医薬製剤
本発明は、単数または複数コンポーネントの製薬剤形の溶融押出および射出成形に適した、新規の製薬上許容されるポリマー組成物を対象とし、これらの製薬剤形は、カプセル区画である、複数の薬物物質を収容するサブユニット、および／または、薬物物質を収容したポリマーの固体マトリックスを含む中実サブユニットを含み、これらのサブユニットは、組み立て後の剤形においては一体に結合される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを用いて射出成形された単一または複数コンポーネント剤形の製作に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々なタイプの経口投与用の製薬剤形が、知られている。医薬用カプセルは、よく知られており、一般的に経口投与用である。このようなカプセルは、一般的に製薬上許容される、例えば経口摂取可能な、ゼラチンなどのポリマー材料の外被壁を含むが、カプセル壁用の他の材料、例えばデンプンおよびセルロースをベースとするポリマーも知られている。このようなカプセルは、一般的にカプセル成形機上にフィルムを作製し次いでそれを乾燥させることによって作製された軟質の壁を有する。射出成形によって作製された硬質の壁をもつカプセルも知られており、例えば（全てＷａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔの）米国特許第４５７６２８４号、米国特許第４５９１４７５号、米国特許第４６５５８４０号、米国特許第４７３８７２４号、米国特許第４７３８８１７号および米国特許第４７９０８８１号を参照されたい。これらの特許は、ゼラチン、デンプンおよび他のポリマーで作製されたカプセルの具体的な構造、ならびに親水性ポリマーと水の混合物の射出成形によってこれらを作製する方法とを開示している。米国特許第４５７６２８４号は、具体的に、カプセルを閉じるキャップを備え、このキャップが充填済みのカプセル上に成形によってｉｎ ｓｉｔｕ形成されるカプセルを開示している。米国特許第４７３８７２４号は、広範囲の硬質カプセル形状および部分を開示している。
【０００３】
複数区画カプセルも、各区画が異なる薬物放出特性を有するタイプのカプセル、または例えば異なる薬物物質もしくは薬物製剤を含むタイプのカプセルを含めて、とりわけ例えば米国特許第４７３８７２４号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、米国特許第５６７２３５９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）、米国特許第５４４３４６１号（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）、国際公開ＷＯ９５／１６４３８号（Ｃｏｒｔｅｃｓ Ｌｔｄ．）、国際公開ＷＯ９０／１２５６７号（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔ．）、ドイツ特許出願公開第３７２７８９４号、およびベルギー特許第９００９５０号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、フランス特許出願公開第２５２４３１１号、およびオランダ特許出願公開第７６１００３８号（Ｔａｐａｎｈｏｎｙ ＮＶ）、フランス特許第１４５４０１３号（Ｐｌｕｒｉｐｈａｒｍ）、米国特許第３２２８７８９号（Ｇｌａｓｓｍａｎ）、および米国特許第３１８６９１０号（Ｇｌａｓｓｍａｎ）などにおいてよく知られている。米国特許第４７３８８１７号は、水で可塑化したゼラチンで作製された米国特許第３２２８７８９号および米国特許第３１８６９１０号の複数区画カプセルと類似の構造の複数区画カプセルを開示している。Ｗｉｔｔｅｒ他の米国特許第４７３８８１７号（‘８１７号）、Ｗｉｔｔｗｅｒ他の米国特許第４７９０８８１号（‘８８１号）、およびＷｉｔｔｗｅｒ、Ｆ．の欧州特許ＥＰ００９２９０８号は全て、ゼラチンおよび他の賦形剤で製作された射出成形カプセルを開示している。Ｗｉｔｔｗｅｒ他の‘８１７号および‘８８１号は、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）など、他の親水性ポリマーのカプセル、およびポリビニルピロリドンのカプセルも製作している。米国特許第４７９０８８１号およびＥＰ００９１９０８は共に、一般的にアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル（オイドラギット（Eudragit））を含めて、使用に適した腸溶特性を有する他のポリマーを提案しているが、何も実際に示されておらず具体的詳細も提供されていない。
【０００４】
薬物物質が分散され、埋め込まれ、または固溶体として溶かされた固体ポリマーのマトリックスを含む製薬剤形も知られている。このようなマトリックスは、射出成形法によって形成することができる。この技術は、Ｃｕｆｆ ＧおよびＲａｏｕｆ ＦのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎｅ（１９９８）ｐａｇｅｓ ９６−１０６に論じられている。このような剤形のためのいくつかの具体的な処方が、とりわけ米国特許第４６７８５１６号、米国特許第４８０６３３７号、米国特許第４７６４３７８号、米国特許第５００４６０１号、米国特許第５１３５７５２号、米国特許第５２４４６６８号、米国特許第５１３９７９０号、米国特許第５０８２６５５号、米国特許第５５５２１５９号、米国特許第５９３９０９９号、米国特許第５７４１５１９号、米国特許第４８０１４６０号、米国特許第６０６３８２１号、国際公開ＷＯ９９／２７９０９号、カナダ特許２２２７２７２、カナダ特許２１８８１８５、カナダ特許２２１１６７１、カナダ特許２３１１３０８、カナダ特許２２９８６５９、カナダ特許２２６４２８７、カナダ特許２２５３６９５、カナダ特許２２５３７００、およびカナダ特許２２５７５４７に開示されている。
【０００５】
米国特許第５７０５１８９号は、薬物のコーティングおよびカプセルの生産において熱可塑性剤として使用するためのメタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルのコポリマーのグループを対象とする。射出成形法で生産された上記カプセル成形品の、反りまたは他のゆがみに関する品質についての情報は全く提示されていない。上記特許で提示された乳濁液の粘度／温度図のせん断速度データも提示されていない。
【０００６】
製薬上許容されるポリマーブレンドが、ホットメルトによって押し出されて、あるいは射出成形されて、カプセル中など複数区画のものでもよい適切な剤形になる、製薬剤形を製作することも望ましい。剤形としてのこの製薬用ポリマー組成物は、有効薬剤を含むセグメントごとに異なる生理化学的特徴を提供することができ、したがって各セクションごとに成形すべき適切なポリマーを選択するだけで作製できる、急速溶解、即時放出、遅延放出、パルス放出、または改変放出を含み得る好都合な剤形を選択することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規の医薬組成物、ならびに溶融押出技術におけるその使用、および射出成形カプセルシェル、リンカー、スペーサー、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーもしくはスペーサー、複数コンポーネント製薬剤形の作製におけるその使用、ならびに本出願の特許請求の範囲および明細書において定義されるその他の態様を提供する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、とりわけ、前記剤形における製薬上許容されるポリマーおよび適切な賦形剤からなる新規の処方または組成物を用いて、患者の個別の投与要件に適合された剤形においてより大きな柔軟性をもたらす、代替の改良された製薬剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを含む複数コンポーネント剤形を射出成形によって成形する方法を提供することである。これらの複数コンポーネント剤形は、それによって放出される、製薬上許容される１種または複数の有効薬剤を収容するのに適している。
【００１０】
本発明によれば、溶融押出組成物、ならびに射出成形カプセルシェルおよび／またはリンカーが、好ましくはオイドラギットＲＬ１００またはオイドラギットＲＳ１００またはその組合せを含む組成物と共に提供される。
【００１１】
上記カプセルまたはリンカーは、固体マトリックスを含み、好ましくは約１０〜８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００、および約３０〜約７０重量／重量％のヒドロキシプロピルセルロース誘導体またはヒドロキシプロピルセルロースのブレンドを含む。
【００１２】
上記組成物は、所望により、約０重量／重量％〜約３０重量／重量％の量で存在する溶解性を修飾する賦形剤、約３０重量／重量％までの量で存在する滑沢剤、約１０重量／重量％までの量で存在する可塑剤、および約１０重量／重量％までの量で存在する加工処理剤をさらに含むこともできる。
【００１３】
別の実施形態では、上記製薬剤形は、それぞれが薬物物質を収容するカプセル区画である複数のサブユニットを含む。この場合、各区画は、少なくとも１つの隣接した区画から、好ましくは製薬上許容されるポリマー材料で作製された壁によって物理的に隔てられている。上記サブユニットの少なくとも１つが薬物物質を収容するカプセル区画である場合は、この壁の厚さは、約０．１〜０．８ｍｍの範囲である。別の実施形態では、上記壁の厚さは、約０．３〜０．８ｍｍの範囲である。
【００１４】
本発明の複数コンポーネント剤形は、異なる放出特性を有する異なる剤形の様々な組合せから構成できるので、高度の多様性を提供する。例えば、上記サブユニットは、実質的に即時放出のサブユニット、持続放出サブユニット、またはパルス放出サブユニットとすることができる。
【００１５】
本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび賦形剤からなる新規組成物を対象とし、このポリマー組成物は、１個または複数のコンポーネントとして射出成形することができ、この複数のコンポーネントは所望により組み合わせて利用して積層剤形または複数コンポーネント剤形などにすることができる。このポリマーブレンドは、やはり経口投与用の有効薬剤を収容できる単一のコンポーネントとして射出成形できることが認められる。
【００１７】
本発明はまた、本明細書に記載された新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを含むコンポーネントの上に製薬上許容されるフィルムコーティングを施すことに関する。このフィルムコーティングは、当分野でよく知られる、遅延放出処方、またはｐＨ制御処方とすることができる。適切なコーティングの１つは、Ｏｐｒａｄｒｙ、および／またはオイドラギットＬ３０Ｄ−５５である。例えばＬ３０Ｄ−５５の塗布によって代表される腸溶コーティングは、ＧＭＰ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒ ｃｏｌｕｍｎ ｃｏａｔｅｒなど標準の設備を用いて施すことができる。コンポーネントの重量増加は、名目上約３重量／重量％〜約５重量／重量％である。
【００１８】
本明細書の製薬上許容されるポリマーブレンドは、一貫した溶解プロフィールを提供するように設計される。
【００１９】
適切な複数コンポーネント剤形は、その内容の全体を参照によって本明細書に組み込む、２０００年７月２７日出願のＰＣＴ／ＥＰ００／０７２９５号、すなわち２００１年２月８日公開の国際公開ＷＯ０１／０８６６６号に開示されている。
【００２０】
本発明の剤形の諸部分、例えばカプセル区画壁、中実サブユニット、またはキャップもしくはリンカーは、一般的に、例えば経口摂取用に安全であると見なされ、上記のカプセル区画壁、固体サブユニット、またはキャップもしくはリンカーの所要の形状に成形することができる、製薬上許容されるポリマーブレンド（および接着接合を形成する場合の接着剤）を含む。ポリマー材料を所要の形状に成形する好ましい方法は、射出成形であり、これはホットランナー射出成形法またはコールドランナー射出成形法のどちらでもよい。このような方法に適した射出成形機は、知られている。
【００２１】
製薬剤形は、複数のカプセル区画を含むことができ、これらの区画は、それぞれ境界があり、少なくとも１つの隣接する区画から、本明細書に記載のような製薬上許容されるポリマー材料製の壁で物理的に隔てられ、組み立てた剤形中では隣接する区画が互いに結合され、少なくとも患者への投与の前に結合によって一体に保持され、１つまたは複数の区画に薬物物質が収容される。適切には、この第１の実施形態の組み立てた剤形中に、少なくとも２個の、例えば３個のこのようなカプセル区画がある。３個以上のこのような区画を、組み立てた剤形中で、例えば両端の２個の末端区画と、１個または複数の中間区画とを含む配列として直線的に配置することができる。適切には、このようなカプセル区画が２個あってよい。適切には、このような２個のカプセル区画の１個は、徐放性成分である材料で作製することができ、すなわち、その結果、ある時間遅延の後に、例えばこの区画が腸に到達したときに、そのカプセル区画の壁が、溶解し、破裂し、またはその他の形で破れて、その内容物を放出する。適切には、このような２個のカプセル区画のもう１個は、即時放出成分である材料で作製することができ、すなわち、その結果、直ちにまたは実際上直ちに、例えばこの区画が口内または胃内にあるときに、そのカプセル区画の壁が、溶解し、破裂し、またはその他の形で破れて、その内容物を放出する。
【００２２】
カプセル区画の１個または複数、例えば全部が、例えば実質的に円筒形であってよく、円筒形という用語は、長手軸を横切る断面が円、卵形または楕円形の形状、および平行の形状、または例えば側壁がその長さの少なくとも一部にわたって円錐形にテーパーを付した先細の形状を含む。このような実質的に円筒形のカプセル区画は、その長手方向に配置された端部の一方または両方に接続可能部分を備えることができ、したがって組み立て後の剤形も、全体的に実質的に円筒形の形状であってよい。
【００２３】
適切には、（オイドラギットＥ（登録商標）オイドラギットＥ１００（登録商標）、オイドラギット（登録商標） Ｌおよび／またはオイドラギット（登録商標） Ｓなどの）メタクリル酸コポリマー、（オイドラギット（登録商標）４１３５Ｆや４１５５Ｆなどの）ポリ（メタ）アクリレートコポリマー、および（オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび／またはオイドラギット（登録商標）ＲＳなどの）メタクリル酸アンモニウムコポリマーが、ホットメルト押出および射出成形に使用される。オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００やＲＬ１００などのポリ（メタ）アクリレートコポリマーのグループは、本発明の一実施形態である。
【００２４】
例えば、腸液中で溶けやすくカプセルに成形できるアクリル酸および／またはメタクリル酸ベースのポリマーが（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨの）米国特許第５７０５１８９号に開示されており、その内容の全体を参照によって本明細書に組み込む。これらのポリ（メタ）アクリレートコポリマーは、押し出し可能であり、半カプセルに射出成形され、アクリル酸および／またはメタクリル酸の比は、コポリマーのほぼ２０重量／重量％以上であった（実施例１〜８）。これらの実施例においては、モノステアリン酸グリセロールが、唯一の離型剤としてポリマーの１〜６重量％だけ添加された。Ｌｅｈｍａｎｎ特許の教示によれば、ブレンドされていないポリマーは、単独では射出成形に適さず、カプセルシェルを作製するには滑沢剤とブレンドされなければならない。
【００２５】
オイドラギットＲＳ１００またはＲＬ１００を用いて、射出成形されたゆがみがなく反りのない、単一カプセルまたは複数区画剤形の組立て用のカプセル／サブユニットコンポーネントを作製するためには、少なくとも１種の滑沢剤および溶解性修飾剤が、射出成形金型からの離型を得るのに有用であると判断されている。
【００２６】
ポリマーオイドラギットＲＬ１００は、非常に透過性の高いｐＨ非依存性のポリマーであり、その顆粒は水に不溶であるとその製造会社Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａによって記載されている。オイドラギットＲＳ１００も、低い浸透性で水に不溶のｐＨ非依存性のポリマー顆粒であると記載されている。対照的に、オイドラギット４１３５Ｆ／４１５５Ｆは、ｐＨ７を超えてはじめて、例えば結腸内で溶解し、したがって徐放または遅延放出成分としての使用に適しており、ポリマーオイドラギットＥ１００は酸に溶け、即時放出成分としての使用に適している。
【００２７】
これらおよび他の製薬上許容されるポリマーが、アメリカ薬学会と英国薬学会によって共同出版されたｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに記載されている。
【００２８】
ＲＬ１００ポリマーは、それだけには限らないが、ＨＰＭＣやＨＰＣなどの膨潤剤、ＳＤＳやＰｌｕｒｏｎｉｃグループの薬剤などの界面活性剤、ラクトースやＰＥＧなどの孔形成／チャネリング（ｃｈａｎｅｌｌｉｎｇ）剤、ＲＳ１００などコブレンディング（ｃｏ−ｂｌｅｎｄｉｎｇ）用のさらなるポリマー、および微気候的ｐＨ条件の調整用のさらなる緩衝剤を含む、さらなる賦形剤とブレンドされる。
【００２９】
本発明の一実施形態においては、ＲＬ１００と、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）としてＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの一部門であるＡｑｕａｌｏｎから市販されているようなＨＰＣポリマーのコブレンドがある。クルーセル（Klucel）ＨＰＣは、その所期の用途によって決まる様々なグレードで製造されている。適切なＫｌｕｃｅｌポリマーは、クルーセルＥＦ、クルーセルＪＨ、クルーセルＬＦ、およびクルーセルＧＦである。クルーセルＥは、粘度が１５０〜７００の範囲（ＥＦ ｐｈａｒｍ／ＥＸＦ Ｐｈａｒｍで３００〜６ミリパスカル）であり、分子量が約８０，０００であり、Ｊは、粘度が１５０〜４００の範囲で、分子量が約１４０，０００であり、Ｌは、粘度が７５〜１５０、分子量が約９５，０００であり、Ｇは、粘度が７５〜４００の範囲で、分子量が約３７０，０００である。
【００３０】
これらの熱可塑性ポリマーのブレンドへの添加は、溶着条件の影響を受けにくくし、水和前および水和後で共に引張特性を改善し、ｐＨ１〜６におけるポリマーの膨潤をより強固にする。
【００３１】
コブレンドの処方は、本明細書に記載されたさらなる賦形剤を必要とすることが認められる。このような賦形剤の１つが、ステアリルアルコールなどの滑沢剤である。
【００３２】
これらのコブレンドされたポリマーが、いくつかの条件下で非ブレンドのポリマー組成物よりかなり多く水和し膨潤するシェルをもたらすと判断されている。このことから、溶解の再現性の著しい改善、溶着の設定によってあまり影響を受けないカプセルシェルの放出、溶解時に構造的完全性の低下をもたらす水和プロフィールの改善、ならびに得られるシェルのより優れた外観および引張特性を有する処方がもたらされる。
【００３３】
オイドラギットＲＬ１００をコブレンドした組成物はさらに、長期の保存状態の後にも安定であることが見出されている。
【００３４】
上記ポリマー組成物は、まず溶融押出プロセスで溶融され、溶融流れ、強度、脆性、および他の成形特性において支援するためのさらなる添加剤または賦形剤を含んでもよく、これらのさらなる賦形剤には、それだけには限らないが、可塑剤、吸収促進剤、追加の界面活性剤、着香料、染料などが含まれることが認められる。したがって、本発明の別の態様は、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００およびステアリルアルコールなどの滑沢剤を含む溶融押出用の医薬組成物である。
【００３５】
本明細書の上記組成物は、様々な肉厚に成形することができるが、カプセルまたはコンポーネントは、肉厚が約０．３〜約０．８ｍｍ、適切には０．５ｍｍであることが好ましい。しかし、溶解性能により、所望の放出プロフィールに応じて肉厚がより適切に調整される。肉厚の増加が、コンポーネントの反りを減少させるのに必要になることがあり、あるいはこれに加えてさらなる賦形剤の改変が必要になることもある。
【００３６】
ポリメタクリレートポリマーである、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、上記処方中に約１０〜約８０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、約２０〜約５０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、約２０〜約４０重量／重量％の量で存在する。
【００３７】
前述のように、上記ポリマー材料は、それだけには限らないが、界面活性剤、吸収促進剤、滑沢剤、可塑剤、溶解性修飾剤、加工処理剤、着色剤、着香料および甘味料を含めて、その性質を改変し様々な用途にそれ自体を適合させるための他の物質を含んでよい。上記配合物中に界面活性剤を含めることが、上記配合物／ブレンドの粘度および表面張力を低下させるのに必要または望ましいこともあるが、量がより多くなると、得られる剤形の品質に悪影響を与えることがある。界面活性剤はＨＬＢ値をたよりに選択できるが、これは必ずしも有用な判断基準ではない。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＨＬＢ＝１０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＨＬＢ＝２８）、およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）などのＨＬＢ界面活性剤が、本発明で利用されているが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９２やＦ１２７などのより低いＨＬＢ値の界面活性剤も使用してよい。ＢＡＳＦ ＵＳＡで製造されたＰｌｕｒｏｎｉｃは、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲの別名を有する。例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８は、分子量が８，４００である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７は、分子量が１２，６００である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。
【００３８】
オリゴマー表面改変剤とも呼ばれる界面活性剤があり、この界面活性剤には、それだけには限らないが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーとも称される）；レシチン；Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；ラウリル硫酸ナトリウム；Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０（登録商標）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわちＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、６０および８０といったＴｗｅｅｎなどのポリソルベート；ソルビタン脂肪酸エステル、すなわちＳｐａｎ（登録商標）またはＡｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｅｍｓｏｒｂ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、またはＳｏｒｂｅｓｔｅｒ（登録商標）などのモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなど；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００；ポリエチレングリコール類；モノステアリン酸グリセリル；ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）（コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００）；ステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロースおよび酢酸スクロースブチレートなどのスクロース脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せおよび混合物が含まれる。
【００３９】
適切には、上記処方は、所望により約０〜約１０％重量／重量％の界面活性剤を含むことができる。本明細書での使用に適した界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とも称されるラウリル硫酸ナトリウム、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、あるいはそれらの混合物が含まれる。一実施形態においては、適切な界面活性剤は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、スクロース脂肪酸エステル、レシチン、およびＰｌｕｒｏｎｉｃグループである。別の実施形態においては、ＳＤＳ［Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ−１２（登録商標）］またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーが、上記処方中で使用される場合、それらは、２重量％未満、好ましくは１重量／重量％未満の量で存在する。
【００４０】
ポリマー担体またはオリゴマー表面改変剤は、適切に選ばれた場合、それ自体、吸収促進剤として作用することがある。本発明での使用に適した吸収促進剤には、それだけには限らないが、キトサン、レシチン、レクチン；ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸から誘導されるようなスクロース脂肪酸エステル；およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。適切には、これらの吸収促進剤は、約０〜約２０重量／重量％の範囲で存在する。
【００４１】
可塑剤を、上記組成物の溶融特性において支援するのに用いることができる。本発明で使用できる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバチン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、またはヒマシ油、およびそれらの組合せまたは混合物である。ポリマー材料によって、どの可塑剤が使用に適しているかが決まる。適切には、可塑剤は、約０〜約２０重量／重量％の量で存在する。本発明の一実施形態では、可塑剤は、約０〜約５重量／重量％の量で存在する。本発明の一実施形態では、上述のような可塑剤を添加せずにオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００配合物の射出成形されたシェルを形成することができる。
【００４２】
溶解性修飾剤、または放出性の改変を支援する物質は、カプセルシェル／リンカー／コンポーネントの浸食および／または膨潤特性を変える。「Ｅｘｐｌｏｔａｂ」（デンプングリコール酸ナトリウム）、ＢＡＳＦから市販されている「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ」（架橋ＰＶＰ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（コポビドン）、Ｓｔａｒｃｈ １５００、ＩＳＰ−Ｐｌａｓｄｏｎｅによって製造されているポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、米国薬局方のポビドンとしても知られている）またはＢＡＳＦ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎの主としてより低いＫ値のグレード（Ｋ−１５、Ｋ−２５、のみならずＫ−３０〜Ｋ−９０も）などの膨潤剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース系誘導体；例えばマンニトール、ラクトース、およびデンプンなどの低分子量溶質のようなウィッキング剤；塩化ナトリウム（通常５〜１０％）などの無機塩によって代表される周知の崩壊剤など、多くの異なるクラスの試剤を使用することができる。
【００４３】
Ｋｏｌｌｉｄａｎ ＶＡ６４、またはコポビドンは、コポリビドン、コポビドナム、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）またはコポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎ）としても知られ、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの２つのモノマーの比である。
【００４４】
本明細書で使用される溶解性修飾剤の別のクラスの試剤は、膨潤性固体として知られているものであり、これらの試剤には、それだけには限らないが、ポリ（エチレン）オキシド、エチルセルロースや酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系誘導体；例えばＫＬＵＣＥＬ ＥＦおよびＬＦグレードなどの低分子量、およびＪＦまたはＧＦなどの低分子量と高分子量グレードの混合物などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体が含まれる。適切には、溶解性修飾賦形剤として使用される膨潤性固体は、約１０重量／重量％〜約７０重量／重量％の範囲である。別の実施形態では、膨潤剤は、約２０〜約６５重量／重量％、適切には約５０重量／重量％の量で存在する。
【００４５】
他の適切な溶解性修飾賦形剤には、それだけには限らないが、約２．５〜約１５重量／重量％の範囲で存在するキシリトールやマンニトールなど、非還元糖のクラスが含まれる。適切には約５〜約７０重量／重量％の範囲で存在する、ラクトース、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、あるいはマレイン酸、クエン酸またはコハク酸などの有機酸などの水溶性フィラーのクラスも、本明細書に含まれる。本発明の別の実施形態では、水溶性フィラーは、約５〜約２０重量／重量％の量で存在してよい。
【００４６】
適切な溶解性修飾賦形剤の別のグループは、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（ＦＭＣ製Ａｃｉ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、コポビドン、およびクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）およびそれらの組合せまたは混合物など、崩壊剤と一般的に称される試剤である。適切には、崩壊剤のクラスは、約１０〜４０％、より好ましくは約２０〜３０重量／重量％の範囲で存在する。１種またはそれ以上の溶解性修飾賦形剤は、単独で、または互いに混合物として組み合わせて使用でき、約２．５〜約７０重量／重量％の範囲となることが認められる。
【００４７】
このような組合せの１つは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトースである。一般的に加工処理剤として分類されるさらなる試薬には、タルクなどの強化剤が含まれる。適切には、加工処理剤は、約０〜約１０重量／重量％存在する。別の実施形態では、加工処理剤は、約０〜約５重量／重量％存在する。
【００４８】
本明細書での使用に適した成形加工用滑沢剤または滑剤には、それだけには限らないが、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、およびヒュームドシリカ、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。上記滑沢剤は、主に組成物の流動促進剤として機能する。本発明の一実施形態では、ステアリルアルコールを適切な滑沢剤として使用する。適切には、Ｃｒｏｄａｃｏｌ Ｓ９５（Ｃｒｏｄａ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）など市販グレードのステアリルアルコールを、本発明で使用する。上記滑沢剤材料は、摩砕にも適してなければならない。処方中に存在する滑沢剤の量は、約０〜約３０重量／重量％である。別の実施形態では、滑沢剤は、約１０〜約２５重量／重量％存在する。別の実施形態では、滑沢剤は、約１０〜約１５重量／重量％存在する。
【００４９】
ステアリルアルコールは、成形加工用滑沢剤として働き、熱く柔らかいシェルが金型から取り出されるときに、成形品のゆがみ、すなわち複数投与用区画シェルのしわを引き起こさないことが見出されている。滑沢剤／流動促進剤として使用可能な別の代替材料は、レシチン（天然物）である。適切には、本明細書で使用する滑沢剤は、金属イオン汚染をもたらさない。
【００５０】
本発明の一実施形態は、ステアリルアルコール、少なくとも１種の膨潤性固体、およびポリマーオイドラギットＲＬ１００の組合せである。所望により、この処方は、ＳＤＳなどの界面活性剤を、さらに２重量／重量％以下または１重量／重量％以下だけ含む。膨潤性固体は、ポリマーのヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのブレンドでよい。
【００５１】
本発明の最終製品、すなわちカプセル、および／またはコンポーネントもしくはサブユニットはさらに、それらが作製されるポリマー材料中に、それらがさらに容易に一体に溶着できるようにするための材料を含むことができる。サブユニットはさらに、構造的特徴を備え、かつ／またはそれらが作製されるポリマー材料中に、それらが、簡単な機械的接合または互いの溶着のいずれかによってさらに容易に一体に接合できるようにするための材料を含むことができる。このような支援のための適切な材料は、ポリマーがレーザーエネルギーを吸収する助けとなる、炭素（例えば０．２〜０．５％）、酸化鉄または二酸化チタン（例えば０．５〜１．０％）などの不透明剤材料である。このような不透明剤材料は、一般的に安全と見なされている。
【００５２】
例えば、カプセル区画、中実サブユニット、またはそれらの組合せなど、複数のサブユニットのそれぞれが、同一または異なるポリマーを含むことができる。例えば、カプセル区画、中実サブユニット、またはそれらの組合せなど、複数のサブユニットのそれぞれが、同一または異なる薬物物質を含むことができる。例えば、それぞれのサブユニットは、同一の薬物物質を含むが、その内容物を、患者の胃腸管中に異なる速度で、患者への投与後の異なる時期に、または患者の胃腸系の異なる場所で放出することができる。あるいは、それぞれのサブユニットが、異なる薬物物質を含み、これらの薬物物質のそれぞれを、同じまたは異なる速度で、あるいは投与後の同じまたは異なる時期に、あるいは患者の胃腸系中の同じまたは異なる場所で放出することができる。
【００５３】
例えば、２個以上、例えば２個のカプセル区画が、それぞれ異なる薬物物質、および／または異なる薬物物質処方、および／または同じ薬物を異なる処方で含むことができ、したがって２種以上の薬物物質または処方の組合せを、患者に投与することができる。
【００５４】
本発明の剤形は、その薬物内容および／または薬物内容の放出特性が異なるサブユニットを一体に組み立てて、特定の投与要件に合った剤形を提供することを可能にする。
【００５５】
上記サブユニットそれぞれの寸法および形状、したがって、組み立て後の剤形全体の寸法および形状は、それに収容される材料の性質および量、ならびに所期の投与モードおよび所期のレシピエントによって決まり得る。例えば、経口投与用の剤形は、経口投与用の周知のカプセルの剤形と同様の形状および寸法とすることができる。
【００５６】
上記剤形は、経口投与に適した１種または複数の薬物物質を含む経口剤形として提供するのに特に適しており、このような薬物物質の全てのタイプに適しているようである。
【００５７】
どのカプセル区画中に収容された薬物物質も、例えば、粉末、顆粒、コンパクト、マイクロカプセル、ゲル、シロップまたは液体などの任意の適切な形で存在できるが、但しカプセル区画壁材料が後三者の形の液体内容物に対して十分に不活性であることをその前提とする。上記区画の内容物、例えば薬物物質は、ドーセイティングピンやキャビティ充填など、カプセルを充填するために通常使用されるような、標準の方法によって上記区画中に導入することができる。
【００５８】
上記サブユニットは、その薬物内容物の放出特性が互いに異なってよく、これは様々な方法で実現することができる。例えば、１種または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、実質的に即時の放出、すなわち、摂取しまたは胃に到達した実質的に直後にその薬物内容物を放出するものとすることができる。例えば、これは、溶解、分解またはその他の形で破れて薬物内容物を実質的に即時に放出するマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁を用いて実現することができる。一般的に、即時放出サブユニットは、カプセル区画とすることによって提供することが好ましい。
【００５９】
例えば、１個または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、持続放出サブユニットとすることもできる。好ましくは、これらは、中実サブユニットである。というのは、ポリマーのバルクマトリックスは、薄い壁のカプセルよりもゆっくりと溶解または分散して、その薬物内容物を放出する可能性が高いからである。
【００６０】
例えば、１個または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、例えば患者の胃腸系の予め決定した特定のポイントにおいてそれらの薬物内容を放出するためのパルス放出サブユニットとすることもできる。これは、上述のオイドラギット（登録商標）ポリマーなど、規定のｐＨ環境においてのみ溶解または分散するポリマー材料の使用によって実現することができる。例えば、Ｅ１００は酸に不安定である。
【００６１】
例えば、上記のカプセル区画−リンカー−カプセル区画の剤形においては、１つのカプセル区画を、実質的に即時放出とすることができ、その他のカプセル区画を持続放出、遅延放出またはパルス放出とすることができる。これを実施するためには、例えば、１つのカプセル区画を、胃または消化管の上部においてこのカプセル区画にその薬物内容を放出させるポリマー材料で作製することができ、リンカー（第２区画のキャップとして働くもの）および第２区画自体を、それらの薬物内容物を腸環境においてのみ放出する物質、例えば、上記腸溶ポリマーで作製することができる。
【００６２】
サブユニットがその薬物物質内容物を放出する時間または胃腸管内の位置の決定は、例えば、サブユニット材料、例えば中実サブユニットマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁材料の性質によって、あるいはキャップによって閉じられた末端区画の場合にはキャップ材料の性質によって行うことができる。例えば、異なる区画、例えば隣接の区画の壁を、異なる区画に異なる薬物放出特性を与えるように、異なるポリマーであるいはその溶解または分解特性が異なるポリマーで作製することができる。同様に、異なる中実サブユニット、例えば隣接の中実サブユニットのポリマーマトリックス材料を、異なる中実サブユニットに異なる薬物放出特性を与えるように、異なるポリマーであるいはその溶解または分解特性が異なるポリマーで作製することができる。
【００６３】
例えば、マトリックス、壁またはキャップの材料を、薬物物質を胃で放出するように胃のｐＨにおいて溶解または分散するポリマーとすることができる。あるいは、異なる区画が異なる放出特性をもつように、異なる区画の壁材料を異なるものにすることもできる。
【００６４】
例えば、中実サブユニットまたはカプセル区画は、それぞれ、小腸または大腸のｐＨにおいて溶解または分散して薬物物質を腸内に放出する腸溶ポリマーを含む、マトリックスまたは壁もしくはキャップを有してよい。適切なこのようなポリマーについては、例えば米国特許第５７０５１８９号に関して先に述べた。
【００６５】
それに加えてまたはその代わりに、上記壁材料は、より厚い壁の区画がより薄い壁の区画よりもゆっくりと崩壊するように区画間の厚さが異なっていてもよい。
【００６６】
それに加えてまたはその代わりに、上記区画壁または上記キャップは、弱い部分または箇所をもつこともでき、この弱い部分または箇所は優先的に溶解し、それによって薬物物質内容物の放出の開始時期および／または速度を決定することができる。例えば、このような弱い箇所は、区画壁またはキャップ中に穴、例えば小さい穴、例えばレーザードリル穴を含み、これらの穴を、消化管中の所定の箇所で溶解するポリマー材料、例えば腸溶ポリマー材料のフィルムで塞ぎ、かつ／または覆うことができる。例えば、このような弱い箇所は、カプセル区画が形成される成形作業中に形成される、カプセル区画中の薄い部分を含むことができる。
【００６７】
それに加えてまたその代わりに、上記サブユニットは、その薬物放出特性を改変する表面または他の構造的特徴をもつこともできる。例えば、中実サブユニットは、大きな表面積をもたらす内部チャネルまたは空洞を備えることができる。例えば、中実サブユニットは、中空の円筒形、ドーナツ、またはトロイドの形とすることができ、これらの形状は、液体媒体中での一次溶解または崩壊に役立ち、同様にその中に分散された薬物内容物の一次放出に役立つことが知られている。
【００６８】
「製薬上許容される薬剤」は、それだけには限らないが、本明細書に記載する薬物、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤を含む。この用語は、本明細書で定義される治療に有効な薬剤、生体に有効な薬剤、有効な薬剤、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または薬物を含み、欧州連合適正製造基準ガイドのガイドラインに従う。このような物質は、病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理活性または他の直接効果をもたらし、または身体の構造および機能に影響を与えるものである。上記物質は、造影剤および／または放射性標識化合物などの診断薬を含むこともできる。これらは、哺乳動物に使用することも、あるいはヒトに使用することもできる。薬理活性は、予防的なものでも、あるいは病状の治療のためのものでもよい。本明細書の薬剤は、小分子の治療剤をもペプチドおよびタンパク質をも含む。本明細書に記載の医薬組成物は、所望により、製薬上許容される１種または複数の、活性剤、生物活性薬、活性剤、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または内部に分布した薬物もしくは成分を含むことができる。
【００６９】
本明細書では、「活性剤」、「薬物部分」または「薬物」の用語は、全て交換可能に使用される。
【００７０】
活性剤の水溶性は、米国薬局方によって定義されている。したがって、その中で定義されている非常に溶けやすい、溶けやすい、溶ける、およびやや溶けにくいの基準に合致する活性剤は、本発明に包含される。
【００７１】
適切な薬物物質は、それだけには限らないが、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧症薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリウム薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス剤、不安鎮静剤（催眠剤および神経遮断薬）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め（去痰剤、粘液溶解薬）、診断薬、利尿剤、ドーパミン作動性薬（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫欠乏薬、脂質調整薬、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮剤および摂食障害薬、交感神経様作用薬、甲状腺薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、ＮＫ３阻害薬、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害薬、抗精神病薬、血管拡張剤およびキサンチンを含めた様々な周知のクラスの薬物から選択することができる。
【００７２】
好ましい薬物物質には、経口投与用および静脈内投与用のものが含まれる。これらのクラスの薬物の記述および各クラス内の薬物種類のリストを、その開示の全体を参照によってここに本明細書に組み込むＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９に見出すことができる。上記薬物物質は、市販されており、かつ／または当分野で周知の技術によって調製することができる。
【００７３】
上記ポリマーブレンドは、好ましくは周知の製薬用ポリマーから選択することができる。これらのポリマーの生理化学的特性、ならびに最終の射出成形コンポーネントの肉厚によって、急速溶解、即時放出、遅延放出；持続放出、制御放出、パルス放出のような改変された放出などの剤形のデザインが規定される。
【００７４】
上記ポリマーブレンドは、選択された成分が押出機の供給ホッパーに供給される、ホットメルト押出し品の周知の製造方法によって作製される。本明細書の上記ブレンドのホットメルト押出し品製造に適した周知の設備は、容易に入手できる。
【００７５】
早期放出のカプセルまたは複数投与カプセルのコンポーネント（２時間以下のウインドーのものなど）を作製するには、ポリマーオイドラギットＲＬ１００（Ｒｏｈｍ）を、本明細書で述べた賦形剤とブレンドすることにより、押し出して（本明細書で述べたような）薄い壁のコンポーネントのシェルにすることができる。このたび、実験の部からわかるように、滑沢剤およびヒドロキシプロピルセルロースを含む処方、またはＨＰＣのコブレンドを用いると、シェルの反りを減らしてまたはシェルの反りなしに、金型から確実に複製し射出することができる、安定した射出成形されたコンポーネントが作製されることが判明した。
【００７６】
クルーセルＨＰＣを３０〜７０％の範囲の様々な割合で含む実験を計画し、溶解時間の相違について試験した。擬似胃液中でも擬似腸液中でも、約２６％〜６３％のクルーセルＨＰＣを含む処方は、同様の溶解時間（＜２時間）をもつことが見出された。
【００７７】
一貫した放出を確保するために、上記製薬処方は、様々な親水性賦形剤を含む。好ましくは、この親水性賦形剤は、押出温度で溶けないもの、例えば、ラクトース、無機塩、ＨＰＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（ガラス転移温度１７５℃のＨＰＭＣ）などのＨＰＭＣである。前述のように、これらの膨潤性固体は、いく種類かの分子量別のグレード、例えば、ＨＰＣの９５Ｋまたは８０Ｋグレードで市販されている。例えば、ＨＰＣの分子量が変化しても、上記シェルを水和する能力は保持されるはずであるが、水和速度は、より遅くなるかもしれず、すなわち、膨張の割合は、減少するはずである。したがって、上記シェルの溶解時間、およびその中の成分の放出がより長くなるかもしれない。様々なパーセンテージのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣを用いた実験が計画され、溶解時間の相違について試験された。４０〜７０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）を含む処方は、同様の溶解時間をもつことが見出された。
【００７８】
ステアリルアルコールなどの滑沢剤を含めると、流れが増す。ステアリルアルコールの比率がより高いと、流動性が増大し、したがってより薄い壁の成形が可能になることも見出されている。上記処方は、所望により界面活性剤および分解剤を含むことができる。
（実施例）
【００７９】
次に、本発明を、以下の実施例に即して説明する。これらの実施例は例示のために示したものにすぎず、本発明の範囲を制限するものと見なすべきではない。温度は、全て摂氏で示され、溶媒は、特に断りのないかぎり、全て入手可能な最高純度のものである。
（実施例１）
【００８０】
本明細書に記載された、製薬上許容されるポリマー組成物を用いた複数コンポーネントの医薬剤形の作製
実施例１では、様々な複数コンポーネントのカプセルおよび適切なサブユニットの成形に使用される一般的な方法を説明する。さらなる医薬組成物を、以下に示し説明する。
【００８１】
【表１】
【００８２】
適切なブレンダーを使用して
品目２ ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＧＦ）
品目３ ラクトース一水和物
品目４ 粉砕されたステアリルアルコール
を一緒に混合して、均質な粉末ブレンドを形成する。
【００８３】
適切な、ペレットフィーダーおよび粉末フィーダーの両方を備えた共回転式の二軸スクリューホットメルト押出機を、ストランド冷却装置およびペレタイザーと一緒にセットアップする。選択した金型を射出成形機に取り付ける。加工パラメーターの例は、以下のとおりである。
押出機
スクリュー速度 １５０ｒｐｍ（１００〜５００ｒｐｍの範囲）
ゾーン１の温度（フィードゾーン） ５０℃（３０〜７５℃の範囲）
ゾーン２の温度 ９５℃（８５〜１３０℃の範囲）
ゾーン３の温度 １００℃（９０〜１３５℃の範囲）
ゾーン４の温度 １１０℃（９５〜１４０℃の範囲）
ゾーン５の温度 １１５℃（１００〜１４５℃の範囲）
ストランドダイの温度 １２０℃（１０５〜１５０℃の範囲）
ペレットフィーダー ０．２５キログラム／時（０．２〜１．８キログラム／時）
粉末フィーダー ０．７５キログラム／時（０．２〜１．８キログラム／時）
ストランド冷却装置： 使用する押出速度に適したもの
ペレタイザー： 使用する押出速度に適したもの
射出成形機： 機械のタイプおよびペレットの処方に応じた、適切な射出／冷却時間、温度および射出圧のもの
【００８４】
押出機を適切な温度に予熱する。ペレットフィーダーにメタクリル酸アンモニウムコポリマー（オイドラギットＲＬ１００）を装入し、粉末フィーダーにブレンドを装入する。押出機スクリューの回転を開始し、次いで２つのフィーダーを始動させる。押し出されたストランドを、冷却装置に沿って処理してペレタイザーに送り、形成されたペレットを回収する。
【００８５】
適切な機械設定を入力し、射出成形機を予熱する。ホッパーに上記ペレットを装入し、上記複数コンポーネントユニットを成形する。
【００８６】
さらなる実施例または本実施例の実施形態を、同じ加工ステップを用いるが、以下に示される異なる処方を用いて作製する。
【００８７】
これらの実施例から得られるシェルを、本明細書で先に述べた、オイドラギット４１３５Ｆ、１０％ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）−Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（信越化学工業株式会社）および１２％ステアリルアルコールを含む組成物を有するリンカーユニットと、最大の溶着強度を用いて一体に溶着する。特に断りのないかぎり、ＲＬ１００シェル用の標準の溶着は、−２．５０ｍｍ、１００％振幅である。
【００８８】
上記シェル肉厚に関しては、壁厚についての言及がない場合、上記シェルは、０．５ｍｍ厚である。
【００８９】
溶着したカプセルは、該当する場合、ＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置のいずれかを用いて試験した。
（実施例２）
【００９０】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＧＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９１】
加工条件
押出／射出成形：押出−１キログラム／時間、ダイ温度１２０℃、スクリュー１５０ｒｐｍ、トルク４６％、ダイ圧力５バール（５×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−部分充填２／４、０．５ｍｍ壁セクションシェル、他のピンからの完全な成形品、プローブ温度１８５℃。さらなるシェルの観察結果：多くの割れたまたは不完全に成形されたシェル、またポリマーのニットラインが全てのシェルに存在した。溶着時に多量の破損もあった。
【００９２】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、かなり再現性があり、試験した６サンプルで３４〜６４分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例３）
【００９３】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ３５．００
クルーセルＥＦ ４０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９４】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．１キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク５３％、ダイ圧力２バール（２×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−０．５ｍｍ壁セクションシェルの１／４に割れ、他のピンからの完全な成形品、プローブ温度１７５℃。
【００９５】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで３８〜５０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例４）
【００９６】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ６３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９７】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．２キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク３５％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、いくつかの０．３ｍｍシェルで小さいニットライン、プローブ温度１８０℃。
【００９８】
さらなるシェルの観察結果：良好な成形品、非常に少ない割れ。
【００９９】
ＵＳＰ２に準拠し、−２．５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、５８〜１００分の一定しない放出時間を示した。
【０１００】
別の実施形態においては、本実施例の成形した０．５ｍｍシェルを使用して、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５のフィルムコートを加えた。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを使用し、標準的な手順を用い、重量増加６％のフィルムコートで、上記コーティングを施した。
【０１０１】
上記コート済みシェルは、その放出プロフィールについてＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置で試験していない。
（実施例５）
【０１０２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ３１．５０
クルーセルＪＦ ３１．５０
ステアリルアルコール １２．００
【０１０３】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．２キログラム／時間、ダイ温度１１５℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力４バール（４×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、プローブ温度１８５℃。
【０１０４】
さらなるシェル観察結果：非常に良好な成形品、シェルは完全に良品であり、溶着時の割れなし。
【０１０５】
ＵＳＰ２に準拠し、−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで３６〜４０分の範囲の非常に再現性のある脱離を示した。
（実施例６）
【０１０６】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１０７】
加工条件
押出／射出成形：０．５ｍｍシェルフィルムを上記の条件を用いて作製し、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをコートした。上記コーティングを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いて施し、このフィルムコートの重量増加を、次のように２グループに分けた。：Ａ＝１．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝２．５重量／重量％腸溶コート；およびＣ＝６．０重量／重量％腸溶コート。
【０１０８】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、１．５％サブコート（Ａ）および２．５％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．６０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで非常に再現性があり、４０〜５５分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１０９】
別の実施形態においては、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートした。このコーティングを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いて施し、これらのカプセルを、次のようにフィルムコート重量増加を用いて２グループに分けた。：Ａ＝３．８重量／重量％サブコート；Ｂ＝７．０重量／重量％サブコート。
【０１１０】
ＵＳＰ３溶出試験条件を用いて試験した６サンプルで、−２．６０ｍｍ、振幅１００％で超音波溶着したＢグループの７％Ｍｅｔｈｏｃｅｌをコートしたシェルは、４５〜５５分の非常に再現性のある放出プロフィールを示した。
【０１１１】
別の実施形態においては、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをオーバーコートした。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用い、これらのカプセルを、次のようにフィルムコート重量増加を用いて２グループに分けた。：Ａ＝２．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝７．５重量／重量％腸溶コート；およびＣ＝１０．０重量／重量％腸溶コート。
【０１１２】
−２．５０ｍｍ、振幅１００％で超音波溶着した、２．５％サブコートおよび１０％Ｌ３０Ｄ５５腸溶コートの６サンプルシェルを、ＵＳＰ３溶出試験条件を用いて試験した。８０〜１２５分の再現性のある放出（異常値１）の故に、これらの放出プロフィールは、良好と見なした。
【０１１３】
別の実施形態では、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いてフィルムコートした。得られたフィルムコート重量増加は以下のとおりであった。：Ａ＝１．７重量／重量％サブコート；Ｂ＝１５．３重量／重量％腸溶コート；Ｃ＝２１．３重量／重量％腸溶コート。
【０１１４】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、１．７％サブコート（Ａ）および１５．３％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．６０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで非常に再現性があり、１６０〜１９０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１１５】
別の実施形態では、本処方を用いて作製した０．３ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをオーバーコートした（コーティング間隔約２４時間）。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを使用し、得られたフィルムコート重量増加は次のとおりであった。：Ａ＝２．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝１３．３重量／重量％腸溶コート。
【０１１６】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、２．５重量／重量％サブコート（Ａ）および１３．３％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．５０ｍｍで溶着した０．３ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中（１．５時間）、ｐＨ５．５擬似腸液中（０．５時間）次いでｐＨ６．８擬似腸液中（２時間）１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで８５〜１３０分の範囲の放出を示した。
（実施例７）
【０１１７】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ６１．００
ステアリルアルコール １２．００
二酸化チタン ２．００
【０１１８】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．００キログラム／時間、ダイ温度１０５℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、プローブ温度１８０℃。
【０１１９】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する−２．４０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで一定しない３４〜９５分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例８）
【０１２０】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２４．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ステアリルアルコール １２．００
コハク酸 １３．００
【０１２１】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．００キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４６％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）、滑らかな「ガラス様」ストランド。射出成形−０．５ｍｍ；キャビティ内で持続的粘着。０．３ｍｍシェルは試みなかった。
（実施例９）
【０１２２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２４．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
ＳＤＳ １．００
【０１２３】
加工条件
押出／射出成形：押出−０．７３キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力２バール（２×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍシェル、プローブ温度１５０℃。
【０１２４】
本実施例のシェルは、これらの放出プロフィールについてＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置で試験していない。
（実施例１０）
【０１２５】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２１．６０
オイドラギットＲＳ１００ ２．４０
クルーセルＥＦ ３２．００
クルーセルＪＦ ３２．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１２６】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．５キログラム／時間、ダイ温度１２０℃、スクリュー１５０ｒｐｍ、トルク３８％、射出成形−プローブ温度１８０℃で満足な０．５ｍｍシェル、金型に時々粘着。
【０１２７】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで３４〜４８分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例１１）
【０１２８】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２．４０
オイドラギットＲＳ１００ ２１．６０
クルーセルＥＦ ３２．００
クルーセルＪＦ ３２．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１２９】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．５キログラム／時間、ダイ温度約１２０℃、スクリュー１５３ｒｐｍ、トルク３５％、射出成形−プローブ温度１８０℃で満足な０．５ｍｍシェル、金型に時々粘着。
【０１３０】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、かなり再現性があり、試験した４サンプルで４６〜５０分の範囲の、また試験した２サンプルで８４分および９４分の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１３１】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する−２．４５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中（１．５時間）、次いでｐＨ６．８擬似腸液中（４．５時間）１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで５５〜８０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例１２）
【０１３２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ １０．００
クエン酸 ２０．００
クルーセルＥＦ ５８．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１３３】
加工条件
押出：押出−１．０キログラム／時間、ダイ温度約１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク３５％。
【０１３４】
本明細書で引用した、それだけには限らないが特許および特許出願を含めたあらゆる刊行物は、個々の各刊行物が、完全に記載されていたかのように本明細書に参照によって組み込まれることが具体的にかつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
上記説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示された変更形態および改良は、添付の特許請求の範囲に含まれる。さらに詳述するまでもなく、当業者なら、上記説明を用いて、本発明を最大限に利用できると思われる。したがって、本明細書の諸実施例は、単に例示的なものにすぎず、何ら本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。独占的な所有権または特権が請求される本発明の実施形態は、特許請求の範囲に定義される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを用いて射出成形された単一または複数コンポーネント剤形の製作に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々なタイプの経口投与用の製薬剤形が、知られている。医薬用カプセルは、よく知られており、一般的に経口投与用である。このようなカプセルは、一般的に製薬上許容される、例えば経口摂取可能な、ゼラチンなどのポリマー材料の外被壁を含むが、カプセル壁用の他の材料、例えばデンプンおよびセルロースをベースとするポリマーも知られている。このようなカプセルは、一般的にカプセル成形機上にフィルムを作製し次いでそれを乾燥させることによって作製された軟質の壁を有する。射出成形によって作製された硬質の壁をもつカプセルも知られており、例えば（全てＷａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔの）米国特許第４５７６２８４号、米国特許第４５９１４７５号、米国特許第４６５５８４０号、米国特許第４７３８７２４号、米国特許第４７３８８１７号および米国特許第４７９０８８１号を参照されたい。これらの特許は、ゼラチン、デンプンおよび他のポリマーで作製されたカプセルの具体的な構造、ならびに親水性ポリマーと水の混合物の射出成形によってこれらを作製する方法とを開示している。米国特許第４５７６２８４号は、具体的に、カプセルを閉じるキャップを備え、このキャップが充填済みのカプセル上に成形によってｉｎ ｓｉｔｕ形成されるカプセルを開示している。米国特許第４７３８７２４号は、広範囲の硬質カプセル形状および部分を開示している。
【０００３】
複数区画カプセルも、各区画が異なる薬物放出特性を有するタイプのカプセル、または例えば異なる薬物物質もしくは薬物製剤を含むタイプのカプセルを含めて、とりわけ例えば米国特許第４７３８７２４号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、米国特許第５６７２３５９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）、米国特許第５４４３４６１号（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）、国際公開ＷＯ９５／１６４３８号（Ｃｏｒｔｅｃｓ Ｌｔｄ．）、国際公開ＷＯ９０／１２５６７号（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔ．）、ドイツ特許出願公開第３７２７８９４号、およびベルギー特許第９００９５０号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、フランス特許出願公開第２５２４３１１号、およびオランダ特許出願公開第７６１００３８号（Ｔａｐａｎｈｏｎｙ ＮＶ）、フランス特許第１４５４０１３号（Ｐｌｕｒｉｐｈａｒｍ）、米国特許第３２２８７８９号（Ｇｌａｓｓｍａｎ）、および米国特許第３１８６９１０号（Ｇｌａｓｓｍａｎ）などにおいてよく知られている。米国特許第４７３８８１７号は、水で可塑化したゼラチンで作製された米国特許第３２２８７８９号および米国特許第３１８６９１０号の複数区画カプセルと類似の構造の複数区画カプセルを開示している。Ｗｉｔｔｅｒ他の米国特許第４７３８８１７号（‘８１７号）、Ｗｉｔｔｗｅｒ他の米国特許第４７９０８８１号（‘８８１号）、およびＷｉｔｔｗｅｒ、Ｆ．の欧州特許ＥＰ００９２９０８号は全て、ゼラチンおよび他の賦形剤で製作された射出成形カプセルを開示している。Ｗｉｔｔｗｅｒ他の‘８１７号および‘８８１号は、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）など、他の親水性ポリマーのカプセル、およびポリビニルピロリドンのカプセルも製作している。米国特許第４７９０８８１号およびＥＰ００９１９０８は共に、一般的にアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル（オイドラギット（Eudragit））を含めて、使用に適した腸溶特性を有する他のポリマーを提案しているが、何も実際に示されておらず具体的詳細も提供されていない。
【０００４】
薬物物質が分散され、埋め込まれ、または固溶体として溶かされた固体ポリマーのマトリックスを含む製薬剤形も知られている。このようなマトリックスは、射出成形法によって形成することができる。この技術は、Ｃｕｆｆ ＧおよびＲａｏｕｆ ＦのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎｅ（１９９８）ｐａｇｅｓ ９６−１０６に論じられている。このような剤形のためのいくつかの具体的な処方が、とりわけ米国特許第４６７８５１６号、米国特許第４８０６３３７号、米国特許第４７６４３７８号、米国特許第５００４６０１号、米国特許第５１３５７５２号、米国特許第５２４４６６８号、米国特許第５１３９７９０号、米国特許第５０８２６５５号、米国特許第５５５２１５９号、米国特許第５９３９０９９号、米国特許第５７４１５１９号、米国特許第４８０１４６０号、米国特許第６０６３８２１号、国際公開ＷＯ９９／２７９０９号、カナダ特許２２２７２７２、カナダ特許２１８８１８５、カナダ特許２２１１６７１、カナダ特許２３１１３０８、カナダ特許２２９８６５９、カナダ特許２２６４２８７、カナダ特許２２５３６９５、カナダ特許２２５３７００、およびカナダ特許２２５７５４７に開示されている。
【０００５】
米国特許第５７０５１８９号は、薬物のコーティングおよびカプセルの生産において熱可塑性剤として使用するためのメタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルのコポリマーのグループを対象とする。射出成形法で生産された上記カプセル成形品の、反りまたは他のゆがみに関する品質についての情報は全く提示されていない。上記特許で提示された乳濁液の粘度／温度図のせん断速度データも提示されていない。
【０００６】
製薬上許容されるポリマーブレンドが、ホットメルトによって押し出されて、あるいは射出成形されて、カプセル中など複数区画のものでもよい適切な剤形になる、製薬剤形を製作することも望ましい。剤形としてのこの製薬用ポリマー組成物は、有効薬剤を含むセグメントごとに異なる生理化学的特徴を提供することができ、したがって各セクションごとに成形すべき適切なポリマーを選択するだけで作製できる、急速溶解、即時放出、遅延放出、パルス放出、または改変放出を含み得る好都合な剤形を選択することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規の医薬組成物、ならびに溶融押出技術におけるその使用、および射出成形カプセルシェル、リンカー、スペーサー、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーもしくはスペーサー、複数コンポーネント製薬剤形の作製におけるその使用、ならびに本出願の特許請求の範囲および明細書において定義されるその他の態様を提供する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、とりわけ、前記剤形における製薬上許容されるポリマーおよび適切な賦形剤からなる新規の処方または組成物を用いて、患者の個別の投与要件に適合された剤形においてより大きな柔軟性をもたらす、代替の改良された製薬剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを含む複数コンポーネント剤形を射出成形によって成形する方法を提供することである。これらの複数コンポーネント剤形は、それによって放出される、製薬上許容される１種または複数の有効薬剤を収容するのに適している。
【００１０】
本発明によれば、溶融押出組成物、ならびに射出成形カプセルシェルおよび／またはリンカーが、好ましくはオイドラギットＲＬ１００またはオイドラギットＲＳ１００またはその組合せを含む組成物と共に提供される。
【００１１】
上記カプセルまたはリンカーは、固体マトリックスを含み、好ましくは約１０〜８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００、および約３０〜約７０重量／重量％のヒドロキシプロピルセルロース誘導体またはヒドロキシプロピルセルロースのブレンドを含む。
【００１２】
上記組成物は、所望により、約０重量／重量％〜約３０重量／重量％の量で存在する溶解性を修飾する賦形剤、約３０重量／重量％までの量で存在する滑沢剤、約１０重量／重量％までの量で存在する可塑剤、および約１０重量／重量％までの量で存在する加工処理剤をさらに含むこともできる。
【００１３】
別の実施形態では、上記製薬剤形は、それぞれが薬物物質を収容するカプセル区画である複数のサブユニットを含む。この場合、各区画は、少なくとも１つの隣接した区画から、好ましくは製薬上許容されるポリマー材料で作製された壁によって物理的に隔てられている。上記サブユニットの少なくとも１つが薬物物質を収容するカプセル区画である場合は、この壁の厚さは、約０．１〜０．８ｍｍの範囲である。別の実施形態では、上記壁の厚さは、約０．３〜０．８ｍｍの範囲である。
【００１４】
本発明の複数コンポーネント剤形は、異なる放出特性を有する異なる剤形の様々な組合せから構成できるので、高度の多様性を提供する。例えば、上記サブユニットは、実質的に即時放出のサブユニット、持続放出サブユニット、またはパルス放出サブユニットとすることができる。
【００１５】
本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび賦形剤からなる新規組成物を対象とし、このポリマー組成物は、１個または複数のコンポーネントとして射出成形することができ、この複数のコンポーネントは所望により組み合わせて利用して積層剤形または複数コンポーネント剤形などにすることができる。このポリマーブレンドは、やはり経口投与用の有効薬剤を収容できる単一のコンポーネントとして射出成形できることが認められる。
【００１７】
本発明はまた、本明細書に記載された新規の製薬上許容されるポリマーブレンドを含むコンポーネントの上に製薬上許容されるフィルムコーティングを施すことに関する。このフィルムコーティングは、当分野でよく知られる、遅延放出処方、またはｐＨ制御処方とすることができる。適切なコーティングの１つは、Ｏｐｒａｄｒｙ、および／またはオイドラギットＬ３０Ｄ−５５である。例えばＬ３０Ｄ−５５の塗布によって代表される腸溶コーティングは、ＧＭＰ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒ ｃｏｌｕｍｎ ｃｏａｔｅｒなど標準の設備を用いて施すことができる。コンポーネントの重量増加は、名目上約３重量／重量％〜約５重量／重量％である。
【００１８】
本明細書の製薬上許容されるポリマーブレンドは、一貫した溶解プロフィールを提供するように設計される。
【００１９】
適切な複数コンポーネント剤形は、その内容の全体を参照によって本明細書に組み込む、２０００年７月２７日出願のＰＣＴ／ＥＰ００／０７２９５号、すなわち２００１年２月８日公開の国際公開ＷＯ０１／０８６６６号に開示されている。
【００２０】
本発明の剤形の諸部分、例えばカプセル区画壁、中実サブユニット、またはキャップもしくはリンカーは、一般的に、例えば経口摂取用に安全であると見なされ、上記のカプセル区画壁、固体サブユニット、またはキャップもしくはリンカーの所要の形状に成形することができる、製薬上許容されるポリマーブレンド（および接着接合を形成する場合の接着剤）を含む。ポリマー材料を所要の形状に成形する好ましい方法は、射出成形であり、これはホットランナー射出成形法またはコールドランナー射出成形法のどちらでもよい。このような方法に適した射出成形機は、知られている。
【００２１】
製薬剤形は、複数のカプセル区画を含むことができ、これらの区画は、それぞれ境界があり、少なくとも１つの隣接する区画から、本明細書に記載のような製薬上許容されるポリマー材料製の壁で物理的に隔てられ、組み立てた剤形中では隣接する区画が互いに結合され、少なくとも患者への投与の前に結合によって一体に保持され、１つまたは複数の区画に薬物物質が収容される。適切には、この第１の実施形態の組み立てた剤形中に、少なくとも２個の、例えば３個のこのようなカプセル区画がある。３個以上のこのような区画を、組み立てた剤形中で、例えば両端の２個の末端区画と、１個または複数の中間区画とを含む配列として直線的に配置することができる。適切には、このようなカプセル区画が２個あってよい。適切には、このような２個のカプセル区画の１個は、徐放性成分である材料で作製することができ、すなわち、その結果、ある時間遅延の後に、例えばこの区画が腸に到達したときに、そのカプセル区画の壁が、溶解し、破裂し、またはその他の形で破れて、その内容物を放出する。適切には、このような２個のカプセル区画のもう１個は、即時放出成分である材料で作製することができ、すなわち、その結果、直ちにまたは実際上直ちに、例えばこの区画が口内または胃内にあるときに、そのカプセル区画の壁が、溶解し、破裂し、またはその他の形で破れて、その内容物を放出する。
【００２２】
カプセル区画の１個または複数、例えば全部が、例えば実質的に円筒形であってよく、円筒形という用語は、長手軸を横切る断面が円、卵形または楕円形の形状、および平行の形状、または例えば側壁がその長さの少なくとも一部にわたって円錐形にテーパーを付した先細の形状を含む。このような実質的に円筒形のカプセル区画は、その長手方向に配置された端部の一方または両方に接続可能部分を備えることができ、したがって組み立て後の剤形も、全体的に実質的に円筒形の形状であってよい。
【００２３】
適切には、（オイドラギットＥ（登録商標）オイドラギットＥ１００（登録商標）、オイドラギット（登録商標） Ｌおよび／またはオイドラギット（登録商標） Ｓなどの）メタクリル酸コポリマー、（オイドラギット（登録商標）４１３５Ｆや４１５５Ｆなどの）ポリ（メタ）アクリレートコポリマー、および（オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび／またはオイドラギット（登録商標）ＲＳなどの）メタクリル酸アンモニウムコポリマーが、ホットメルト押出および射出成形に使用される。オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００やＲＬ１００などのポリ（メタ）アクリレートコポリマーのグループは、本発明の一実施形態である。
【００２４】
例えば、腸液中で溶けやすくカプセルに成形できるアクリル酸および／またはメタクリル酸ベースのポリマーが（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨの）米国特許第５７０５１８９号に開示されており、その内容の全体を参照によって本明細書に組み込む。これらのポリ（メタ）アクリレートコポリマーは、押し出し可能であり、半カプセルに射出成形され、アクリル酸および／またはメタクリル酸の比は、コポリマーのほぼ２０重量／重量％以上であった（実施例１〜８）。これらの実施例においては、モノステアリン酸グリセロールが、唯一の離型剤としてポリマーの１〜６重量％だけ添加された。Ｌｅｈｍａｎｎ特許の教示によれば、ブレンドされていないポリマーは、単独では射出成形に適さず、カプセルシェルを作製するには滑沢剤とブレンドされなければならない。
【００２５】
オイドラギットＲＳ１００またはＲＬ１００を用いて、射出成形されたゆがみがなく反りのない、単一カプセルまたは複数区画剤形の組立て用のカプセル／サブユニットコンポーネントを作製するためには、少なくとも１種の滑沢剤および溶解性修飾剤が、射出成形金型からの離型を得るのに有用であると判断されている。
【００２６】
ポリマーオイドラギットＲＬ１００は、非常に透過性の高いｐＨ非依存性のポリマーであり、その顆粒は水に不溶であるとその製造会社Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａによって記載されている。オイドラギットＲＳ１００も、低い浸透性で水に不溶のｐＨ非依存性のポリマー顆粒であると記載されている。対照的に、オイドラギット４１３５Ｆ／４１５５Ｆは、ｐＨ７を超えてはじめて、例えば結腸内で溶解し、したがって徐放または遅延放出成分としての使用に適しており、ポリマーオイドラギットＥ１００は酸に溶け、即時放出成分としての使用に適している。
【００２７】
これらおよび他の製薬上許容されるポリマーが、アメリカ薬学会と英国薬学会によって共同出版されたｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに記載されている。
【００２８】
ＲＬ１００ポリマーは、それだけには限らないが、ＨＰＭＣやＨＰＣなどの膨潤剤、ＳＤＳやＰｌｕｒｏｎｉｃグループの薬剤などの界面活性剤、ラクトースやＰＥＧなどの孔形成／チャネリング（ｃｈａｎｅｌｌｉｎｇ）剤、ＲＳ１００などコブレンディング（ｃｏ−ｂｌｅｎｄｉｎｇ）用のさらなるポリマー、および微気候的ｐＨ条件の調整用のさらなる緩衝剤を含む、さらなる賦形剤とブレンドされる。
【００２９】
本発明の一実施形態においては、ＲＬ１００と、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）としてＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの一部門であるＡｑｕａｌｏｎから市販されているようなＨＰＣポリマーのコブレンドがある。クルーセル（Klucel）ＨＰＣは、その所期の用途によって決まる様々なグレードで製造されている。適切なＫｌｕｃｅｌポリマーは、クルーセルＥＦ、クルーセルＪＨ、クルーセルＬＦ、およびクルーセルＧＦである。クルーセルＥは、粘度が１５０〜７００の範囲（ＥＦ ｐｈａｒｍ／ＥＸＦ Ｐｈａｒｍで３００〜６ミリパスカル）であり、分子量が約８０，０００であり、Ｊは、粘度が１５０〜４００の範囲で、分子量が約１４０，０００であり、Ｌは、粘度が７５〜１５０、分子量が約９５，０００であり、Ｇは、粘度が７５〜４００の範囲で、分子量が約３７０，０００である。
【００３０】
これらの熱可塑性ポリマーのブレンドへの添加は、溶着条件の影響を受けにくくし、水和前および水和後で共に引張特性を改善し、ｐＨ１〜６におけるポリマーの膨潤をより強固にする。
【００３１】
コブレンドの処方は、本明細書に記載されたさらなる賦形剤を必要とすることが認められる。このような賦形剤の１つが、ステアリルアルコールなどの滑沢剤である。
【００３２】
これらのコブレンドされたポリマーが、いくつかの条件下で非ブレンドのポリマー組成物よりかなり多く水和し膨潤するシェルをもたらすと判断されている。このことから、溶解の再現性の著しい改善、溶着の設定によってあまり影響を受けないカプセルシェルの放出、溶解時に構造的完全性の低下をもたらす水和プロフィールの改善、ならびに得られるシェルのより優れた外観および引張特性を有する処方がもたらされる。
【００３３】
オイドラギットＲＬ１００をコブレンドした組成物はさらに、長期の保存状態の後にも安定であることが見出されている。
【００３４】
上記ポリマー組成物は、まず溶融押出プロセスで溶融され、溶融流れ、強度、脆性、および他の成形特性において支援するためのさらなる添加剤または賦形剤を含んでもよく、これらのさらなる賦形剤には、それだけには限らないが、可塑剤、吸収促進剤、追加の界面活性剤、着香料、染料などが含まれることが認められる。したがって、本発明の別の態様は、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００およびステアリルアルコールなどの滑沢剤を含む溶融押出用の医薬組成物である。
【００３５】
本明細書の上記組成物は、様々な肉厚に成形することができるが、カプセルまたはコンポーネントは、肉厚が約０．３〜約０．８ｍｍ、適切には０．５ｍｍであることが好ましい。しかし、溶解性能により、所望の放出プロフィールに応じて肉厚がより適切に調整される。肉厚の増加が、コンポーネントの反りを減少させるのに必要になることがあり、あるいはこれに加えてさらなる賦形剤の改変が必要になることもある。
【００３６】
ポリメタクリレートポリマーである、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、上記処方中に約１０〜約８０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、約２０〜約５０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、オイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００は、約２０〜約４０重量／重量％の量で存在する。
【００３７】
前述のように、上記ポリマー材料は、それだけには限らないが、界面活性剤、吸収促進剤、滑沢剤、可塑剤、溶解性修飾剤、加工処理剤、着色剤、着香料および甘味料を含めて、その性質を改変し様々な用途にそれ自体を適合させるための他の物質を含んでよい。上記配合物中に界面活性剤を含めることが、上記配合物／ブレンドの粘度および表面張力を低下させるのに必要または望ましいこともあるが、量がより多くなると、得られる剤形の品質に悪影響を与えることがある。界面活性剤はＨＬＢ値をたよりに選択できるが、これは必ずしも有用な判断基準ではない。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＨＬＢ＝１０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＨＬＢ＝２８）、およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）などのＨＬＢ界面活性剤が、本発明で利用されているが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９２やＦ１２７などのより低いＨＬＢ値の界面活性剤も使用してよい。ＢＡＳＦ ＵＳＡで製造されたＰｌｕｒｏｎｉｃは、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲの別名を有する。例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８は、分子量が８，４００である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７は、分子量が１２，６００である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。
【００３８】
オリゴマー表面改変剤とも呼ばれる界面活性剤があり、この界面活性剤には、それだけには限らないが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーとも称される）；レシチン；Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；ラウリル硫酸ナトリウム；Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０（登録商標）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわちＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、６０および８０といったＴｗｅｅｎなどのポリソルベート；ソルビタン脂肪酸エステル、すなわちＳｐａｎ（登録商標）またはＡｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｅｍｓｏｒｂ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、またはＳｏｒｂｅｓｔｅｒ（登録商標）などのモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなど；Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００；ポリエチレングリコール類；モノステアリン酸グリセリル；ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）（コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００）；ステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロースおよび酢酸スクロースブチレートなどのスクロース脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せおよび混合物が含まれる。
【００３９】
適切には、上記処方は、所望により約０〜約１０％重量／重量％の界面活性剤を含むことができる。本明細書での使用に適した界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とも称されるラウリル硫酸ナトリウム、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、あるいはそれらの混合物が含まれる。一実施形態においては、適切な界面活性剤は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、スクロース脂肪酸エステル、レシチン、およびＰｌｕｒｏｎｉｃグループである。別の実施形態においては、ＳＤＳ［Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ−１２（登録商標）］またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーが、上記処方中で使用される場合、それらは、２重量％未満、好ましくは１重量／重量％未満の量で存在する。
【００４０】
ポリマー担体またはオリゴマー表面改変剤は、適切に選ばれた場合、それ自体、吸収促進剤として作用することがある。本発明での使用に適した吸収促進剤には、それだけには限らないが、キトサン、レシチン、レクチン；ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸から誘導されるようなスクロース脂肪酸エステル；およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。適切には、これらの吸収促進剤は、約０〜約２０重量／重量％の範囲で存在する。
【００４１】
可塑剤を、上記組成物の溶融特性において支援するのに用いることができる。本発明で使用できる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバチン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、またはヒマシ油、およびそれらの組合せまたは混合物である。ポリマー材料によって、どの可塑剤が使用に適しているかが決まる。適切には、可塑剤は、約０〜約２０重量／重量％の量で存在する。本発明の一実施形態では、可塑剤は、約０〜約５重量／重量％の量で存在する。本発明の一実施形態では、上述のような可塑剤を添加せずにオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００配合物の射出成形されたシェルを形成することができる。
【００４２】
溶解性修飾剤、または放出性の改変を支援する物質は、カプセルシェル／リンカー／コンポーネントの浸食および／または膨潤特性を変える。「Ｅｘｐｌｏｔａｂ」（デンプングリコール酸ナトリウム）、ＢＡＳＦから市販されている「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ」（架橋ＰＶＰ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（コポビドン）、Ｓｔａｒｃｈ １５００、ＩＳＰ−Ｐｌａｓｄｏｎｅによって製造されているポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、米国薬局方のポビドンとしても知られている）またはＢＡＳＦ−Ｋｏｌｌｉｄｏｎの主としてより低いＫ値のグレード（Ｋ−１５、Ｋ−２５、のみならずＫ−３０〜Ｋ−９０も）などの膨潤剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース系誘導体；例えばマンニトール、ラクトース、およびデンプンなどの低分子量溶質のようなウィッキング剤；塩化ナトリウム（通常５〜１０％）などの無機塩によって代表される周知の崩壊剤など、多くの異なるクラスの試剤を使用することができる。
【００４３】
Ｋｏｌｌｉｄａｎ ＶＡ６４、またはコポビドンは、コポリビドン、コポビドナム、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）またはコポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎ）としても知られ、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの２つのモノマーの比である。
【００４４】
本明細書で使用される溶解性修飾剤の別のクラスの試剤は、膨潤性固体として知られているものであり、これらの試剤には、それだけには限らないが、ポリ（エチレン）オキシド、エチルセルロースや酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系誘導体；例えばＫＬＵＣＥＬ ＥＦおよびＬＦグレードなどの低分子量、およびＪＦまたはＧＦなどの低分子量と高分子量グレードの混合物などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体が含まれる。適切には、溶解性修飾賦形剤として使用される膨潤性固体は、約１０重量／重量％〜約７０重量／重量％の範囲である。別の実施形態では、膨潤剤は、約２０〜約６５重量／重量％、適切には約５０重量／重量％の量で存在する。
【００４５】
他の適切な溶解性修飾賦形剤には、それだけには限らないが、約２．５〜約１５重量／重量％の範囲で存在するキシリトールやマンニトールなど、非還元糖のクラスが含まれる。適切には約５〜約７０重量／重量％の範囲で存在する、ラクトース、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、あるいはマレイン酸、クエン酸またはコハク酸などの有機酸などの水溶性フィラーのクラスも、本明細書に含まれる。本発明の別の実施形態では、水溶性フィラーは、約５〜約２０重量／重量％の量で存在してよい。
【００４６】
適切な溶解性修飾賦形剤の別のグループは、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（ＦＭＣ製Ａｃｉ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、コポビドン、およびクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）およびそれらの組合せまたは混合物など、崩壊剤と一般的に称される試剤である。適切には、崩壊剤のクラスは、約１０〜４０％、より好ましくは約２０〜３０重量／重量％の範囲で存在する。１種またはそれ以上の溶解性修飾賦形剤は、単独で、または互いに混合物として組み合わせて使用でき、約２．５〜約７０重量／重量％の範囲となることが認められる。
【００４７】
このような組合せの１つは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトースである。一般的に加工処理剤として分類されるさらなる試薬には、タルクなどの強化剤が含まれる。適切には、加工処理剤は、約０〜約１０重量／重量％存在する。別の実施形態では、加工処理剤は、約０〜約５重量／重量％存在する。
【００４８】
本明細書での使用に適した成形加工用滑沢剤または滑剤には、それだけには限らないが、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、およびヒュームドシリカ、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。上記滑沢剤は、主に組成物の流動促進剤として機能する。本発明の一実施形態では、ステアリルアルコールを適切な滑沢剤として使用する。適切には、Ｃｒｏｄａｃｏｌ Ｓ９５（Ｃｒｏｄａ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）など市販グレードのステアリルアルコールを、本発明で使用する。上記滑沢剤材料は、摩砕にも適してなければならない。処方中に存在する滑沢剤の量は、約０〜約３０重量／重量％である。別の実施形態では、滑沢剤は、約１０〜約２５重量／重量％存在する。別の実施形態では、滑沢剤は、約１０〜約１５重量／重量％存在する。
【００４９】
ステアリルアルコールは、成形加工用滑沢剤として働き、熱く柔らかいシェルが金型から取り出されるときに、成形品のゆがみ、すなわち複数投与用区画シェルのしわを引き起こさないことが見出されている。滑沢剤／流動促進剤として使用可能な別の代替材料は、レシチン（天然物）である。適切には、本明細書で使用する滑沢剤は、金属イオン汚染をもたらさない。
【００５０】
本発明の一実施形態は、ステアリルアルコール、少なくとも１種の膨潤性固体、およびポリマーオイドラギットＲＬ１００の組合せである。所望により、この処方は、ＳＤＳなどの界面活性剤を、さらに２重量／重量％以下または１重量／重量％以下だけ含む。膨潤性固体は、ポリマーのヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのブレンドでよい。
【００５１】
本発明の最終製品、すなわちカプセル、および／またはコンポーネントもしくはサブユニットはさらに、それらが作製されるポリマー材料中に、それらがさらに容易に一体に溶着できるようにするための材料を含むことができる。サブユニットはさらに、構造的特徴を備え、かつ／またはそれらが作製されるポリマー材料中に、それらが、簡単な機械的接合または互いの溶着のいずれかによってさらに容易に一体に接合できるようにするための材料を含むことができる。このような支援のための適切な材料は、ポリマーがレーザーエネルギーを吸収する助けとなる、炭素（例えば０．２〜０．５％）、酸化鉄または二酸化チタン（例えば０．５〜１．０％）などの不透明剤材料である。このような不透明剤材料は、一般的に安全と見なされている。
【００５２】
例えば、カプセル区画、中実サブユニット、またはそれらの組合せなど、複数のサブユニットのそれぞれが、同一または異なるポリマーを含むことができる。例えば、カプセル区画、中実サブユニット、またはそれらの組合せなど、複数のサブユニットのそれぞれが、同一または異なる薬物物質を含むことができる。例えば、それぞれのサブユニットは、同一の薬物物質を含むが、その内容物を、患者の胃腸管中に異なる速度で、患者への投与後の異なる時期に、または患者の胃腸系の異なる場所で放出することができる。あるいは、それぞれのサブユニットが、異なる薬物物質を含み、これらの薬物物質のそれぞれを、同じまたは異なる速度で、あるいは投与後の同じまたは異なる時期に、あるいは患者の胃腸系中の同じまたは異なる場所で放出することができる。
【００５３】
例えば、２個以上、例えば２個のカプセル区画が、それぞれ異なる薬物物質、および／または異なる薬物物質処方、および／または同じ薬物を異なる処方で含むことができ、したがって２種以上の薬物物質または処方の組合せを、患者に投与することができる。
【００５４】
本発明の剤形は、その薬物内容および／または薬物内容の放出特性が異なるサブユニットを一体に組み立てて、特定の投与要件に合った剤形を提供することを可能にする。
【００５５】
上記サブユニットそれぞれの寸法および形状、したがって、組み立て後の剤形全体の寸法および形状は、それに収容される材料の性質および量、ならびに所期の投与モードおよび所期のレシピエントによって決まり得る。例えば、経口投与用の剤形は、経口投与用の周知のカプセルの剤形と同様の形状および寸法とすることができる。
【００５６】
上記剤形は、経口投与に適した１種または複数の薬物物質を含む経口剤形として提供するのに特に適しており、このような薬物物質の全てのタイプに適しているようである。
【００５７】
どのカプセル区画中に収容された薬物物質も、例えば、粉末、顆粒、コンパクト、マイクロカプセル、ゲル、シロップまたは液体などの任意の適切な形で存在できるが、但しカプセル区画壁材料が後三者の形の液体内容物に対して十分に不活性であることをその前提とする。上記区画の内容物、例えば薬物物質は、ドーセイティングピンやキャビティ充填など、カプセルを充填するために通常使用されるような、標準の方法によって上記区画中に導入することができる。
【００５８】
上記サブユニットは、その薬物内容物の放出特性が互いに異なってよく、これは様々な方法で実現することができる。例えば、１種または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、実質的に即時の放出、すなわち、摂取しまたは胃に到達した実質的に直後にその薬物内容物を放出するものとすることができる。例えば、これは、溶解、分解またはその他の形で破れて薬物内容物を実質的に即時に放出するマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁を用いて実現することができる。一般的に、即時放出サブユニットは、カプセル区画とすることによって提供することが好ましい。
【００５９】
例えば、１個または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、持続放出サブユニットとすることもできる。好ましくは、これらは、中実サブユニットである。というのは、ポリマーのバルクマトリックスは、薄い壁のカプセルよりもゆっくりと溶解または分散して、その薬物内容物を放出する可能性が高いからである。
【００６０】
例えば、１個または複数の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画を、例えば患者の胃腸系の予め決定した特定のポイントにおいてそれらの薬物内容を放出するためのパルス放出サブユニットとすることもできる。これは、上述のオイドラギット（登録商標）ポリマーなど、規定のｐＨ環境においてのみ溶解または分散するポリマー材料の使用によって実現することができる。例えば、Ｅ１００は酸に不安定である。
【００６１】
例えば、上記のカプセル区画−リンカー−カプセル区画の剤形においては、１つのカプセル区画を、実質的に即時放出とすることができ、その他のカプセル区画を持続放出、遅延放出またはパルス放出とすることができる。これを実施するためには、例えば、１つのカプセル区画を、胃または消化管の上部においてこのカプセル区画にその薬物内容を放出させるポリマー材料で作製することができ、リンカー（第２区画のキャップとして働くもの）および第２区画自体を、それらの薬物内容物を腸環境においてのみ放出する物質、例えば、上記腸溶ポリマーで作製することができる。
【００６２】
サブユニットがその薬物物質内容物を放出する時間または胃腸管内の位置の決定は、例えば、サブユニット材料、例えば中実サブユニットマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁材料の性質によって、あるいはキャップによって閉じられた末端区画の場合にはキャップ材料の性質によって行うことができる。例えば、異なる区画、例えば隣接の区画の壁を、異なる区画に異なる薬物放出特性を与えるように、異なるポリマーであるいはその溶解または分解特性が異なるポリマーで作製することができる。同様に、異なる中実サブユニット、例えば隣接の中実サブユニットのポリマーマトリックス材料を、異なる中実サブユニットに異なる薬物放出特性を与えるように、異なるポリマーであるいはその溶解または分解特性が異なるポリマーで作製することができる。
【００６３】
例えば、マトリックス、壁またはキャップの材料を、薬物物質を胃で放出するように胃のｐＨにおいて溶解または分散するポリマーとすることができる。あるいは、異なる区画が異なる放出特性をもつように、異なる区画の壁材料を異なるものにすることもできる。
【００６４】
例えば、中実サブユニットまたはカプセル区画は、それぞれ、小腸または大腸のｐＨにおいて溶解または分散して薬物物質を腸内に放出する腸溶ポリマーを含む、マトリックスまたは壁もしくはキャップを有してよい。適切なこのようなポリマーについては、例えば米国特許第５７０５１８９号に関して先に述べた。
【００６５】
それに加えてまたはその代わりに、上記壁材料は、より厚い壁の区画がより薄い壁の区画よりもゆっくりと崩壊するように区画間の厚さが異なっていてもよい。
【００６６】
それに加えてまたはその代わりに、上記区画壁または上記キャップは、弱い部分または箇所をもつこともでき、この弱い部分または箇所は優先的に溶解し、それによって薬物物質内容物の放出の開始時期および／または速度を決定することができる。例えば、このような弱い箇所は、区画壁またはキャップ中に穴、例えば小さい穴、例えばレーザードリル穴を含み、これらの穴を、消化管中の所定の箇所で溶解するポリマー材料、例えば腸溶ポリマー材料のフィルムで塞ぎ、かつ／または覆うことができる。例えば、このような弱い箇所は、カプセル区画が形成される成形作業中に形成される、カプセル区画中の薄い部分を含むことができる。
【００６７】
それに加えてまたその代わりに、上記サブユニットは、その薬物放出特性を改変する表面または他の構造的特徴をもつこともできる。例えば、中実サブユニットは、大きな表面積をもたらす内部チャネルまたは空洞を備えることができる。例えば、中実サブユニットは、中空の円筒形、ドーナツ、またはトロイドの形とすることができ、これらの形状は、液体媒体中での一次溶解または崩壊に役立ち、同様にその中に分散された薬物内容物の一次放出に役立つことが知られている。
【００６８】
「製薬上許容される薬剤」は、それだけには限らないが、本明細書に記載する薬物、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤を含む。この用語は、本明細書で定義される治療に有効な薬剤、生体に有効な薬剤、有効な薬剤、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または薬物を含み、欧州連合適正製造基準ガイドのガイドラインに従う。このような物質は、病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理活性または他の直接効果をもたらし、または身体の構造および機能に影響を与えるものである。上記物質は、造影剤および／または放射性標識化合物などの診断薬を含むこともできる。これらは、哺乳動物に使用することも、あるいはヒトに使用することもできる。薬理活性は、予防的なものでも、あるいは病状の治療のためのものでもよい。本明細書の薬剤は、小分子の治療剤をもペプチドおよびタンパク質をも含む。本明細書に記載の医薬組成物は、所望により、製薬上許容される１種または複数の、活性剤、生物活性薬、活性剤、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または内部に分布した薬物もしくは成分を含むことができる。
【００６９】
本明細書では、「活性剤」、「薬物部分」または「薬物」の用語は、全て交換可能に使用される。
【００７０】
活性剤の水溶性は、米国薬局方によって定義されている。したがって、その中で定義されている非常に溶けやすい、溶けやすい、溶ける、およびやや溶けにくいの基準に合致する活性剤は、本発明に包含される。
【００７１】
適切な薬物物質は、それだけには限らないが、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧症薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリウム薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス剤、不安鎮静剤（催眠剤および神経遮断薬）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め（去痰剤、粘液溶解薬）、診断薬、利尿剤、ドーパミン作動性薬（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫欠乏薬、脂質調整薬、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮剤および摂食障害薬、交感神経様作用薬、甲状腺薬、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、ＮＫ３阻害薬、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害薬、抗精神病薬、血管拡張剤およびキサンチンを含めた様々な周知のクラスの薬物から選択することができる。
【００７２】
好ましい薬物物質には、経口投与用および静脈内投与用のものが含まれる。これらのクラスの薬物の記述および各クラス内の薬物種類のリストを、その開示の全体を参照によってここに本明細書に組み込むＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９に見出すことができる。上記薬物物質は、市販されており、かつ／または当分野で周知の技術によって調製することができる。
【００７３】
上記ポリマーブレンドは、好ましくは周知の製薬用ポリマーから選択することができる。これらのポリマーの生理化学的特性、ならびに最終の射出成形コンポーネントの肉厚によって、急速溶解、即時放出、遅延放出；持続放出、制御放出、パルス放出のような改変された放出などの剤形のデザインが規定される。
【００７４】
上記ポリマーブレンドは、選択された成分が押出機の供給ホッパーに供給される、ホットメルト押出し品の周知の製造方法によって作製される。本明細書の上記ブレンドのホットメルト押出し品製造に適した周知の設備は、容易に入手できる。
【００７５】
早期放出のカプセルまたは複数投与カプセルのコンポーネント（２時間以下のウインドーのものなど）を作製するには、ポリマーオイドラギットＲＬ１００（Ｒｏｈｍ）を、本明細書で述べた賦形剤とブレンドすることにより、押し出して（本明細書で述べたような）薄い壁のコンポーネントのシェルにすることができる。このたび、実験の部からわかるように、滑沢剤およびヒドロキシプロピルセルロースを含む処方、またはＨＰＣのコブレンドを用いると、シェルの反りを減らしてまたはシェルの反りなしに、金型から確実に複製し射出することができる、安定した射出成形されたコンポーネントが作製されることが判明した。
【００７６】
クルーセルＨＰＣを３０〜７０％の範囲の様々な割合で含む実験を計画し、溶解時間の相違について試験した。擬似胃液中でも擬似腸液中でも、約２６％〜６３％のクルーセルＨＰＣを含む処方は、同様の溶解時間（＜２時間）をもつことが見出された。
【００７７】
一貫した放出を確保するために、上記製薬処方は、様々な親水性賦形剤を含む。好ましくは、この親水性賦形剤は、押出温度で溶けないもの、例えば、ラクトース、無機塩、ＨＰＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（ガラス転移温度１７５℃のＨＰＭＣ）などのＨＰＭＣである。前述のように、これらの膨潤性固体は、いく種類かの分子量別のグレード、例えば、ＨＰＣの９５Ｋまたは８０Ｋグレードで市販されている。例えば、ＨＰＣの分子量が変化しても、上記シェルを水和する能力は保持されるはずであるが、水和速度は、より遅くなるかもしれず、すなわち、膨張の割合は、減少するはずである。したがって、上記シェルの溶解時間、およびその中の成分の放出がより長くなるかもしれない。様々なパーセンテージのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣを用いた実験が計画され、溶解時間の相違について試験された。４０〜７０％のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）を含む処方は、同様の溶解時間をもつことが見出された。
【００７８】
ステアリルアルコールなどの滑沢剤を含めると、流れが増す。ステアリルアルコールの比率がより高いと、流動性が増大し、したがってより薄い壁の成形が可能になることも見出されている。上記処方は、所望により界面活性剤および分解剤を含むことができる。
（実施例）
【００７９】
次に、本発明を、以下の実施例に即して説明する。これらの実施例は例示のために示したものにすぎず、本発明の範囲を制限するものと見なすべきではない。温度は、全て摂氏で示され、溶媒は、特に断りのないかぎり、全て入手可能な最高純度のものである。
（実施例１）
【００８０】
本明細書に記載された、製薬上許容されるポリマー組成物を用いた複数コンポーネントの医薬剤形の作製
実施例１では、様々な複数コンポーネントのカプセルおよび適切なサブユニットの成形に使用される一般的な方法を説明する。さらなる医薬組成物を、以下に示し説明する。
【００８１】
【表１】
【００８２】
適切なブレンダーを使用して
品目２ ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＧＦ）
品目３ ラクトース一水和物
品目４ 粉砕されたステアリルアルコール
を一緒に混合して、均質な粉末ブレンドを形成する。
【００８３】
適切な、ペレットフィーダーおよび粉末フィーダーの両方を備えた共回転式の二軸スクリューホットメルト押出機を、ストランド冷却装置およびペレタイザーと一緒にセットアップする。選択した金型を射出成形機に取り付ける。加工パラメーターの例は、以下のとおりである。
押出機
スクリュー速度 １５０ｒｐｍ（１００〜５００ｒｐｍの範囲）
ゾーン１の温度（フィードゾーン） ５０℃（３０〜７５℃の範囲）
ゾーン２の温度 ９５℃（８５〜１３０℃の範囲）
ゾーン３の温度 １００℃（９０〜１３５℃の範囲）
ゾーン４の温度 １１０℃（９５〜１４０℃の範囲）
ゾーン５の温度 １１５℃（１００〜１４５℃の範囲）
ストランドダイの温度 １２０℃（１０５〜１５０℃の範囲）
ペレットフィーダー ０．２５キログラム／時（０．２〜１．８キログラム／時）
粉末フィーダー ０．７５キログラム／時（０．２〜１．８キログラム／時）
ストランド冷却装置： 使用する押出速度に適したもの
ペレタイザー： 使用する押出速度に適したもの
射出成形機： 機械のタイプおよびペレットの処方に応じた、適切な射出／冷却時間、温度および射出圧のもの
【００８４】
押出機を適切な温度に予熱する。ペレットフィーダーにメタクリル酸アンモニウムコポリマー（オイドラギットＲＬ１００）を装入し、粉末フィーダーにブレンドを装入する。押出機スクリューの回転を開始し、次いで２つのフィーダーを始動させる。押し出されたストランドを、冷却装置に沿って処理してペレタイザーに送り、形成されたペレットを回収する。
【００８５】
適切な機械設定を入力し、射出成形機を予熱する。ホッパーに上記ペレットを装入し、上記複数コンポーネントユニットを成形する。
【００８６】
さらなる実施例または本実施例の実施形態を、同じ加工ステップを用いるが、以下に示される異なる処方を用いて作製する。
【００８７】
これらの実施例から得られるシェルを、本明細書で先に述べた、オイドラギット４１３５Ｆ、１０％ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）−Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（信越化学工業株式会社）および１２％ステアリルアルコールを含む組成物を有するリンカーユニットと、最大の溶着強度を用いて一体に溶着する。特に断りのないかぎり、ＲＬ１００シェル用の標準の溶着は、−２．５０ｍｍ、１００％振幅である。
【００８８】
上記シェル肉厚に関しては、壁厚についての言及がない場合、上記シェルは、０．５ｍｍ厚である。
【００８９】
溶着したカプセルは、該当する場合、ＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置のいずれかを用いて試験した。
（実施例２）
【００９０】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＧＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９１】
加工条件
押出／射出成形：押出−１キログラム／時間、ダイ温度１２０℃、スクリュー１５０ｒｐｍ、トルク４６％、ダイ圧力５バール（５×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−部分充填２／４、０．５ｍｍ壁セクションシェル、他のピンからの完全な成形品、プローブ温度１８５℃。さらなるシェルの観察結果：多くの割れたまたは不完全に成形されたシェル、またポリマーのニットラインが全てのシェルに存在した。溶着時に多量の破損もあった。
【００９２】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、かなり再現性があり、試験した６サンプルで３４〜６４分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例３）
【００９３】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ３５．００
クルーセルＥＦ ４０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９４】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．１キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク５３％、ダイ圧力２バール（２×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−０．５ｍｍ壁セクションシェルの１／４に割れ、他のピンからの完全な成形品、プローブ温度１７５℃。
【００９５】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで３８〜５０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例４）
【００９６】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ６３．００
ステアリルアルコール １２．００
【００９７】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．２キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク３５％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、いくつかの０．３ｍｍシェルで小さいニットライン、プローブ温度１８０℃。
【００９８】
さらなるシェルの観察結果：良好な成形品、非常に少ない割れ。
【００９９】
ＵＳＰ２に準拠し、−２．５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、５８〜１００分の一定しない放出時間を示した。
【０１００】
別の実施形態においては、本実施例の成形した０．５ｍｍシェルを使用して、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５のフィルムコートを加えた。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを使用し、標準的な手順を用い、重量増加６％のフィルムコートで、上記コーティングを施した。
【０１０１】
上記コート済みシェルは、その放出プロフィールについてＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置で試験していない。
（実施例５）
【０１０２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ３１．５０
クルーセルＪＦ ３１．５０
ステアリルアルコール １２．００
【０１０３】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．２キログラム／時間、ダイ温度１１５℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力４バール（４×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、プローブ温度１８５℃。
【０１０４】
さらなるシェル観察結果：非常に良好な成形品、シェルは完全に良品であり、溶着時の割れなし。
【０１０５】
ＵＳＰ２に準拠し、−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中５０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで３６〜４０分の範囲の非常に再現性のある脱離を示した。
（実施例６）
【０１０６】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１０７】
加工条件
押出／射出成形：０．５ｍｍシェルフィルムを上記の条件を用いて作製し、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをコートした。上記コーティングを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いて施し、このフィルムコートの重量増加を、次のように２グループに分けた。：Ａ＝１．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝２．５重量／重量％腸溶コート；およびＣ＝６．０重量／重量％腸溶コート。
【０１０８】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、１．５％サブコート（Ａ）および２．５％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．６０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで非常に再現性があり、４０〜５５分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１０９】
別の実施形態においては、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートした。このコーティングを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いて施し、これらのカプセルを、次のようにフィルムコート重量増加を用いて２グループに分けた。：Ａ＝３．８重量／重量％サブコート；Ｂ＝７．０重量／重量％サブコート。
【０１１０】
ＵＳＰ３溶出試験条件を用いて試験した６サンプルで、−２．６０ｍｍ、振幅１００％で超音波溶着したＢグループの７％Ｍｅｔｈｏｃｅｌをコートしたシェルは、４５〜５５分の非常に再現性のある放出プロフィールを示した。
【０１１１】
別の実施形態においては、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをオーバーコートした。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用い、これらのカプセルを、次のようにフィルムコート重量増加を用いて２グループに分けた。：Ａ＝２．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝７．５重量／重量％腸溶コート；およびＣ＝１０．０重量／重量％腸溶コート。
【０１１２】
−２．５０ｍｍ、振幅１００％で超音波溶着した、２．５％サブコートおよび１０％Ｌ３０Ｄ５５腸溶コートの６サンプルシェルを、ＵＳＰ３溶出試験条件を用いて試験した。８０〜１２５分の再現性のある放出（異常値１）の故に、これらの放出プロフィールは、良好と見なした。
【０１１３】
別の実施形態では、本実施例の０．５ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いてフィルムコートした。得られたフィルムコート重量増加は以下のとおりであった。：Ａ＝１．７重量／重量％サブコート；Ｂ＝１５．３重量／重量％腸溶コート；Ｃ＝２１．３重量／重量％腸溶コート。
【０１１４】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、１．７％サブコート（Ａ）および１５．３％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．６０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで非常に再現性があり、１６０〜１９０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１１５】
別の実施形態では、本処方を用いて作製した０．３ｍｍシェルに、Ｏｐａｄｒｙ透明サブコートをフィルムコートし、次いでオイドラギットＬ３０Ｄ−５５腸溶コートをオーバーコートした（コーティング間隔約２４時間）。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを使用し、得られたフィルムコート重量増加は次のとおりであった。：Ａ＝２．５重量／重量％サブコート；Ｂ＝１３．３重量／重量％腸溶コート。
【０１１６】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する、２．５重量／重量％サブコート（Ａ）および１３．３％腸溶コート（Ｂ）を施し、−２．５０ｍｍで溶着した０．３ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中（１．５時間）、ｐＨ５．５擬似腸液中（０．５時間）次いでｐＨ６．８擬似腸液中（２時間）１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで８５〜１３０分の範囲の放出を示した。
（実施例７）
【０１１７】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２５．００
クルーセルＥＦ ６１．００
ステアリルアルコール １２．００
二酸化チタン ２．００
【０１１８】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．００キログラム／時間、ダイ温度１０５℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍ壁セクションシェル、プローブ温度１８０℃。
【０１１９】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する−２．４０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、試験した６サンプルで一定しない３４〜９５分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例８）
【０１２０】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２４．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ステアリルアルコール １２．００
コハク酸 １３．００
【０１２１】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．００キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４６％、ダイ圧力１バール（１×１０６ダイン／平方センチメートル）、滑らかな「ガラス様」ストランド。射出成形−０．５ｍｍ；キャビティ内で持続的粘着。０．３ｍｍシェルは試みなかった。
（実施例９）
【０１２２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２４．００
クルーセルＥＦ ５０．００
ラクトース １３．００
ステアリルアルコール １２．００
ＳＤＳ １．００
【０１２３】
加工条件
押出／射出成形：押出−０．７３キログラム／時間、ダイ温度１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク４１％、ダイ圧力２バール（２×１０６ダイン／平方センチメートル）；射出成形−満足な０．５ｍｍシェル、プローブ温度１５０℃。
【０１２４】
本実施例のシェルは、これらの放出プロフィールについてＵＳＰ２またはＵＳＰ３溶出装置で試験していない。
（実施例１０）
【０１２５】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２１．６０
オイドラギットＲＳ１００ ２．４０
クルーセルＥＦ ３２．００
クルーセルＪＦ ３２．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１２６】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．５キログラム／時間、ダイ温度１２０℃、スクリュー１５０ｒｐｍ、トルク３８％、射出成形−プローブ温度１８０℃で満足な０．５ｍｍシェル、金型に時々粘着。
【０１２７】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで３４〜４８分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例１１）
【０１２８】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ ２．４０
オイドラギットＲＳ１００ ２１．６０
クルーセルＥＦ ３２．００
クルーセルＪＦ ３２．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１２９】
加工条件
押出／射出成形：押出−１．５キログラム／時間、ダイ温度約１２０℃、スクリュー１５３ｒｐｍ、トルク３５％、射出成形−プローブ温度１８０℃で満足な０．５ｍｍシェル、金型に時々粘着。
【０１３０】
ＵＳＰ２に準拠し、有効成分を収容する−２．５０ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ディスクシンカーを用いてｐＨ１．２の擬似胃液中７５ｒｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、かなり再現性があり、試験した４サンプルで４６〜５０分の範囲の、また試験した２サンプルで８４分および９４分の脱離を有する放出プロフィールを示した。
【０１３１】
ＵＳＰ３に準拠し、有効成分を収容する−２．４５ｍｍで溶着した０．５ｍｍカプセルシェルを使用し、ｐＨ１．２の擬似胃液中（１．５時間）、次いでｐＨ６．８擬似腸液中（４．５時間）１０ｄｐｍで１００％稼動させた溶出試験は、非常に再現性があり、試験した６サンプルで５５〜８０分の範囲の脱離を有する放出プロフィールを示した。
（実施例１２）
【０１３２】
処方 重量／重量％
オイドラギットＲＬ１００ １０．００
クエン酸 ２０．００
クルーセルＥＦ ５８．００
ステアリルアルコール １２．００
【０１３３】
加工条件
押出：押出−１．０キログラム／時間、ダイ温度約１１０℃、スクリュー２００ｒｐｍ、トルク３５％。
【０１３４】
本明細書で引用した、それだけには限らないが特許および特許出願を含めたあらゆる刊行物は、個々の各刊行物が、完全に記載されていたかのように本明細書に参照によって組み込まれることが具体的にかつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
上記説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示された変更形態および改良は、添付の特許請求の範囲に含まれる。さらに詳述するまでもなく、当業者なら、上記説明を用いて、本発明を最大限に利用できると思われる。したがって、本明細書の諸実施例は、単に例示的なものにすぎず、何ら本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。独占的な所有権または特権が請求される本発明の実施形態は、特許請求の範囲に定義される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１０〜約８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００と、約２０重量／重量％〜約７０重量／重量％の合計量で存在する少なくとも１種の溶解性修飾賦形剤と、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％の量で存在する滑沢剤と、０〜約１０％の量で存在する界面活性剤、０〜約１０重量／重量％の量で存在する可塑剤および／または０〜約１０重量／重量％の量で存在する加工処理剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記オイドラギットがＲＬ１００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オイドラギットＲＬ１００が、約１５〜約５０重量／重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オイドラギットＲＬ１００が、約２０〜約４０重量／重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、２重量／重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムであるか、あるいはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記滑沢剤が、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、またはヒュームドシリカ、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤が約１０〜３０重量／重量％の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記滑沢剤がステアリルアルコールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ステアリルアルコールが約１０〜約１５重量／重量％の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記滑沢剤がステアリルアルコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ステアリルアルコールが約１０〜約１５重量／重量％の量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶解性修飾賦形剤が膨潤性固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記膨潤性固体が、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースのセルロース系誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記膨潤性固体が、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せまたは混合物の少なくとも１種である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記溶解性修飾賦形剤が、それぞれ異なる分子量を有し、約３０重量／重量％〜約８０重量／重量％の合計量で存在するヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＪＦ、またはクルーセルＥＦ、ＥＪおよびＧＦ、またはクルーセルＪＦおよびＧＦである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記溶解性修飾賦形剤が、非還元糖、低分子量溶質、または水溶性フィラーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記低分子量溶質または糖が、キシリトール、マンニトール、ラクトース、デンプン、または塩化ナトリウム、あるいはそれらの組合せまたは混合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶解性修飾賦形剤が崩壊剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、コポビドン、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバチン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、またはヒマシ油、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記加工処理剤がタルクである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記加工処理剤が約１〜約５重量／重量％の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記吸収促進剤が、キトサン、レシチン、レクチン、スクロース脂肪酸エステル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
約１５〜５０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００、ステアリルアルコールである滑沢剤、およびヒドロキシプロピルセルロース誘導体である少なくとも１種の溶解性修飾賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、異なる分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのブレンドである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＪＦである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＪＦおよびクルーセルＧＦである、請求項１または１７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＧＦである、請求項１または１７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、等しい重量／重量％からなるものである、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、約３２重量／重量％である、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＨＰＣが、約５０重量／重量％の量で存在する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
さらにウィッキング剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ウィッキング剤が、ラクトースである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ラクトースが、約１３重量／重量％の量で存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
下表の成分を含む、成形カプセルシェル用医薬組成物。
【表１−１】
【表１−２】
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４１】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、溶着された、または機械的に接合された、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４２】
複数のサブユニットを含む複数コンポーネント製薬剤形であって、各サブユニットが、
ａ）カプセル区画中に収容された薬物物質を放出するために、患者の胃腸環境中で可溶性または分解性の、薬物物質を収容したカプセル区画と、
ｂ）約１５〜８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００と、約３０重量／重量％〜約７０重量／重量％の量で存在する少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースとを含み、薬物物質を収容する、固体マトリックスとから選択され、前記ポリマーが、固体マトリックス中に収容された薬物物質を放出するように患者の胃腸環境中で可溶性、分散性または分解性であり、少なくとも患者への投与の前にサブユニットが一体に溶着されまたは機械的に接合されて組み立てた剤形にされる剤形。
【請求項４３】
前記固体マトリックスが、約１０〜２５重量／重量％の量で存在する滑沢剤をも含む、請求項４２に記載の複数コンポーネントの製薬剤形。
【請求項４４】
前記サブユニットの少なくとも１つが、約０．１〜０．８ｍｍの範囲の厚さの壁を有する、薬物物質を収容したカプセル区画である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４５】
前記サブユニットの少なくとも１つが、実質的に即時の放出サブユニットである、請求項４２に記載の剤形。
【請求項１】
約１０〜約８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００と、約２０重量／重量％〜約７０重量／重量％の合計量で存在する少なくとも１種の溶解性修飾賦形剤と、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％の量で存在する滑沢剤と、０〜約１０％の量で存在する界面活性剤、０〜約１０重量／重量％の量で存在する可塑剤および／または０〜約１０重量／重量％の量で存在する加工処理剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記オイドラギットがＲＬ１００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オイドラギットＲＬ１００が、約１５〜約５０重量／重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オイドラギットＲＬ１００が、約２０〜約４０重量／重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、２重量／重量％未満の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムであるか、あるいはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記滑沢剤が、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、またはヒュームドシリカ、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤が約１０〜３０重量／重量％の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記滑沢剤がステアリルアルコールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ステアリルアルコールが約１０〜約１５重量／重量％の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記滑沢剤がステアリルアルコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ステアリルアルコールが約１０〜約１５重量／重量％の量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶解性修飾賦形剤が膨潤性固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記膨潤性固体が、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースのセルロース系誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記膨潤性固体が、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せまたは混合物の少なくとも１種である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記溶解性修飾賦形剤が、それぞれ異なる分子量を有し、約３０重量／重量％〜約８０重量／重量％の合計量で存在するヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＪＦ、またはクルーセルＥＦ、ＥＪおよびＧＦ、またはクルーセルＪＦおよびＧＦである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記溶解性修飾賦形剤が、非還元糖、低分子量溶質、または水溶性フィラーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記低分子量溶質または糖が、キシリトール、マンニトール、ラクトース、デンプン、または塩化ナトリウム、あるいはそれらの組合せまたは混合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶解性修飾賦形剤が崩壊剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、コポビドン、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバチン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、またはヒマシ油、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記加工処理剤がタルクである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記加工処理剤が約１〜約５重量／重量％の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記吸収促進剤が、キトサン、レシチン、レクチン、スクロース脂肪酸エステル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、およびそれらの組合せまたは混合物である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
約１５〜５０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００、ステアリルアルコールである滑沢剤、およびヒドロキシプロピルセルロース誘導体である少なくとも１種の溶解性修飾賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、異なる分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのブレンドである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＪＦである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＪＦおよびクルーセルＧＦである、請求項１または１７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、クルーセルＥＦおよびクルーセルＧＦである、請求項１または１７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、等しい重量／重量％からなるものである、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドが、約３２重量／重量％である、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＨＰＣが、約５０重量／重量％の量で存在する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
さらにウィッキング剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ウィッキング剤が、ラクトースである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ラクトースが、約１３重量／重量％の量で存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
下表の成分を含む、成形カプセルシェル用医薬組成物。
【表１−１】
【表１−２】
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４１】
請求項１から３８のいずれか一項で定義される組成物を有する、溶着された、または機械的に接合された、複数コンポーネント射出成形カプセルシェル、リンカーまたはスペーサー。
【請求項４２】
複数のサブユニットを含む複数コンポーネント製薬剤形であって、各サブユニットが、
ａ）カプセル区画中に収容された薬物物質を放出するために、患者の胃腸環境中で可溶性または分解性の、薬物物質を収容したカプセル区画と、
ｂ）約１５〜８０重量／重量％の量で存在するオイドラギットＲＬ１００またはＲＳ１００と、約３０重量／重量％〜約７０重量／重量％の量で存在する少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースとを含み、薬物物質を収容する、固体マトリックスとから選択され、前記ポリマーが、固体マトリックス中に収容された薬物物質を放出するように患者の胃腸環境中で可溶性、分散性または分解性であり、少なくとも患者への投与の前にサブユニットが一体に溶着されまたは機械的に接合されて組み立てた剤形にされる剤形。
【請求項４３】
前記固体マトリックスが、約１０〜２５重量／重量％の量で存在する滑沢剤をも含む、請求項４２に記載の複数コンポーネントの製薬剤形。
【請求項４４】
前記サブユニットの少なくとも１つが、約０．１〜０．８ｍｍの範囲の厚さの壁を有する、薬物物質を収容したカプセル区画である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４５】
前記サブユニットの少なくとも１つが、実質的に即時の放出サブユニットである、請求項４２に記載の剤形。
【公表番号】特表２００７−５２８９０１（Ｐ２００７−５２８９０１Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３０４６（Ｐ２００７−５０３０４６）
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７２６
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９５０４７１９０）スミスクライン ビーチャム ピー エル シー (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７２６
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９５０４７１９０）スミスクライン ビーチャム ピー エル シー (34)
【Ｆターム（参考）】
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