加齢黄斑変性の治療又は予防に有用なラニビズマブのミクロ粒子を含む医薬組成物が開示される。また、斑点のある脈管形成の治療又は予防に用いられ得るミクロ粒子も開示される。更に、ミクロ粒子及び組成物の製造方法や、黄斑変性や、増大した又は異常な斑点のある脈管形成に関連する病気、疾患、又は状態を治療又は予防するための方法が開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（０００１）
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願第61/247849号（出願日：2009年10月1日）及び米国仮出願第61/247,848号（出願日：2009年10月1日）に基づく優先権を主張する（いずれも参照によりその全体が本願に組み込まれる）。
【背景技術】
【０００２】
（０００２）
血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ-Ａ）は、新たな血管の成長である脈管形成を引き起こし得る一つの生物学的要素である。様々な病気、とりわけ、虚血、貧血、抹消血管症、動脈硬化性病変は、脈管形成の増進により治療し得る。脈管形成の増進は、ＶＥＧＦ-Ａの増加調節を促すことにより達成され、それによってその病気組織における血液の循環を増進し、もって酸素の供給が増進される。しかし、目においては、過度の血管新生によって血液や体液が目の中に漏れ得る。こういった液漏れする血管は黄斑浮腫や脈絡膜血管新生の原因となり得るものであり、その結果として滲出型の加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）となる。ＡＲＭＤの結果として視力の喪失や、さらには失明に至り得る。そのため、過度の黄斑血管新生の調節は黄斑変性の治療においては重要となる。従って、医療専門家が目指すのは、身体の他の部分における通常のＶＥＧＦ-Ａ活性の有益な効果を阻害することなく、ＡＲＭＤの抑制や回復のための治療を提供することである。
【０００３】
（０００１）
ラニビズマブはＡＲＭＤの効果的な治療法と考えられている。ラニビズマブは組み換えヒト化IgG1カッパー（kappa）アイソタイプモノクローナル抗体であり、ＶＥＧＦ-Ａの切断型であり生物学的に活性のあるＶＥＧＦ₁₁₀を含む活性型ＶＥＧＦ-Ａの受容体結合部位に競合的に結合することで、ＶＥＧＦ活性を阻害する。その結果、ラニビズマブは、ＶＥＧＦ-Ａがその本来の受容体である内皮細胞表面で発見されたＶＥＧＦＲ１やＶＥＧＦＲ２に結合するのを妨げる。その結果、内皮細胞の増殖、血管の漏れ、新血管形成が抑制される。
【０００４】
（０００２）
ＬＵＣＥＮＴＩＳ^TMはラニビズマブの医薬製剤であり、直接目の硝子体液に眼内注射するよう設計されており、活性成分ラニビズマブが内部限定膜（internal limiting membrane）を突き通り、網膜下の空間へ到達する。こういった注射は被験者に対して一般的には一年に５〜７回なされ、多くの場合には毎月なされる。必要な治療法であるが、一般に眼内注射がきっかけで、とりわけ、感染症、網膜剥離、網膜破壊（retinal disruption）、白内障、出血を起こすことがあり、そのいくつかは失明に繋がることもある。そのため、注射の頻度を減らすことができる、ラニビズマブを目へと送達するための組成物と方法が必要であり、徐々にラニビズマブを放出し、注射の頻度及び高頻度の注射による潜在的な有害な副作用を減らす方法で、一定量のラニビズマブを目へ注入する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（０００３）
ラニビズマブを含むミクロ粒子が開示され、そのミクロ粒子は眼内注射により直接目の硝子体液へ加齢黄斑変性の治療のために十分な量のラニビズマブを送達するのに用い得るものであり、注射は３〜１２ヶ月ごとの間隔で必要となるのみである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（０００４）
本開示の一つの特徴は、ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位、
を含むことを特徴とする医薬組成物に関連する。
【０００７】
（０００５）
この特徴のもう一つの態様は、加齢黄斑変性の治療のためのミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、
前記共重合体が
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物に関連する。
【０００８】
（０００６）
この特徴のさらにもう一つの態様は、ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含むミクロ粒子であって、
前記共重合体が７５質量％〜９０質量％のラクチド単位と、２５質量％〜１０質量％のグリコリド単位とを含むことを特徴とするミクロ粒子に関連する。
【０００９】
（０００７）
本開示の今一つの特徴は、ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むことを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１０】
（０００８）
この特徴の更に今一つの態様は、ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１１】
（０００３）
この特徴のさらなる態様は、ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含むミクロ粒子に関連する。
【００１２】
（０００４）
本開示のさらなる特徴は、ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含むことを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１３】
（０００５）
この特徴のもう一つの態様は、ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成
物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１４】
（０００６）
この特徴のさらなる態様は、ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリマー混合物を含むミクロ粒子であって、前記ポリマー混合物が約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）及び約１％〜約４０％のポリカプロラクトンを含むことを特徴とするミクロ粒子に関連する。
【００１５】
（０００７）
本開示のさらにもう一つの特徴は、ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むことを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１６】
（０００８）
この特徴のさらなる態様は、ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物に関連する。
【００１７】
（０００９）
この特徴のまだ更なる態様は、ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含むミクロ粒子であって、
前記共重合体の混合物が、
(１)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(２)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むことを特徴とするミクロ粒子に関連する。
【００１８】
（００１０）
この特徴のまだ更なる態様は、加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、本件開示の組成物を適量投与することを特徴とする方法に関連するものである。
【００１９】
（００１１）
この特徴のまださらなる態様は、加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、本件開示のミクロ粒子を適量投与することを特徴とする方法に関連するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
（００１２）
【図１】図１は、100 mM PBS/0.5% BSA/0.05% Proclin 300、37℃におけるインンビトロでのラニビズマブマイクロ粒子の溶出プロフィールを示す。黒三角(▲)の線は8515 DLG 4.5E及び8515 DLG 6Aのポリマー混合物、 白三角(△) の線は8515 DLG 5A及び 7525 DLG 5.5Eのポリマー混合物、 黒丸(●)の線は7525 DLG 7A及び6535 DLG 2Eのポリマー混合物、白丸(○)の線は7525 DLG 7E及び6535 DLG 4.5Aのポリマー混合物、黒四角(■)の線はコポリマー8515 DLG 7Aに対応する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（０００９）
本発明は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、そしてこれまで又はこれからの説明を参照すれば、より容易に理解できる。しかし、本発明の組成物、物品、装置、及び／又は方法を開示し、説明する前に、本発明は、別に特定しない限りは、当然変更可能なものとして、開示された特定の組成物、物品、装置、及び／又は方法に限定されないことを理解しなければならない。また、ここで使用する専門用語は特定の特徴だけを説明するためのものであり、限定することを意図してはいないことも理解しなければならない。
【００２２】
（０００１０）
この発明に関する以下の記述は、既知の態様において本発明の実施可能な教示として提供する。このため、関連分野の当業者は、ここに記載された発明の様々な特徴には多くの変化がなされ、本発明の有益な結果をまだ得られることを認識し、理解する。本発明のいくつかの特徴を選択することで、他の特徴を利用せずにこの発明のいくつかの所望の利益を得ることができることもまた明白である。その結果、当業者は、本発明に対する多くの修飾や適応が、可能であり、ある状況では望ましくさえあり、本発明の一部であることを認識する。したがって、以下の記述は本発明の原理の実例として提供するのであって、限定ではない。
【００２３】
（０００１１）
このミクロ粒子、共重合体、ポリマー混合物、化合物、組成物、及び／又は方法を開示し説明する前に、ここに説明する特徴は、当然変更可能なものとして、特定の化合物、合成方法あるいは利用法に限定されるものではないことを理解しなければならない。ここで使用する専門用語は特定の特徴だけを説明するためのものであり、ここで特に定義しない限りは、限定することを意図していないこともまた理解しなければならない。
【００２４】
（０００１２）
以下の明細書及び特許請求の範囲において、以下の意味をもって定義される多数の用語に言及する。
【００２５】
（０００１３）
この明細書を通して、別に文脈上必要がない限り、「含む(comprise)」 又は「comprises」や「comprising」のような変形は、述べられた整数や工程、又は一群の整数や工程を包含することを意味するが、他の整数や工程、又は一群の工程を排除することは意味しないことが理解される。
【００２６】
（０００１４）
本明細書や添付の特許請求の範囲において使用されているように、「a」や「an」、そして「the」といった単数形は、別に文脈上明確に指示されない限り、複数の意味を含むことも注意しなければならない。従って、例えば、「医薬的担体(a pharmaceutical carrier)」への言及は、二種以上のそのような担体の混合物などを含む。
【００２７】
（０００１５）
「任意の」又は「任意に」は、その後に説明される事象や状況が、起こり得るし、起こり得ないことを意味し、この記載は事象や状況が起こる例と起こらない例とを含む。
【００２８】
（０００１６）
範囲は、「約」一つの特定の値から、及び／又は「約」他の特定の値まで、のようにこの中で表され得る。そのような範囲が表されると、別の特徴はその一つの特定の値から、及び／又は他方の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」を使用して概算として表されると、その特定の値は他の特徴を形成することが理解される。更に、それぞれの範囲の終点は他方の終点との関係においても、他方の終点と独立しても、重要であることが理解される。
【００２９】
（０００１７）
ここで使用される、成分の「質量％(wt. %)」又は「weight percent」又は「percent by weight」は、そうでないと明確に述べない限り、百分率で表した、成分を含む組成物の全体の重量に対する成分の重量の割合を言う。
【００３０】
（０００１８）
「接触する」によって、少なくとも一つの物質と他の物質との物理的な接触を意味する。
【００３１】
（０００１９）
「十分な量」及び「十分な時間」によって、所望の結果、例えばポリマーの一部を溶解するなど、を実現するのに必要な量や時間を意味する。
【００３２】
（０００２０）
ここで一般に使用される「混合物」又は「ブレンド」は、複数の異なる成分の物理的な組み合わせを意味する。ポリマーの場合、複数の異なるモノマーで構成される一つの高分子材料である共重合体とは対照的に、ポリマーの混合物又はブレンドは、複数の異なるポリマーの物理的なブレンド又は組み合わせである。
【００３３】
（０００２１）
ここで使用される「分子量」は、別に特定しない限り、一般に巨大ポリマーの相対的な平均分子量を言う。実際には、分子量はゲル透過クロマトグラフィー(GPC)又は毛細管粘度測定法(capillary viscometry)を含む様々な方法で測定され又は特徴づけられ得る。GPC分子量は量平均分子量(Mw)又は数平均分子量(Mn)として記録される。毛細管粘度測定法は、濃度、温度、溶媒条件の特定のセットを用いて希薄ポリマー溶液から決定されるインヘレント粘度(IV)として、分子量の概算を提供する。別で特定されない限りは、IV測定は３０℃、クロロホルムを用いた溶液、ポリマー濃度0.5 g/dLで行われる。
【００３４】
（０００２２）
ここで使用される「制御放出」は、材料を使用して他の物質の放出を調整することを意味する。
【００３５】
（０００２３）
ここで使用される「生物活性物質」は、開示されるミクロ粒子内又はミクロ粒子上にラニミズマブを含む。
【００３６】
（０００２４）
ここで使用される「賦形剤」は、ミクロ粒子内又はミクロ粒子上に含まれ得る、治療的に又は生物学的に活性な化合物ではない、他の化合物や添加物を含む。従って、賦形剤は医薬的に又は生物学的に許容され得る又は関連するべきである(例えば、賦形剤は被験者に対して一般に無毒であるべきである)。
「賦形剤」は一つのそのような化合物を含み、そしてまた複数の賦形剤を含むことも意図する。
【００３７】
（０００２５）
ここで使用される「剤(agent)」は、一般にミクロ粒子の組成物内又はミクロ粒子の組成物上に含まれる化合物を言う。剤は生物活性物質又は賦形剤を含み得る。剤は一つのそのような化合物を含み、そしてまた複数のそのような化合物を含むことも意図する。
【００３８】
（０００２６）
ここで使用される「生物学的適合の」は、受容者に対して一般に無毒であり、被験者に対するいかなる重大な悪影響も有さない材料であって、さらにその材料のいかなる代謝産物又は分解産物も被験者に対して無毒である材料を言う。
【００３９】
（０００２７）
「生物分解性の」はここでは一般に、可溶な種類に腐食する材料、又は生理的な条件下で分解され、それ自身が被験者に対して無毒（生物学的適合の）であって、被験者によって代謝され、除去され、排出され得るより小さな単位又は化学種となる材料を言う。
【００４０】
（０００２８）
ここで使用される「ミクロ粒子」という用語は一般に、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル及び粒子を含む。従って、ミクロ粒子という用語は様々な内部構造や内部組織を持つ粒子を言い、中でもミクロスフェア（ナノスフェア）のような均質なマトリックス、ミクロカプセルやナノカプセルのような不均質なコアシェルマトリックス（core-shell matrix）、多孔性の粒子、多層の粒子を含む。「ミクロ粒子」という用語は一般に、約１０ｎｍ〜約２ｍｍの範囲の大きさを持つ粒子を言う。
【００４１】
（０００２９）
ここで使用される「被験者」は、投与のあらゆる標的を言う。被験者は、脊椎動物、例えば哺乳類でもあり得る。従って、被験者は人間でもあり得る。この用語は特定の年齢や性別を意味しない。従って、大人や、胎児のみならず新生児の被験者も、男性女性を問わず、対象となることを意味する。「患者」は、病気や不調に苦しむ被験者を言い、人間や動物被験者も含む。
【００４２】
（０００３０）
ここで開示するのは、開示されている方法や組成物のために使用することができる、又はそれらと共に使用することができる、それらの調合のために使用できる、それらの産物である、化合物や組成物や成分である。ここではこれらの又は他の材料が開示されており、これらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、グループ等が開示されているとき、これらの成分のそれぞれの様々な個別の又は集合的な組み合わせの特定指示やこれらの成分の置換は明示的に開示されていないかもしれないが、ここではそれぞれが明確に検討され、開示されていることが理解される。例えば、多数の異なるポリマーや物質が開示され、議論されているならば、そうでないことを明示的に示唆しない限りは、そのポリマーや物質のそれぞれ、そして全ての組み合わせや置換が検討されている。従って、A、B、Cの分子の集合とD、E、Fの分子の集合が開示されており、A-Dの分子の組み合わせの例が開示されているならば、たとえそれぞれが個別に列挙されていなくても、それぞれ個別に、そして集合的に検討されている。従って、この例では、A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、C-Fのそれぞれの組み合わせは明確に検討されており、A、B、CとD、E、Fと組み合わせ例のA-Dの開示から、開示されていると考えるべきである。同様に、これらのあらゆる部分集合や組み合わせもまた、明確に検討され、開示されている。従って、例えば、A-E、B-F、C-Eの下位群は明確に検討され、A、B、CとD、E、Fと組み合わせ例のA-Dの開示から、開示されていると考えるべきである。この概念は、開示されている組成物を作り又は使用する方法における段階を含め、しかし限定されず、本開示の全ての特徴に適用される。従って、行い得る様々な付加的な段階があれば、これらの付加的な段階のそれぞれは開示されている方法のいずれの特定の態様又は態様の組み合わせでも行い得て、そのような組み合わせのそれぞれが明確に検討され、開示されていると考えるべきであると理解される。
【００４３】
（０００３１）
第一の主要な特徴において、開示されているミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位、
を含むミクロ粒子に関連する。
【００４４】
（０００３２）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブを含む。この特徴の一つの態様では、ミクロ粒子は約５質量％〜約１０質量％のラニミズマブを含む。別の態様では、ミクロ粒子は約６質量％〜約９質量％のラニミズマブを含む。更なる態様では、ミクロ粒子は約７質量％〜約９質量％のラニミズマブを含む。ある例では８質量％のラニミズマブを含む。しかし、ミクロ粒子は約１質量％〜約１５質量％のいかなる量、例えば、１質量％、2質量％、3質量％、4質量％、5質量％、6質量％、7質量％、8質量％、9質量％、10質量％、11質量％、12質量％、13質量％、14質量％、15質量％のラニミズマブも含み得る。これらの量には、例えば1.1質量％、2.75質量％、4.33質量％のような端数の量のラニミズマブも含む。
【００４５】
（０００３３）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び残りのグリコリド単位を有する共重合体を含む。一つの態様では、ミクロ粒子は約８０％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位を含み得る。別の態様では、ミクロ粒子は約８２％〜約８８％のＤ，Ｌ-ラクチド単位を含み得る。更なる態様では、ミクロ粒子は約７８％〜約８８％のＤ，Ｌ-ラクチド単位を含み得る。しかし、ミクロ粒子は約７５％〜約９０％のいかなる量、例えば、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%のＤ，Ｌ-ラクチド単位も含み得る。これらの量には、例えば84.5%、86.2%、87.75%,のような端数の量のＤ，Ｌ-ラクチド単位も含む。 共重合体組成物の残りはグリコリド単位である。
【００４６】
（０００３４）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約０．２〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度(IV)を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む。一つの態様では、共重合体は約０．３〜約０．８ｄＬ／ｇのIVを有する。別の態様では、共重合体は約０．４〜約０．８ｄＬ／ｇのIVを有する。更なる態様では、共重合体は約０．４〜約０．７ｄＬ／ｇのIVを有する。しかし、ミクロ粒子は約０．２〜約０．８ｄＬ／ｇのいかなるIV、例えば、0.2 dL/g、0.25 dL/g、0.3 dL/g、0.35 dL/g、0.4 dL/g、0.45 dL/g、0.5 dL/g、0.55 dL/g、0.6 dL/g、0.65 dL/g、0.7 dL/g、0.75 dL/g、0.8 dL/g、等、あるいは端数の量のそれ、例えば、0.557 dL/gも含み得る。固有粘度は便宜的にｃｍ³／ｇで表すこともできる。
【００４７】
（０００３５）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンの平均粒径を有する。一つの態様では、平均粒径の範囲は、約４０ミクロン〜約９０ミクロンである。別の態様では、平均粒径の範囲は、約５０ミクロン〜約８０ミクロンである。粒径分布は、当業者によく知られているレーザー回折技術によって測定される。
【００４８】
（０００３６）
この特徴の更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤(bulk drug product)は、一以上の水溶性担体又は賦形剤を含み得る。そのような担体又は賦形剤は、一般に糖、糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、充填剤等を含むであろう。賦形剤の非制限的な例は、2-(ヒドロキシ-メチル)-6-[3,4,5-トリヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ- テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール、「トレハロース」 である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の１質量％〜２００質量％のトレハロースを含む、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約１０質量％〜約５０質量％のトレハロースを含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は２５質量％〜３５質量％のトレハロースを含む。賦形剤の別の非制限的な例は界面活性剤ポリソルベート20 (すなわち ツイーン 20)である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の０．０１質量％〜５質量％のポリソルベート20を含む、 ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。今更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約０．０５質量％〜０．２５質量％のポリソルベート20を含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は約0.1質量％のポリソルベート20を含む。更に、バルク製剤は二以上のそのような担体や賦形剤を含む可能性がある。非制限的な例は、初めのバルク製剤中の薬の質量の25質量%〜35質量%のトレハロースと約0.1質量%のポリソルベート20を含むバルク製剤を含む。
【００４９】
（０００３７）
ここで開示されているのは、加齢黄斑変性の治療のために使用され得る組成物である。一つの特徴は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【００５０】
（０００３８）
一つの態様では、組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)85%のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)15%のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【００５１】
（０００３９）
この態様の一つの例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)85%のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)15%のグリコリド単位と、
を含み、約0.45dL/g〜約0.70dL/g、約0.45dL/g〜約0.60dL/g、又は約0.60dL/g〜約0.70dL/gの固有粘度を有する共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【００５２】
（０００４０）
更なる特徴は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)約75%〜約90%のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)約10%〜約25%のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む医薬組成物に関連する。
【００５３】
（０００４１）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、どのミクロ粒子調合方法によっても調合され得る。 一つの特徴では、参照によりその全体が本願に組み込まれる米国特許第5,407,609号明細書によってミクロ粒子は調合される。もう一つの特徴では、その方法は、
(１)約１質量％〜約５０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む。
【００５４】
（０００４２）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法は、工程(２)において、いかなる非ハロゲン化炭化水素有機溶媒又はハロゲン化有機溶媒も使用することができる。さらに、 工程(３)の水性連続相に溶媒を飽和点になる量まで加えることができる。
【００５５】
（０００４３）
「非ハロゲン化有機溶媒」は、ここで、例えば工程(２)において、開示されているポリマーを溶解するための第一の溶媒として供給するのに適した有機溶媒を意味する。非ハロゲン化有機溶媒の非限定的な例は、アセトン、メチルエチルケトン等のケトンやメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ベンジアルコール、グリセロール等のアルコールやジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム等のエーテルや酢酸メチル、酢酸エチル等のエステルやｎ-ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（すべての異性体）等の炭化水素やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等の極性非プロトン性溶媒等がある。
【００５６】
（０００４４）
「ハロゲン化溶媒」は、ハロゲン化した有機溶媒、すなわちC₁-C₄ハロゲン化アルカンを意味する。その非限定的な例には、炭素四塩化物、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、1,1-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、そして1,2-ジクロロエタンがある。
【００５７】
（０００４５）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の一つの特徴では、工程(２)でポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を溶解し又は分散するために酢酸エチルが使用される。この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の特徴では、工程(２)でポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を溶解し又は分散するために塩化メチレンが使用される。
【００５８】
（０００４６）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の態様では、工程(３)の水性連続相に飽和点まで塩を加え得る。塩は単独で又は連続相に加える有機溶媒と共に加え得る。一つの特徴では、塩は約0.1M 〜約10Mの量である。別の特徴では、塩は約0.5M〜約5Mの量である。しかし、連続相の塩濃度は約0.1M〜約10Mのいずれの値も取りうる。連続相に用いられ得る塩の一つの例は、例えば、1.5M塩化ナトリウム、2M塩化ナトリウム、2.5M塩化ナトリウム等の塩化ナトリウムである。この態様の一つの特徴において、水性連続相は2Mの塩化ナトリウムを含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非制限的な例は、次の工程(４)、
(４)第一のエマルション(工程(３)で形成された油中水エマルションを2Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
を含む。
【００５９】
（０００４７）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の今更なる態様では、界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)(PVA)、は工程(１)のラニビズマブを含む水溶液、工程(３)の連続相、あるいはその両方に加え得る。PVAの量は工程(１)の水溶液の約0.05質量%〜約1質量%になり得る。界面活性剤の量は連続相の約0.5質量%〜約3質量%になり得る。この態様の一つの特徴では、工程(１)の水溶液は約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。この態様の別の特徴では、連続相は約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。
【００６０】
（０００４８）
水性連続相溶液は一以上の他の界面活性剤又は乳化剤を含み得る。他の界面活性剤及び乳化物質は、ほとんど全ての生理的に許容し得る乳化剤を含む。例えば、卵レシチン、大豆レシチン、合成レシチンのようなレシチン等がある。乳化剤は、遊離脂肪酸, ポリオキシプロピレングリコールやポリオキシエチレングリコール等のポリオキシアルキレン化合物の脂肪酸エステル、脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコールのエーテル、脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンのエステル、石鹸、グリセロール-ポリアルキレンステアリン酸塩、グリセロール-ポリオキシエチレンリシノール酸塩、ポリアルキレングリコールの重合体及び共重合体、大豆油やキャスターオイルのポリエトキシ化物及び水素化物、スクロース又は他の炭水化物と脂肪酸や脂肪アルコール又はこれらの任意にポリオキシアルキル化されたもののエーテル及びエステル、飽和又は不飽和脂肪酸やグリセリド又は大豆油そしてスクロースのモノ-グリセリドやジ-グリセリド及びトリ-グリセリド、のような界面活性剤も含む。他の乳化剤は天然又は合成型の、共にアミノ酸と共役する又はタウロデオキシコール酸塩のように共役しない胆汁酸塩又は胆汁酸、そしてコール酸を含む。
【００６１】
（０００４９）
この特徴を持つミクロ粒子を調合するための方法の一つの態様は、工程(３)の水性連続相において界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)、と塩、例えば塩化ナトリウム、の両方の使用に関連する。一つの特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で約0.5質量%〜約3.5質量%になり得る。別の特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で連続相の約2質量%になり得る。
【００６２】
（０００５０）
この方法の一つの態様では、工程(３)の水性連続相は、ポリ(ビニルアルコール) 、塩、そして、任意に、連続相溶液中で飽和レベルに達する量の、分散相溶液の調製に用いる有機溶媒を含み得る。
【００６３】
（０００５１）
ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む工程(２)の溶媒相は、約10質量%〜約30質量%の共重合体を含み得る。この態様の一つの特徴では、溶媒相は約15質量%〜約25質量%の共重合体を含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非限定的な例は、以下の工程(２)、
(２)約20質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
を含む。
【００６４】
（０００５２）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の一つの態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００６５】
（０００５３）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを酢酸エチル及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００６６】
（０００５４）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００６７】
（０００５５）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更に別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを塩化メチレン及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００６８】
（０００５６）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００６９】
（０００５７）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の今更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００７０】
（０００５８）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法のより更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００７１】
（０００５９）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法のより今更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.2 dL/g〜約0.8 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%の一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００７２】
（０００６０）
ここでは、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法が開示されている。更に、黄斑変性や、網膜浮腫及び増大した又は異常な斑点のある脈管形成を含む網膜新生血管に関連する病気、疾患、又は状態を治療するための方法が開示されている。
【００７３】
（０００６１）
最初の特徴は、その治療を必要とする被験者にミクロ粒子を投与することに関連し、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、前記共重合体が、
(i)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位、
を含む。
【００７４】
（０００６２）
この特徴の一つの態様は、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は治療を必要とする被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【００７５】
（０００６３）
この態様の非限定的な例は、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は治療を必要とする被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約８質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)約85%のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)約15%のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【００７６】
（０００６４）
更なる特徴は治療を必要とする被験者に医薬組成物を投与することに関連し、前記医薬組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体であって、
(ａ)約75%〜約90%のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ｂ)約10%〜約25%のグリコリド単位と、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【００７７】
（０００６５）
第二の主要な特徴では、開示されているミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むミクロ粒子に関連する。
【００７８】
（０００６６）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブを含む。この特徴の一つの態様では、ミクロ粒子は約５質量％〜約１０質量％のラニミズマブを含む。別の態様では、ミクロ粒子は約２質量％〜約７質量％のラニミズマブを含む。更なる態様では、ミクロ粒子は約４質量％〜約８質量％のラニミズマブを含む。ある例では約５質量％〜約６質量％のラニミズマブを含む。しかし、ミクロ粒子は約１質量％〜約１５質量％のいかなる量、例えば、１質量％、2質量％、3質量％、4質量％、5質量％、6質量％、7質量％、8質量％、9質量％、10質量％、11質量％、12質量％、13質量％、14質量％、15質量％のラニミズマブも含み得る。これらの量には、例えば1.1質量％、2.75質量％、4.33質量％のような端数の量のラニミズマブも含む。
【００７９】
（０００６７）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約０．２〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度(IV)を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む。一つの態様では、共重合体は約０．３〜約０．８ｄＬ／ｇのIVを有する。別の態様では、共重合体は約０．４〜約０．８ｄＬ／ｇのIVを有する。更なる態様では、共重合体は約０．３〜約０．５ｄＬ／ｇのIVを有する。しかし、ミクロ粒子は約０．２〜約０．８ｄＬ／ｇのいかなるIV、例えば、0.2 dL/g、0.25 dL/g、0.3 dL/g、0.35 dL/g、0.4 dL/g、0.45 dL/g、0.5 dL/g、0.55 dL/g、0.6 dL/g、0.65 dL/g、0.7 dL/g、0.75 dL/g、0.8 dL/g、等、あるいは端数の量のそれ、例えば、0.557 dL/gも含み得る。固有粘度は便宜的にｃｍ³／ｇで表すこともできる。
【００８０】
（０００６８）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンの平均粒径を有する。一つの態様では、平均粒径の範囲は、約４０ミクロン〜約９０ミクロンである。別の態様では、平均粒径の範囲は、約５０ミクロン〜約８０ミクロンである。粒径分布は、当業者によく知られているレーザー回折技術によって測定される。
【００８１】
（０００６９）
この特徴の更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤(bulk drug product)は、一以上の水溶性担体又は賦形剤を含み得る。そのような担体又は賦形剤は、一般に糖、糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、充填剤等を含むであろう。賦形剤の非制限的な例は、2-(ヒドロキシ-メチル)-6-[3,4,5-トリヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ- テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール、「トレハロース」である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の１質量％〜２００質量％のトレハロースを含む、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約１０質量％〜約５０質量％のトレハロースを含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は２５質量％〜３５質量％のトレハロースを含む。賦形剤の別の非制限的な例は界面活性剤ポリソルベート20 (すなわち ツイーン 20)である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の０．０１質量％〜５質量％のポリソルベート20を含む、 ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。今更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約０．０５質量％〜０．２５質量％のポリソルベート20を含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は約0.1質量％のポリソルベート20を含む。更に、バルク製剤は二以上のそのような担体や賦形剤を含む可能性がある。非制限的な例は、初めのバルク製剤中の薬の質量の25質量%〜35質量%のトレハロースと約0.1質量%のポリソルベート20を含むバルク製剤を含む。
【００８２】
（０００７０）
開示されている組成物の別の特徴は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【００８３】
（０００７１）
一つの態様では、組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）であって、約0.2〜約0.8dL/gの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【００８４】
（０００７２）
更なる特徴は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
(iii)医薬的に許容され得る担体、
を含むミクロ粒子、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む医薬組成物に関連する。
【００８５】
（０００７３）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、どのミクロ粒子調合方法によっても調合され得る。一つの特徴では、参照によりその全体が本願に組み込まれる米国特許第5,407,609号明細書によってミクロ粒子は調合される。もう一つの特徴では、その方法は、
(１)約１質量％〜約５０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む。
【００８６】
（０００７４）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法は、工程(２)において、いかなる非ハロゲン化炭化水素有機溶媒又はハロゲン化有機溶媒も使用することができる。さらに、工程(３)の水性連続相に溶媒を飽和点になる量まで加えることができる。
【００８７】
（０００７５）
「非ハロゲン化有機溶媒」は、ここで、例えば工程(２)において、開示されているポリマーを溶解するための第一の溶媒として供給するのに適した有機溶媒を意味する。非ハロゲン化有機溶媒の非限定的な例は、アセトン、メチルエチルケトン等のケトンやメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアアルコール、グリセロール等のアルコールやジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム等のエーテルや酢酸メチル、酢酸エチル等のエステルやｎ-ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（すべての異性体）等の炭化水素やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等の極性非プロトン性溶媒等がある。
【００８８】
（０００７６）
「ハロゲン化溶媒」は、ハロゲン化した有機溶媒、すなわちC₁-C₄ハロゲン化アルカンを意味する。その非限定的な例には、炭素四塩化物、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、1,1-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、そして1,2-ジクロロエタンがある。
【００８９】
（０００７７）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の一つの特徴では、工程(２)でポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）共重合体を溶解し又は分散するために酢酸エチルが使用される。この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の特徴では、工程(２)でポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）共重合体を溶解するために塩化メチレンが使用される。
【００９０】
（０００７８）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の態様では、工程(３)の水性連続相に飽和点まで塩を加え得る。塩は単独で又は連続相に加える有機溶媒と共に加え得る。一つの特徴では、塩は約0.1M 〜約10Mの量である。別の特徴では、塩は約0.5M〜約5Mの量である。しかし、連続相の塩濃度は約0.1M〜約10Mのいずれの値も取りうる。連続相に用いられ得る塩の一つの例は、例えば、1.5M塩化ナトリウム、2M塩化ナトリウム、2.5M塩化ナトリウム等の塩化ナトリウムである。この態様の一つの特徴において、水性連続相は2Mの塩化ナトリウムを含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非制限的な例は、次の工程(４)、
(４)第一のエマルション(工程(３)で形成された油中水エマルションを2Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
を含む。
【００９１】
（０００７９）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の今更なる態様では、界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)(PVA)、は工程(１)のラニビズマブを含む水溶液、工程(３)の連続相、あるいはその両方に加え得る。PVAの量は工程(１)の水溶液の約0.05質量%〜約1質量%になり得る。界面活性剤の量は連続相の約0.5質量%〜約3質量%になり得る。この態様の一つの特徴では、工程(１)の水溶液は約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。この態様の別の特徴では、連続相は約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。
【００９２】
（０００８０）
水性連続相溶液は一以上の他の界面活性剤又は乳化剤を含み得る。他の界面活性剤及び乳化物質は、ほとんど全ての生理的に許容し得る乳化剤を含む。例えば、卵レシチン、大豆レシチン、合成レシチンのようなレシチン等がある。乳化剤は、遊離脂肪酸, ポリオキシプロピレングリコールやポリオキシエチレングリコール等のポリオキシアルキレン化合物の脂肪酸エステル、脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコールのエーテル、脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンのエステル、石鹸、グリセロール-ポリアルキレンステアリン酸塩、グリセロール-ポリオキシエチレンリシノール酸塩、ポリアルキレングリコールの重合体及び共重合体、大豆油やキャスターオイルのポリエトキシ化物及び水素化物、スクロース又は他の炭水化物と脂肪酸や脂肪アルコール又はこれらの任意にポリオキシアルキル化されたもののエーテル及びエステル、飽和又は不飽和脂肪酸やグリセリド又は大豆油そしてスクロースのモノ-グリセリドやジ-グリセリド及びトリ-グリセリド、のような界面活性剤も含む。他の乳化剤は天然又は合成型の、共にアミノ酸と共役する又はタウロデオキシコール酸塩のように共役しない胆汁酸塩又は胆汁酸、そしてコール酸を含む。
【００９３】
（０００８１）
この特徴を持つミクロ粒子を調合するための工程の一つの態様は、工程(３)の水性連続相において界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)、と塩、例えば塩化ナトリウム、の両方の使用に関連する。一つの特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で約0.5質量%〜約3.5質量%になり得る。別の特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で連続相の約2質量%になり得る。
【００９４】
（０００８２）
この方法の一つの態様では、工程(３)の水性連続相は、ポリ(ビニルアルコール)、塩、そして、任意に、連続相溶液中で飽和レベルに達する量の、分散相溶液の調製に用いる有機溶媒を含み得る。
【００９５】
（０００８３）
ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む工程(２)の溶媒相は、約10質量%〜約30質量%の重合体を含み得る。この態様の一つの特徴では、溶媒相は約15質量%〜約25質量%の重合体を含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非限定的な例は、以下の工程(２)、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
を含む。
【００９６】
（０００８４）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の一つの態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、を含む方法、
を含む。
【００９７】
（０００８５）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを酢酸エチル及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００９８】
（０００８６）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【００９９】
（０００８７）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更に別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを塩化メチレン及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１００】
（０００８８）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１０１】
（０００８９）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の今更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１０２】
（０００９０）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法のより更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１０３】
（０００９１）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法のより今更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約0.3 dL/g〜約0.5 dL/gの固有粘度を有する約10質量%〜約30質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１０４】
（０００９２）
ここでは、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法が開示されている。更に、黄斑変性や、網膜浮腫及び増大した又は異常な斑点のある脈管形成を含む網膜新生血管に関連する病気、疾患、又は状態を治療するための方法が開示されている。
【０１０５】
（０００９３）
別の特徴は、治療を必要とする被験者にミクロ粒子を投与することに関連し、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含む。
【０１０６】
（０００９４）
この特徴の一つの態様は、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は治療を必要とする被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１０７】
（０００９５）
この態様の非限定的な例は、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は治療を必要とする被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約８質量％のラニビズマブ、及び
(ii)約0.2〜約0.8 dL/gの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１０８】
（０００９６）
更なる特徴は治療を必要とする被験者に医薬組成物を投与することに関連し、前記医薬組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)約0.2〜約0.8 dL/gの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１０９】
（０００９７）
この特徴のひとつの態様は加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は治療を必要とする被験者に医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)約0.2〜約0.8 dL/gの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１１０】
（０００９８）
開示されているミクロ粒子の第三の主要な特徴は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含むことを特徴とするミクロ粒子に関連する。
【０１１１】
（０００９９）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブを含む。この特徴の一つの態様では、ミクロ粒子は約５質量％〜約１０質量％のラニミズマブを含む。別の態様では、ミクロ粒子は約２質量％〜約７質量％のラニミズマブを含む。更なる態様では、ミクロ粒子は約４質量％〜約８質量％のラニミズマブを含む。ある例では約５質量％〜約６質量％のラニミズマブを含む。しかし、ミクロ粒子は約１質量％〜約１５質量％のいかなる量、例えば、１質量％、2質量％、3質量％、4質量％、5質量％、6質量％、7質量％、8質量％、9質量％、10質量％、11質量％、12質量％、13質量％、14質量％、15質量％のラニミズマブも含み得る。これらの量には、例えば1.1質量％、2.75質量％、4.33質量％のような端数の量のラニミズマブも含む。
【０１１２】
（０００１００）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）及びポリカプロラクトンの混合物を含む。ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）は約０．３〜約０．６ｄＬ／ｇの固有粘度(IV)を有し得る。一つの態様では、共重合体は約０．３〜約０．５ｄＬ／ｇのIVを有する。別の態様では、共重合体は約０．４〜約０．６ｄＬ／ｇのIVを有する。更なる態様では、共重合体は約０．３５〜約０．５５ｄＬ／ｇのIVを有する。しかし、ミクロ粒子は約０．３〜約０．６ｄＬ／ｇのいかなるIV、例えば、0.3 dL/g、0.35 dL/g、0.4 dL/g、0.45 dL/g、0.5 dL/g、0.55 dL/g、0.6 dL/g等、あるいは端数の量のそれ、例えば、0.557 dL/gも含み得る。固有粘度は便宜的にｃｍ³／ｇで表すこともできる。
【０１１３】
（０００１０１）
ポリカプロラクトンは０．８〜約１．２ｄＬ／ｇの固有粘度(IV)を有し得る。一つの態様では、共重合体は約０．９〜約１．２ｄＬ／ｇのIVを有する。更なるの態様では、共重合体は約０．８〜約１．１ｄＬ／ｇのIVを有する。今更なる態様では、共重合体は約０．８５〜約１．０ｄＬ／ｇのIVを有する。しかし、ミクロ粒子は約０．３〜約０．６ｄＬ／ｇのいかなるIV、例えば、0.8 dL/g、0.85 dL/g、0.9 dL/g、0.95 dL/g、1.0 dL/g、1.05 dL/g、1.1 dL/g、1.15 dL/g、1.2 dL/g等、あるいは端数の量のそれ、例えば、8.557 dL/gも含み得る。固有粘度は便宜的にｃｍ³／ｇで表すこともできる。
【０１１４】
（０００１０２）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンの平均粒径を有する。一つの態様では、平均粒径の範囲は、約４０ミクロン〜約９０ミクロンである。別の態様では、平均粒径の範囲は、約５０ミクロン〜約８０ミクロンである。粒径分布は、当業者によく知られているレーザー回折技術によって測定される。
【０１１５】
（０００１０３）
この特徴の更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤(bulk drug product)は、一以上の水溶性担体又は賦形剤を含み得る。そのような担体又は賦形剤は、一般に糖、糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、充填剤等を含むであろう。賦形剤の非制限的な例は、2-(ヒドロキシ-メチル)-6-[3,4,5-トリヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ- テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール、「トレハロース」 である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の１質量％〜２００質量％のトレハロースを含む、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約１０質量％〜約５０質量％のトレハロースを含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は２５質量％〜３５質量％のトレハロースを含む。賦形剤の別の非制限的な例は界面活性剤ポリソルベート20 (すなわち ツイーン 20)である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の０．０１質量％〜５質量％のポリソルベート20を含む、 ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。今更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約０．０５質量％〜０．２５質量％のポリソルベート20を含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は約0.1質量％のポリソルベート20を含む。更に、バルク製剤は二以上のそのような担体や賦形剤を含む可能性がある。非制限的な例は、初めのバルク製剤中の薬の質量の25質量%〜35質量%のトレハロースと約0.1質量%のポリソルベート20を含むバルク製剤を含む。
【０１１６】
（０００１０４）
加齢黄斑変性の治療に用いることができる、開示されている組成物の別の特徴は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１１７】
（０００１０５）
一つの態様では、組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約0.3〜約0.6dL/gの固有粘度を有する約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約0.8〜約1.2dL/gの固有粘度を有する約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１１８】
（０００１０６）
この態様の一つの例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約0.3〜約0.6dL/gの固有粘度を有する約９５質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約0.8〜約1.2dL/gの固有粘度を有する約５質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１１９】
（０００１０７）
この態様の別の例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)0.5dL/gの固有粘度を有する約９５質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約1.0dL/gの固有粘度を有する約５質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１２０】
（０００１０８）
更なる特徴は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約0.3〜約0.6dL/gの固有粘度を有する約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約0.8〜約1.2dL/gの固有粘度を有する約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む医薬組成物に関連する。
【０１２１】
（０００１０９）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、どのミクロ粒子調合方法によっても調合され得る。一つの特徴では、参照によりその全体が本願に組み込まれる米国特許第5,407,609号明細書によってミクロ粒子は調合される。もう一つの特徴では、その方法は、
(１)約１質量％〜約５０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む。
【０１２２】
（０００１１０）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法は、工程(２)において、いかなる非ハロゲン化炭化水素有機溶媒又はハロゲン化有機溶媒も使用することができる。さらに、工程(３)の水性連続相に溶媒を飽和点になる量まで加えることができる。
【０１２３】
（０００１１１）
「非ハロゲン化有機溶媒」は、ここで、例えば工程(２)において、開示されているポリマーを溶解するための第一の溶媒として供給するのに適した有機溶媒を意味する。非ハロゲン化有機溶媒の非限定的な例は、アセトン、メチルエチルケトン等のケトンやメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアアルコール、グリセロール等のアルコールやジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム等のエーテルや酢酸メチル、酢酸エチル等のエステルやｎ-ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（すべての異性体）等の炭化水素やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等の極性非プロトン性溶媒等がある。
【０１２４】
（０００１１２）
「ハロゲン化溶媒」は、ハロゲン化した有機溶媒、すなわちC₁-C₄ハロゲン化アルカンを意味する。その非限定的な例には、炭素四塩化物、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、1,1-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、そして1,2-ジクロロエタンがある。
【０１２５】
（０００１１３）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の一つの特徴では、工程(２)でポリマー混合物を溶解し又は分散するために酢酸エチルが使用される。この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の特徴では、工程(２)でポリマー混合物を溶解するために塩化メチレンが使用される。
【０１２６】
（０００１１４）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の態様では、工程(３)の水性連続相に飽和点まで塩を加え得る。塩は単独で又は連続相に加える有機溶媒と共に加え得る。一つの特徴では、塩は約0.1M 〜約10Mの量である。別の特徴では、塩は約0.5M〜約5Mの量である。しかし、連続相の塩濃度は約0.1M〜約10Mのいずれの値も取りうる。連続相に用いられ得る塩の一つの例は、例えば、1.5M塩化ナトリウム、2M塩化ナトリウム、2.5M塩化ナトリウム等の塩化ナトリウムである。この態様の一つの特徴において、水性連続相は2Mの塩化ナトリウムを含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非制限的な例は、次の工程(４)、
(４)第一のエマルション(工程(３)で形成された油中水エマルションを2Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
を含む。
【０１２７】
（０００１１５）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の今更なる態様では、界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)(PVA)、は工程(１)のラニビズマブを含む水溶液、工程(３)の連続相、あるいはその両方に加え得る。PVAの量は工程(１)の水溶液の約0.05質量%〜約1質量%になり得る。界面活性剤の量は連続相の約0.5質量%〜約3質量%になり得る。この態様の一つの特徴では、工程(１)の水溶液は約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。この態様の別の特徴では、連続相は約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。
【０１２８】
（０００１１６）
水性連続相溶液は一以上の他の界面活性剤又は乳化剤を含み得る。他の界面活性剤及び乳化物質は、ほとんど全ての生理的に許容し得る乳化剤を含む。例えば、卵レシチン、大豆レシチン、合成レシチンのようなレシチン等がある。乳化剤は、遊離脂肪酸, ポリオキシプロピレングリコールやポリオキシエチレングリコール等のポリオキシアルキレン化合物の脂肪酸エステル、脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコールのエーテル、脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンのエステル、石鹸、グリセロール-ポリアルキレンステアリン酸塩、グリセロール-ポリオキシエチレンリシノール酸塩、ポリアルキレングリコールの重合体及び共重合体、大豆油やキャスターオイルのポリエトキシ化物及び水素化物、スクロース又は他の炭水化物と脂肪酸や脂肪アルコール又はこれらの任意にポリオキシアルキル化されたもののエーテル及びエステル、飽和又は不飽和脂肪酸やグリセリド又は大豆油そしてスクロースのモノ-グリセリドやジ-グリセリド及びトリ-グリセリド、のような界面活性剤も含む。他の乳化剤は天然又は合成型の、共にアミノ酸と共役する又はタウロデオキシコール酸塩のように共役しない胆汁酸塩又は胆汁酸、そしてコール酸を含む。
【０１２９】
（０００１１７）
この特徴を持つミクロ粒子を調合するための方法の一つの態様は、工程(３)の水性連続相において界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)、と塩、例えば塩化ナトリウム、の両方の使用に関連する。一つの特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で約0.5質量%〜約3.5質量%になり得る。別の特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で連続相の約2質量%になり得る。
【０１３０】
（０００１１８）
この方法の一つの態様では、工程(３)の水性連続相は、ポリ(ビニルアルコール) 、塩、そして、任意に、連続相溶液中で飽和レベルに達する量の、分散相溶液の調製に用いる有機溶媒を含み得る。
【０１３１】
（０００１１９）
ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）及びポリカプロラクトンの混合物を含む工程(２)の溶媒相は、約10質量%〜約30質量%の総重合体濃度を取り得る。この態様の一つの特徴では、溶媒相は約15質量%〜約25質量%の総重合体濃度を取り得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非限定的な例は、以下の工程(２)、
(２)約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
を含む。
【０１３２】
（０００１２０）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の一つの態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３３】
（０００１２１）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを酢酸エチル及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３４】
（０００１２２）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３５】
（０００１２３）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更に別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを塩化メチレン及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３６】
（０００１２４）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３７】
（０００１２５）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法のまた更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)塩化メチレン及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３８】
（０００１２６）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の今更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１３９】
（０００１２７）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の今また更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約0.3 dL/g〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約0.8 dL/g〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１４０】
（０００１２８）
ここでは、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法が開示されている。更に、黄斑変性や、網膜浮腫及び増大した又は異常な斑点のある脈管形成を含む網膜新生血管に関連する病気、疾患、又は状態を治療するための方法が開示されている。
【０１４１】
（０００１２９）
更なる特徴は、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１４２】
（０００１３０）
一つの態様では、開示されている方法は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物を投与することに関連する。
【０１４３】
（０００１３１）
この態様の一つの例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約0.3〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約0.8〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物を投与することに関連する。
【０１４４】
（０００１３２）
別の態様では、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約0.3〜約0.6 dL/gの固有粘度を有する約９５質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約0.8〜約1.2 dL/gの固有粘度を有する約５質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１４５】
（０００１３３）
更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(iiポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１４６】
（０００１３４）
今更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリマーブレンド、
を含み、
前記ポリマーブレンドが、
(ａ)約６０質量％〜約９９質量％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ｂ)約１質量％〜約４０質量％のポリカプロラクトン、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１４７】
（０００１３５）
開示されているミクロ粒子の第四の主要な特徴は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むことを特徴とするミクロ粒子に関連する。
【０１４８】
（０００１３６）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約１質量％〜約１５質量％のラニミズマブを含む。この特徴の一つの態様では、ミクロ粒子は約７質量％〜約１０質量％のラニミズマブを含む。別の態様では、ミクロ粒子は約２質量％〜約７質量％のラニミズマブを含む。更なる態様では、ミクロ粒子は約４質量％〜約８質量％のラニミズマブを含む。ある例では約５質量％〜約６質量％のラニミズマブを含む。しかし、ミクロ粒子は約１質量％〜約１５質量％のいかなる量、例えば、１質量％、2質量％、3質量％、4質量％、5質量％、6質量％、7質量％、8質量％、9質量％、10質量％、11質量％、12質量％、13質量％、14質量％、15質量％のラニミズマブも含み得る。これらの量には、例えば1.1質量％、2.75質量％、4.33質量％のような端数の量のラニミズマブも含む。
【０１４９】
（０００１３７）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、第一のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）及び第二のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）の混合物を含む。それぞれのポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体は約０．１〜約０．９ｄＬ／ｇの固有粘度(IV)を有し得る。一つの態様では、一方の共重合体は約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇのIVを有し、他方の共重合体は約０．４５〜約０．８５ｄＬ／ｇのIVを有する。別の態様では、、一方の共重合体は約０．３５〜約０．６５ｄＬ／ｇのIVを有し、他方の共重合体は約０．５〜約０．７ｄＬ／ｇのIVを有する。更なる態様では、一方の共重合体は約０．１〜約０．４ｄＬ／ｇのIVを有し、他方の共重合体は約０．５〜約０．９ｄＬ／ｇのIVを有する。しかし、ミクロ粒子は約０．３〜約０．６ｄＬ／ｇのいかなるIV、例えば、0.3 dL/g、0.35 dL/g、0.4 dL/g、0.45 dL/g、0.5 dL/g、0.55 dL/g、0.6 dL/g等、あるいは端数の量のそれ、例えば、0.557 dL/gも含み得る。固有粘度は便宜的にｃｍ³／ｇで表すこともできる。
【０１５０】
（０００１３８）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンの平均粒径を有する。一つの態様では、平均粒径の範囲は、約４０ミクロン〜約９０ミクロンである。別の態様では、平均粒径の範囲は、約５０ミクロン〜約８０ミクロンである。粒径分布は、当業者によく知られているレーザー回折技術によって測定される。
【０１５１】
（０００１３９）
この特徴の更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤(bulk drug product)は、一以上の水溶性担体又は賦形剤を含み得る。そのような担体又は賦形剤は、一般に糖、糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、充填剤等を含むであろう。賦形剤の非制限的な例は、2-(ヒドロキシ-メチル)-6-[3,4,5-トリヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ- テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール、「トレハロース」 である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の１質量％〜２００質量％のトレハロースを含む、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約１０質量％〜約５０質量％のトレハロースを含む。 この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は２５質量％〜３５質量％のトレハロースを含む。賦形剤の別の非制限的な例は界面活性剤ポリソルベート20 (すなわち ツイーン 20)である。開示されている方法の一つの態様は、初めのバルク製剤中の薬の質量の０．０１質量％〜５質量％のポリソルベート20を含む、 ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤を含む。今更なる態様では、ミクロ粒子の調合中に用いられるバルク製剤は、初めのバルク製剤中の薬の質量の約０．０５質量％〜０．２５質量％のポリソルベート20を含む。この特徴の非限定的な例では、バルク製剤は約0.1質量％のポリソルベート20を含む。更に、バルク製剤は二以上のそのような担体や賦形剤を含む可能性がある。非制限的な例は、初めのバルク製剤中の薬の質量の25質量%〜35質量%のトレハロースと約0.1質量%のポリソルベート20を含むバルク製剤を含む。
【０１５２】
（０００１４０）
加齢黄斑変性の治療に用いることができる、開示されている組成物の別の特徴は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１５３】
（０００１４１）
一つの態様では、組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約0.4dL/g〜約0.8dL/gの固有粘度を有する約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ｂ)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約0.2dL/g〜約0.7dL/gの固有粘度を有する約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１５４】
（０００１４２）
この態様及び他の態様では、一方の共重合体はエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）であり得、他方の共重合体は酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）であり得る。これとは別に、両方のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体はエステルでキャップされ得、又は両方のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体は酸でキャップされ得る。
【０１５５】
（０００１４３）
この態様の一つの例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.4dL/g〜約0.5dL/gの固有粘度を有する約５０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.5dL/g〜約0.7dL/gの固有粘度を有する約５０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１５６】
（０００１４４）
この態様の別の例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.65dL/g〜約0.75dL/gの固有粘度を有する約８０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)６５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び３５％のグリコリド単位を含む、約0.35dL/g〜約0.55dL/gの固有粘度を有する約２０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１５７】
（０００１４５）
この態様の別の例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.65dL/g〜約0.75dL/gの固有粘度を有する約８０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)６５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び３５％のグリコリド単位を含む、約0.15dL/g〜約0.25dL/gの固有粘度を有する約２０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物に関連する。
【０１５８】
（０００１４６）
更なる特徴は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.45dL/g〜約0.55dL/gの固有粘度を有する約５０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.45dL/g〜約0.60dL/g又は約0.45dL/g〜約5.5dL/g又は約0.50dL/g〜約0.60dL/gの固有粘度を有する約５０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む医薬組成物に関連する。
【０１５９】
（０００１４７）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子は、どのミクロ粒子調合方法によっても調合され得る。一つの特徴では、参照によりその全体が本願に組み込まれる米国特許第5,407,609号明細書によってミクロ粒子は調合される。もう一つの特徴では、その方法は、
(１)約１質量％〜約５０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む。
【０１６０】
（０００１４８）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法は、工程(２)において、いかなる非ハロゲン化炭化水素有機溶媒又はハロゲン化有機溶媒も使用することができる。さらに、工程(３)の水性連続相に溶媒を飽和点になる量まで加えることができる。
【０１６１】
（０００１４９）
「非ハロゲン化有機溶媒」は、ここで、例えば工程(２)において、開示されているポリマーを溶解するための第一の溶媒として供給するのに適した有機溶媒を意味する。非ハロゲン化有機溶媒の非限定的な例は、アセトン、メチルエチルケトン等のケトンやメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアアルコール、グリセロール等のアルコールやジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム等のエーテルや酢酸メチル、酢酸エチル等のエステルやｎ-ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（すべての異性体）等の炭化水素やジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等の極性非プロトン性溶媒等がある。
【０１６２】
（０００１５０）
「ハロゲン化溶媒」は、ハロゲン化した有機溶媒、すなわちC₁-C₄ハロゲン化アルカンを意味する。その非限定的な例には、炭素四塩化物、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、1,1-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、そして1,2-ジクロロエタンがある。
【０１６３】
（０００１５１）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の一つの特徴では、工程(２)でポリマー混合物を溶解するために酢酸エチルが使用される。この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の特徴では、工程(２)でポリマー混合物を溶解するために塩化メチレンが使用される。
【０１６４】
（０００１５２）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の別の態様では、工程(３)の水性連続相に飽和点まで塩を加え得る。塩は単独で又は連続相に加える有機溶媒と共に加え得る。一つの特徴では、塩は約0.1M 〜約10Mの量である。別の特徴では、塩は約0.5M〜約5Mの量である。しかし、連続相の塩濃度は約0.1M〜約10Mのいずれの値も取りうる。連続相に用いられ得る塩の一つの例は、例えば、1.5M塩化ナトリウム、2M塩化ナトリウム、2.5M塩化ナトリウム等の塩化ナトリウムである。この態様の一つの特徴において、水性連続相は2Mの塩化ナトリウムを含み得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非制限的な例は、次の工程(４)、
(４)第一のエマルション(工程(３)で形成された油中水エマルションを2Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
を含む。
【０１６５】
（０００１５３）
この特徴を持つ開示されているミクロ粒子を形成するための方法の今更なる態様では、界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)(PVA)、は工程(１)のラニビズマブを含む水溶液、工程(３)の連続相、あるいはその両方に加え得る。PVAの量は工程(１)の水溶液の約0.05質量%〜約1質量%になり得る。界面活性剤の量は連続相の約0.5質量%〜約3質量%になり得る。この態様の一つの特徴では、工程(１)の水溶液は約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。この態様の別の特徴では、連続相は約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む。
【０１６６】
（０００１５４）
水性連続相溶液は一以上の他の界面活性剤又は乳化剤を含み得る。他の界面活性剤及び乳化物質は、ほとんど全ての生理的に許容し得る乳化剤を含む。例えば、卵レシチン、大豆レシチン、合成レシチンのようなレシチン等がある。乳化剤は、遊離脂肪酸, ポリオキシプロピレングリコールやポリオキシエチレングリコール等のポリオキシアルキレン化合物の脂肪酸エステル、脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコールのエーテル、脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンのエステル、石鹸、グリセロール-ポリアルキレンステアリン酸塩、グリセロール-ポリオキシエチレンリシノール酸塩、ポリアルキレングリコールの重合体及び共重合体、大豆油やキャスターオイルのポリエトキシ化物及び水素化物、スクロース又は他の炭水化物と脂肪酸や脂肪アルコール又はこれらの任意にポリオキシアルキル化されたもののエーテル及びエステル、飽和又は不飽和脂肪酸やグリセリド又は大豆油そしてスクロースのモノ-グリセリドやジ-グリセリド及びトリ-グリセリド、のような界面活性剤も含む。他の乳化剤は天然又は合成型の、共にアミノ酸と共役する又はタウロデオキシコール酸塩のように共役しない胆汁酸塩又は胆汁酸、そしてコール酸を含む。
【０１６７】
（０００１５５）
この特徴を持つミクロ粒子を調合するための方法の一つの態様は、工程(３)の水性連続相において界面活性剤、例えばポリ(ビニルアルコール)、と塩、例えば塩化ナトリウム、の両方の使用に関連する。一つの特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で約0.5質量%〜約3.5質量%になり得る。別の特徴では、ポリ(ビニルアルコール)の量は、塩存在下で連続相の約2質量%になり得る。
【０１６８】
（０００１５６）
この方法の一つの態様では、工程(３)の水性連続相は、ポリ(ビニルアルコール) 、塩、そして、任意に、連続相溶液中で飽和レベルに達する量の、分散相溶液の調製に用いる有機溶媒を含み得る。
【０１６９】
（０００１５７）
別の態様は、
(１)第一の共重合体であって、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約３５％のグリコリド単位、
を含む共重合体、及び
(２)第二の共重合体であって、
(i)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約４５％のグリコリド単位、
を含む共重合体、
を含むミクロ粒子に関連する。
【０１７０】
（０００１５８）
二以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む工程(２)の溶媒相は、約10質量%〜約30質量%の総重合体濃度を取り得る。この態様の一つの特徴では、溶媒相は約15質量%〜約25質量%の総重合体濃度を取り得る。この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の非限定的な例は、以下の工程(２)、
(２)約20質量%のポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
を含む。
【０１７１】
（０００１５９）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の一つの態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)酢酸エチル及び約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７２】
（０００１６０）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５０％〜約７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％〜約５０％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、(４)第一のエマルションを酢酸エチル及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７３】
（０００１６１）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、(４)第一のエマルションを約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７４】
（０００１６２）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更に別の態様は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、(４)第一のエマルションを塩化メチレン及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７５】
（０００１６３）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７６】
（０００１６４）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウムを含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７７】
（０００１６５）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７８】
（０００１６６）
この特徴を持つミクロ粒子を形成するための開示されている方法の今また更なる非限定的な例は、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約0.1質量%〜約0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水相を提供する工程、
(２)約20質量%のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを約1.5M〜約2.5Mの塩化ナトリウム及び約1.5質量%〜約2.5質量%のポリ(ビニルアルコール)を含む水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相と混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法、
を含む。
【０１７９】
（０００１６７）
ここでは、加齢黄斑変性を治療又は予防する方法が開示されている。更に、黄斑変性や、網膜浮腫及び増大した又は異常な斑点のある脈管形成を含む網膜新生血管に関連する病気、疾患、又は状態を治療するための方法が開示されている。
【０１８０】
（０００１６８）
更なる特徴は、黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ｂ)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１８１】
（０００１６９）
一つの態様では、開示されている方法は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ｂ)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物を投与することに関連する。
【０１８２】
（０００１７０）
この態様の一つの例は、
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約0.4dL/g〜約0.8dL/gの固有粘度を有する約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ｂ)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約0.2dL/g〜約0.7dL/gの固有粘度を有する約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む組成物を投与することに関連する。
【０１８３】
（０００１７１）
別の態様では、前記組成物は
(１)ミクロ粒子であって、
(i)約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.4dL/g〜約0.5dL/gの固有粘度を有する約５０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.55dL/g〜約0.70dL/g又は約0.55dL/g〜約0.65dL/g又は約0.60dL/g〜約0.70dL/gの固有粘度を有する約５０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含む。
【０１８４】
（０００１７２）
更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.65dL/g〜約0.75dL/gの固有粘度を有する約８０質量％のエステルでキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)６５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び３５％のグリコリド単位を含む、約0.35dL/g〜約0.5dL/gの固有粘度を有する約２０質量％の酸ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１８５】
（０００１７３）
更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１５％のグリコリド単位を含む、約0.45dL/g〜約0.55dL/gの固有粘度を有する約５０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.45dL/g〜約0.60dL/g又は約0.45dL/g〜約0.55dL/g又は約0.50dL/g〜約0.60dL/gの固有粘度を有する約５０質量％のエステルポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１８６】
（０００１７４）
今また更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.65dL/g〜約0.75dL/gの固有粘度を有する約８０質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)６５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び３５％のグリコリド単位を含む、約0.15dL/g〜約0.25dL/gの固有粘度を有する約２０質量％のエステルポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１８７】
（０００１７５）
今また更なる態様は黄斑変性を治療又は予防する方法に関連し、その方法は被験者に組成物を投与することを含み、前記組成物は、
(１)約1ｍｇ〜約500ｍｇのミクロ粒子であって、
(i)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(ii)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ａ)７５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び２５％のグリコリド単位を含む、約0.65dL/g〜約0.75dL/gの固有粘度を有する約７５質量％の酸でキャップされたポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、及び
(ｂ)６５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び３５％のグリコリド単位を含む、約0.4dL/g〜約0.5dL/gの固有粘度を有する約２５質量％のエステルポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）、
を含むミクロ粒子、及び
(２)医薬的に許容され得る担体、
を含み、約1質量%〜約50質量%の固体を含む。
【０１８８】
（０００１７６）
すべての主要な特徴では、開示されている方法は、ここで開示されているミクロ粒子や医薬組成物を直接目の硝子体液に眼内注射することに関連する。開示されている方法に使用される組成物は、注射ビヒクル(injection vehicle)中に懸濁された約10〜500mg、50〜400mg、50〜300mg、50〜200mg、50〜150mg、又は約100mgのミクロ粒子を有し得る。注射ビヒクルは、一つの特徴においては約1%〜約50%の固体を含み、別の特徴においては約10%〜40%の固体を含み、また別の特徴では20%〜30%の固体を含む。別の特徴においては、開示されている方法に使用される組成物は、注射ビヒクル中に懸濁された約10〜約150mgのミクロ粒子を有し得、その注射ビヒクルは約20%〜約30%の固体を含む。一つの特徴においては、組成物は投与一回につき約0.1mg〜約3mgのラニビズマブを供給し得る。別の特徴においては、組成物は一回の投与につき約0.7mg〜約1.5mgのラニビズマブを供給し得る。ここで開示されているミクロ粒子や組成物は、硝子体内への注射により、注射針、例えば25-G UTW注射針を使用した注射一回につき、通常は総量10〜150μl供給される。
【０１８９】
（０００１７７）
別の特徴では、投薬量は３〜１２ヶ月に一回の注射、例えば様々な特徴においては約３、６、９又は１２ヶ月毎である。
【０１９０】
（０００１７８）
すべての主要な特徴では、投与は被験者や患者に対するものである。一つの特定の特徴においては、被験者又は患者は哺乳類、例えば人である。
【０１９１】
（０００１７９）
すべての主要な特徴では、開示されているミクロ粒子は、以下の工程、
(１)所望量のラニビズマブを水に溶解するか、そうでなければ分散して、水溶液を形成する工程、
(２)ラニビズマブ水溶液を、一以上の開示されているポリマー、共重合体、またはその混合物を含む溶媒の中に分散して、ここで分散相と言われる第一のエマルションを形成する工程、
(３)分散相を水性連続相に混ぜ合わせ、水／油／水のエマルション (水／油／水の二重エマルション(double emulsion))を形成する工程、
(４)水／油／水の二重エマルションを水性抽出相で希釈して、溶媒抽出及びマイクロカプセル化されたラニビズマブの形成を始める工程、
を含む方法によって形成され得る。
【０１９２】
（０００１８０）
更なる特徴では、開示されているミクロ粒子は、以下の工程、
(１)所望量のラニビズマブを水に溶解解するか、そうでなければ分散して、水溶液を形成する工程、
(２)ラニビズマブ水溶液を、一以上の開示されているポリマー、共重合体、またはその混合物を含む溶媒の中に分散して、ここで分散相と言われる第一のエマルションを形成する工程、
(３)分散相を一以上の塩を含む水性連続相に混ぜ合わせ、水／油／水のエマルション(水／油／水の二重エマルション)を形成する工程、
(４)水／油／水の二重エマルションを水性抽出相で希釈して、溶媒抽出及びマイクロカプセル化されたラニビズマブの形成を始める工程、
を含む方法によって形成され得る。
【０１９３】
（０００１８１）
すべての所望の賦形剤、例えばトレハロースやポリソルベート20やその組み合わせ、は工程(１)においてラニビズマブと共に加えられ得る。
【０１９４】
（０００１８２）
工程(３)の連続相溶液は、PVAのような界面活性剤を含んでもよい。工程(３)の連続相溶液は、塩を含んでもよい。 工程(３)の連続相溶液は、連続相溶液中で飽和量に至る量の、分散相からの有機溶媒を含んでもよい。更に連続相は、連続相溶液中で飽和量に至る量の、PVAのような界面活性剤や塩、有機溶媒、又はそれらのあらゆる組み合わせを含んでもよい。
【０１９５】
（０００１８３）
ミクロ粒子の壁形成材料(wall-forming material)として使用されるポリマーは、単一のホモポリマー、例えばポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、又は二以上のホモポリマー及び／又は共重合体のブレンドであり得る。二以上のポリマーが表面形成材料を含むとき、当業者に知られているあらゆる種類の方法を用いることができる。二つのポリマーのブレンドの非限定的な例は、以下の工程、
(１)所望量のポリマーを、一以上の有機溶媒を含む適切な容器に装填する工程、
(２)容器に封をし(例えば, 栓をする) 、ポリマーが完全に溶解するか分散するまで中身を攪拌する工程、
(３)保存する又は開示した方法の第一のエマルションを形成するために分散相として直接使用する工程、
を含む。
【０１９６】
（０００１８４）
一つの特定の特徴では、ミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含む。
ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）は、酸やエステルを含むあらゆる所望の末端基を有し得る。ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）はまた、様々な固有粘度を示し得る。 例えば約0.40dL/g〜約0.70dL/g、例として0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、又は0.70 dL/gである。
【０１９７】
（０００１８５）
ある特徴では、開示されているミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含む。
ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の非限定的な例は表Ａに記載されている。
【表１−１】

【表１−２】

【０１９８】
（０００１８６）
別の特定の特徴では、開示されているミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(i)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含む。
例えば、表Ａに開示されているいかなる二以上の特定の共重合体も、あらゆる適切な割合で一緒に混合され得る。非限定的な例は表Ｂに記載されている。
【表２】

【０１９９】
（０００１８７）
今別の特定の特徴では、ミクロ粒子は、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(i)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む。
表Ｃにはそのような混合物の非限定的な例が記載されている。
【表３】

【０２００】
（０００１８８）
ここで記載されているミクロ粒子は、約1質量%〜約15質量%のように、いかなる所望の配合量のラニビズマブも含み得る。例えば、ラニビズマブは1質量%、2質量%、3質量%、4質量%、5質量%、6質量%、7質量%、8質量%、9質量%、10質量%、11質量%、12質量%、13質量%、14質量%、又は15質量%の配合量で存在し得る。
【０２０１】
（０００１８９）
一般的な特徴では、上記で議論したように、上記で開示されたいかなるミクロ粒子も、以下の工程、
(１)約１０質量％〜約３０質量％のラニビズマブ及び約０．１質量％〜約０．５質量％の界面活性剤を含む水相を提供する工程、
(２)有機溶媒及び約１０質量％〜約３０質量％のポリマー又はポリマー混合物を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを有機溶媒及び約１．５質量％〜約２．５質量％の界面活性剤を含む水性連続相と混合して、水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法によって作られる。
【０２０２】
（０００１９０）
更なる特定の特徴では、工程(１)の水相は10質量%、12質量%、13質量%、15質量%、18質量%、20質量%、22質量%、25質量%、又は30質量%のラニビズマブを含み得る。そのような水相はまた、0.1質量%、0.2質量%、0.3質量%、0.4質量%、又は0.5質量%、0.6質量%、0.7質量%、0.8質量%、0.9質量%、1.0質量%、1.1質量%、1.2質量%、1.3質量%、1.4質量%、又は1.5質量%の、ポリビニルアルコールのような界面活性剤を含み得る。そのような水相はまた、一以上の、トレハロースのような糖類、ヒスタジン等のアミノ酸のような他の添加物、ツイーンのような他の賦形剤を含み得る。そのような添加物や賦形剤は通常、ラニビズマブのためのバッファーとして用いられる。上記工程(２)は、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、酢酸エチルのような様々な有機溶媒を用いて実施され得る。上記ポリマーまたはポリマー混合物は、ここで開示されているあらゆるポリマー又はポリマー混合物であり得る。上記工程(４)は、エタノール、エチルエーテル、酢酸エチルのような様々な有機溶媒を用いて実施され得る。工程(４)の水性連続相はまた、例えば塩化ナトリウムのような塩といった他の添加物を含み得る。工程(４)に適した界面活性剤の例はポリビニルアルコールであり、そのような界面活性剤は1.5質量%、2.0質量%、又は2.5質量%のような様々な割合で存在し得る。上記工程(５)は、水／油／水のエマルションと水性抽出相と混ぜ合わせたものを攪拌、ろ過し、その後抽出された粒子を乾燥して回収するといった、様々な方法を用いて実施され得る。抽出された粒子は、例えば10以下、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、125、又は125ミクロン以上の様々な平均粒径であり得る。一つの特徴では、20%以下の粒子が25ミクロン以下である。他の特徴では、10%以下の粒子が25ミクロン以下である。他の特徴では、5%以下の粒子が25ミクロン以下である。例えば、一つの特定の特徴では、5〜10%の粒子が25ミクロン以下であり得る。一つの特徴では、粒子は篩で回収される。一つの特徴では、回収された篩い分けられた粒子(sieve particles)は25〜125ミクロンであり得る。
【０２０３】
（０００１９１）
ここで開示されているあらゆるミクロ粒子を含む様々な医薬製剤(pharmaceutical formulations)のため、粒子は約30〜約90cP、約30〜70cP、約30〜50cP、約30〜40cP、約50〜70cPといった粘度の範囲で再構築され得る。再構築は、例えば水、ツイーン、リン酸緩衝生理食塩水の混合液のような、様々な溶液を用いて実施され得る。再構築製剤はまた、ヒアルロン酸を含み得る。そのような方法は、注射可能な製剤のような、様々な医薬製剤で有用である。注射可能な製剤は、黄斑変性や糖尿病性黄斑浮腫といった、様々な病気を治療するために、目に注入され得る。
（実施例）
【０２０４】
（０００１９２）
以下の実施例は、ここで開示され、主張されている化合物、組成物、物品、装置、及び／又は方法がどのように作られ、評価されるかについての完全な開示及び説明するために四つ設定されており、純粋に模範であることを意図し、発明者が自身の発明であるとみなす範囲を制限することを意図してはいない。数字(例えば、量、温度等)に対する正確さを保障するための努力はなされているが、いくつかの誤差や狂いが明らかになるだろう。そうでないと示されていない限り、一部は質量の一部、温度は℃又は室温、圧力は大気圧又はその近くである。反応条件には多数の変更態様や組み合わせがある。例えば、成分濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、そして記載されている方法から得られる生成物の純度及び収率を最適化するのに用いられ得る他の反応範囲や反応条件である。適当でありきたりの実験のみ、そのような方法条件の最適化を求められる。
【０２０５】
（０００１９３）
下記は開示されている方法の非限定的な実施例である。下記の実施例で利用されているポリマーは、Lakeshore Biomaterials, Birmingham, ALから入手できる。次の記号表示が、開示されているミクロ粒子を形成するために使用されるポリマーや共重合体を説明するために、ここで使用される。
【化１】

８５は第一のモノマーのモル％、１５は第二のモノマーのモル％である。１００％のラクチド単位を含むポリマー、すなわち、ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、は「１００ＤＬ」と表される。ここで使用されるポリマーの略記には、ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）を表すＤＬＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を表すＤＬ、ポリカプロラクトンを表すＣＬがある。次の整数は、目的の固有粘度、IV値を表す。例えば、数字の4は0.4dL/gを表し、数字の6.5は0.65dL/gを表す。最後の文字は、ポリマーがエステル(E)又は酸(A)の末端基を有するか否かを示す。
【実施例１】
【０２０６】
（０００１９４）
ミクロ粒子実施例A
8515 DLG 4.5E (8.5g)を酢酸エチル(34g)に溶解して、ポリマー溶液を準備した。生じたポリマー溶液は20質量%のポリマーを含んでいた。別の容器で、凍結乾燥ラニビズマブ(1.5g)とトレハロース(1.0g)とを、0.5質量%のポリ(ビニルアルコール)(6.8g)を含む水溶液に溶解した。ラニビズマブを含む水溶液とポリマーを含む酢酸エチル溶液とを室温で混合し、IKA Ultra Turrax T25 Basicホモジナイザーを使用してエマルション(分散相)を形成した。酢酸エチル(15.6g)と塩化ナトリウム(54g)とを2質量%のポリ(ビニルアルコール)(465g)を含む水溶液に加えて、第二の連続相溶液を準備した。この実施例で使用されるポリ(ビニルアルコール)はAmresco; Solon, OHから入手できる。SILVERSON^TM L4R連続ミキサーを用いて室温で分散相エマルションを第二の連続相溶液に入れて乳状にした。得られたエマルションはすぐにおよそ2Lの脱イオン水(dionized water)の水性抽出相の入ったタンクに加え、その混合物を電磁攪拌機で攪拌した。
【０２０７】
（０００１９５）
約３０分の抽出時間の後、得られた懸濁液を、メッシュサイズが１２５ミクロンである第一の篩及びメッシュサイズが２５ミクロン(RETSCH^TM又はFISHER^TM試験篩(test sieves))である第二の試験篩の、二つの直径20cm(8-inch)の試験篩に通した。１２５ミクロンの篩を通過したが２５ミクロンの試験篩上に回収されたミクロ粒子生成物材料を、2Lの脱イオン水で洗浄した。この生成物を室温で最小限の気流で乾燥した。乾燥後、ミクロ粒子生成物をポリプロピレンバイアルに移し、冷凍保存した。結果を下記の表Ｉ、実施例1Aに示す。実施例1B〜Fに対応するミクロ粒子は、実施例1Aに見られるミクロ粒子と同じ方法で調製し、結果は下記の表Ｉに示す。
【実施例２】
【０２０８】
（０００１９６）
ミクロ粒子実施例G
ポリマー溶液は、100 DL 5E (8.55 g)と100 CL 10E (0.45 g)をジクロロメタン(27 g)に溶解して準備した。得られたポリマー溶液は、25質量%のポリマーを含んでいた。別の容器で、凍結乾燥ラニビズマブ(1.0 g)とトレハロース(1.0 g)とを、0.1質量%のポリ(ビニルアルコール)(4.5 g)を含む水溶液に溶解した。ラニビズマブを含む水溶液とポリマーを含む酢酸エチル溶液とを室温で混合し、IKA Ultra Turrax T25 Basicホモジナイザーを使用してエマルション(分散相)を形成した。塩化ナトリウム(44 g)を2質量%のポリ(ビニルアルコール)(380 g)を含む水溶液に加えて、第二の連続相溶液を準備した。この実施例で使用されているポリ(ビニルアルコール)はAmresco; Solon, OHから入手できる。SILVERSON^TM L4R連続ミキサーを用いて室温で分散相エマルションを第二の連続相溶液に入れて乳状にした。得られたエマルションはすぐにおよそ5Lの脱イオン水(dionized water)の水性抽出相の入ったタンクに加え、その混合物を電磁攪拌機で攪拌した。
【０２０９】
（０００１９７）
約３０分の抽出時間の後、得られた懸濁液を、メッシュサイズが１２５ミクロンである第一の篩及びメッシュサイズが２０ミクロン(RETSCH^TM又はFISHER^TM試験篩)である第二の試験篩の、二つの直径20cm(8-inch)の試験篩に通した。１２５ミクロンの篩を通過したが２５ミクロンの試験篩上に回収されたミクロ粒子生成物材料を、2Lの脱イオン水で洗浄した。この生成物を室温で最小限の気流で乾燥した。乾燥後、ミクロ粒子生成物をポリプロピレンバイアルに移し、冷凍保存した。結果を下記の表Ｉ、実施例2Gに示す。実施例2H〜Kに対応するミクロ粒子は、実施例2Gに従って調製した。結果は下記の表Ｉに含まれている。
【実施例３】
【０２１０】
（０００１９８）
ミクロ粒子実施例H
ポリマー溶液は、100 DL 5E (4.5 g)をジクロロメタン(13.5 g)に溶解して準備した。得られたポリマー溶液は、25質量%のポリマーを含んでいた。別の容器で、凍結乾燥ラニビズマブ(0.5 g)とトレハロース(0.33 g)とを、0.1質量%のポリ(ビニルアルコール)(2.25 g)を含む水溶液に溶解した。ラニビズマブを含む水溶液とポリマーを含む酢酸エチル溶液とを室温で混合し、IKA Ultra Turrax T25 Basicホモジナイザーを使用してエマルション(分散相)を形成した。ジクロロメタン(7 g)を2質量%のポリ(ビニルアルコール)(314 g)を含む水溶液に加えて、第二の連続相溶液を準備した。この実施例で使用されているポリ(ビニルアルコール)はAmresco; Solon, OHから入手できる。SILVERSON^TM L4R-TAプローブミキサーを45秒間用いて室温で分散相エマルションを第二の連続相溶液に入れて乳状にした。得られたエマルションはすぐにおよそ3〜4Lの脱イオン水(dionized water)の水性抽出相の入ったタンクに加え、その混合物を電磁攪拌機で攪拌した。
【０２１１】
（０００１９９）
約３０分の抽出時間の後、得られた懸濁液を、メッシュサイズが１２５ミクロンである第一の篩及びメッシュサイズが２０ミクロン(RETSCH^TM又はFISHER^TM試験篩)である第二の試験篩の、二つの直径20cm(8-inch)の試験篩に通した。１２５ミクロンの篩を通過したが２５ミクロンの試験篩上に回収されたミクロ粒子生成物材料を、2Lの脱イオン水で洗浄した。この生成物を室温で最小限の気流で乾燥した。乾燥後、ミクロ粒子生成物をポリプロピレンバイアルに移し、冷凍保存した。
【表４】

【実施例４】
【０２１２】
（０００２００）
開示された方法によって形成されたミクロ粒子の実施例は、ミクロ粒子に充填されたラニビズマブの量で評価した。活性の量はSEC及びIECによって評価した。結果は表IIに示す。
【表５】

【０２１３】
（０００２０１）
図１は、100 mM PBS/0.5% BSA/0.05% Proclin 300、37℃におけるインンビトロでのラニビズマブマイクロ粒子の溶出プロフィールを示す。 黒三角(▲)の線は8515 DLG 4.5E及び8515 DLG 6Aのポリマー混合物、 白三角(△) の線は8515 DLG 5A及び 7525 DLG 5.5Eのポリマー混合物、 黒丸(●)の線は7525 DLG 7A及び6535 DLG 2Eのポリマー混合物、白丸(○)の線は7525 DLG 7E及び6535 DLG 4.5Aのポリマー混合物、黒四角(■) の線はコポリマー8515 DLG 7Aに対応する。
【０２１４】
（０００２０２）
本開示における特定の態様を明らかにし、記載してきたが、本開示の趣旨や範囲から逸脱することなく様々な他の変化や修飾がなされ得ることは、当業者にとって明らかであろう。従って、この開示の範囲に含まれるすべてのそのような変化や修飾を、添付の特許請求の範囲において保護することが意図されている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、
前記共重合体が、
(ｉ)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの前記ミクロ粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの前記ミクロ粒子を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの前記ミクロ粒子を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
更に医薬的に許容され得る担体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
約１０質量％〜約４０質量％の固体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
約１０質量％〜約３０質量％の固体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記共重合体が、
(ｉ)約８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１５％のグリコリド単位、
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記共重合体が約０．２ｄＬ／ｇ〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記共重合体が約０．３ｄＬ／ｇ〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ミクロ粒子が約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ミクロ粒子が一以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ミクロ粒子が更にトレハロースを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ミクロ粒子が少なくとも約３ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ミクロ粒子が少なくとも約６ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約４０ミクロン〜約９０ミクロンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約５０ミクロン〜約８０ミクロンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体、
を含み、
前記共重合体が、
(ｉ)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)一以上のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体が、
(ｉ)約７５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位と、
(ii)約１０％〜約２５％のグリコリド単位と、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
工程(１)の水相が約０．１質量％〜約０．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
工程(２)の有機相が酢酸エチルを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
工程(２)の有機相が塩化メチレンを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
工程(４)の水性連続相が酢酸エチルを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
工程(４)の水性連続相が塩化メチレンを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
工程(4)の水性連続相が約１．５質量％〜約２．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブと、ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体とを含むミクロ粒子であり、前記共重合体が７５質量％〜９０質量％のラクチド単位と、２５質量％〜１０質量％のグリコリド単位とを含むことを特徴とするミクロ粒子。
【請求項２８】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項２９】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のミクロ粒子を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項３０】
ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
前記ミクロ粒子を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ミクロ粒子を約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ミクロ粒子を約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
医薬的に許容され得る担体を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
約１０質量％〜約４０質量％の固体を含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
約１０質量％〜約３０質量％の固体を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）が約０．２ｄＬ／ｇ〜約０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）が約０．３ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
約４質量％〜約８質量％のラニビズマブを含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ミクロ粒子が一以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ミクロ粒子が更にトレハロースを含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ミクロ粒子が少なくとも約３ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ミクロ粒子が少なくとも約６ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約４０ミクロン〜約９０ミクロンである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約５０ミクロン〜約８０ミクロンである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含む有機相を提供する工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４７】
工程(１)の水相が約０．１質量％〜約０．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
工程(２)の有機相が酢酸エチルを含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
工程(２)の有機相が塩化メチレンを含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
工程(４)の水性連続相が酢酸エチルを含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
工程(４)の水性連続相が塩化メチレンを含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
工程(４)の水性連続相が約１．５質量％〜約２．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩を含む、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）を含むミクロ粒子。
【請求項５６】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約４０ミクロン〜約９０ミクロンである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約５０ミクロン〜約８０ミクロンである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項５９】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のミクロ粒子を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項６０】
ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(ｉ)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６１】
前記ミクロ粒子を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ミクロ粒子を約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ミクロ粒子を約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ含む、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
医薬的に許容され得る担体を含む、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
約１０質量％〜約４０質量％の固体を含む、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６６】
約１０質量％〜約３０質量％の固体を含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約４０ミクロン〜約９０ミクロンである、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約５０ミクロン〜約８０ミクロンである、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ポリマー混合物が、
(ｉ)約９５％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約５％のポリラクトカプトン、
を含む、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）が約０．３ｄＬ／ｇ〜約０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ポリカプロラクトンが約０．８ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
約５質量％〜約１０質量％のラニビズマブを含む、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ミクロ粒子が一以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ミクロ粒子がトレハロースを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ミクロ粒子が少なくとも約３ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記ミクロ粒子が少なくとも約６ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７７】
ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリマー混合物、
を含み、
前記ポリマー混合物が、
(ｉ)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリマー混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記ポリマー混合物が、
(ｉ)約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）、及び
(ii)約１％〜約４０％のポリカプロラクトン、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７８】
工程(１)の水相が約０．１質量％〜約０．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７９】
工程(２)の有機相が酢酸エチルを含む、請求項１〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
工程(２)の有機相が塩化メチレンを含む、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
工程(４)の水性連続相が酢酸エチルを含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８２】
工程(４)の水性連続相が塩化メチレンを含む、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８３】
工程(４)の水性連続相が約１．５質量％〜約２．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩を含む、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブと、ポリマー混合物とを含むミクロ粒子であって、前記ポリマー混合物が約６０％〜約９９％のポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）と、約１％〜約４０％のポリカプロラクトンとを含むことを特徴とするミクロ粒子。
【請求項８７】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜８６のいずれか１項に記載の組成物を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項８８】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜８７のいずれか１項に記載のミクロ粒子を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項８９】
ミクロ粒子を含む医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ｉ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９０】
前記ミクロ粒子を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む、請求項１〜８９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９１】
前記ミクロ粒子を約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記ミクロ粒子を約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ含む、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
医薬的に許容され得る担体を含む、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９４】
約１０質量％〜約４０質量％の固体を含む、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９５】
約１０質量％〜約３０質量％の固体を含む、請求項１〜９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９６】
前記第一の共重合体が、
(ｉ)約７５％〜約８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１５％〜約２５％のグリコリド単位、
を含み、
前記第二の共重合体が、
(ｉ)約６５％〜約８５％のＤ，Ｌ-ラクチド単位、及び
(ii)約１５％〜約３５％のグリコリド単位、
を含む、請求項１〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記共重合体の混合物に対して、前記第一の共重合体が約４５質量％〜約８０質量％、前記第二の共重合体が約２０質量％〜約５５質量％である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記共重合体の混合物が約０．２ｄＬ／ｇ〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記共重合体の混合物が約０．３ｄＬ／ｇ〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１００】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約４０ミクロン〜約９０ミクロンである、請求項１〜９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記ミクロ粒子の平均粒径が約５０ミクロン〜約８０ミクロンである、請求項１〜１００のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記ミクロ粒子が約７質量％〜約１０質量％のラニビズマブを含む、請求項１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ミクロ粒子が一以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記ミクロ粒子がトレハロースを含む、請求項１〜１０３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記ミクロ粒子が少なくとも約３ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記ミクロ粒子が少なくとも約６ヶ月に亘ってラニビズマブを放出する、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の組成物
【請求項１０７】
ミクロ粒子を含む加齢黄斑変性の治療のための医薬組成物であって、前記ミクロ粒子が、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブ、及び
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物、
を含み、
前記共重合体の混合物が、
(ｉ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０〜９０％の第二の共重合体、
を含み、
前記ミクロ粒子が、以下の工程、
(１)約１質量％〜約１５質量％のラニビズマブを含む水相を提供する工程、
(２)ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含む有機相を提供する工程であって、前記共重合体の混合物が、
(ｉ)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(ii)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含む工程、
(３)工程(１)の水相を工程(２)の有機相と混合して第一のエマルションを形成する工程、
(４)第一のエマルションを水性連続相と混合して水／油／水のエマルションを形成する工程、
(５)水／油／水のエマルションを水性抽出相に混合して、ミクロ粒子を形成する工程、
を含む方法により形成されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０８】
工程(１)の水相が約０．１質量％〜約０．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜１０７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０９】
工程(２)の有機相が酢酸エチルを含む、請求項１〜１０８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１０】
工程(２)の有機相が塩化メチレンを含む、請求項１〜１０９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１１】
工程(４)の水性連続相が酢酸エチルを含む、請求項１〜１１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１２】
工程(４)の水性連続相が塩化メチレンを含む、請求項１〜１１１のいずれか１項に記載の組成物
【請求項１１３】
工程(４)の水性連続相が約１．５質量％〜約２．５質量％のポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項１〜１１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１４】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩を含む、請求項１〜１１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
工程(４)の水性連続相が約１．５Ｍ〜約２．５Ｍの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１６】
ミクロ粒子に対して１〜１５質量％のラニビズマブ及びポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド）共重合体の混合物を含むミクロ粒子であって、
前記共重合体の混合物が、
(１)約６５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約３５％のグリコリド単位を含む、約１０％〜約９０％の第一の共重合体、及び
(２)約５５％〜約９０％のＤ，Ｌ-ラクチド単位及び１０％〜約４５％のグリコリド単位を含む、約１０質量％〜約９０質量％の第二の共重合体、
を含むことを特徴とするミクロ粒子。
【請求項１１７】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の組成物を適量投与することを特徴とする方法。
【請求項１１８】
加齢黄斑変性を予防又は治療する方法であって、その治療を必要とする被験者に、請求項１〜１１７のいずれか１項に記載のミクロ粒子を適量投与することを特徴とする方法。

【図１】

【公表番号】特表２０１３−５０６６９３（Ｐ２０１３−５０６６９３Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３２３４７（Ｐ２０１２−５３２３４７）
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１０６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１６４２
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１２０６９６５８）エボニック　デグサ　コーポレイション (9)
【Ｆターム（参考）】