医薬用容器
【課題】 高温加熱滅菌処理を行っても変形が起こらず、しかも柔軟性、透明性に優れた、血液、薬剤等を入れる医薬用耐熱容器を提供する。
【解決手段】 下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなる医薬用容器を用いる。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜８５重量％、
（ａ）密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、（ｂ）ＭＦＲが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）Ｍｗ／Ｍｎが１．５〜３．０、（ｄ）融点が１つ、（ｅ）強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下、（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１５重量％、
（ａ）密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、（ｂ）ＭＦＲが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下
【解決手段】 下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなる医薬用容器を用いる。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜８５重量％、
（ａ）密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、（ｂ）ＭＦＲが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）Ｍｗ／Ｍｎが１．５〜３．０、（ｄ）融点が１つ、（ｅ）強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下、（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１５重量％、
（ａ）密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、（ｂ）ＭＦＲが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用の耐熱容器に関する。さらに詳しくは日本薬局方に適合し、耐熱性、透明性、柔軟性に優れた、血液、薬剤等を入れる医薬用耐熱容器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬用として市販されているソフトバッグは軽量で場所をとらない、破損しにくい、携帯しやすい等の特長から近年需要が伸びている。ソフトバッグにはフィルムタイプとブロータイプがあり、フィルムタイプは折りたたみができ、輸注スピードが落ちないメリットがある。ブロータイプはコスト的に安く、バリアー性に優れていることがメリットとなっている。ソフトバッグにはポリプロピレン、ポリエチレン等が使用されている。
【０００３】
また、近年、安全性と衛生性に関する意識の高まりから、より高い温度で滅菌処理が行われる傾向にあり、容器の材料としては、より耐熱性の高い材料が望まれている。滅菌処理を１２１℃以上で行なう場合については耐熱性、透明性が優れるポリプロピレンが使用されているが、柔軟性や低温衝撃性に問題がある。一方、ポリエチレンは、柔軟性や透明性は優れるものの耐熱性に問題があり、各種の試みがなされてきたが、医薬用容器として要求される物性をバランスよく満たし、耐熱性と柔軟性を両立した容器の出現が望まれていた。
【０００４】
これらの要求を満たす組成物として、ポリプロピレンの代わりに、エチレン・α−オレフィン共重合体や高圧ラジカル重合法による低密度ポリエチレンあるいはこれらの混合物からなるポリエチレン系医療用容器が提案されている（特許文献１、２参照）。しかし、いずれの容器も滅菌処理温度が低く、高温滅菌対応のものではなかった。
【０００５】
また、耐熱性を向上させる目的で放射線架橋が行われているが、架橋設備を設置する場合、多大な費用がかかるばかりか設備使用時の安全対策やメンテナンス等に費用がかかり、経済的な面で問題になっていた。
【０００６】
【特許文献１】特開平３−１６８２３１号公報
【特許文献２】特開平３−２９６５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高温加熱滅菌処理を行っても変形が起こらず、しかも柔軟性、透明性に優れた医薬用容器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記の目的に対して鋭意検討した結果見出されたものである。すなわち、本発明は、下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、ＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなることを特徴とする医薬用容器に関するものである。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜９０重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．５〜３．０であり、
（ｄ）ＤＳＣ（示差走査型熱量計）により測定された融点が１つであり、
（ｅ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下であり、
（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下である。
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１０重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体（Ａ）はエチレンと炭素数３〜２０のオレフィンとの共重合体であり、α−オレフィンとしては、プロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、１−オクテン、４−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘプテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン、１−トリデセン、１−テトラデセン、１−ペンタデセン、１−ヘキサデセン、１−ヘプタデセン、１−オクタデセン、１−ノナデセン、１−エイコセンを例示することができる。また、これらのオレフィンを２種類以上混合して用いることもできる。
【００１１】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の製造方法等については特に制限はなく、例えば触媒系としてチタン系の遷移金属を主体とするチーグラー触媒、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒などのいずれの触媒系を使用しても製造することができる。本発明において用いるエチレン・α−オレフィン共重合体としてはＭｗ／Ｍｎが１．５〜３の範囲である。特にエチレンとα−オレフィンの組成分布が均一であることから得られる容器の透明性と機械的強度が優れるメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒を用いて製造されたエチレン・α−オレフィン共重合体が好ましい。
【００１２】
このようなカミンスキー型触媒としては、例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウム等の遷移金属を主体とするメタロセン化合物（遷移金属化合物）と有機金属化合物あるいはメタロセン化合物と反応して安定アニオンとなるイオン化合物、粘土鉱物との組み合わせからなる一般的に知られている重合触媒系を用いることができる。また、カミンスキー型触媒は、１種または２種以上混合して使用しても差し支えない。メタロセン化合物としては、例えばビス（シクロペンタジエニル）チタニウムジクロライド、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロライド、ビス（シクロペンタジエニル）ハフニウムジクロライド、ビス（インデニル）チタニウムジクロライド、ビス（インデニル）ジルコニウムジクロライド、ビス（インデニル）ハフニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）チタニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）ハフニウムジクロライド、ジフェニルメチレン（シクロペンタジエニル）（９−フルオレニル）ジルコニウムジクロライド等を挙げることができ、有機金属化合物として、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム等を挙げることができ、遷移金属化合物と反応して安定アニオンとなるイオン化合物として、例えばリチウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリニウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等からなるものが挙げられ、粘土鉱物としては、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト等を挙げることができる。
【００１３】
また、その際の重合方法としては特に制限はなく、一般的な重合方法である気相法、スラリー法、溶液法、高圧法などいずれでも差し支えない。また、１段または２段以上で多段重合されたものでも、２種類以上の重合体を機械的にブレンドすることによっても製造できる。
【００１４】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した値として、９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３である。９１０ｋｇ／ｍ３未満では、容器にした際の耐熱性が劣り、９２５ｋｇ／ｍ３を超えると柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００１５】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の１９０℃、２．１６ｋｇ荷重におけるメルトマスフローレイトは、０．１〜５ｇ／１０分、好ましくは１〜５ｇ／１０分である。０．１ｇ／１０分未満の場合は溶融粘度が高すぎて押出負荷が大きいばかりでなく、フィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。５ｇ／１０分を超えると溶融張力が小さくなりすぎて水冷式インフレーションフィルム成形においては溶融パリソンを吹き下げる際にドローダウン（自重垂れ）が激しく成形できない。
【００１６】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］のゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．５〜３．０、好ましくは１．５〜２．５である。Ｍｗ／Ｍｎが１．５未満の場合は押出負荷が大きくなりフィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。また３．０を越えると透明性を損なう恐れがある。
【００１７】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］のＤＳＣ（示差走査型熱量計）による昇温測定において得られる吸熱曲線のピークが１つであることを特徴とし、これによって得られる医薬用容器は弾性率の温度依存性が小さく、かつ、透明性に優れる。吸熱曲線は、アルミニウム製のパンに５〜１０ｍｇのサンプルを挿填し、ＤＳＣにて昇温することによって得られる。なお、昇温測定は、予め２３０℃で３分間放置した後、１０℃／分で−１０℃まで降温し、その後、１０℃／分の昇温速度で１５０℃まで昇温することにより行われる。
【００１８】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％を超える場合には、薬剤等の内容液への不純物溶出が懸念され、衛生性が悪くなる恐れがある。強熱残分は重金属試験で鉛として比色されない不揮発性無機物の検出を目的としており、材料の触媒残渣や無機系の添加剤が影響する。触媒残渣の少ないメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましく、加える添加剤も少ない方が好ましい。
【００１９】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量は２．０ｗｔ％以下である。エチレン・α−オレフィン共重合体の５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％を超える場合、耐熱性に劣る低分子量成分が増加するため、得られたフィルムを加熱処理した際に表面へのブリードが起こり、透明性が悪化したりブロッキングが発生するという問題がある。ｎ−ヘプタン抽出量は材料の結晶化度、低分子量成分量が影響する。材料の密度が低く、メルトマスフローレイトが高いと多くなる。また、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましい。
【００２０】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の製造方法等については特に制限はなく、例えば触媒系としてチタン系の遷移金属を主体とするチーグラー触媒、クロム系触媒を主体とするフィリップス触媒、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒などのいずれの触媒系を使用しても製造することができる。特にＭｗ／Ｍｎが２〜３の範囲である高密度ポリエチレンは組成分布が均一であり、得られる容器の透明性が優れることからメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒を用いて製造された高密度ポリエチレンが好ましい。エチレン単独重合体のみならず、エチレンと少量のα−オレフィン、例えばプロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、１−オクテン、４−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘプテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン、１−トリデセン、１−テトラデセン、１−ペンタデセン、１−ヘキサデセン、１−ヘプタデセン、１−オクタデセン、１−ノナデセン、１−エイコセン等を共重合させたエチレン・α−オレフィン共重合体を用いることもできる。
【００２１】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した値として、９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、好ましくは９５０ｋｇ／ｍ３未満である。９４０ｋｇ／ｍ３未満では、耐熱性がないため容器にした際の耐熱性が劣り、９６５ｋｇ／ｍ３を超えると柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００２２】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の１９０℃、２．１６ｋｇ荷重におけるメルトマスフローレイトは、０．０１〜１０ｇ／１０分、好ましくは０．３〜５ｇ／１０分である。０．０１ｇ／１０分未満の場合は溶融粘度が高すぎて押出負荷が大きいばかりでなく、フィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。１０ｇ／１０分を超えると溶融張力が小さくなりすぎて水冷式のインフレーションフィルム成形においてはドローダウンが激しく成形できない。
【００２３】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％を超える場合には、薬剤等の内容液への不純物溶出が懸念され、衛生性が悪くなる恐れがある。強熱残分は重金属試験で鉛として比色されない不揮発性無機物の検出を目的としており、材料の触媒残渣や無機系の添加剤が影響する。触媒残渣の少ないメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましく、加える添加剤も少ない方が好ましい。
【００２４】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物はエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］と高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合（重量比）が８５／１５〜６０／４０であり、特に透明性と耐熱性のバランスに優れる容器が得られる８０／２０〜６５／３５からなることが好ましい。ここでエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］／高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合が８５／１５より高い場合、容器の滅菌処理を行った際の変形が大きくなり耐熱性が劣るものとなる。また、エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］／高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合が６０／４０より低い場合、容器の柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００２５】
本発明の［Ａ］および［Ｂ］の樹脂組成物は、任意の方法で混合することによって得られる。混合方法としては、単軸または二軸押出機、オープンロールミル、バンバリーミキサー、ニーダー、ニーダールーダーを用いて、機械的混合条件下で混合する方法、容器成形時に混合するドライブレンドする方法等を採用することができる。
【００２６】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物はＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度４．０〜５．５重量％である。残存結晶化度が４．０重量％未満の場合は、耐熱性が不足し、滅菌処理により成形体の変形や透明性の低下が生じるため好ましくない。残存結晶化度が５．５重量％を超える場合は、透明性に悪影響を及ぼす高結晶成分が存在するため、透明性が劣るものとなる。残存結晶化度は、使用する高密度ポリエチレンの密度と配合量のバランスからなり、高密度ポリエチレンの密度が低い場合は配合量を多く、密度が高い場合は配合量を少なくする必要がある。
【００２７】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物は、無添加、または、必要に応じて酸化防止剤、耐候安定剤、帯電防止剤、滑剤、ブロッキング防止剤、有機・無機顔料等、通常ポリオレフィンに使用される添加剤を添加しても構わない。樹脂中に上記の添加剤を混合する方法は特に制限されるものではないが、例えば、重合後のペレット造粒工程で直接添加する方法、また、予め高濃度のマスターバッチを作製し、これを成形時にドライブレンドする方法等が挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬用容器の成形方法は特に制限はなく一般に知られている方法でよく、例えば水冷式または空冷式インフレーション成形、ブロー成形、チューブ成形、回転成形、射出成形、射出ブロー成形等の成形法が用いられる。特に衛生性、透明性に優れることから水冷式インフレーション成形法が好ましい。また、これらの成形法を用いて単層または多層によって容器を成形してもよい。
【００２９】
本発明の医薬用容器は、その厚みが０．０５〜１ｍｍであることが好ましく、更には０．１〜０．５ｍｍであることが好ましい。
【００３０】
本発明の医薬用容器を滅菌する方法としては、例えば高圧蒸気法（オートクレーブ）、乾熱法等の加熱滅菌法、放射線法、高周波法等の照射法、ガス法、ろ過法等が挙げられる。特に高圧蒸気滅菌処理する際の滅菌温度は耐熱性と透明性のバランスから１１５〜１２０℃が好ましい。薬液を収容した後、１１５〜１２０℃で滅菌処理を行うことが好ましい。薬液としては、注射剤に使用する注射用水、生理食塩液等がある。
【００３１】
本発明の医薬用容器は、血液バッグ、採血容器、血液製剤容器、輸液容器、輸液セット、点眼剤容器、内服剤容器、排尿バッグ、外用液剤容器等に好適に利用される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の医薬用容器は、耐熱性、透明性、柔軟性等に優れ、医薬用容器として好適に利用される。
【実施例】
【００３３】
以下実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
〜密度の測定〜
密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した。
【００３５】
〜メルトマスフローレイトの測定〜
メルトマスフローレイトは、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して１９０℃、２．１６ｋｇ荷重で測定した。
【００３６】
〜Ｍｗ／Ｍｎの測定〜
重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）は、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。ＧＰＣ装置としては東ソー（株）製 ＨＬＣ−８１２１ＧＰＣ／ＨＴを用い、カラムとしては東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨｈｒ−Ｈ（２０）ＨＴを用い、カラム温度を１４０℃に設定し、溶離液として１，２，４−トリクロロベンゼンを用いて測定した。測定試料は１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、０．３ｍＬ注入して測定した。分子量の検量線は、分子量既知のポリスチレン試料を用いて校正されている。
【００３７】
〜吸熱ピーク数の測定〜
ＤＳＣ（パーキンエルマー社製、商品名：ＤＳＣ−７）を用いて測定を行なった。５〜１０ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに挿填し、ＤＳＣに設置した後、８０℃／分の昇温速度で２３０℃まで昇温し、２３０℃で３分間放置する。その後、１０℃／分の降温速度で−１０℃まで冷却し、再度１０℃／分の昇温速度で−１０℃から１５０℃まで昇温する手順で昇温／降温操作を行い、２回目の昇温時に観測される吸熱曲線のピーク数を評価した。
【００３８】
〜ｎ−ヘプタン抽出量の測定〜
２００メッシュパスの粉砕試料約１０ｇを精秤し、４００ｍｌのｎ−ヘプタンを加えて５０℃で２時間抽出を行い、抽出液から溶媒を蒸発させて、乾燥固化させて得た抽出物の重量の初期重量に対する百分率を求めることによって算出した。
【００３９】
〜強熱残分の測定〜
日本薬局方に規定の強熱残分試験法に準拠し、試料５０ｇを精秤した後、白金皿に入れてガスバーナーにより燃焼させ、さらに電気炉で６５０℃×１時間の条件で完全灰化させたときの残留物の重量を秤量し、初期重量に対する百分率を求めることによって算出した。
【００４０】
〜残存結晶化度の測定〜
組成物の残存結晶化度（Ｗ）は上記の吸熱ピーク数の測定方法により容器の吸熱曲線を測定して容器の全融解熱量と１１７℃以上の融解熱量を求め、次式により算出した。
【００４１】
Ｗ（重量％）＝｛ρｃ（ρ−ρａ）／ρ（ρｃ−ρａ）｝×（Ｑ１１７℃／Ｑａｌｌ）／１，０００
ここで、Ｑａｌｌ：全融解熱量、Ｑ１１７℃：１１７℃以上の融解熱量、ρ：試料の密度、ρｃ：ポリエチレンの完全結晶の密度（１，０００ｋｇ／ｍ３）、ρａ：完全非結晶密度（８５５ｋｇ／ｍ３）である。
【００４２】
〜耐熱性の評価〜
日本薬局方に準拠し、実施例１に示す方法により作製した容器をオートクレーブ内にセットした後、１１７℃または１１９℃の温度で３０分間加熱処理した後、室温まで冷却後、容器を取り出し、外観を以下の項目について観察して評価した。容器の波打ち状態を観察した。ほとんど波打ちが見られず変形度合いが小さかったものを○、容器の波打ちが大きく、容器の変形が大きかったものを×とした。肌荒れ状態を目視観察し、容器の表面に斑点状の模様が見られなかったものを○、容器表面に数個の斑点状の模様が見られたものを×とした。
【００４３】
〜透明性の評価〜
耐熱性の評価を行った後の容器の胴部の中心付近より幅９．５ｍｍ、長さ５０ｍｍのサンプルを切り出し、島津製作所製、紫外可視分光光度計（商品名ＵＶ−１６００）を用いて、純水中で波長４５０ｎｍの透過率を測定した。５５％以上を○、５５％未満を×とした。
【００４４】
〜微粒子数の測定〜
耐熱性を評価した後の容器内の純水を２３℃で一定期間放置した後、ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯ社製液体微粒子カウンター・シリーズ４１００で、１μｍ以上の微粒子の数を測定した。全ての操作は、クラス１０００のクリーンルーム内で行った。数値が少ないほど溶出性は良好とした。
【００４５】
〜柔軟性の評価〜
ＪＩＳ Ｋ７１２７−１９８９に準拠して、５％ひずみ時の引張割線弾性率（以下、５％モジュラスという）を測定した。数値が低いほど柔軟性が良好とした。
【００４６】
合成例１
［変性粘土化合物の調製］
水１，５００ｍｌに、３７％塩酸３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチル−オクタデシルアミンを８９．１ｇ加え、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オクタデシルアンモニウム塩酸塩水溶液を調整した。平均粒径７．８μｍのヘクトライト（商品名：ラポナイトRD、 ロックウッドアディティブズ社製）３００ｇを上記塩酸塩水溶液に加え、６時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、得られたケーキを６時間減圧乾燥し、変性粘土化合物３６０ｇを得た。
［重合触媒の調製］
窒素雰囲気下の２０Ｌステンレス容器に、ヘプタン３．３Ｌ、トリイソプロピルアルミニウムのヘプタン溶液（２０ｗｔ％希釈品）をアルミニウム原子当たり３．５ｍｏｌ（２．８Ｌ）および上記で得られた変性粘土化合物３００ｇを加えて１時間撹拌した。そこへジフェニルメチレン（シクロペンタジエニル）（２，７−ジ−ｔ−ブチル−９−フルオレニル）ジルコニウムジクロライドをジルコニウム原子当たり１０ｍｍｏｌ加えて１２時間撹拌した。得られた懸濁系に脂肪族系飽和炭化水素溶媒（出光石油化学製、商品名ＩＰソルベント２８３５）８．７Ｌを加えることにより、触媒を調製した（ジルコニウム濃度０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ）。
［エチレン・α−オレフィン共重合体の製造］
高温高圧重合用に装備された槽型反応器を用い、エチレンおよび１−ヘキセンを連続的に反応器内に圧入して、全圧を９００ｋｇ／ｃｍ２、１−ヘキセン濃度を２７．０ｍｏｌ％になるように設定した。そして反応器を１，５００ｒｐｍで撹拌し、上記により得られた重合触媒を反応器の供給口より連続的に供給し、平均温度を１８５℃に保ち重合反応を行い、エチレン・ヘキセン−１共重合体（以下、エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］と記す。）をペレット形状で得た。得られたエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］は密度＝９１１ｋｇ／ｍ３、ＭＦＲ＝２．２ｇ／１０ｍｉｎ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２、ｎ−ヘプタン抽出量＝１．０重量％であった。
【００４７】
合成例２
［変性粘土化合物の調製］
脱イオン水４．８Ｌ、エタノール３．２Ｌの混合溶媒に、ジメチルベヘニルアミン；（Ｃ２２Ｈ４５）（ＣＨ３）２Ｎ ３５４ｇと３７％塩酸８３．３ｍＬを加え、ジメチルベヘニルアミン塩酸塩溶液を調製した。この溶液に合成ヘクトライト（商品名：ラポナイトRD、 ロックウッドアディティブズ社製）１，０００ｇを加え終夜攪拌させ、得られた反応液をろ過し、固体分を水で十分洗浄した。固体分を乾燥させたところ、１，１８０ｇの有機変性粘土化合物を得た。赤外線水分計で測定した含液量は０．８％であった。次に、この有機変性粘土化合物を粉砕し、平均粒径を６．０μｍに調整した。
［重合触媒の調製］
５Ｌのフラスコに、［変性粘土化合物の調製］に従って合成した有機変性粘土化合物４５０ｇ、ヘキサン１．４ｋｇを加え、その後トリイソブチルアルミニウムのヘキサン２０重量％溶液１．７８ｋｇ（１．８モル）、ビス（ｎ−ブチル−シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロライド７．３２ｇ（１８ミリモル）を加え、６０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を４５℃に冷却し、２時間静置した後に傾斜法で上澄液を除去した。次に、トリイソブチルアルミニウムのヘキサン１重量％溶液１．７８ｋｇ（０．０９モル）を添加し、４５℃で３０分間反応させた。反応溶液を４５℃で２時間静置した後に傾斜法で上澄液を除去し、トリイソブチルアルミニウムのヘキサン２０重量％溶液０．４５ｋｇ（０．４５モル）を加え、ヘキサンで再希釈して全量を４．５Ｌとし触媒溶液を調製した。
［高密度ポリエチレンの製造］
内容積３００Ｌの重合器に、ヘキサンを１３５ｋｇ／時、エチレンを２０．０ｋｇ／時、ブテン−１を０．４ｋｇ／時、水素８ＮＬ／時および［重合触媒の調製］によって得られた重合触媒を連続的に供給した。また、助触媒として液中のトリイソブチルアルミニウムの濃度を０．９３ミリモル／ｋｇヘキサンとなるように、それぞれ連続的に供給した。重合温度は８５℃に制御した。得られた高密度ポリエチレン［Ｂ２］はＭＦＲ３．３０ｇ／１０分密度は９４５ｋｇ／ｍ３であった。
示す。
【００４８】
実施例１
合成例１で得られたエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］７５重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］（東ソー（株）製、ニポロンハード４２００（メルトマスフローレイト＝２．３ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９６０ｋｇ／ｍ３））２５重量％をタンブラーでドライブレンド後、下記の条件で容器の製造、滅菌処理を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
［水冷インフレーション成形］
４５ｍｍφ単層水冷インフレーション成形機（プラコー製）にて、樹脂温度１９５℃、引取速度６ｍ／分、冷却水温度２０℃にて、折径１１５ｍｍ、厚み２５０μｍのチューブ状のフィルムを得た。
［容器の製造］
上記操作で得られたチューブ状のフィルムから、長さ１８０ｍｍのチューブ状サンプルを切り出し、一方の開口部をインパルスシーラー（富士インパルス製）で開口部の端から１０ｍｍ幅でシールした。次に純水を３００ｍｌ充填し、内部のエアー量が５０ｃｃになるようにもう一方の開口部をインパルスシーラーで開口部の端から１０ｍｍ幅でシールして容器を製造した。なお、容器の製造に際しては、クラス１０００に保たれたクリーンルーム内で行った。
［滅菌処理］
上記操作で得られた容器を日阪製作所製高温高圧調理殺菌機内にセットして１１７℃で３０分間加熱処理を行い、サンプルを室温まで冷却した。
【００４９】
実施例２
滅菌処理温度を１２０℃で３０分間とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５０】
実施例３
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を７０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を３０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５１】
実施例４
滅菌処理温度を１２０℃で３０分間とした以外は実施例３と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５２】
実施例５
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］７０重量％、合成例２で得られた高密度ポリエチレン［Ｂ２］３０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５３】
比較例１
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を９０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を１０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の加熱処理後の変形、肌荒れが発生し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５４】
比較例２
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を５０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を５０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の耐熱性は良好であったが、透明性、柔軟性が不足し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５５】
比較例３
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］８０重量％、直鎖状低密度ポリエチレン［Ｂ３］（東ソー（株）製、ニポロン−Ｚ ＺＦ２６０（メルトマスフローレイト＝２．０ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９３６ｋｇ／ｍ３））２０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、加熱処理後の容器の変形、肌荒れが発生し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５６】
比較例４
直鎖状低密度ポリエチレン［Ａ２］（東ソー（株）製、ニポロン−Ｚ ＺＦ２３０（メルトマスフローレイト＝２．０ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９２０ｋｇ／ｍ３））８０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］２０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の耐熱性は良好であったが、透明性、柔軟性が不足し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用の耐熱容器に関する。さらに詳しくは日本薬局方に適合し、耐熱性、透明性、柔軟性に優れた、血液、薬剤等を入れる医薬用耐熱容器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬用として市販されているソフトバッグは軽量で場所をとらない、破損しにくい、携帯しやすい等の特長から近年需要が伸びている。ソフトバッグにはフィルムタイプとブロータイプがあり、フィルムタイプは折りたたみができ、輸注スピードが落ちないメリットがある。ブロータイプはコスト的に安く、バリアー性に優れていることがメリットとなっている。ソフトバッグにはポリプロピレン、ポリエチレン等が使用されている。
【０００３】
また、近年、安全性と衛生性に関する意識の高まりから、より高い温度で滅菌処理が行われる傾向にあり、容器の材料としては、より耐熱性の高い材料が望まれている。滅菌処理を１２１℃以上で行なう場合については耐熱性、透明性が優れるポリプロピレンが使用されているが、柔軟性や低温衝撃性に問題がある。一方、ポリエチレンは、柔軟性や透明性は優れるものの耐熱性に問題があり、各種の試みがなされてきたが、医薬用容器として要求される物性をバランスよく満たし、耐熱性と柔軟性を両立した容器の出現が望まれていた。
【０００４】
これらの要求を満たす組成物として、ポリプロピレンの代わりに、エチレン・α−オレフィン共重合体や高圧ラジカル重合法による低密度ポリエチレンあるいはこれらの混合物からなるポリエチレン系医療用容器が提案されている（特許文献１、２参照）。しかし、いずれの容器も滅菌処理温度が低く、高温滅菌対応のものではなかった。
【０００５】
また、耐熱性を向上させる目的で放射線架橋が行われているが、架橋設備を設置する場合、多大な費用がかかるばかりか設備使用時の安全対策やメンテナンス等に費用がかかり、経済的な面で問題になっていた。
【０００６】
【特許文献１】特開平３−１６８２３１号公報
【特許文献２】特開平３−２９６５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高温加熱滅菌処理を行っても変形が起こらず、しかも柔軟性、透明性に優れた医薬用容器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記の目的に対して鋭意検討した結果見出されたものである。すなわち、本発明は、下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、ＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなることを特徴とする医薬用容器に関するものである。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜９０重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．５〜３．０であり、
（ｄ）ＤＳＣ（示差走査型熱量計）により測定された融点が１つであり、
（ｅ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下であり、
（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下である。
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１０重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体（Ａ）はエチレンと炭素数３〜２０のオレフィンとの共重合体であり、α−オレフィンとしては、プロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、１−オクテン、４−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘプテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン、１−トリデセン、１−テトラデセン、１−ペンタデセン、１−ヘキサデセン、１−ヘプタデセン、１−オクタデセン、１−ノナデセン、１−エイコセンを例示することができる。また、これらのオレフィンを２種類以上混合して用いることもできる。
【００１１】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の製造方法等については特に制限はなく、例えば触媒系としてチタン系の遷移金属を主体とするチーグラー触媒、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒などのいずれの触媒系を使用しても製造することができる。本発明において用いるエチレン・α−オレフィン共重合体としてはＭｗ／Ｍｎが１．５〜３の範囲である。特にエチレンとα−オレフィンの組成分布が均一であることから得られる容器の透明性と機械的強度が優れるメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒を用いて製造されたエチレン・α−オレフィン共重合体が好ましい。
【００１２】
このようなカミンスキー型触媒としては、例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウム等の遷移金属を主体とするメタロセン化合物（遷移金属化合物）と有機金属化合物あるいはメタロセン化合物と反応して安定アニオンとなるイオン化合物、粘土鉱物との組み合わせからなる一般的に知られている重合触媒系を用いることができる。また、カミンスキー型触媒は、１種または２種以上混合して使用しても差し支えない。メタロセン化合物としては、例えばビス（シクロペンタジエニル）チタニウムジクロライド、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロライド、ビス（シクロペンタジエニル）ハフニウムジクロライド、ビス（インデニル）チタニウムジクロライド、ビス（インデニル）ジルコニウムジクロライド、ビス（インデニル）ハフニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）チタニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）ジルコニウムジクロライド、エチレンビス（インデニル）ハフニウムジクロライド、ジフェニルメチレン（シクロペンタジエニル）（９−フルオレニル）ジルコニウムジクロライド等を挙げることができ、有機金属化合物として、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム等を挙げることができ、遷移金属化合物と反応して安定アニオンとなるイオン化合物として、例えばリチウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリニウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等からなるものが挙げられ、粘土鉱物としては、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト等を挙げることができる。
【００１３】
また、その際の重合方法としては特に制限はなく、一般的な重合方法である気相法、スラリー法、溶液法、高圧法などいずれでも差し支えない。また、１段または２段以上で多段重合されたものでも、２種類以上の重合体を機械的にブレンドすることによっても製造できる。
【００１４】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した値として、９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３である。９１０ｋｇ／ｍ３未満では、容器にした際の耐熱性が劣り、９２５ｋｇ／ｍ３を超えると柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００１５】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の１９０℃、２．１６ｋｇ荷重におけるメルトマスフローレイトは、０．１〜５ｇ／１０分、好ましくは１〜５ｇ／１０分である。０．１ｇ／１０分未満の場合は溶融粘度が高すぎて押出負荷が大きいばかりでなく、フィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。５ｇ／１０分を超えると溶融張力が小さくなりすぎて水冷式インフレーションフィルム成形においては溶融パリソンを吹き下げる際にドローダウン（自重垂れ）が激しく成形できない。
【００１６】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］のゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．５〜３．０、好ましくは１．５〜２．５である。Ｍｗ／Ｍｎが１．５未満の場合は押出負荷が大きくなりフィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。また３．０を越えると透明性を損なう恐れがある。
【００１７】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］のＤＳＣ（示差走査型熱量計）による昇温測定において得られる吸熱曲線のピークが１つであることを特徴とし、これによって得られる医薬用容器は弾性率の温度依存性が小さく、かつ、透明性に優れる。吸熱曲線は、アルミニウム製のパンに５〜１０ｍｇのサンプルを挿填し、ＤＳＣにて昇温することによって得られる。なお、昇温測定は、予め２３０℃で３分間放置した後、１０℃／分で−１０℃まで降温し、その後、１０℃／分の昇温速度で１５０℃まで昇温することにより行われる。
【００１８】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％を超える場合には、薬剤等の内容液への不純物溶出が懸念され、衛生性が悪くなる恐れがある。強熱残分は重金属試験で鉛として比色されない不揮発性無機物の検出を目的としており、材料の触媒残渣や無機系の添加剤が影響する。触媒残渣の少ないメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましく、加える添加剤も少ない方が好ましい。
【００１９】
本発明の医薬用容器を構成するエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］の５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量は２．０ｗｔ％以下である。エチレン・α−オレフィン共重合体の５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％を超える場合、耐熱性に劣る低分子量成分が増加するため、得られたフィルムを加熱処理した際に表面へのブリードが起こり、透明性が悪化したりブロッキングが発生するという問題がある。ｎ−ヘプタン抽出量は材料の結晶化度、低分子量成分量が影響する。材料の密度が低く、メルトマスフローレイトが高いと多くなる。また、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましい。
【００２０】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の製造方法等については特に制限はなく、例えば触媒系としてチタン系の遷移金属を主体とするチーグラー触媒、クロム系触媒を主体とするフィリップス触媒、メタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒などのいずれの触媒系を使用しても製造することができる。特にＭｗ／Ｍｎが２〜３の範囲である高密度ポリエチレンは組成分布が均一であり、得られる容器の透明性が優れることからメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒を用いて製造された高密度ポリエチレンが好ましい。エチレン単独重合体のみならず、エチレンと少量のα−オレフィン、例えばプロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、１−オクテン、４−メチル−１−ペンテン、３−メチル−１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘプテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン、１−トリデセン、１−テトラデセン、１−ペンタデセン、１−ヘキサデセン、１−ヘプタデセン、１−オクタデセン、１−ノナデセン、１−エイコセン等を共重合させたエチレン・α−オレフィン共重合体を用いることもできる。
【００２１】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した値として、９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、好ましくは９５０ｋｇ／ｍ３未満である。９４０ｋｇ／ｍ３未満では、耐熱性がないため容器にした際の耐熱性が劣り、９６５ｋｇ／ｍ３を超えると柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００２２】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の１９０℃、２．１６ｋｇ荷重におけるメルトマスフローレイトは、０．０１〜１０ｇ／１０分、好ましくは０．３〜５ｇ／１０分である。０．０１ｇ／１０分未満の場合は溶融粘度が高すぎて押出負荷が大きいばかりでなく、フィルムの外観（表面肌）を損なう恐れがある。１０ｇ／１０分を超えると溶融張力が小さくなりすぎて水冷式のインフレーションフィルム成形においてはドローダウンが激しく成形できない。
【００２３】
本発明の医薬用容器を構成する高密度ポリエチレン［Ｂ］の日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％を超える場合には、薬剤等の内容液への不純物溶出が懸念され、衛生性が悪くなる恐れがある。強熱残分は重金属試験で鉛として比色されない不揮発性無機物の検出を目的としており、材料の触媒残渣や無機系の添加剤が影響する。触媒残渣の少ないメタロセン等を主体とするカミンスキー型触媒が好ましく、加える添加剤も少ない方が好ましい。
【００２４】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物はエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］と高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合（重量比）が８５／１５〜６０／４０であり、特に透明性と耐熱性のバランスに優れる容器が得られる８０／２０〜６５／３５からなることが好ましい。ここでエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］／高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合が８５／１５より高い場合、容器の滅菌処理を行った際の変形が大きくなり耐熱性が劣るものとなる。また、エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ］／高密度ポリエチレン［Ｂ］の配合割合が６０／４０より低い場合、容器の柔軟性、透明性が劣るものとなる。
【００２５】
本発明の［Ａ］および［Ｂ］の樹脂組成物は、任意の方法で混合することによって得られる。混合方法としては、単軸または二軸押出機、オープンロールミル、バンバリーミキサー、ニーダー、ニーダールーダーを用いて、機械的混合条件下で混合する方法、容器成形時に混合するドライブレンドする方法等を採用することができる。
【００２６】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物はＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度４．０〜５．５重量％である。残存結晶化度が４．０重量％未満の場合は、耐熱性が不足し、滅菌処理により成形体の変形や透明性の低下が生じるため好ましくない。残存結晶化度が５．５重量％を超える場合は、透明性に悪影響を及ぼす高結晶成分が存在するため、透明性が劣るものとなる。残存結晶化度は、使用する高密度ポリエチレンの密度と配合量のバランスからなり、高密度ポリエチレンの密度が低い場合は配合量を多く、密度が高い場合は配合量を少なくする必要がある。
【００２７】
本発明の医薬用容器を構成する樹脂組成物は、無添加、または、必要に応じて酸化防止剤、耐候安定剤、帯電防止剤、滑剤、ブロッキング防止剤、有機・無機顔料等、通常ポリオレフィンに使用される添加剤を添加しても構わない。樹脂中に上記の添加剤を混合する方法は特に制限されるものではないが、例えば、重合後のペレット造粒工程で直接添加する方法、また、予め高濃度のマスターバッチを作製し、これを成形時にドライブレンドする方法等が挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬用容器の成形方法は特に制限はなく一般に知られている方法でよく、例えば水冷式または空冷式インフレーション成形、ブロー成形、チューブ成形、回転成形、射出成形、射出ブロー成形等の成形法が用いられる。特に衛生性、透明性に優れることから水冷式インフレーション成形法が好ましい。また、これらの成形法を用いて単層または多層によって容器を成形してもよい。
【００２９】
本発明の医薬用容器は、その厚みが０．０５〜１ｍｍであることが好ましく、更には０．１〜０．５ｍｍであることが好ましい。
【００３０】
本発明の医薬用容器を滅菌する方法としては、例えば高圧蒸気法（オートクレーブ）、乾熱法等の加熱滅菌法、放射線法、高周波法等の照射法、ガス法、ろ過法等が挙げられる。特に高圧蒸気滅菌処理する際の滅菌温度は耐熱性と透明性のバランスから１１５〜１２０℃が好ましい。薬液を収容した後、１１５〜１２０℃で滅菌処理を行うことが好ましい。薬液としては、注射剤に使用する注射用水、生理食塩液等がある。
【００３１】
本発明の医薬用容器は、血液バッグ、採血容器、血液製剤容器、輸液容器、輸液セット、点眼剤容器、内服剤容器、排尿バッグ、外用液剤容器等に好適に利用される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の医薬用容器は、耐熱性、透明性、柔軟性等に優れ、医薬用容器として好適に利用される。
【実施例】
【００３３】
以下実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
〜密度の測定〜
密度は、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して密度勾配管法で測定した。
【００３５】
〜メルトマスフローレイトの測定〜
メルトマスフローレイトは、ＪＩＳ Ｋ６９２２−１（１９９７）に準拠して１９０℃、２．１６ｋｇ荷重で測定した。
【００３６】
〜Ｍｗ／Ｍｎの測定〜
重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）は、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。ＧＰＣ装置としては東ソー（株）製 ＨＬＣ−８１２１ＧＰＣ／ＨＴを用い、カラムとしては東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨｈｒ−Ｈ（２０）ＨＴを用い、カラム温度を１４０℃に設定し、溶離液として１，２，４−トリクロロベンゼンを用いて測定した。測定試料は１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、０．３ｍＬ注入して測定した。分子量の検量線は、分子量既知のポリスチレン試料を用いて校正されている。
【００３７】
〜吸熱ピーク数の測定〜
ＤＳＣ（パーキンエルマー社製、商品名：ＤＳＣ−７）を用いて測定を行なった。５〜１０ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに挿填し、ＤＳＣに設置した後、８０℃／分の昇温速度で２３０℃まで昇温し、２３０℃で３分間放置する。その後、１０℃／分の降温速度で−１０℃まで冷却し、再度１０℃／分の昇温速度で−１０℃から１５０℃まで昇温する手順で昇温／降温操作を行い、２回目の昇温時に観測される吸熱曲線のピーク数を評価した。
【００３８】
〜ｎ−ヘプタン抽出量の測定〜
２００メッシュパスの粉砕試料約１０ｇを精秤し、４００ｍｌのｎ−ヘプタンを加えて５０℃で２時間抽出を行い、抽出液から溶媒を蒸発させて、乾燥固化させて得た抽出物の重量の初期重量に対する百分率を求めることによって算出した。
【００３９】
〜強熱残分の測定〜
日本薬局方に規定の強熱残分試験法に準拠し、試料５０ｇを精秤した後、白金皿に入れてガスバーナーにより燃焼させ、さらに電気炉で６５０℃×１時間の条件で完全灰化させたときの残留物の重量を秤量し、初期重量に対する百分率を求めることによって算出した。
【００４０】
〜残存結晶化度の測定〜
組成物の残存結晶化度（Ｗ）は上記の吸熱ピーク数の測定方法により容器の吸熱曲線を測定して容器の全融解熱量と１１７℃以上の融解熱量を求め、次式により算出した。
【００４１】
Ｗ（重量％）＝｛ρｃ（ρ−ρａ）／ρ（ρｃ−ρａ）｝×（Ｑ１１７℃／Ｑａｌｌ）／１，０００
ここで、Ｑａｌｌ：全融解熱量、Ｑ１１７℃：１１７℃以上の融解熱量、ρ：試料の密度、ρｃ：ポリエチレンの完全結晶の密度（１，０００ｋｇ／ｍ３）、ρａ：完全非結晶密度（８５５ｋｇ／ｍ３）である。
【００４２】
〜耐熱性の評価〜
日本薬局方に準拠し、実施例１に示す方法により作製した容器をオートクレーブ内にセットした後、１１７℃または１１９℃の温度で３０分間加熱処理した後、室温まで冷却後、容器を取り出し、外観を以下の項目について観察して評価した。容器の波打ち状態を観察した。ほとんど波打ちが見られず変形度合いが小さかったものを○、容器の波打ちが大きく、容器の変形が大きかったものを×とした。肌荒れ状態を目視観察し、容器の表面に斑点状の模様が見られなかったものを○、容器表面に数個の斑点状の模様が見られたものを×とした。
【００４３】
〜透明性の評価〜
耐熱性の評価を行った後の容器の胴部の中心付近より幅９．５ｍｍ、長さ５０ｍｍのサンプルを切り出し、島津製作所製、紫外可視分光光度計（商品名ＵＶ−１６００）を用いて、純水中で波長４５０ｎｍの透過率を測定した。５５％以上を○、５５％未満を×とした。
【００４４】
〜微粒子数の測定〜
耐熱性を評価した後の容器内の純水を２３℃で一定期間放置した後、ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯ社製液体微粒子カウンター・シリーズ４１００で、１μｍ以上の微粒子の数を測定した。全ての操作は、クラス１０００のクリーンルーム内で行った。数値が少ないほど溶出性は良好とした。
【００４５】
〜柔軟性の評価〜
ＪＩＳ Ｋ７１２７−１９８９に準拠して、５％ひずみ時の引張割線弾性率（以下、５％モジュラスという）を測定した。数値が低いほど柔軟性が良好とした。
【００４６】
合成例１
［変性粘土化合物の調製］
水１，５００ｍｌに、３７％塩酸３０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチル−オクタデシルアミンを８９．１ｇ加え、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オクタデシルアンモニウム塩酸塩水溶液を調整した。平均粒径７．８μｍのヘクトライト（商品名：ラポナイトRD、 ロックウッドアディティブズ社製）３００ｇを上記塩酸塩水溶液に加え、６時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、得られたケーキを６時間減圧乾燥し、変性粘土化合物３６０ｇを得た。
［重合触媒の調製］
窒素雰囲気下の２０Ｌステンレス容器に、ヘプタン３．３Ｌ、トリイソプロピルアルミニウムのヘプタン溶液（２０ｗｔ％希釈品）をアルミニウム原子当たり３．５ｍｏｌ（２．８Ｌ）および上記で得られた変性粘土化合物３００ｇを加えて１時間撹拌した。そこへジフェニルメチレン（シクロペンタジエニル）（２，７−ジ−ｔ−ブチル−９−フルオレニル）ジルコニウムジクロライドをジルコニウム原子当たり１０ｍｍｏｌ加えて１２時間撹拌した。得られた懸濁系に脂肪族系飽和炭化水素溶媒（出光石油化学製、商品名ＩＰソルベント２８３５）８．７Ｌを加えることにより、触媒を調製した（ジルコニウム濃度０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ）。
［エチレン・α−オレフィン共重合体の製造］
高温高圧重合用に装備された槽型反応器を用い、エチレンおよび１−ヘキセンを連続的に反応器内に圧入して、全圧を９００ｋｇ／ｃｍ２、１−ヘキセン濃度を２７．０ｍｏｌ％になるように設定した。そして反応器を１，５００ｒｐｍで撹拌し、上記により得られた重合触媒を反応器の供給口より連続的に供給し、平均温度を１８５℃に保ち重合反応を行い、エチレン・ヘキセン−１共重合体（以下、エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］と記す。）をペレット形状で得た。得られたエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］は密度＝９１１ｋｇ／ｍ３、ＭＦＲ＝２．２ｇ／１０ｍｉｎ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２、ｎ−ヘプタン抽出量＝１．０重量％であった。
【００４７】
合成例２
［変性粘土化合物の調製］
脱イオン水４．８Ｌ、エタノール３．２Ｌの混合溶媒に、ジメチルベヘニルアミン；（Ｃ２２Ｈ４５）（ＣＨ３）２Ｎ ３５４ｇと３７％塩酸８３．３ｍＬを加え、ジメチルベヘニルアミン塩酸塩溶液を調製した。この溶液に合成ヘクトライト（商品名：ラポナイトRD、 ロックウッドアディティブズ社製）１，０００ｇを加え終夜攪拌させ、得られた反応液をろ過し、固体分を水で十分洗浄した。固体分を乾燥させたところ、１，１８０ｇの有機変性粘土化合物を得た。赤外線水分計で測定した含液量は０．８％であった。次に、この有機変性粘土化合物を粉砕し、平均粒径を６．０μｍに調整した。
［重合触媒の調製］
５Ｌのフラスコに、［変性粘土化合物の調製］に従って合成した有機変性粘土化合物４５０ｇ、ヘキサン１．４ｋｇを加え、その後トリイソブチルアルミニウムのヘキサン２０重量％溶液１．７８ｋｇ（１．８モル）、ビス（ｎ−ブチル−シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロライド７．３２ｇ（１８ミリモル）を加え、６０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を４５℃に冷却し、２時間静置した後に傾斜法で上澄液を除去した。次に、トリイソブチルアルミニウムのヘキサン１重量％溶液１．７８ｋｇ（０．０９モル）を添加し、４５℃で３０分間反応させた。反応溶液を４５℃で２時間静置した後に傾斜法で上澄液を除去し、トリイソブチルアルミニウムのヘキサン２０重量％溶液０．４５ｋｇ（０．４５モル）を加え、ヘキサンで再希釈して全量を４．５Ｌとし触媒溶液を調製した。
［高密度ポリエチレンの製造］
内容積３００Ｌの重合器に、ヘキサンを１３５ｋｇ／時、エチレンを２０．０ｋｇ／時、ブテン−１を０．４ｋｇ／時、水素８ＮＬ／時および［重合触媒の調製］によって得られた重合触媒を連続的に供給した。また、助触媒として液中のトリイソブチルアルミニウムの濃度を０．９３ミリモル／ｋｇヘキサンとなるように、それぞれ連続的に供給した。重合温度は８５℃に制御した。得られた高密度ポリエチレン［Ｂ２］はＭＦＲ３．３０ｇ／１０分密度は９４５ｋｇ／ｍ３であった。
示す。
【００４８】
実施例１
合成例１で得られたエチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］７５重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］（東ソー（株）製、ニポロンハード４２００（メルトマスフローレイト＝２．３ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９６０ｋｇ／ｍ３））２５重量％をタンブラーでドライブレンド後、下記の条件で容器の製造、滅菌処理を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
［水冷インフレーション成形］
４５ｍｍφ単層水冷インフレーション成形機（プラコー製）にて、樹脂温度１９５℃、引取速度６ｍ／分、冷却水温度２０℃にて、折径１１５ｍｍ、厚み２５０μｍのチューブ状のフィルムを得た。
［容器の製造］
上記操作で得られたチューブ状のフィルムから、長さ１８０ｍｍのチューブ状サンプルを切り出し、一方の開口部をインパルスシーラー（富士インパルス製）で開口部の端から１０ｍｍ幅でシールした。次に純水を３００ｍｌ充填し、内部のエアー量が５０ｃｃになるようにもう一方の開口部をインパルスシーラーで開口部の端から１０ｍｍ幅でシールして容器を製造した。なお、容器の製造に際しては、クラス１０００に保たれたクリーンルーム内で行った。
［滅菌処理］
上記操作で得られた容器を日阪製作所製高温高圧調理殺菌機内にセットして１１７℃で３０分間加熱処理を行い、サンプルを室温まで冷却した。
【００４９】
実施例２
滅菌処理温度を１２０℃で３０分間とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５０】
実施例３
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を７０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を３０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５１】
実施例４
滅菌処理温度を１２０℃で３０分間とした以外は実施例３と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５２】
実施例５
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］７０重量％、合成例２で得られた高密度ポリエチレン［Ｂ２］３０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。容器の耐熱性、微粒子数、光線透過率、柔軟性は良好であった。
【００５３】
比較例１
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を９０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を１０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の加熱処理後の変形、肌荒れが発生し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５４】
比較例２
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］の配合量を５０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］の配合量を５０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の耐熱性は良好であったが、透明性、柔軟性が不足し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５５】
比較例３
エチレン・α−オレフィン共重合体［Ａ１］８０重量％、直鎖状低密度ポリエチレン［Ｂ３］（東ソー（株）製、ニポロン−Ｚ ＺＦ２６０（メルトマスフローレイト＝２．０ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９３６ｋｇ／ｍ３））２０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、加熱処理後の容器の変形、肌荒れが発生し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５６】
比較例４
直鎖状低密度ポリエチレン［Ａ２］（東ソー（株）製、ニポロン−Ｚ ＺＦ２３０（メルトマスフローレイト＝２．０ｇ／１０ｍｉｎ、密度＝９２０ｋｇ／ｍ３））８０重量％、高密度ポリエチレン［Ｂ１］２０重量％とした以外は実施例１と同様の操作を行い、製品の物性を評価した。その結果、容器の耐熱性は良好であったが、透明性、柔軟性が不足し、容器としての使用が難しいと判断した。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、ＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなることを特徴とする医薬用容器。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜８５重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．５〜３．０であり、
（ｄ）ＤＳＣ（示差走査型熱量計）により測定された融点が１つであり、
（ｅ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下であり、
（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下である。
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１５重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。
【請求項２】
インフレーションフィルムからなることを特徴とする請求項１に記載の医薬用容器。
【請求項３】
薬液を収容した後、１１５〜１２０℃で滅菌処理を行うことを特徴とする請求項１または２に記載の医薬用容器。
【請求項１】
下記成分［Ａ］および［Ｂ］からなり、ＤＳＣ（示差走査型熱量計）の吸熱曲線から求めた１１７℃での残存結晶化度が４．０〜５．５重量％である樹脂組成物からなることを特徴とする医薬用容器。
［Ａ］：下記（ａ）〜（ｆ）の要件を満たすエチレン・α−オレフィン共重合体６０〜８５重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９１０〜９２５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．１〜５ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィーにより求められる重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．５〜３．０であり、
（ｄ）ＤＳＣ（示差走査型熱量計）により測定された融点が１つであり、
（ｅ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下であり、
（ｆ）５０℃におけるｎ−ヘプタン抽出量が２．０ｗｔ％以下である。
［Ｂ］：下記（ａ）〜（ｃ）の要件を満たす高密度ポリエチレン４０〜１５重量％、
（ａ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠した密度が９４０〜９６５ｋｇ／ｍ３、
（ｂ）ＪＩＳ Ｋ６９２２−１に準拠したメルトマスフローレイトが０．０１〜１０ｇ／１０ｍｉｎ、（ｃ）日本薬局方に規定の強熱残分試験法による残分が０．１重量％以下である。
【請求項２】
インフレーションフィルムからなることを特徴とする請求項１に記載の医薬用容器。
【請求項３】
薬液を収容した後、１１５〜１２０℃で滅菌処理を行うことを特徴とする請求項１または２に記載の医薬用容器。
【公開番号】特開２００８−２５３４７８（Ｐ２００８−２５３４７８Ａ）
【公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−９８２０９（Ｐ２００７−９８２０９）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（０００００３３００）東ソー株式会社 (1,901)
【Ｆターム（参考）】
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