶解した。ＣＦ６溶液に、塩化ｐ−トルオイル０．６ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素雰囲気中で滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液が室温に冷却されると、この溶液は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００９２】
[実施例６]
エーテルリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００９３】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをエーテルリンカーで誘導体化できることを示す。
【００９４】
１００ｍＬのフラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ＤＭＦ３０ｍＬを添加して、アルゴン雰囲気中で撹拌することによりＣＦ６を溶解した。次に、ＮａＨ ０．２ｇを溶液中に添加し、温度をゆっくり７０℃に上昇させ、その状態で３０分間保持した。アルゴン保護下で、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン１ｇを添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。得られた塩を濾過により除去し、ＤＭＦをロータリーエバポレーションによって除去した。生成物を３×１００ｍＬジエチルエーテルで洗浄し、褐色固体生成物を濾過し、乾燥した。その後、誘導体化ＣＦ６は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００９５】
実施例１〜６に加え、数多くのその他の誘導体化シクロフルクタン残基を調製した。表２は、本発明の誘導体化シクロフルクタン残基のいくつかの例を列挙する。
【００９６】
【表２】
【００９７】
[実施例７]
エーテル結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【００９８】
非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【００９９】
２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。得られた混合物を＜４０℃に冷却し、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン１．３ｍＬを添加した。混合物を１００℃で５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を２０ｍＬのトルエン、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。得られたエポキシ官能化シリカを真空炉内で一晩乾燥した。
【０１００】
別に、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で５時間乾燥し、次いで１００ｍＬの丸底フラスコ内の無水ＤＭＦ ３０ｍＬの中に、撹拌によって溶解した。次いでＮａＨ ０．２ｇを乾燥アルゴン雰囲気中で溶液に添加し、１０分間撹拌した。未反応のＮａＨを真空濾過によって除去した。次に、乾燥エポキシ官能化シリカ３．３ｇを１００ｍＬの丸底フラスコ内の濾液に添加した。次いで混合物を１４０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を２０ｍＬのＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。次いで得られたシリカ結合ＣＦ残基を真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．５ｇが得られた。
【０１０１】
[実施例８]
ジイソシアネートを使用した、カルバメート結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０２】
シクロフルクタンは、少なくとも２つの方法で、カルバメート結合を通してシリカゲルに結合することができる。この実施例は、１つの方法について記述するが、実施例９は別の方法について記述する。さらに、この実施例は、１，６−ジイソシアナトヘキサンを使用することに留意すべきである。しかし、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートや１，４−フェニレンジイソシアネートなど、２個のイソシアネート基の間の距離が異なるその他のジイソシアネートを使用することもできる。さらに、非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【０１０３】
２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。得られた混合物を＜４０℃に冷却し、３−アミノプロピルトリエトキシシラン１ｍＬを滴下した。混合物を４時間還流した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。次いで固体生成物を一晩真空乾燥することにより、アミノ官能化シリカ３．３ｇが得られた。
【０１０４】
２５０ｍＬのフラスコ内で、無水トルエン１８０ｍＬを乾燥したアミノ官能化シリカ３．３ｇに添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を除去した。混合物を室温まで冷却し、１，６−ジイソシアナトヘキサン２ｍＬを乾燥アミノ−シリカトルエンスラリーに添加し、これを氷浴内に保持した。次いで混合物を７０℃で４時間加熱した。次いで混合物を冷却し、真空濾過した。固体生成物を無水トルエン２０ｍＬで２回洗浄した。次いでピリジン２０ｍＬに溶解した乾燥ＣＦ６ １ｇを添加し、混合物を７０℃で１５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥した。生成物３．７ｇが得られた。
【０１０５】
[実施例９]
イソシアネートシランを使用した、カルバメート結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０６】
シクロフルクタンは、少なくとも２つの方法で、カルバメート結合を通してシリカゲルに結合することができる。この実施例は、１つの方法について記述するが、実施例８は別の方法について記述する。さらに、非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【０１０７】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン４０ｍＬを撹拌しながら添加した。次に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬを乾燥アルゴン雰囲気中で溶液に滴下した。次いで混合物を９０℃で５時間加熱した。２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。両方の混合物を室温まで冷却した後、シクロフルクタン混合物をシリカ−トルエンスラリーに添加し、１０５℃で一晩加熱した。次いで最終混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。真空炉内で一晩乾燥した後、生成物３．４ｇが得られた。
【０１０８】
[実施例１０]
アルデヒド官能基とヒドロキシル官能基との反応を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０９】
シリカを実施例６に記述された手順に従い、エポキシ基で官能化した。エポキシ官能化シリカ３．５ｇに、０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液１００ｍＬを添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、次いで真空炉内で一晩乾燥した。ジオール官能化シリカ３．５ｇが得られた。水／メタノール（４：１）に６０ｍＭの過ヨウ素酸ナトリウムを溶かした溶液１００ｍＬをジオール官能化シリカに添加し、室温で１２時間撹拌した。得られたアルデヒド官能化シリカを濾過し、洗浄し、乾燥した。次いでＣＦ６ １ｇ、アルデヒド官能化シリカ３．５ｇ、および内部にＨＣｌをバブリングしたトルエン１００ｍＬを混合し、一晩還流した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を洗浄し乾燥した。次いでリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）に２０ｍＭのシアノホウ化水素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）を溶かした溶液５０ｍＬを固体生成物に添加し、残りのアルデヒド部分を低減させるために室温で５時間撹拌した。次いで固体生成物を濾過し、水、メタノール、アセトニトリル、およびアセトンで洗浄した。
【０１１０】
[実施例１１]
１，３−双極性付加環化反応（クリックケミストリー）を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１１１】
この実施例は、アジドおよびアルキンの１，３−双極性付加環化反応を使用することによって、非誘導体化および誘導体化シクロフルクタンをシリカゲルに結合することができることを示す。本発明のいくつかの実施形態では、シリカゲルをアジド官能基で修飾することができるが、シクロフルクタンは、クリック反応の前にアルキンで誘導体化される。その他の実施形態では、シリカゲルをアルキルで修飾することができ、一方、シクロフルクタンはアジド官能基で誘導体化される。この実施例では、単なる例示を目的として、アルキン官能化シリカゲルとアジド修飾シクロフルクタンとを反応させることにより、共有結合したシクロフルクタン固定相が得られる。
【０１１２】
ＣＦ６ ２ｇと、ＮａＯＨ ２ｇとを水２００ｍＬ中に懸濁した。アセトニトリル１０ｍＬに塩化トルエンスルホニル４．２ｇを溶かした溶液をＣＦ６溶液に滴下する。磁気撹拌しながら室温で２時間反応させた後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を冷蔵庫内で一晩保持する。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥することにより、生成物（モノ−６−デオキシ−６−（ｐ−トリルスルホニル）−ＣＦ６）２．５ｇが得られる。次いで生成物（２ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド６ｍＬ中に懸濁し、６５℃に加熱する。次いでヨウ化カリウム０．１５ｇおよびアジ化ナトリウム１．０ｇを添加し、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌する。次いで混合物を室温まで冷却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ−３樹脂で処理することにより、塩を除去する。アセトンを添加することにより、白色沈殿物が生成され、これを濾過によって回収し、一晩真空乾燥することにより、生成物（モノ−６−デオキシ−６−アジド−ＣＦ６）１．４ｇが得られる。
【０１１３】
３−イソシアナトプロピルトリエトキシシラン１０ｇを無水ＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、プロパルギルアミン３ｇを溶液に添加し、反応混合物を撹拌しながら１２時間、８０℃に加熱する。次いで予備乾燥したシリカゲル（１１０℃の炉内で４時間）１０ｇを反応混合物に添加し、その後、室温まで冷却する。懸濁液を９５℃で１６時間撹拌することにより、アルキン修飾シリカゲルが得られる。生成物を濾過し、ＤＭＦ、メタノール、およびアセトンで洗浄した後に、この生成物を一晩真空乾燥する。
【０１１４】
次に、モノ−６−デオキシ−６−アジド−ＣＦ６ １．５ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．１ｇ、硫酸銅０．０２５ｇ、およびアルキン修飾シリカゲル３．０ｇを５０％（ｖ／ｖ）水性メタノール溶液１２０ｍＬに懸濁し、室温で７２時間撹拌する。得られた生成物を濾過し、メタノール、水、１０％ＥＤＴＡ、水、メタノール、およびアセトンで順次洗浄し、次いで真空乾燥することにより、共有結合したシクロフルクタンが得られる。
【０１１５】
[実施例１２]
シクロフルクタンの混合誘導体を通したシリカ結合シクロフルクタンの調製。
【０１１６】
まず、乾燥したＣＦ６ １ｇを無水ピリジン３０ｍＬ中に溶解した。次いで塩化１０−ウンデセノイル２ｇを撹拌しながら添加した。混合物を２時間還流した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．６ｇを乾燥アルゴン雰囲気中で添加した。次いで混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。固体生成物をクロロホルムおよびエタノールで洗浄した。次いで得られた誘導体化シクロフルクタンをアセトンに溶解し、アリシリカゲル３．５ｇに結合させた。溶媒を蒸発させた後、ＡＩＢＮ（α，α’−アゾビスイソブチロニトリル）０．１ｇを添加し、固体材料を１００℃で２時間反応させた。次いで固体をクロロホルム中に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体シリカを濾過し、クロロホルムおよびアセトンで洗浄した。
【０１１７】
[実施例１３]
カルバメートリンカーによるシリカ結合シクロフルクタンの誘導体化。
【０１１８】
この実施例は、実施例１４および１５と同様に、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化して、シリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、カルバメートリンカーを特徴とする。
【０１１９】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコ内に入れ、無水ピリジン１５０ｍＬをこのフラスコに加えた。残留している水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで４−メチルフェニルイソシアネート１．３ｍＬを添加した。得られた混合物を４時間還流した。混合物が室温まで冷却されたとき、この混合物を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１２０】
[実施例１４]
エステルリンカーによるシリカ結合誘導体化シクロフルクタンの合成。
【０１２１】
この実施例は、実施例１３および１５と同様に、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化して、シリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、エステルリンカーを特徴とする。
【０１２２】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、無水ピリジン１５０ｍＬをこのフラスコに添加した。残留する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで塩化ｐ−トルオイル０．８ｍＬを添加した。得られた混合物を４時間還流した。混合物が室温まで冷却されたとき、この混合物を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１２３】
[実施例１５]
エーテルリンカーによるシリカ結合誘導体化シクロフルクタンの合成。
【０１２４】
この実施例では、実施例１３および１４と同様に、本発明のいくつかの実施例において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化してシリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、エーテルリンカーを特徴とする。
【０１２５】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、無水ＤＭＦ ４０ｍＬを添加した。また、ＮａＨ ０．１ｇも、アルゴン保護下で撹拌しながら添加した。室温で３０分間撹拌した後、４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオリド（０．２７ｇ）を添加した。混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体生成物をＤＭＦ、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、褐色生成物３．７ｇが得られた。
【０１２６】
[実施例１６]
完全に誘導体化したシクロフルクタンの固定相合成。
【０１２７】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃の炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加することにより、ＣＦ６を溶解した。次に、３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．０ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素保護下でシクロフルクタン溶液に滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥アルゴン保護下で滴下した。次いで混合物を９０℃で５時間加熱した。
【０１２８】
同時に、２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残された水の全てを除去した。
【０１２９】
次いで２種の混合物を室温まで冷却し、シクロフルクタン混合物をシリカ−トルエンスラリー中に注ぎ、１０５℃で一晩加熱した。次いで得られた混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．５ｇが得られた。次いで生成物を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、そこに、無水ピリジン１５０ｍＬを添加した。残留する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．８ｍＬを添加した。混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１３０】
[実施例１７]
２個の異なる誘導体化基によるシクロフルクタン類似体の合成。
【０１３１】
この実施例は、ジニトロフェニル基およびジメチルフェニル基でＣＦ６を誘導体化するための手順について、記述する。１００ｍＬのフラスコ内で、ＣＦ6 １ｇを１１０℃の炉内で５時間乾燥した。次いでＣＦ６をアルゴン保護下で撹拌しながら無水ＤＭＦ ３０ｍＬにより溶解した。次に、ＮａＨ ０．２ｇを溶液中に添加し、温度を７０℃までゆっくり上昇させ、その状態で３０分間保持した。アルゴン保護下で、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン１ｇを添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。塩を濾過により除去し、ＤＭＦをロータリーエバポレーションにより除去した。次いで得られた固体生成物を３×１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。得られた褐色固体を濾過し、乾燥した。次いで生成物１．３ｇをピリジン３０ｍＬに溶解した。次いでこの溶液に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥アルゴン保護下で滴下した。混合物を９０℃で５時間加熱した。
【０１３２】
同時に、２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残された水を全て除去した。２種の混合物を室温まで冷却し、シクロフルクタン反応混合物をシリカ−トルエンスラリーに添加し、１０５℃で一晩加熱した。最終混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．６ｇを得た。次いで固体生成物を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、そこに無水ピリジン１５０ｍＬを添加した。残留している水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．８ｍｌを添加した。混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液を濾過し、ピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄した。一晩真空乾燥した後、生成物３．９ｇが得られた。
【０１３３】
[実施例１８]
カルバメートリンカーを通したポリマーシクロフルクタンの合成、およびポリマーシクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３４】
この実施例は、実施例１９〜２４と同様に、ポリマーＣＦの合成と、ポリマーＣＦを組み込んだＣＳＰの調製とについて記述する。実施例１８〜２４のいくつかは、未変性ＣＦポリマーとそのようなポリマーＣＦを含有するＣＳＰとの調製について記述しているが、未変性ＣＦを誘導体化ＣＦで置き換えて、誘導体化ＣＦポリマーおよびＣＳＰを同様に調製することができる。
【０１３５】
ヘキサメチレンジイソシアネート（１〜１２当量）およびＣＦ６（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、ＣＦ：架橋剤のモル比を１：１２から１：１の範囲にし、８０℃で２４〜２８時間加熱する。得られたポリマーを大量のメタノール中に沈殿させ、濾過によって分離し、５０℃で２４時間真空乾燥する。乾燥ポリマーＣＦを３−アミノプロピルトリエトキシシリル官能化マクロ孔シリカゲル表面にコーティングすることにより、ポリマーＣＦを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１３６】
[実施例１９]
エーテルリンカーを通したポリマーシクロフルクタンの合成と、ポリマーシクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３７】
未変性ＣＦ６（１当量）を濃縮された水酸化ナトリウム溶液中で４時間撹拌する。次いで溶液を３０℃に加熱し、エピクロロヒドリン架橋剤（１〜１２当量）を素早く添加する。反応を３０℃で５時間保持し、次いでアセトンを添加することにより停止させる。アセトンを、デカンテーションを介して引き続き除去する。次いで溶液を塩酸で中和し、加圧下でダイアフィルトレーションを行う。残りの溶媒を蒸発させ、残りの固体をアセトンで摩砕した。ポリマーを濾過により分離し、５０℃で２４時間真空乾燥する。次いでＣＦポリマー（ＭＷ 約２５，０００ｇ／ｍｏｌ）を３−アミノプロピルトリエトキシシリル官能化マクロ孔シリカゲルの表面にコーティングすることにより、ポリマーＣＦを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１３８】
[実施例２０]
ポリマーメタクリレート官能化シクロフルクタンの合成と、ポリマーメタクリレート官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３９】
メタクリレート官能化ＣＦ６（ＣＦ６−ＭＡ；１当量）および１−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ；１〜１２当量）を脱イオン水に溶解し、得られた溶液を８０℃で維持する。次いで開始剤である過硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ8）を添加し、得られた混合物を２４時間撹拌する。このように得られたより低い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーを水に対して透析し、次いで凍結乾燥し；得られたより高い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーゲルを濾過し、洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥する。次いで精製され乾燥したより高い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーを非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合することにより、ポリマーＣＦ６−ＭＡを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１４０】
[実施例２１]
ノルボルネン官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４１】
シリカゲルおよびノルボルン−２−エン−５−イルトリクロロシランをトルエン中で加熱することにより、表面結合状態の共重合性ノルボルン−２−エン基が得られる。次いで開始剤Ｃｌ2Ｒｕ（＝ＣＨＰｈ）（ＰＣｙ3）2（式中、Ｃｙ＝シクロヘキシル）を添加し、表面結合状態のノルボルン−２−エン基と反応させる。最後に、ノルボルネン置換ＣＦ６を不均質化開始剤に添加し、シリカゲル表面上にグラフト化させることにより、ＣＦ６を組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１４２】
[実施例２２]
ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンの合成と、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４３】
実施例２２および２３は共に、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだＣＳＰを形成するための、２つの異なる方法を示す。実施例２２では、モノマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを最初に合成し、次いでポリビニルイミダゾールに結合し、次いでこれを使用してＣＳＰを調製する。
【０１４４】
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルＣＦ６誘導体は、ＣＦ６とエピクロロヒドリンとをテトラフルオロホウ酸亜鉛（Ｚｎ（ＢＦ4）2）の存在下、酸性媒体中、８０℃で数時間反応させることによって調製する。生成物を、水を用いて数時間加熱還流することにより、ポリビニルイミダゾール（ＭＷ＝８０００）に共有結合させる。得られたポリマーを非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合する。
【０１４５】
[実施例２３]
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４６】
実施例２２および２３は共に、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだＣＳＰを形成するための、２つの異なる方法を示す。実施例２３では、モノマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを、シリカ表面に予めコーティングまたは結合したポリビニルイミダゾールに結合し、したがって誘導体化ＣＦの添加は、ＣＳＰの調製の最終ステップに寄与する。
【０１４７】
ポリビニルイミダゾール（ＰＶＩ；ＭＷ＝８０００）を非官能化シリカゲルの表面に最初にコーティングまたは結合する。得られたＰＶＩコーティング済みまたは結合済みシリカ担体を０．１Ｍ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に懸濁し、加熱する。次いで３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化ＣＦ６を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱し維持する。最終生成物を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、次いで５０℃で２４時間真空乾燥する。
【０１４８】
[実施例２４]
６−Ｏ−（ｐ−トシル）−官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４９】
この実施例は、実施例２３に記述される方法に類似しているが異なる官能化ＣＦ誘導体および異なるポリマーを使用した、ＣＳＰを形成するための方法を示す。
【０１５０】
ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）を非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合する。得られたＰＥＩコーティング済みまたは結合済みシリカ担体をメタノール／ジメチルアセトアミド２／１（ｖ／ｖ）混合物溶媒に懸濁する。次いで６−Ｏ−（ｐ−トシル）−官能化ＣＦ６を添加し、混合物を５０℃で４８時間加熱し維持する。最終生成物を濾過し、メタノールおよびアセトンで洗浄し、次いで５０℃で２４時間真空乾燥する。
【０１５１】
[実施例２５]
３，４，６−トリ−Ｏ−（メチル）−官能化シクロフルクタンを組み込むポリマーＣＳＰを組み込んだガスクロマトグラフィーカラムの調製。
【０１５２】
この実施例は、本発明のＣＳＰを組み込んだクロマトグラフィーカラムを形成するための、静的コーティング方法を示す。
【０１５３】
誘導体化ＣＦ残基３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６は、本明細書に記述されるように調製する。シアノプロピルフェニル１４％およびメチルポリシオロキサン８６％の混合物は、十分な量の誘導体化ＣＦ残基を溶解することができると決定される。次に、３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６ ２．５ｍｇおよびメチルポリシロキサン２２．５ｍｇをシアノプロピルフェニルと共にジクロロメタン１０ｍＬに溶解することにより、コーティング溶液を形成し、これを使用して未処理の溶融石英毛管（１０ｍ×２５０μｍ）を充填する。毛管に充填されたら、一端を密封し、他端を真空ポンプに接続する。次いで毛管を水浴（４０℃）内に置き、真空をかけて溶媒が除去されるようにし、この毛管の壁面に固定相（３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６／シアノプロピルフェニル１４％／メチルポリシロキサン８６％）の均一な被膜を残す。コーティングを仕上げた後、カラムをヘリウム流および高温下でガスクロマトグラフにかけて状態を調整し、３，４，６−トリ−Ｏ−（メチル）−官能化シクロフルクタンを組み込むポリマーＣＳＰを組み込んだクロマトグラフィーカラムを形成する。
【０１５４】
[実施例２６]
（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、異なるモードにおける、キラル検体の液体クロマトグラフィー分離。
【０１５５】
この実施例は、液体クロマトグラフィーを使用してキラル分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図３に示されるように、（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、順相モード（上部曲線）、極性有機モード（中間曲線）、および逆相モード（下部曲線）において、キラル検体を分離するのに有効である。順相モードでの移動相は、ヘプタン７０％／エタノール３０％であった。極性有機モードでの移動相は、アセトニトリル６０％／メタノール４０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％であった。
【０１５６】
[実施例２７]
（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体１，２−ジフェニルエポキシドの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離。
【０１５７】
この実施例は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用してキラル分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図４に示されるように、（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、鏡像異性体１，２−ジフェニルエポキシドを（Ｓ，Ｓ）鏡像体と（Ｒ，Ｒ）鏡像体に分離するのに有効である。移動相は、二酸化炭素９５％およびメタノール５％であった。
【０１５８】
[実施例２８]
ポリスルホネート官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、サリチル酸関連化合物の親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）分離。
【０１５９】
この実施例は、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して何種類かのサリチル酸化合物の分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図５に示されるように、プロピルスルホネート官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、およびアセチルサリチル酸を分離するのに有効である。移動相は、アセトニトリル９３％および酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝４．２）７％であった。
【０１６０】
[実施例２９]
プロピルスルホン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、極性有機モードにおける鏡像異性体スルホンの液体クロマトグラフィー分離。
【０１６１】
この実施例は、極性有機モードにおけるスルホンの鏡像異性体分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図６に示されるように、プロピルスルホン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、スルホンの鏡像異性体を分離するのに有効である。移動相は、メタノール９０％、アセトニトリル１０％、および酢酸０．１％であった。
【０１６２】
[実施例３０]
未変性の、イソプロピル官能化された、およびＲＮ−ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体第１級アミンの液体クロマトグラフィー分離。
【０１６３】
この実施例は、図７Ａに示されるように、未変性ＣＦ６と比較した、イソプロピル基で部分的にしか置換されていない官能化ＣＦ６の改善された効力を実証する。しかしこの実施例は、ＣＦ６分子での置換度がさらに増大すると、図７Ｂに示されるように第１級アミンを分離する能力が著しく悪化することも示す。検体および移動相は、下記の通りであった：図７Ａ：ノルメタネフリン塩酸塩、ＡＣＮ ７５％／ＭｅＯＨ ２５％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（上部曲線）、ＡＣＮ ６０％／ＭｅＯＨ ４０％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（下部曲線）；図７Ｂ：１−アミノインダン、ＡＣＮ ６０％／ＭｅＯＨ ４０％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（上部および下部曲線）。
【０１６４】
[実施例３１]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、添加剤の影響。
【０１６５】
この実施例は、極性有機モードでの第１級アミンの分離に対する、酸および塩基性添加剤の影響を示す。第１級アミンの分離に対する、極性有機モードでの酸性および塩基性添加剤の影響を評価するために、異なるタイプおよび量の塩基性添加剤について調査した。結果を表３に示す。最も高いエナンチオ選択性は、添加剤としてトリエチルアミンと酢酸との組合せを使用することにより得られた。また、酸性／塩基性の添加剤の比は最適化されており、酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％の添加によって一般に最も高い選択性が得られることが決定された。
【０１６６】
ＡＡおよびＴＥＡの全濃度の影響も調査した。濃度比が同じに保たれる場合、全濃度はそれぞれ０．１２５％、０．５％、および２．０％のように変化させた。図８に示されるように、添加剤の全濃度が上昇するにつれ、ピークフロンティングおよびテイリングが減少することによってより鋭くかつより対称的なピークが生じた。したがってこの実施例は、特に非対称的なピークが観察される場合、添加剤の全濃度を変化させることによって、鏡像異性体分離を改善できることを示す。
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
[実施例３２]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、カラム温度の影響。
【０１６９】
この実施例は、より低い温度では、本発明のいくつかの実施形態において、効率を低下させながらエナンチオ選択性が通常は増大することを示す。図９Ａおよび９Ｂは、カラム温度を低下させると、鏡像異性体エポキシドおよびチロシノール塩酸塩を分解するのに官能化ＣＦを含むＣＳＰを使用した場合、エナンチオ選択性および分解能が著しく改善したことを示す。したがってこの実施例は、鏡像異性体分離を、カラム温度を低下させることによって改善できることを示す。
【０１７０】
図９Ａの検体は、ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシドであった。誘導体化ＣＦはＩＰ−ＣＦ6であった。移動相はヘプタン１００％であった。クロマトグラフィーデータは下記の通りであった：上部曲線：ｋ1＝０．６２、α＝１．１０、Ｒs＝１．３；下部曲線：ｋ1＝０．８０、α＝１．１６、Ｒs＝２．０。図９Ｂの検体はチロシノール塩酸塩であった。誘導体化ＣＦはＩＰ−ＣＦ６であった。移動相は、メタノール７０％／アセトニトリル３０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％であった。クロマトグラフィーデータは下記の通りであった：上部曲線：ｋ1＝１．２８、α＝１．１６、Ｒs＝２．２；中間曲線：ｋ1＝１．００、α＝１．１２、Ｒs＝１．５；下部曲線：ｋ1＝０．７９、α＝１．０８、Ｒs＝１．１。
【０１７１】
[実施例３３]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、アセトニトリル濃度の影響。
【０１７２】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、アセトニトリルを、官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した鏡像異性体第１級アミンの液体クロマトグラフィー分離の移動相の、好ましい構成要素として使用できることを示す。アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、および酢酸エチルを移動相の有機調節剤として試験した。メタノール７０％／調節剤３０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％を使用してＩＰ−ＣＦ６固定相で分離された１−（２−ナフチル）エチルアミンのクロマトグラムを図１０に示す。これら４種の調節剤の中で、最も劣るエナンチオ選択性および分解能は、ジオキサンを使用して観察されたが、最低の効率および非対称ピークは、調節剤が酢酸エチルである場合に観察された。一般に、調節剤としてのアセトニトリルの使用が、最良の結果をもたらした。
【０１７３】
表４は、ＡＣＮ濃度を変化させ、酸性／塩基性添加剤濃度を一定に保った状態での、保持因子、選択性、効率、および分解能を示す。アセトニトリルの濃度が上昇すると、保持は著しく増大するが選択性はわずかに低下した。最高効率は、アセトニトリルが２０〜４０％のときに観察された。ピークは、アセトニトリルのパーセンテージが５０％を超えるとわずかなフロンティングを示すことも、注目された。最良の分解能は、アセトニトリル５０〜６０％を使用したときに得られ、これは、より長い保持から生じたものであった。したがってこの実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、移動相で使用されるＡＣＮの量を最適化することにより、鏡像異性体分離を改善できることを示す。
【０１７４】
【表４】
【０１７５】
[実施例３４]
ジメチルフェニル−カルバメート官能化ＣＦ７を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、化学種の液体クロマトグラフィー分離。
【０１７６】
この実施例は、キラル選択剤として使用されるＣＦ７をベースにした誘導体化ＣＦの有用性を示す。図１１に示されるように、誘導体化ＣＦ７ ＣＳＰは、ダンシル−ノルロイシンシクロヘキシルアンモニウム塩の鏡像異性体を首尾よく分離した。この検体は、試験がなされた全ての誘導体化ＣＦ６カラムによって、部分的にのみ分離された。移動相は、ヘプタン８０％／ＥｔＯＨ ２０％／ＴＦＡ ０．１％であった。
【０１７７】
[実施例３５]
誘導体化ＣＦを含むＣＳＰを使用した、高負荷クロマトグラフィー。
【０１７８】
この実施例は、誘導体化ＣＦを含むＣＳＰを、ＨＰＬＣを含めた分取スケールの液体クロマトグラフィー用の固定相として使用できることを示す。負荷試験は、極性有機モードでＲＮ−ＣＦ６を含むＣＳＰにＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−フェニルグリシンを注入することによって行った。図１２に示されるように、ラセミ検体４２００μｇは、分析カラムで分離されたベースラインであった。注入量は、移動相での検体の溶解度によって限定されることに留意すべきである。移動相は、ＡＣＮ ８５％／ＭｅＯＨ １５％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％であった。注入体積は、５μＬ（上部曲線）および１００μＬ（下部曲線）であった。ＵＶ検出は３５０ｎｍであった。この実施例から、ベースラインの分解能を維持しながら、さらにより多量の検体を本発明のＣＳＰを含有するカラムに投入できることが明らかである。
【０１７９】
前述の内容に加え、誘導体化シクロフルクタン残基を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用する、数多くのその他のクロマトグラフィー分離を実施した。表５〜９は、本発明のＣＳＰが結合しているカラムを使用したクロマトグラフィー分離の、いくつかの追加の例を列挙する。本発明のＣＳＰが結合しているカラムを使用するクロマトグラフィー分離の全ての例は、下記の実験条件および手順を使用して実施した。
【０１８０】
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム充填システムは、空気駆動式流体ポンプ（ＨＡＳＫＥＬ、ＤＳＴＶ−１２２）、空気圧縮機、圧力調節機、低圧ゲージ、２個の高圧ゲージ（１０，０００および６，０００ｐｓｉ）、スラリーチャンバ、逆止め弁、および管材からなるものであった。ＣＳＰを２５ｃｍ×０．４６ｃｍ（内径、Ｉ．Ｄ．）ステンレス鋼カラム内にスラリー充填した。
【０１８１】
ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）であり、ダイオードアレイ検出器、自動サンプリング器、バイナリーポンプ、温度制御式カラムチャンバ、およびＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアからなるものであった。全てのキラル検体をエタノール、メタノール、または示されるその他の適切な移動相に溶解した。ＬＣ分析では、注入体積および流量がそれぞれ５μＬおよび１ｍＬ／分であった。分離は、他に指示されていない場合、室温（約２０℃）で実施した。ＵＶ検出の波長は、１９５、２００、２１０、および２５４ｎｍであった。移動相を真空中で５分間、超音波により脱気した。各サンプルを２重に分析した。他に指示しない限り、３つの操作モード（順相モード、極性有機モード、および逆相モード）について試験をした。順相モードでは、ヘプタンと、エタノールまたはイソプロパノールとを移動相として使用した。ある場合には、示されるように、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加剤として使用した。極性有機モードの移動相は、アセトニトリル／メタノールと、少量の酢酸およびトリエチルアミンからなるものであった。水／アセトニトリルまたはアセトニトリル／酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ＝４．１）を逆相モードの移動相として使用した。
【０１８２】
２つの異なる超臨界流体クロマトグラフィー機器を使用した。１つは、ＦＣＭ１２００流量制御モジュール、ＴＣＭ ２１００熱カラムモジュール、複式ポンプ制御モジュール、およびカラム選択弁を備えた、Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣユニットであった。流量は、４ｍＬ／分であった。共溶媒は、メタノール／エタノール／イソプロパノール＝１：１：１と、ジエチルアミン（ＤＥＡ）０．２％からなるものであった。勾配移動相の組成は、０〜０．６分の間は共溶媒５％が保持され、０．６〜４．３分の間は５〜６０％、４．３〜６．３分の間は６０％、６．３〜６．９分の間は６０％〜５％、および６．９〜８．０分の間は５％が保持された。その他のＳＦＣシステムは、自動サンプリング器ユニット（ＡＳ−２０５９−ＳＦ Ｐｌｕｓ）、複式ポンプモジュール（ＰＵ−２０８６ Ｐｌｕｓ）、カラムサーモスタットモジュール（ＣＯ−２０６０ Ｐｌｕｓ）、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（ＵＶ−２０７５ Ｐｌｕｓ）、および背圧調節器モジュール（ＳＣＨ−Ｖｃｈ−ＢＰ）からなるＪａｓｃｏ（ＭＤ、ＵＳＡ）システムであった。他に指示しない限り、移動相は、ＣＯ2／メタノール（ＴＦＡ ０．１％またはジエチルアミン０．１％）からなるものであった。流量は３ｍＬ／分であった。
【０１８３】
クロマトグラフィーのデータの計算では、「不感時間」ｔ0は、サンプル溶媒に起因した屈折率変化のピークによって決定され、または１，３，５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルベンセンを順相モードで注入することによって決定された。
【０１８４】
【表５−１】
【０１８５】
【表５−２】
【０１８６】
【表５−３】
【０１８７】
【表５−４】
【０１８８】
【表５−５】
【０１８９】
【表５−６】
【０１９０】
【表５−７】
【０１９１】
【表６】
【０１９２】
【表７−１】
【０１９３】
【表７−２】
【０１９４】
【表７−３】
【０１９５】
【表７−４】
【０１９６】
【表７−５】
【０１９７】
【表８−１】
【０１９８】
【表８−２】
【０１９９】
【表８−３】
【０２００】
【表８−４】
【０２０１】
【表８−５】
【０２０２】
【表８−６】
【０２０３】
【表８−７】
【０２０４】
【表８−８】
【０２０５】
【表８−９】
【０２０６】
【表８−１０】
【０２０７】
【表９−１】
【０２０８】
【表９−２】
【０２０９】
本発明の様々なしかし必ずしも全てとは限らない実施形態によって示すことができる望ましい特徴には、下記の事項、すなわち、ポリマーシクロフルクタンを含めた多様な誘導体化シクロフルクタンの提供；分子の種々のタイプの鏡像異性体ならびに鏡像異性体ではないその他の化学種を分離するように「変わる」ことができる、優れたキラル選択剤の提
供；様々な有機溶媒、超臨界ＣＯ2、および水性溶媒中の様々な化学種を効果的に分離するＣＳＰの提供；および様々な化学種を分離するための、分析的および分取的スケールのクロマトグラフ法の提供が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０２１０】
本発明の様々な実施形態について、本発明の様々な目的を達成するために記述してきた。これらの実施形態は、本発明の原理の単なる例示と理解されるべきである。数多くの修正およびその適用が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に容易に理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその開示全体が組み込まれている、２００９年６月１７日に出願した仮出願第６１／１８７，８６８号の優先権を主張するものである。
【０００３】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
なし。
【０００４】
鏡像異性体液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離は、過去数十年にわたり多大な関心を集めてきた。現在、１００を超えるキラル固定相（ＣＳＰ）が報告されており、これらのＣＳＰは、担体、通常はシリカゲル担体に、キラル選択剤をコーティングまたは結合することによって作製される。興味深いことに、ほんの少しのタイプ／種類のＣＳＰしか、鏡像異性体分離の分野で普及していない。多糖ベースのＣＳＰ、大環状抗生剤ＣＳＰ、およびπ錯体ＣＳＰは、主要な種類の例である。さらに各種類のＣＳＰの中には、１つまたは複数の主要なエンティティがしばしば存在する。したがって、多くのキラル選択剤／ＣＳＰの導入にも関わらず、ほんの少ししか、大半の分離に使用されていない。任意の新しいＣＳＰで十分な影響をもたらすには、以下の要件、すなわち、（ａ）既存のＣＳＰよりも広い適用可能性、（ｂ）特定の鏡像異性体に関する優れた分離性能（例えば、より良好な選択性、より高い効率、より有益な溶媒適合性、より短い分離時間、より低いコスト、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するための高い能力など）、または（ｃ）その他のＣＳＰが作用できない重要な分離ニッチを満たすことの１つまたは複数を満たさなければならないと言われている。
【０００５】
シクロフルクタン（ＣＦ）は、大環状オリゴ糖の比較的小さい基の１種である。シクロデキストリンは、おそらく、この種類の分子の最も良く知られているメンバーである。しかし、ＣＦは、構造および挙動の両方が全く異なっている。ＣＦは、６個以上のβ−（２→１）結合Ｄ−フルクトフラノース単位からなるシクロイヌロオリゴ糖である。各フルクトフラノース単位は、４つの不斉中心と３個のヒドロキシル基とを含有する。これらの化合物に関する一般的な略式名称は、ＣＦ６、ＣＦ７、ＣＦ８などであり、ＣＦｎは、環状オリゴマー中にｎ個のフルクトース部分（すなわち、６、７、８個など）を有するシクロフルクタンを示す。
【０００６】
シクロフルクタンは、１９８９年にＫａｗａｍｕｒａおよびＵｃｈｉｙａｍａによって最初に報告された。シクロフルクタンは、バシラスサーキュランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｉｒｃｕｌａｎｓ）の少なくとも２種の異なる株による、イヌリンの発酵を介して生成することができる。シクロイヌロオリゴ糖フルクタノトランスフェラーゼ酵素（ＣＦ Ｔａｓｅ）を生成する遺伝子は単離されており、その配列は決定され、一般的な酵母、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ内に組み込まれている。したがって、ＣＦの容易な生成が可能である。ＣＦの基本的な構造を図１に示す。ＣＦ６のｘ線結晶構造から、より小さなＣＦは、シクロデキストリンの場合のように疎水性の空洞を持たないことがわかる。その結果、有機分子とシクロデキストリンとの会合で重要な役割を演じる疎水性包接錯形成は、シクロフルクタンに関係しているようには見えない。
【０００７】
代わりに、ＣＦのペントース部分（フルクトース）は、クラウンエーテルコア単位の周りにプロペラ状の外周を形成する。例えば、ＣＦ６の結晶構造は、６個のフルクトフラノース環が１８−クラウン−６コアの周りに螺旋またはプロペラのように配置されており、それぞれがクラウンエーテルの平均平面に向かって上向きまたは下向きになっていることを明らかにしている。６個の３位ヒドロキシル基は、分子中心を指すようにまたは分子中心から離れるように交互に配されており、内側に向く３個の酸素原子は互いに非常に近接している（約３Å）。かなりの内部水素結合がシクロフルクタン分子に存在することが明らかである。その結果、大環状分子の片側にある１８−クラウン−６コアへの接触が、水素結合したヒドロキシル基によって遮断される。ＣＦ６のもう一方の側は、中心の窪みの周りの−Ｏ−Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−のメチレン基によって、より疎水性であるように見える。ＣＦ６の、計算による親油性パターンは、ＣＦ６が親水性表面および疎水性表面の明瞭な「表／裏」領域形成を示すことも立証している。結晶構造および計算モデル化の両方の研究は、ＣＦ６が、かなりの追加の内部水素結合を有するようであることを実証する。３個のＯＨ基が１８−クラウン−６環の片側を完全に覆い、かつコアクラウン酸素が分子内でほとんど折り重なっているために、ＣＦ6は、その他の１８−クラウン−６をベースにしたキラル選択剤とは非常に異なったものになる。表１は、ＣＦ６、ＣＦ７、およびＣＦ８に関連した物理化学データを示す。
【０００８】
【表１】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
シクロフルクタンは、様々な適用例において、ほとんどが消費者製品の添加剤としてまたは溶液中で金属イオンを会合させる手段として使用されてきた。消費者製品の添加剤としてのＣＦの多くの適用例は、シクロデキストリンの場合に類似している。例えば、ＣＦは、紙用塗料、食品および飲料の苦味および渋味の調節剤、褐変防止剤、エマルジョン重合剤、インク配合剤、臭いを抑制するための薬剤、薬物送達系の一部、および潤滑剤などとして使用されてきた。さらに、ＣＦは、凍結防止効果を発揮しかつ一部のイオンの錯化剤として有用であることが示されている。しかし、本発明者らの知る限り、ＣＦまたはその類似体は、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離のための広く有用なＣＳＰとしては、決して使用されてこなかった。理論に拘泥するものではないが、非誘導体化（または「未変性の」）ＣＦは、その融点が高くかつその他の液体ＧＬＣ固定相に可溶化できないので、ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）用のＣＳＰとして使用できない可能性がある。上述の構造的な理由により、未変性のＣＦ６およびその他のＣＦは、疎水性包接錯体および／またはクラウンエーテル包接錯体を形成する能力が限られている可能性もある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物を含む組成物と、化学種のクロマトグラフィー分離のために式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法とに関し、式Ｉは下記の通りであり、
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、ｎ、ＬおよびＲは、本明細書に記述される通りである。
【００１３】
一態様では、本発明は、固体担体と、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む、組成物を提供する。別の態様では、本発明は、固体担体と、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含む、組成物を提供する（式中、ｎ、Ｌ、およびＲが本明細書に記述される通りであり、１から５個のＲ基が固体担体への共有結合である）。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、固体担体と；式Ｉの非誘導体化シクロフルクタンまたは誘導体化シクロフルクタンを含む少なくとも１種のポリマーとを含む、組成物を提供する（式中、ｎ、Ｌ、およびＲが本明細書に記述される通りであり、０から５個のＲ基が固体担体への共有結合である）。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】シクロフルクタンの基本構造を示す図である。
【図２】本発明の、固体担体および誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を示す図である。
【図３】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、順相モード（上部曲線）、極性有機モード（中間曲線）、および逆相モード（下部曲線）中のキラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図４】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、超臨界流体クロマトグラムである。
【図５】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、およびアセチルサリチル酸を分離した結果を示す、親水性相互作用液体クロマトグラムである。
【図６】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図７Ａ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図７Ｂ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図８】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムであり、添加剤のパーセンテージは０．１２５から０．５０から２．０まで変化させている。
【図９Ａ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図９Ｂ】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、チロシノール塩酸塩の鏡像異性体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図１０】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、１−（２−ナフチル）エチルアミンの鏡像異性体を分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【図１１】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、キラル検体を分離した結果を示す、液体クロマトグラムである。
【図１２】本発明の官能化シクロフルクタンを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用して、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−フェニルグリシンの鏡像異性体を分取的に分離した結果を示す、一連の液体クロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
下記の定義は、定義された用語を明らかにするものであるが、これに限定するものではない。本明細書で使用される特定の用語が具体的に定義されない場合、そのような用語を不明瞭と見なすべきではない。そうではなく、用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。
【００１７】
本明細書で使用される「シクロフルクタン」という用語は、６個以上のβ−（２→１）結合Ｄ−フルクトフラノース単位からなるシクロイヌロオリゴ糖を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「誘導体化シクロフルクタン」または「官能化シクロフルクタン」は、１個または複数のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられているシクロフルクタンを指す。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ６において約２から１８個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ７において約２から２１個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。典型的には、本発明の誘導体化または官能化ＣＦ８において約２から２４個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられている。「低」誘導体化は、約２から約７個のヒドロキシル基がその他の官能基で置き換えられたことを指す。同様に、「非誘導体化シクロフルクタン」または「未変性シクロフルクタン」は、ヒドロキシル基が異なる官能基で置き換えられていないシクロフルクタンを指す。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」は、１から約２０個の炭素原子、好ましくは１から約１０個の炭素原子、より好ましくは１から約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１から約４個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。「低級アルキル」は、１から約４個の炭素原子を有するアルキルを指し、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。
【００２０】
本明細書で使用される「アルケニル」は、２価のアルキル基を指し、「アルキル」は、本明細書で定義される通りである。
【００２１】
本明細書で使用される「アリーレニル」は、２価のアリール基を指し、「アリール」は、本明細書で定義される通りである。
【００２２】
本明細書で使用される「アリール」は、約５から約５０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有し、約６から約１０個の炭素であることが好ましい、置換されていてもよい一、二、三、またはその他多環式芳香環系である。非限定的な例には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、および３，５−ジメチルフェニルが含まれる。アリールは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、好ましくは１から約４個の硫黄、酸素、または窒素ヘテロ原子環員を含んだ複素環式環を含む、置換されていてもよい一、二、三、またはその他多環式芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば、約３から約５０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有することができ、約４から約１０個が好ましい。ヘテロアリール基の非限定的な例には、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソキサゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環式環」は、飽和、部分不飽和、または不飽和（芳香族）の、安定な５から７員の単環式もしくは二環式、または７から１０員の二環式の複素環式環であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された１から４個のヘテロ原子とを含有し、かつ上記にて定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む環を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子が、その側基に結合されていてもよい。本明細書に記述される複素環式環は、結果的に得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子が置換されていてもよい。具体的に述べるなら、複素環の窒素原子は任意選択で４級化されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数は、１より多くないことが好ましい。複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−、またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定するものではない。例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、３から約２０個の炭素原子（およびこの範囲内にある炭素原子の範囲および特定の数の、全ての組合せおよび下位組合せ）を有し、３から約１０個の炭素原子であることが好ましい、その構造内に１個または複数の環を有する置換されていてもよいアルキル基を指す。多環構造は、架橋または縮合環構造であってもよい。これらの基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］、２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定するものではない。シクロアルキルは、本明細書で定義される１個または複数のＲ1で任意選択に置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード、または塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「糖残基」は、単糖、二糖、オリゴ糖、もしくは多糖、または、単糖、二糖、オリゴ糖、もしくは多糖を含む化合物を指し、糖残基の１個または複数のヒドロキシル基は、異なる官能基で任意選択に置換されていてもよい。
【００２８】
化合物
本発明の実施形態は、誘導体化シクロフルクタン、その組成物、およびその使用方法を含む。本発明は、様々な方法で具体化することができる。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物を含む：
【００３０】
【化２】
【００３１】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００３２】
【化３】
【００３３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、前記Ｒ基の全ては、同時にＨまたはメチルではない）。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよびＲ基に単結合で接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は２価の部分であり、Ｌ基のＣ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｃ単結合を介してＣＦに接続されている。Ｌ基は、Ｌ基のＣ原子とＲ基の原子との間のＣ−Ｒ単結合を介してＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基のＮ原子とＣＦのＣ原子との間のＮ−Ｃ単結合を介してＣＦに接続されている。Ｌ基は、Ｌ基のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介して、Ｒ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＯ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｏ単結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＯ原子は、Ｃ−Ｏ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。Ｌ基は、Ｌ基のカルボニル炭素とＲ基の原子との間のＣ−Ｒ単結合を介してＲ基に結合されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１個または複数のＬ基がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＯ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｏ単結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＯ原子は、Ｃ−Ｏ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。またＬ基のカルボニル炭素は、Ｃ−Ｎ単結合を介してＬ基のＮに結合されている。Ｌ基は、Ｌ基のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介してＲ基に結合されている。本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基がＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は２価の部分であり、Ｌ基の第１のＮ原子とＣＦのＣ原子との間のＣ−Ｎ二重結合を介してＣＦに接続されている。またＬ基の前記第１のＮ原子は、Ｃ−Ｎ単結合を通してＬ基のカルボニル炭素に結合されている。またＬ基のカルボニル炭素は、Ｃ−Ｎ単結合を介してＬ基の第２のＮに結合されている。Ｌ基は、Ｌ基の第２のＮ原子とＲ基の原子との間のＮ−Ｒ単結合を介してＲ基の結合されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基は、アジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応の付加環化生成物である（クリックケミストリー）。その場合、付加環化生成物は２価の部分であり、２つの方法のいずれかでＣＦおよびＲ基に接続することができる。第１は、ＣＦは、ＣＦのＣ原子と、２つの単結合（１つのＮ−Ｎ単結合および１つのＣ−Ｎ単結合）を有するとして上記にて示される付加環化生成物のＮ原子との間のＣ−Ｎ単結合を介して、Ｌ基に接続することができる。次いでＬ基は、Ｒ基の原子と、ＣＦに結合している付加環化生成物のＮ原子に対してβ位にある付加環化生成物のＣ原子との間のＣ−Ｒ単結合を通して、Ｒ基に接続される可能性がある。これは、アジド官能化ＣＦとアルキン含有Ｒ基との間の推定反応から得られる可能性がある接続性である。このＬ基の第２の可能性ある接続性は、その逆であり、アルキン官能化ＣＦとアジド含有Ｒ基との間の推定反応から得られるものである。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中のＬ基とＲ基の一部とは一緒になって、シクロフルクタン主鎖を別の部分に結合させる働きをする官能基の全てまたは部分を含んでいてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中のＬ基とＲ基の一部とは一緒になって、カルバメート、エステル、エーテル、アルキレニル、第２級もしくは第３級アミン、またはＣＦと別の部分との間の１，３−双極性付加環化生成物（「クリックケミストリー」）結合の全てまたは部分を形成してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で、−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはない。本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはなく、全ての−ＬＲ基が同じとは限らない。本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の−ＬＲ基で−ＯＨまたは−Ｏ−メチルであるものはなく、全ての−ＬＲ基は同じである。本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉ中の少なくとも１つであるが全てではない−ＬＲ基が、−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段によって合成される。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、カルバメート、エステル、エーテル、アルキレニル、第２級もしくは第３級アミン、または本明細書に記述される１，３−双極性付加環化生成物（「クリックケミストリー」）結合を形成することが可能な反応スキームおよび１種または複数の試薬を使用して、未変性のＣＦnから合成されてもよい。
【００３７】
組成物
本発明のいくつかの実施形態は、誘導体化または非誘導体化シクロフルクタンを含んだ組成物を含む。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含む。前記シクロフルクタン残基は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段によって、前記固体担体に結合していてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む。固体担体を含む本発明のその他の実施形態では、シクロフルクタンは、固体担体に直接吸収させることができる。図２を参照すると、いくつかの実施形態では、シクロフルクタン（構成要素１０）は、リンカー（構成要素２０）を通して固体担体（構成要素３０）に直接共有結合させることができる。さらにその他の実施形態では、シクロフルクタンは、後で担体に吸収させ、コーティングし、または結合させることができるポリマーまたはオリゴマーに、吸収させまたは共有結合させることができる。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、硫酸官能性を欠いている、前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基とを含む。
【００３９】
固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含んだ組成物を含む、本発明の実施形態では、シクロフルクタン残基は、本発明の目的に矛盾しない任意のシクロフルクタン残基を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、シクロフルクタンは、未変性シクロフルクタンである。その他の実施形態では、シクロフルクタンは、誘導体化シクロフルクタンである。本発明のさらにその他の実施形態では、組成物は、固体担体および式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む：
【００４０】
【化４】
【００４１】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００４２】
【化５】
【００４３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００４４】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のＬ基はＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１つまたは複数のＬ基はアジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応（クリックケミストリー）の付加環化生成物である。その場合、付加環化生成物は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続することができる。
【００４５】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、ｎが１である。その他の実施形態では、ｎが２である。さらにその他の実施形態では、ｎが３である。
【００４６】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＬがＯである。その他の実施形態では、少なくとも１個のＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。さらにその他の実施形態では、少なくとも１個のＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＬがＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒは独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、トリクロロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジクロロフェニル、ベンジル、クロロトリル、ナフチルエチル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、トリフルオロメチル、ジニトロ、３，５−ジメチルフェニル、またはアダマンチルである。その他の実施形態では、各Ｒは独立して、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、キシリル、ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、またはナフチルエチルである。
【００４７】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ1は独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００４８】
固体担体と、前記固体担体に結合したシクロフルクタン残基とを含んだ組成物を含む、本発明の実施形態では、固体担体は、本発明の目的に矛盾しない任意の固体担体にすることができる。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、固体担体と、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含み、前記固体担体は、シリカゲル担体である。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は固体担体および式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含む、少なくとも１種のポリマーを含む：
【００５０】
【化６】
【００５１】
（式中、
各ｎは、独立して、１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００５２】
【化７】
【００５３】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００５４】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、前記固体担体は、本明細書に記述されるように、本発明の目的に矛盾しない任意の固体担体にすることができる。
【００５５】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、誘導体化シクロフルクタンの前記少なくとも１個の残基は、本明細書に記述されるように、本発明の目的に矛盾しない誘導体化シクロフルクタンの任意の残基にすることができる。
【００５６】
固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明の実施形態では、前記ポリマーは、本発明の目的に矛盾しない任意のポリマーにすることができる。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリマーは、前記固体担体表面にコーティングを形成する。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のその他の実施形態では、前記ポリマーが、前記固体担体に共有結合されている。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基が、前記ポリマー上に側基を形成する。固体担体および少なくとも１種のポリマーを含んだ組成物を含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものである本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基が、前記ポリマーの主鎖の一部を形成する。
【００５７】
一般に、本発明のシクロフルクタン含有ポリマーは、２つのカテゴリー、すなわち、（１）骨格としてＣＦ単位を有するポリマーと、（２）側基としてＣＦを有するポリマーとに分類することができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマー含む本発明の実施形態は、本発明の目的に矛盾しない任意の手段を使用してＣＦを重合することにより、作製することができる。いくつかの実施形態では、ＣＦは、塩基性の状態にある乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルミド（ＤＭＦ）またはエピクロロヒドリン中でヘキサメチレンジイソシアネートと重合するこができ、その結果、骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、固体担体表面にコーティングすることができ、または本明細書に記述されるように（例えば、カルバメート結合を介して）固体担体に共有結合することができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、ＣＦ含有モノマーとして働くアクリレート官能化ＣＦ（例えば、メタクリレート−ＣＦ）を調製し、次いでこれらをその他のモノマー（例えば、アクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン）と共重合させることによって作製することもでき、その結果、骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、本明細書に記述されるように固体担体表面にコーティングまたは結合させることができる。骨格としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、１つのＣＦ含有モノマーを固体担体に固着させ、次いで固体担体の表面でその他のモノマーと共重合させることによって、作製することもできる。
【００５８】
側基としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、適切な官能基（例えば、ｐ−トシル）で誘導体化されたＣＦを調製し、次いで適切に誘導体化されたＣＦとポリマー（例えば、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（ビニルアミン）、またはポリ（ビニルイミダゾール））とを反応させることによって作製することができ、その結果、側基としてＣＦ単位を有するポリマーを得ることができる。このように調製されたＣＦ含有ポリマーは、本明細書に記述されるように固体担体表面にコーティングされまたは結合させることができる。側基としてＣＦ単位を有するポリマーを含む本発明の実施形態は、まず適切なポリマーを本明細書に記述される固体担体表面にコーティングし、次いで適切に誘導体化されたＣＦと、本明細書に記述されるようにポリマーがコーティングされまたは結合している固体担体とを反応させることによって、作製することもできる。
【００５９】
方法
本発明のいくつかの実施形態は、キラルクロマトグラフィー分離を含めたクロマトグラフィー分離の方法を含む。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態では、クロマトグラフィー分離の方法は、第１の固定相として、混合物中の化学種を分離するための組成物を提供するステップであって、この組成物が固体担体と式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基とを含むものであるステップを含む：
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００６３】
【化９】
【００６４】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００６５】
式Ｉのシクロフルクタンを含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の１個または複数のＬ基がＯである。その場合、Ｏは２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＣＲ2である。その場合、ＣＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。いくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基はＮＲ2である。その場合、ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のさらにその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のいくつかの実施形態では、１個または複数のＬ基はＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2である。その場合、ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続されている。本発明のその他の実施形態では、１個または複数のＬ基はアジドとアルキンとの間の１，３−双極性付加環化反応（「クリックケミストリー」）の付加環化生成物である。その場合、付加環化生成物は、２価の部分であり、ＣＦおよび本明細書に記述されるＲ基に接続することができる。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態では、クロマトグラフィー分離の方法は、第１の固定相として、混合物中の化学種を分離するための組成物を提供するステップであって、この組成物が固体担体および少なくとも１種のポリマーを含み、前記ポリマーが、式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含むものであるステップを含む：
【００６７】
【化１０】
【００６８】
（式中、
各ｎは、独立して１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【００６９】
【化１１】
【００７０】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
但し、０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【００７１】
クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、本発明の目的に矛盾しない任意の方法によって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、高圧液体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、ガス液体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のさらにその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離が毛管クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のいくつかの実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、充填カラムガスクロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、超臨界流体クロマトグラフィーによって実施される。クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のさらにその他の実施形態では、前記クロマトグラフィー分離が毛管エレクトロクロマトグラフィーによって実施される。
【００７２】
クロマトグラフィー分離の方法を含む、本発明のいくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含む。少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、前記有機溶媒が極性有機溶媒である。
【００７３】
クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の好ましい実施形態では、前記クロマトグラフィー分離は、ラセミ混合物、または立体異性体のその他の混合物を分離するための、キラル分離である。
【００７４】
第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態では、本発明の目的に矛盾しない任意の誘導体化シクロフルクタン残基を使用することができる。第１の固定相として式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個がイソプロピルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のその他の実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個がナフチルエチルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。第１の固定相として、式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明のさらにその他の実施形態では、式Ｉ中の前記Ｌの少なくとも１個がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり、式Ｉ中の前記Ｒの少なくとも１個が３，５−ジメチルフェニルであり、前記Ｒの少なくとも１個が前記固体担体への共有結合である。
【００７５】
本発明の誘導体化または非誘導体化シクロフルクタンを含む固定相は、様々な方法で調製することができる。本発明のいくつかの実施形態では、キラル固定相は、本明細書に記述されるようにシリカに未変性シクロフルクタンを化学結合し、次いで本明細書に記述されるように未変性シクロフルクタンを任意選択で誘導体化することによって調製される。本発明のその他の実施形態では、キラル固定相は、まず、本明細書に記述されるようにシクロフルクタンを部分的に誘導体化し、次いで本明細書に記述されるように前記部分誘導体化シクロフルクタンをシリカに結合することによって、調製される。本発明のいくつかの実施形態では、部分誘導体化シクロフルクタンが固体担体に結合した後、さらに誘導体化することによって、完全誘導体化が実現される。本発明のその他の実施形態では、部分誘導体化シクロフルクタンが固体担体に結合した後、不均質に誘導体化されたシクロフルクタンを得るために異なる部分を用いて官能化させる。
【００７６】
第１の固定相として式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基を含む組成物を提供するステップを含む、クロマトグラフィー分離の方法を含む本発明の実施形態は、酸、塩基、アミノ酸誘導体、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、およびその他のものを含む広範な検体の分離に役立てることができる。本発明のいくつかの実施形態は、広範な第１級アミンの分離に特に有用である。さらに、本発明のＣＦ６をベースにしたＣＳＰは、共通有機溶媒に対して優れた安定性を示し、１０００を超える注入後に観察されたカラム性能に、不利益な変化はない。さらに、本発明のＣＦ６をベースにしたＣＳＰは、分析的および分取的なスケールの両方のクロマトグラフィーの、固定相として働くことができる。
【００７７】
理論に拘泥するものではないが、シクロフルクタンは、２つの異なるメカニズムを介して鏡像異性体およびその他の化学種を分離する２種の異なるタイプのキラル選択剤が提供されるように、本発明の原理に従って官能化できると考えられる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、より小さい脂肪族部分を用いて最小限に官能化されたＣＦ６は、そのクラウンエーテルコアおよび付加ヒドロキシル基を露出させる緩和構造を有すると考えられる。理論に拘泥するものではないが、この構造は、以前は不可能であった有機溶媒中のキラル第１級アミンとの相互作用および分離を可能にすると考えられる。本発明のその他の実施形態では、芳香族部分を用いてより高度に誘導体化されたＣＦ６は、その分子コアへの接触を妨げるがその周辺付近に十分なその他の相互作用部位を提供する、立体的に混み合った構造を有する。やはり理論に拘泥するものではないが、これらの部位は、いくつかの実施形態において、広範な化合物のキラル認識をもたらすと考えられる。
【００７８】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、混合物中の化学種を分離するための式Ｉの組成物を含んだ電解質を提供するステップを含む、毛管電気泳動の方法を含む。
【００７９】
[実施例]
次に本発明のいくつかの例示的な実施形態について、下記の特定の非限定的な実施例で例示する。下記の実施例のいくつかは、ＣＦ６などの、特定のＣＦ出発材料または試薬を指すことに留意すべきである。しかし、それらの場合、ＣＦ７またはＣＦ８を本発明の原理を変化させることも妨げることもなくＣＦ６の代わりに用いることができる。実施礼で使用される略称は、下記の通りである：
ＡＡ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＣＦ＝シクロフルクタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＩＰ＝イソプロピル
ＩＰ−ＣＦｎ＝イソプロピル−カルバメート−官能化ＣＦｎ
ＭＷ＝分子量
ＲＮ＝（Ｒ）−ナフチルエチル
ＲＮ−ＣＦｎ＝（Ｒ）−ナフチルエチル−カルバメート−官能化ＣＦｎ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８０】
[実施例１]
誘導体化シクロフルクタン残基４，６−ジ−Ｏ−ペンチル−３−トリフルオロアセチルＣ
Ｆ６の合成。
【００８１】
ＣＦ６（１．００ｇ）と無水ＤＭＳＯ（約１５ｍＬ）との混合物を氷浴内で冷却した。微細に粉砕したＮａＯＨ（２．０３ｇ）および１−ブロモペンタン（６．０５ｇ）をこの混合物に添加し、４８時間反応させた。この後、ジクロロメタン（約６０ｍＬ）および水（約６０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた有機相を２回収集し、水で数回洗浄した。ロータリーエバポレーションによるジクロロメタンの除去の後、真空炉内で一晩乾燥することにより、黄色がかった粘性液体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳにより、ＣＦがペンチル化されており、平均置換度が１１〜１２であることを確認した。トリフルオロアセチル誘導体を生成するために、４，６−ジ−Ｏ−ペンチルＣＦ生成物を大量に過剰な無水トリフルオロ酢酸をジクロロメタンに溶かしたもので処理した。最終生成物は液体であった。
【００８２】
[実施例２]
誘導体化シクロフルクタン残基３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６の合成。
【００８３】
ジメチルスルフィニルカルバニオン溶液を無水ＤＭＳＯ（約５ｍＬ）およびＮａＨ（０．８６４ｇ）を室温で３０分間撹拌することによって、調製した。次いでＣＦ６（０．６００ｇ）を混合物に添加し、室温で４時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（８．１ｍＬ）を添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン（約５０ｍＬ）を添加することによって反応を急冷した。収集された有機相を水で洗浄した。ロータリーエバポレーションによるジクロロメタンの除去の後、真空炉内で一晩乾燥することにより、微かにオフホワイトの固体が得られた。ＥＳＩ−ＭＳを使用して、生成物：（ｍ／ｚ）１２４７（Ｍ＋Ｎａ）+を確認した。
【００８４】
[実施例３]
誘導体化シクロフルラン残基プロピルスルホネートＣＦ６（ＣＦ６−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）の合成。
【００８５】
ＣＦ６（１当量）を無水ＤＭＦに溶かした溶液に、過剰なＮａＨ（１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、１，３−プロパンスルトン（１０当量）を添加し、その後、室温で１２時間撹拌した。次いで過剰なＮａＨをメタノールの添加によって除去することにより、誘導体化シクロフルラン残基プロピルスルホネートＣＦ６（ＣＦ６−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）が得られた。
【００８６】
[実施例４]
カルバメートリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００８７】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをカルバメートリンカーで誘導体化できることを示す。
【００８８】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加してＣＦ６を溶解した。ＣＦ６溶液に、４−メチルフェニルイソシアネート０．６ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素雰囲気中で滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液が室温に冷却されると、この溶液は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００８９】
[実施例５]
エステルリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００９０】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをエステルリンカーで誘導体化できることを示す。
【００９１】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加してＣＦ６を溶解した。ＣＦ６溶液に、塩化ｐ−トルオイル０．６ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素雰囲気中で滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液が室温に冷却されると、この溶液は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００９２】
[実施例６]
エーテルリンカーによる誘導体化シクロフルクタン残基の合成。
【００９３】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンをエーテルリンカーで誘導体化できることを示す。
【００９４】
１００ｍＬのフラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で炉内で５時間乾燥した。次いで無水ＤＭＦ３０ｍＬを添加して、アルゴン雰囲気中で撹拌することによりＣＦ６を溶解した。次に、ＮａＨ ０．２ｇを溶液中に添加し、温度をゆっくり７０℃に上昇させ、その状態で３０分間保持した。アルゴン保護下で、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン１ｇを添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。得られた塩を濾過により除去し、ＤＭＦをロータリーエバポレーションによって除去した。生成物を３×１００ｍＬジエチルエーテルで洗浄し、褐色固体生成物を濾過し、乾燥した。その後、誘導体化ＣＦ６は、本明細書に記述される手順に従いシリカに結合できる状態になった。
【００９５】
実施例１〜６に加え、数多くのその他の誘導体化シクロフルクタン残基を調製した。表２は、本発明の誘導体化シクロフルクタン残基のいくつかの例を列挙する。
【００９６】
【表２】
【００９７】
[実施例７]
エーテル結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【００９８】
非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【００９９】
２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。得られた混合物を＜４０℃に冷却し、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン１．３ｍＬを添加した。混合物を１００℃で５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を２０ｍＬのトルエン、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。得られたエポキシ官能化シリカを真空炉内で一晩乾燥した。
【０１００】
別に、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で５時間乾燥し、次いで１００ｍＬの丸底フラスコ内の無水ＤＭＦ ３０ｍＬの中に、撹拌によって溶解した。次いでＮａＨ ０．２ｇを乾燥アルゴン雰囲気中で溶液に添加し、１０分間撹拌した。未反応のＮａＨを真空濾過によって除去した。次に、乾燥エポキシ官能化シリカ３．３ｇを１００ｍＬの丸底フラスコ内の濾液に添加した。次いで混合物を１４０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を２０ｍＬのＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。次いで得られたシリカ結合ＣＦ残基を真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．５ｇが得られた。
【０１０１】
[実施例８]
ジイソシアネートを使用した、カルバメート結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０２】
シクロフルクタンは、少なくとも２つの方法で、カルバメート結合を通してシリカゲルに結合することができる。この実施例は、１つの方法について記述するが、実施例９は別の方法について記述する。さらに、この実施例は、１，６−ジイソシアナトヘキサンを使用することに留意すべきである。しかし、４，４’−メチレンジフェニルジイソシアネートや１，４−フェニレンジイソシアネートなど、２個のイソシアネート基の間の距離が異なるその他のジイソシアネートを使用することもできる。さらに、非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【０１０３】
２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。得られた混合物を＜４０℃に冷却し、３−アミノプロピルトリエトキシシラン１ｍＬを滴下した。混合物を４時間還流した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。次いで固体生成物を一晩真空乾燥することにより、アミノ官能化シリカ３．３ｇが得られた。
【０１０４】
２５０ｍＬのフラスコ内で、無水トルエン１８０ｍＬを乾燥したアミノ官能化シリカ３．３ｇに添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を除去した。混合物を室温まで冷却し、１，６−ジイソシアナトヘキサン２ｍＬを乾燥アミノ−シリカトルエンスラリーに添加し、これを氷浴内に保持した。次いで混合物を７０℃で４時間加熱した。次いで混合物を冷却し、真空濾過した。固体生成物を無水トルエン２０ｍＬで２回洗浄した。次いでピリジン２０ｍＬに溶解した乾燥ＣＦ６ １ｇを添加し、混合物を７０℃で１５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥した。生成物３．７ｇが得られた。
【０１０５】
[実施例９]
イソシアネートシランを使用した、カルバメート結合を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０６】
シクロフルクタンは、少なくとも２つの方法で、カルバメート結合を通してシリカゲルに結合することができる。この実施例は、１つの方法について記述するが、実施例８は別の方法について記述する。さらに、非誘導体化（または「未変性」）シクロフルクタンを化学的に結合するための手順は、様々な誘導体化シクロフルクタンを結合するための手順と本質的に同じである。単なる例示のために、シリカ結合非誘導体化シクロフルクタン残基の調製を例として本明細書に示す。しかし当業者なら、類似の手順によって、シリカ結合誘導体化シクロフルクタン残基を調製できることが理解されよう。
【０１０７】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン４０ｍＬを撹拌しながら添加した。次に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬを乾燥アルゴン雰囲気中で溶液に滴下した。次いで混合物を９０℃で５時間加熱した。２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残りの水を全て除去した。両方の混合物を室温まで冷却した後、シクロフルクタン混合物をシリカ−トルエンスラリーに添加し、１０５℃で一晩加熱した。次いで最終混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄した。真空炉内で一晩乾燥した後、生成物３．４ｇが得られた。
【０１０８】
[実施例１０]
アルデヒド官能基とヒドロキシル官能基との反応を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１０９】
シリカを実施例６に記述された手順に従い、エポキシ基で官能化した。エポキシ官能化シリカ３．５ｇに、０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液１００ｍＬを添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、次いで真空炉内で一晩乾燥した。ジオール官能化シリカ３．５ｇが得られた。水／メタノール（４：１）に６０ｍＭの過ヨウ素酸ナトリウムを溶かした溶液１００ｍＬをジオール官能化シリカに添加し、室温で１２時間撹拌した。得られたアルデヒド官能化シリカを濾過し、洗浄し、乾燥した。次いでＣＦ６ １ｇ、アルデヒド官能化シリカ３．５ｇ、および内部にＨＣｌをバブリングしたトルエン１００ｍＬを混合し、一晩還流した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固体生成物を洗浄し乾燥した。次いでリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）に２０ｍＭのシアノホウ化水素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）を溶かした溶液５０ｍＬを固体生成物に添加し、残りのアルデヒド部分を低減させるために室温で５時間撹拌した。次いで固体生成物を濾過し、水、メタノール、アセトニトリル、およびアセトンで洗浄した。
【０１１０】
[実施例１１]
１，３−双極性付加環化反応（クリックケミストリー）を通したシリカ結合シクロフルクタン残基の調製。
【０１１１】
この実施例は、アジドおよびアルキンの１，３−双極性付加環化反応を使用することによって、非誘導体化および誘導体化シクロフルクタンをシリカゲルに結合することができることを示す。本発明のいくつかの実施形態では、シリカゲルをアジド官能基で修飾することができるが、シクロフルクタンは、クリック反応の前にアルキンで誘導体化される。その他の実施形態では、シリカゲルをアルキルで修飾することができ、一方、シクロフルクタンはアジド官能基で誘導体化される。この実施例では、単なる例示を目的として、アルキン官能化シリカゲルとアジド修飾シクロフルクタンとを反応させることにより、共有結合したシクロフルクタン固定相が得られる。
【０１１２】
ＣＦ６ ２ｇと、ＮａＯＨ ２ｇとを水２００ｍＬ中に懸濁した。アセトニトリル１０ｍＬに塩化トルエンスルホニル４．２ｇを溶かした溶液をＣＦ６溶液に滴下する。磁気撹拌しながら室温で２時間反応させた後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を冷蔵庫内で一晩保持する。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥することにより、生成物（モノ−６−デオキシ−６−（ｐ−トリルスルホニル）−ＣＦ６）２．５ｇが得られる。次いで生成物（２ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド６ｍＬ中に懸濁し、６５℃に加熱する。次いでヨウ化カリウム０．１５ｇおよびアジ化ナトリウム１．０ｇを添加し、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌する。次いで混合物を室温まで冷却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ−３樹脂で処理することにより、塩を除去する。アセトンを添加することにより、白色沈殿物が生成され、これを濾過によって回収し、一晩真空乾燥することにより、生成物（モノ−６−デオキシ−６−アジド−ＣＦ６）１．４ｇが得られる。
【０１１３】
３−イソシアナトプロピルトリエトキシシラン１０ｇを無水ＤＭＦ１００ｍＬ中に溶解し、プロパルギルアミン３ｇを溶液に添加し、反応混合物を撹拌しながら１２時間、８０℃に加熱する。次いで予備乾燥したシリカゲル（１１０℃の炉内で４時間）１０ｇを反応混合物に添加し、その後、室温まで冷却する。懸濁液を９５℃で１６時間撹拌することにより、アルキン修飾シリカゲルが得られる。生成物を濾過し、ＤＭＦ、メタノール、およびアセトンで洗浄した後に、この生成物を一晩真空乾燥する。
【０１１４】
次に、モノ−６−デオキシ−６−アジド−ＣＦ６ １．５ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．１ｇ、硫酸銅０．０２５ｇ、およびアルキン修飾シリカゲル３．０ｇを５０％（ｖ／ｖ）水性メタノール溶液１２０ｍＬに懸濁し、室温で７２時間撹拌する。得られた生成物を濾過し、メタノール、水、１０％ＥＤＴＡ、水、メタノール、およびアセトンで順次洗浄し、次いで真空乾燥することにより、共有結合したシクロフルクタンが得られる。
【０１１５】
[実施例１２]
シクロフルクタンの混合誘導体を通したシリカ結合シクロフルクタンの調製。
【０１１６】
まず、乾燥したＣＦ６ １ｇを無水ピリジン３０ｍＬ中に溶解した。次いで塩化１０−ウンデセノイル２ｇを撹拌しながら添加した。混合物を２時間還流した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．６ｇを乾燥アルゴン雰囲気中で添加した。次いで混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。固体生成物をクロロホルムおよびエタノールで洗浄した。次いで得られた誘導体化シクロフルクタンをアセトンに溶解し、アリシリカゲル３．５ｇに結合させた。溶媒を蒸発させた後、ＡＩＢＮ（α，α’−アゾビスイソブチロニトリル）０．１ｇを添加し、固体材料を１００℃で２時間反応させた。次いで固体をクロロホルム中に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体シリカを濾過し、クロロホルムおよびアセトンで洗浄した。
【０１１７】
[実施例１３]
カルバメートリンカーによるシリカ結合シクロフルクタンの誘導体化。
【０１１８】
この実施例は、実施例１４および１５と同様に、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化して、シリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、カルバメートリンカーを特徴とする。
【０１１９】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコ内に入れ、無水ピリジン１５０ｍＬをこのフラスコに加えた。残留している水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで４−メチルフェニルイソシアネート１．３ｍＬを添加した。得られた混合物を４時間還流した。混合物が室温まで冷却されたとき、この混合物を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１２０】
[実施例１４]
エステルリンカーによるシリカ結合誘導体化シクロフルクタンの合成。
【０１２１】
この実施例は、実施例１３および１５と同様に、本発明のいくつかの実施形態において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化して、シリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、エステルリンカーを特徴とする。
【０１２２】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、無水ピリジン１５０ｍＬをこのフラスコに添加した。残留する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで塩化ｐ−トルオイル０．８ｍＬを添加した。得られた混合物を４時間還流した。混合物が室温まで冷却されたとき、この混合物を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１２３】
[実施例１５]
エーテルリンカーによるシリカ結合誘導体化シクロフルクタンの合成。
【０１２４】
この実施例では、実施例１３および１４と同様に、本発明のいくつかの実施例において、シクロフルクタンがまずシリカに結合し、次いでその後に誘導体化してシリカ結合誘導体化シクロフルクタンを形成できることを示す。この実施例では、シクロフルクタンは、エーテルリンカーを特徴とする。
【０１２５】
ＣＦ６結合シリカ（本明細書に記述されるように調製された）３．５ｇを真空中で一晩乾燥した。材料を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、無水ＤＭＦ ４０ｍＬを添加した。また、ＮａＨ ０．１ｇも、アルゴン保護下で撹拌しながら添加した。室温で３０分間撹拌した後、４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオリド（０．２７ｇ）を添加した。混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体生成物をＤＭＦ、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、褐色生成物３．７ｇが得られた。
【０１２６】
[実施例１６]
完全に誘導体化したシクロフルクタンの固定相合成。
【０１２７】
１００ｍＬの３つ口フラスコ内で、ＣＦ６ １ｇを１１０℃の炉内で５時間乾燥した。次いで無水ピリジン３０ｍＬを添加することにより、ＣＦ６を溶解した。次に、３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．０ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥窒素保護下でシクロフルクタン溶液に滴下した。次いで混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥アルゴン保護下で滴下した。次いで混合物を９０℃で５時間加熱した。
【０１２８】
同時に、２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残された水の全てを除去した。
【０１２９】
次いで２種の混合物を室温まで冷却し、シクロフルクタン混合物をシリカ−トルエンスラリー中に注ぎ、１０５℃で一晩加熱した。次いで得られた混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．５ｇが得られた。次いで生成物を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、そこに、無水ピリジン１５０ｍＬを添加した。残留する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．８ｍＬを添加した。混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液を濾過した。固体生成物をピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄し、一晩真空乾燥することにより、生成物３．８ｇが得られた。
【０１３０】
[実施例１７]
２個の異なる誘導体化基によるシクロフルクタン類似体の合成。
【０１３１】
この実施例は、ジニトロフェニル基およびジメチルフェニル基でＣＦ６を誘導体化するための手順について、記述する。１００ｍＬのフラスコ内で、ＣＦ6 １ｇを１１０℃の炉内で５時間乾燥した。次いでＣＦ６をアルゴン保護下で撹拌しながら無水ＤＭＦ ３０ｍＬにより溶解した。次に、ＮａＨ ０．２ｇを溶液中に添加し、温度を７０℃までゆっくり上昇させ、その状態で３０分間保持した。アルゴン保護下で、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン１ｇを添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。塩を濾過により除去し、ＤＭＦをロータリーエバポレーションにより除去した。次いで得られた固体生成物を３×１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。得られた褐色固体を濾過し、乾燥した。次いで生成物１．３ｇをピリジン３０ｍＬに溶解した。次いでこの溶液に、３−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート０．７ｍＬをピリジン１０ｍＬに溶かした溶液を乾燥アルゴン保護下で滴下した。混合物を９０℃で５時間加熱した。
【０１３２】
同時に、２５０ｍＬの３つ口フラスコ内で、シリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、球径５μｍ、孔径１００〜１０００Å）３ｇを１１０℃で３時間乾燥した。無水トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して残された水を全て除去した。２種の混合物を室温まで冷却し、シクロフルクタン反応混合物をシリカ−トルエンスラリーに添加し、１０５℃で一晩加熱した。最終混合物を冷却し、濾過した。固体生成物をアセトニトリル、メタノール、およびアセトンで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥することにより、生成物３．６ｇを得た。次いで固体生成物を３つ口の２５０ｍＬフラスコに入れ、そこに無水ピリジン１５０ｍＬを添加した。残留している水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して除去した。次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１．８ｍｌを添加した。混合物を４時間還流した。溶液を室温まで冷却したら、この溶液を濾過し、ピリジン、アセトニトリル、水、メタノール、およびアセトンで洗浄した。一晩真空乾燥した後、生成物３．９ｇが得られた。
【０１３３】
[実施例１８]
カルバメートリンカーを通したポリマーシクロフルクタンの合成、およびポリマーシクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３４】
この実施例は、実施例１９〜２４と同様に、ポリマーＣＦの合成と、ポリマーＣＦを組み込んだＣＳＰの調製とについて記述する。実施例１８〜２４のいくつかは、未変性ＣＦポリマーとそのようなポリマーＣＦを含有するＣＳＰとの調製について記述しているが、未変性ＣＦを誘導体化ＣＦで置き換えて、誘導体化ＣＦポリマーおよびＣＳＰを同様に調製することができる。
【０１３５】
ヘキサメチレンジイソシアネート（１〜１２当量）およびＣＦ６（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、ＣＦ：架橋剤のモル比を１：１２から１：１の範囲にし、８０℃で２４〜２８時間加熱する。得られたポリマーを大量のメタノール中に沈殿させ、濾過によって分離し、５０℃で２４時間真空乾燥する。乾燥ポリマーＣＦを３−アミノプロピルトリエトキシシリル官能化マクロ孔シリカゲル表面にコーティングすることにより、ポリマーＣＦを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１３６】
[実施例１９]
エーテルリンカーを通したポリマーシクロフルクタンの合成と、ポリマーシクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３７】
未変性ＣＦ６（１当量）を濃縮された水酸化ナトリウム溶液中で４時間撹拌する。次いで溶液を３０℃に加熱し、エピクロロヒドリン架橋剤（１〜１２当量）を素早く添加する。反応を３０℃で５時間保持し、次いでアセトンを添加することにより停止させる。アセトンを、デカンテーションを介して引き続き除去する。次いで溶液を塩酸で中和し、加圧下でダイアフィルトレーションを行う。残りの溶媒を蒸発させ、残りの固体をアセトンで摩砕した。ポリマーを濾過により分離し、５０℃で２４時間真空乾燥する。次いでＣＦポリマー（ＭＷ 約２５，０００ｇ／ｍｏｌ）を３−アミノプロピルトリエトキシシリル官能化マクロ孔シリカゲルの表面にコーティングすることにより、ポリマーＣＦを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１３８】
[実施例２０]
ポリマーメタクリレート官能化シクロフルクタンの合成と、ポリマーメタクリレート官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１３９】
メタクリレート官能化ＣＦ６（ＣＦ６−ＭＡ；１当量）および１−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ；１〜１２当量）を脱イオン水に溶解し、得られた溶液を８０℃で維持する。次いで開始剤である過硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ8）を添加し、得られた混合物を２４時間撹拌する。このように得られたより低い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーを水に対して透析し、次いで凍結乾燥し；得られたより高い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーゲルを濾過し、洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥する。次いで精製され乾燥したより高い分子量のＣＦ６−ＭＡポリマーを非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合することにより、ポリマーＣＦ６−ＭＡを組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１４０】
[実施例２１]
ノルボルネン官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４１】
シリカゲルおよびノルボルン−２−エン−５−イルトリクロロシランをトルエン中で加熱することにより、表面結合状態の共重合性ノルボルン−２−エン基が得られる。次いで開始剤Ｃｌ2Ｒｕ（＝ＣＨＰｈ）（ＰＣｙ3）2（式中、Ｃｙ＝シクロヘキシル）を添加し、表面結合状態のノルボルン−２−エン基と反応させる。最後に、ノルボルネン置換ＣＦ６を不均質化開始剤に添加し、シリカゲル表面上にグラフト化させることにより、ＣＦ６を組み込んだポリマーＣＳＰが得られる。
【０１４２】
[実施例２２]
ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンの合成と、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４３】
実施例２２および２３は共に、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだＣＳＰを形成するための、２つの異なる方法を示す。実施例２２では、モノマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを最初に合成し、次いでポリビニルイミダゾールに結合し、次いでこれを使用してＣＳＰを調製する。
【０１４４】
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルＣＦ６誘導体は、ＣＦ６とエピクロロヒドリンとをテトラフルオロホウ酸亜鉛（Ｚｎ（ＢＦ4）2）の存在下、酸性媒体中、８０℃で数時間反応させることによって調製する。生成物を、水を用いて数時間加熱還流することにより、ポリビニルイミダゾール（ＭＷ＝８０００）に共有結合させる。得られたポリマーを非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合する。
【０１４５】
[実施例２３]
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４６】
実施例２２および２３は共に、ポリマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを組み込んだＣＳＰを形成するための、２つの異なる方法を示す。実施例２３では、モノマー３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化シクロフルクタンを、シリカ表面に予めコーティングまたは結合したポリビニルイミダゾールに結合し、したがって誘導体化ＣＦの添加は、ＣＳＰの調製の最終ステップに寄与する。
【０１４７】
ポリビニルイミダゾール（ＰＶＩ；ＭＷ＝８０００）を非官能化シリカゲルの表面に最初にコーティングまたは結合する。得られたＰＶＩコーティング済みまたは結合済みシリカ担体を０．１Ｍ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に懸濁し、加熱する。次いで３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル官能化ＣＦ６を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱し維持する。最終生成物を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、次いで５０℃で２４時間真空乾燥する。
【０１４８】
[実施例２４]
６−Ｏ−（ｐ−トシル）−官能化シクロフルクタンを組み込んだポリマーＣＳＰの調製。
【０１４９】
この実施例は、実施例２３に記述される方法に類似しているが異なる官能化ＣＦ誘導体および異なるポリマーを使用した、ＣＳＰを形成するための方法を示す。
【０１５０】
ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）を非官能化シリカゲルの表面にコーティングまたは結合する。得られたＰＥＩコーティング済みまたは結合済みシリカ担体をメタノール／ジメチルアセトアミド２／１（ｖ／ｖ）混合物溶媒に懸濁する。次いで６−Ｏ−（ｐ−トシル）−官能化ＣＦ６を添加し、混合物を５０℃で４８時間加熱し維持する。最終生成物を濾過し、メタノールおよびアセトンで洗浄し、次いで５０℃で２４時間真空乾燥する。
【０１５１】
[実施例２５]
３，４，６−トリ−Ｏ−（メチル）−官能化シクロフルクタンを組み込むポリマーＣＳＰを組み込んだガスクロマトグラフィーカラムの調製。
【０１５２】
この実施例は、本発明のＣＳＰを組み込んだクロマトグラフィーカラムを形成するための、静的コーティング方法を示す。
【０１５３】
誘導体化ＣＦ残基３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６は、本明細書に記述されるように調製する。シアノプロピルフェニル１４％およびメチルポリシオロキサン８６％の混合物は、十分な量の誘導体化ＣＦ残基を溶解することができると決定される。次に、３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６ ２．５ｍｇおよびメチルポリシロキサン２２．５ｍｇをシアノプロピルフェニルと共にジクロロメタン１０ｍＬに溶解することにより、コーティング溶液を形成し、これを使用して未処理の溶融石英毛管（１０ｍ×２５０μｍ）を充填する。毛管に充填されたら、一端を密封し、他端を真空ポンプに接続する。次いで毛管を水浴（４０℃）内に置き、真空をかけて溶媒が除去されるようにし、この毛管の壁面に固定相（３，４，６−トリ−Ｏ−メチルＣＦ６／シアノプロピルフェニル１４％／メチルポリシロキサン８６％）の均一な被膜を残す。コーティングを仕上げた後、カラムをヘリウム流および高温下でガスクロマトグラフにかけて状態を調整し、３，４，６−トリ−Ｏ−（メチル）−官能化シクロフルクタンを組み込むポリマーＣＳＰを組み込んだクロマトグラフィーカラムを形成する。
【０１５４】
[実施例２６]
（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、異なるモードにおける、キラル検体の液体クロマトグラフィー分離。
【０１５５】
この実施例は、液体クロマトグラフィーを使用してキラル分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図３に示されるように、（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、順相モード（上部曲線）、極性有機モード（中間曲線）、および逆相モード（下部曲線）において、キラル検体を分離するのに有効である。順相モードでの移動相は、ヘプタン７０％／エタノール３０％であった。極性有機モードでの移動相は、アセトニトリル６０％／メタノール４０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％であった。
【０１５６】
[実施例２７]
（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体１，２−ジフェニルエポキシドの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離。
【０１５７】
この実施例は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用してキラル分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図４に示されるように、（Ｒ）−１−イソプロピルナフタレン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、鏡像異性体１，２−ジフェニルエポキシドを（Ｓ，Ｓ）鏡像体と（Ｒ，Ｒ）鏡像体に分離するのに有効である。移動相は、二酸化炭素９５％およびメタノール５％であった。
【０１５８】
[実施例２８]
ポリスルホネート官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、サリチル酸関連化合物の親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）分離。
【０１５９】
この実施例は、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して何種類かのサリチル酸化合物の分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図５に示されるように、プロピルスルホネート官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、およびアセチルサリチル酸を分離するのに有効である。移動相は、アセトニトリル９３％および酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝４．２）７％であった。
【０１６０】
[実施例２９]
プロピルスルホン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、極性有機モードにおける鏡像異性体スルホンの液体クロマトグラフィー分離。
【０１６１】
この実施例は、極性有機モードにおけるスルホンの鏡像異性体分離を実現するための、誘導体化ＣＦの効力を実証する。図６に示されるように、プロピルスルホン官能化ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムは、スルホンの鏡像異性体を分離するのに有効である。移動相は、メタノール９０％、アセトニトリル１０％、および酢酸０．１％であった。
【０１６２】
[実施例３０]
未変性の、イソプロピル官能化された、およびＲＮ−ＣＦ６を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体第１級アミンの液体クロマトグラフィー分離。
【０１６３】
この実施例は、図７Ａに示されるように、未変性ＣＦ６と比較した、イソプロピル基で部分的にしか置換されていない官能化ＣＦ６の改善された効力を実証する。しかしこの実施例は、ＣＦ６分子での置換度がさらに増大すると、図７Ｂに示されるように第１級アミンを分離する能力が著しく悪化することも示す。検体および移動相は、下記の通りであった：図７Ａ：ノルメタネフリン塩酸塩、ＡＣＮ ７５％／ＭｅＯＨ ２５％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（上部曲線）、ＡＣＮ ６０％／ＭｅＯＨ ４０％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（下部曲線）；図７Ｂ：１−アミノインダン、ＡＣＮ ６０％／ＭｅＯＨ ４０％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％（上部および下部曲線）。
【０１６４】
[実施例３１]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、添加剤の影響。
【０１６５】
この実施例は、極性有機モードでの第１級アミンの分離に対する、酸および塩基性添加剤の影響を示す。第１級アミンの分離に対する、極性有機モードでの酸性および塩基性添加剤の影響を評価するために、異なるタイプおよび量の塩基性添加剤について調査した。結果を表３に示す。最も高いエナンチオ選択性は、添加剤としてトリエチルアミンと酢酸との組合せを使用することにより得られた。また、酸性／塩基性の添加剤の比は最適化されており、酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％の添加によって一般に最も高い選択性が得られることが決定された。
【０１６６】
ＡＡおよびＴＥＡの全濃度の影響も調査した。濃度比が同じに保たれる場合、全濃度はそれぞれ０．１２５％、０．５％、および２．０％のように変化させた。図８に示されるように、添加剤の全濃度が上昇するにつれ、ピークフロンティングおよびテイリングが減少することによってより鋭くかつより対称的なピークが生じた。したがってこの実施例は、特に非対称的なピークが観察される場合、添加剤の全濃度を変化させることによって、鏡像異性体分離を改善できることを示す。
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
[実施例３２]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、カラム温度の影響。
【０１６９】
この実施例は、より低い温度では、本発明のいくつかの実施形態において、効率を低下させながらエナンチオ選択性が通常は増大することを示す。図９Ａおよび９Ｂは、カラム温度を低下させると、鏡像異性体エポキシドおよびチロシノール塩酸塩を分解するのに官能化ＣＦを含むＣＳＰを使用した場合、エナンチオ選択性および分解能が著しく改善したことを示す。したがってこの実施例は、鏡像異性体分離を、カラム温度を低下させることによって改善できることを示す。
【０１７０】
図９Ａの検体は、ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシドであった。誘導体化ＣＦはＩＰ−ＣＦ6であった。移動相はヘプタン１００％であった。クロマトグラフィーデータは下記の通りであった：上部曲線：ｋ1＝０．６２、α＝１．１０、Ｒs＝１．３；下部曲線：ｋ1＝０．８０、α＝１．１６、Ｒs＝２．０。図９Ｂの検体はチロシノール塩酸塩であった。誘導体化ＣＦはＩＰ−ＣＦ６であった。移動相は、メタノール７０％／アセトニトリル３０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％であった。クロマトグラフィーデータは下記の通りであった：上部曲線：ｋ1＝１．２８、α＝１．１６、Ｒs＝２．２；中間曲線：ｋ1＝１．００、α＝１．１２、Ｒs＝１．５；下部曲線：ｋ1＝０．７９、α＝１．０８、Ｒs＝１．１。
【０１７１】
[実施例３３]
官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、鏡像異性体の液体クロマトグラフィー分離に対する、アセトニトリル濃度の影響。
【０１７２】
この実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、アセトニトリルを、官能化ＣＦを含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した鏡像異性体第１級アミンの液体クロマトグラフィー分離の移動相の、好ましい構成要素として使用できることを示す。アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、および酢酸エチルを移動相の有機調節剤として試験した。メタノール７０％／調節剤３０％／酢酸０．３％／トリエチルアミン０．２％を使用してＩＰ−ＣＦ６固定相で分離された１−（２−ナフチル）エチルアミンのクロマトグラムを図１０に示す。これら４種の調節剤の中で、最も劣るエナンチオ選択性および分解能は、ジオキサンを使用して観察されたが、最低の効率および非対称ピークは、調節剤が酢酸エチルである場合に観察された。一般に、調節剤としてのアセトニトリルの使用が、最良の結果をもたらした。
【０１７３】
表４は、ＡＣＮ濃度を変化させ、酸性／塩基性添加剤濃度を一定に保った状態での、保持因子、選択性、効率、および分解能を示す。アセトニトリルの濃度が上昇すると、保持は著しく増大するが選択性はわずかに低下した。最高効率は、アセトニトリルが２０〜４０％のときに観察された。ピークは、アセトニトリルのパーセンテージが５０％を超えるとわずかなフロンティングを示すことも、注目された。最良の分解能は、アセトニトリル５０〜６０％を使用したときに得られ、これは、より長い保持から生じたものであった。したがってこの実施例は、本発明のいくつかの実施形態において、移動相で使用されるＡＣＮの量を最適化することにより、鏡像異性体分離を改善できることを示す。
【０１７４】
【表４】
【０１７５】
[実施例３４]
ジメチルフェニル−カルバメート官能化ＣＦ７を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用した、化学種の液体クロマトグラフィー分離。
【０１７６】
この実施例は、キラル選択剤として使用されるＣＦ７をベースにした誘導体化ＣＦの有用性を示す。図１１に示されるように、誘導体化ＣＦ７ ＣＳＰは、ダンシル−ノルロイシンシクロヘキシルアンモニウム塩の鏡像異性体を首尾よく分離した。この検体は、試験がなされた全ての誘導体化ＣＦ６カラムによって、部分的にのみ分離された。移動相は、ヘプタン８０％／ＥｔＯＨ ２０％／ＴＦＡ ０．１％であった。
【０１７７】
[実施例３５]
誘導体化ＣＦを含むＣＳＰを使用した、高負荷クロマトグラフィー。
【０１７８】
この実施例は、誘導体化ＣＦを含むＣＳＰを、ＨＰＬＣを含めた分取スケールの液体クロマトグラフィー用の固定相として使用できることを示す。負荷試験は、極性有機モードでＲＮ−ＣＦ６を含むＣＳＰにＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−フェニルグリシンを注入することによって行った。図１２に示されるように、ラセミ検体４２００μｇは、分析カラムで分離されたベースラインであった。注入量は、移動相での検体の溶解度によって限定されることに留意すべきである。移動相は、ＡＣＮ ８５％／ＭｅＯＨ １５％／ＡＡ ０．３％／ＴＥＡ ０．２％であった。注入体積は、５μＬ（上部曲線）および１００μＬ（下部曲線）であった。ＵＶ検出は３５０ｎｍであった。この実施例から、ベースラインの分解能を維持しながら、さらにより多量の検体を本発明のＣＳＰを含有するカラムに投入できることが明らかである。
【０１７９】
前述の内容に加え、誘導体化シクロフルクタン残基を含むＣＳＰが結合しているカラムを使用する、数多くのその他のクロマトグラフィー分離を実施した。表５〜９は、本発明のＣＳＰが結合しているカラムを使用したクロマトグラフィー分離の、いくつかの追加の例を列挙する。本発明のＣＳＰが結合しているカラムを使用するクロマトグラフィー分離の全ての例は、下記の実験条件および手順を使用して実施した。
【０１８０】
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム充填システムは、空気駆動式流体ポンプ（ＨＡＳＫＥＬ、ＤＳＴＶ−１２２）、空気圧縮機、圧力調節機、低圧ゲージ、２個の高圧ゲージ（１０，０００および６，０００ｐｓｉ）、スラリーチャンバ、逆止め弁、および管材からなるものであった。ＣＳＰを２５ｃｍ×０．４６ｃｍ（内径、Ｉ．Ｄ．）ステンレス鋼カラム内にスラリー充填した。
【０１８１】
ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）であり、ダイオードアレイ検出器、自動サンプリング器、バイナリーポンプ、温度制御式カラムチャンバ、およびＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアからなるものであった。全てのキラル検体をエタノール、メタノール、または示されるその他の適切な移動相に溶解した。ＬＣ分析では、注入体積および流量がそれぞれ５μＬおよび１ｍＬ／分であった。分離は、他に指示されていない場合、室温（約２０℃）で実施した。ＵＶ検出の波長は、１９５、２００、２１０、および２５４ｎｍであった。移動相を真空中で５分間、超音波により脱気した。各サンプルを２重に分析した。他に指示しない限り、３つの操作モード（順相モード、極性有機モード、および逆相モード）について試験をした。順相モードでは、ヘプタンと、エタノールまたはイソプロパノールとを移動相として使用した。ある場合には、示されるように、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加剤として使用した。極性有機モードの移動相は、アセトニトリル／メタノールと、少量の酢酸およびトリエチルアミンからなるものであった。水／アセトニトリルまたはアセトニトリル／酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ＝４．１）を逆相モードの移動相として使用した。
【０１８２】
２つの異なる超臨界流体クロマトグラフィー機器を使用した。１つは、ＦＣＭ１２００流量制御モジュール、ＴＣＭ ２１００熱カラムモジュール、複式ポンプ制御モジュール、およびカラム選択弁を備えた、Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣユニットであった。流量は、４ｍＬ／分であった。共溶媒は、メタノール／エタノール／イソプロパノール＝１：１：１と、ジエチルアミン（ＤＥＡ）０．２％からなるものであった。勾配移動相の組成は、０〜０．６分の間は共溶媒５％が保持され、０．６〜４．３分の間は５〜６０％、４．３〜６．３分の間は６０％、６．３〜６．９分の間は６０％〜５％、および６．９〜８．０分の間は５％が保持された。その他のＳＦＣシステムは、自動サンプリング器ユニット（ＡＳ−２０５９−ＳＦ Ｐｌｕｓ）、複式ポンプモジュール（ＰＵ−２０８６ Ｐｌｕｓ）、カラムサーモスタットモジュール（ＣＯ−２０６０ Ｐｌｕｓ）、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（ＵＶ−２０７５ Ｐｌｕｓ）、および背圧調節器モジュール（ＳＣＨ−Ｖｃｈ−ＢＰ）からなるＪａｓｃｏ（ＭＤ、ＵＳＡ）システムであった。他に指示しない限り、移動相は、ＣＯ2／メタノール（ＴＦＡ ０．１％またはジエチルアミン０．１％）からなるものであった。流量は３ｍＬ／分であった。
【０１８３】
クロマトグラフィーのデータの計算では、「不感時間」ｔ0は、サンプル溶媒に起因した屈折率変化のピークによって決定され、または１，３，５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルベンセンを順相モードで注入することによって決定された。
【０１８４】
【表５−１】
【０１８５】
【表５−２】
【０１８６】
【表５−３】
【０１８７】
【表５−４】
【０１８８】
【表５−５】
【０１８９】
【表５−６】
【０１９０】
【表５−７】
【０１９１】
【表６】
【０１９２】
【表７−１】
【０１９３】
【表７−２】
【０１９４】
【表７−３】
【０１９５】
【表７−４】
【０１９６】
【表７−５】
【０１９７】
【表８−１】
【０１９８】
【表８−２】
【０１９９】
【表８−３】
【０２００】
【表８−４】
【０２０１】
【表８−５】
【０２０２】
【表８−６】
【０２０３】
【表８−７】
【０２０４】
【表８−８】
【０２０５】
【表８−９】
【０２０６】
【表８−１０】
【０２０７】
【表９−１】
【０２０８】
【表９−２】
【０２０９】
本発明の様々なしかし必ずしも全てとは限らない実施形態によって示すことができる望ましい特徴には、下記の事項、すなわち、ポリマーシクロフルクタンを含めた多様な誘導体化シクロフルクタンの提供；分子の種々のタイプの鏡像異性体ならびに鏡像異性体ではないその他の化学種を分離するように「変わる」ことができる、優れたキラル選択剤の提
供；様々な有機溶媒、超臨界ＣＯ2、および水性溶媒中の様々な化学種を効果的に分離するＣＳＰの提供；および様々な化学種を分離するための、分析的および分取的スケールのクロマトグラフ法の提供が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０２１０】
本発明の様々な実施形態について、本発明の様々な目的を達成するために記述してきた。これらの実施形態は、本発明の原理の単なる例示と理解されるべきである。数多くの修正およびその適用が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に容易に理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物。
【化１】
［式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化２】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、前記Ｒ基の全ては、同時にＨまたはメチルではない］
【請求項２】
固体担体；および
前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
固体担体；および
式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基
を含むことを特徴とする組成物。
【化３】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化４】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）
【請求項４】
前記固体担体はシリカゲル担体であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｎは１であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ｎは２であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ｎは３であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１個のＬはＯであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１個のＬはＯ−Ｃ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１個のＬはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１個のＬはＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
各Ｒは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、トリクロロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジクロロフェニル、ベンジル、クロロトリル、ナフチルエチル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、トリフルオロメチル、ジニトロ、３，５−ジメチルフェニル、またはアダマンチルであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
各Ｒは、独立して、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、キシリル、ジクロロフェニル、ナフチルエチル、または３，５−ジメチルフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
各Ｒ1は、独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、またはヨードであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
固体担体；および
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含む、少なくとも１種のポリマー
を含むことを特徴とする組成物。
【化５】
（式中、
各ｎは、独立して、１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化６】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【請求項１６】
前記ポリマーは、前記固体担体表面にコーティングを形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリマーは、前記固体担体に共有結合していることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基は、前記ポリマー上に側基を形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基は、前記ポリマーの主鎖の一部を形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
第１の固定相として請求項３または請求項１５に記載の組成物を提供することにより混合物中の化学種を分離するステップを含むことを特徴とするクロマトグラフィー分離法。
【請求項２１】
前記クロマトグラフィー分離は、高圧液体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記クロマトグラフィー分離は、ガス液体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記クロマトグラフィー分離は、毛管クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記クロマトグラフィー分離は、充填カラムガスクロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記クロマトグラフィー分離は、超臨界流体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記クロマトグラフィー分離は、毛管エレクトロクロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒は極性有機溶媒であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個はイソプロピルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個はナフチルエチルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個は３，５−ジメチルフェニルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３または請求項１５に記載の組成物を含む電解質を提供することにより混合物中の化学種を分離するステップを含むことを特徴とする毛管電気泳動法。
【請求項１】
式Ｉの化合物。
【化１】
［式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化２】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
但し、前記Ｒ基の全ては、同時にＨまたはメチルではない］
【請求項２】
固体担体；および
前記固体担体に共有結合しているシクロフルクタン残基
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
固体担体；および
式Ｉの誘導体化シクロフルクタン残基
を含むことを特徴とする組成物。
【化３】
（式中、
ｎは１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化４】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、または
前記固体担体への共有結合を含み；
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
１から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）
【請求項４】
前記固体担体はシリカゲル担体であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｎは１であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ｎは２であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ｎは３であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１個のＬはＯであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１個のＬはＯ−Ｃ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１個のＬはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１個のＬはＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
各Ｒは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、トリクロロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジクロロフェニル、ベンジル、クロロトリル、ナフチルエチル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、トリフルオロメチル、ジニトロ、３，５−ジメチルフェニル、またはアダマンチルであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
各Ｒは、独立して、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、キシリル、ジクロロフェニル、ナフチルエチル、または３，５−ジメチルフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
各Ｒ1は、独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、またはヨードであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
固体担体；および
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの少なくとも１個の残基を含む、少なくとも１種のポリマー
を含むことを特徴とする組成物。
【化５】
（式中、
各ｎは、独立して、１〜３であり；
各Ｌは、独立して、
Ｏ、
ＣＲ2、
ＮＲ2、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2、
ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、または
【化６】
であり；
各Ｒは、独立して、
Ｙ、
Ｚ、
Ｈ、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリール、
（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
Ｈ2Ｃ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＬがＯ−Ｃ（＝Ｏ）の場合）、
アルキレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
アリーレニル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−ＳＯ2Ｒ5（ＬがＯの場合）、
１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、または
ヒドロキシル基を欠いている糖残基（ＬがＯの場合）であり、
Ｒ1は、独立して、１〜３個のＲ6で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ4は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ5は、独立して、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、１〜３個のＲ1で置換されていてもよい（Ｃ5〜Ｃ50）アリール、または１〜３個のＲ1で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＲ2、ニトロ、トリハロアルキル、または−Ｓｉ（ＯＲ2）3であり；
Ｙは、異なるモノマー残基への共有結合を含み；
Ｚは、前記固体担体への共有結合を含み；
０から５個のＲ基は、固体担体への共有結合を含む）。
【請求項１６】
前記ポリマーは、前記固体担体表面にコーティングを形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリマーは、前記固体担体に共有結合していることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基は、前記ポリマー上に側基を形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
式Ｉの誘導体化シクロフルクタンの前記残基は、前記ポリマーの主鎖の一部を形成することを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
第１の固定相として請求項３または請求項１５に記載の組成物を提供することにより混合物中の化学種を分離するステップを含むことを特徴とするクロマトグラフィー分離法。
【請求項２１】
前記クロマトグラフィー分離は、高圧液体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記クロマトグラフィー分離は、ガス液体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記クロマトグラフィー分離は、毛管クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記クロマトグラフィー分離は、充填カラムガスクロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記クロマトグラフィー分離は、超臨界流体クロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記クロマトグラフィー分離は、毛管エレクトロクロマトグラフィーによって実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１種の有機溶媒または超臨界流体を含む移動相を提供するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒は極性有機溶媒であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個はイソプロピルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個はナフチルエチルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｌの少なくとも１個はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2であり；
前記Ｒの少なくとも１個は３，５−ジメチルフェニルであり；
前記Ｒの少なくとも１個は前記固体担体への共有結合を含む
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３または請求項１５に記載の組成物を含む電解質を提供することにより混合物中の化学種を分離するステップを含むことを特徴とする毛管電気泳動法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１２−５３０８０９（Ｐ２０１２−５３０８０９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６２９６（Ｐ２０１２−５１６２９６）
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４８１９１
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４８１９１
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
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